Еналаприл Н-Фармекс

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Еналаприл Н-Фармекс

(Enalapril H-Pharmex)

Состав

действующие вещества: enalapril, hydrochlorothiazide;

1 таблетка содержит еналаприлу малеату 10 мг, гидрохлортиазиду 25 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрию кроскармелоза, крахмал прежелатинизований, крахмал картофельный, магнию стеарат, кремнию диоксид коллоидный безводен, повидон.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки белого или белого с кремуватим оттенком цвета, плоскоцилиндричной формы с черточкой и фаской.

Фармакотерапевтична группа. Средства, которые действуют на ренин-ангиотензинову систему. Комбинированные препараты ингибиторов АПФ(ингибиторы ангиотензинперетворюючего фермента). Еналаприл и диуретики. Код АТХ С09В А02.

Фармакологические свойства.

Лекарственное средство содержит комбинацию двух антигипертензивных средств. Гипотензивные эффекты двух компонентов дополняют друг друга и хранятся в течение 24 часов. Наличие еналаприлу позволяет уменьшить потерю калия, ассоциируемую с приемом гидрохлортиазиду.

Фармакодинамика. Еналаприл - высокоспецифический конкурентный антагонист АПФ, пролекарства, которые в организме превращаются в активный метаболит еналаприлат.

Еналаприлат подавляет активность АПФ, вследствие чего ангиотензин I не превращается в ангиотензин II - вещество, которое имеет значительное сосудосуживающее действие, также уменьшает секрецию альдостерону, благодаря чему концентрация ангиотензина II и альдостерону в крови уменьшается. Тормозит распад брадикинина, который является мощным вазопрессорным пептидом. Механизм, через какой еналаприл снижает артериальное давление, прежде всего связывают с притеснением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которая регулирует артериальное давление; еналаприл может проявлять антигипертензивный эффект даже у пациентов с низькорениновой гипертензией.

Подавляются пресорни(симпатоадреналовые) и активируются депресорни(кинину калликреина и простагландину) системы организма, повышается образование сосудистого эндотелиального фактора. Вследствие этих эффектов уменьшается общее периферическое сосудистое сопротивление, артериальное давление, давление в малом кругу кровообращения, увеличиваются сердечные выбросы. Еналаприл вызывает постепенное снижение систолического и диастоличного давлению.

Назначение еналаприлу пациентам с гипертензией вызывает к снижению артериального давления в горизонтальном и вертикальном положениях без существенного увеличения частоты сердечного ритма. Симптомна постуральная гипотензия возникает нечасто. У некоторых пациентов достижения оптимального снижения артериального давления может требовать нескольких недель терапии. Внезапная отмена еналаприлу не приводила к быстрому повышению уровня артериального давления. Эффективное притеснение активности АПФ обычно достигается через 2-4 часы после перорального применения индивидуальной дозы еналаприлу. Начало антигипертензивной активности обычно регистрируется через 1 час, а пиковое снижение артериального давления достигается через 4-6 часы после применения препарата. Длительность сохранения эффекта зависит от дозы. Антигипертензивные и гемодинамические эффекты хранились при одноразовом приеме внутренне рекомендованных доз по крайней мере в течение 24 часов.

У пациентов с эссенциальной гипертензией снижения артериального давления обычно сопровождалось уменьшением периферического сопротивления артерий с некоторым увеличением сердечных выбросов и незначительными изменениями сердечного ритма или без таких изменений. После приема еналаприлу увеличивался почечный кровоток; скорость гломерулярной фильтрации не изменялась. Однако у пациентов с низкой скоростью гломерулярной фильтрации к началу лечения она обычно увеличивалась. Антигипертензивная терапия еналаприлом вызывает существенный регресс гипертрофии левого желудочка с сохранением систолической функции последнего. Лечение еналаприлом ассоциировалось с благоприятными эффектами на фракции липопротеина в плазме крови и благоприятным влиянием на общий уровень холестерина.

Степень снижения артериального давления, которое наблюдалось при сочетании еналаприлу и гидрохлортиазиду, превышала такой при отдельном применении этих компонентов.

Гидрохлортиазид - активное мочегонное средство, действие которого предопределено уменьшением реабсорбции ионов натрия и хлора в проксимальной части извилистых канальцив. Происходит также притеснение реабсорбции калия и бикарбонатов. Диуретический эффект развивается через 2 часы, максимальный эффект - через 4 часы и длится до 12 часов. Диуретический эффект проявляется при алкалозе и ацидозе, не уменьшается при длительном приложении.

Гидрохлортиазид увеличивает активность ренину плазмы крови. Хотя еналаприл имеет антигипертензивное действие даже у пациентов с низькорениновой гипертензией, сопутствующее применение гидрохлортиазиду вызывает большее снижение артериального давления у этих пациентов.

Гидрохлортиазид делает мочегонное и антигипертензивное действие, но при длительном приложении возможны метаболические отклонения, которые нивелируются еналаприлом(гипокалиемия). Комбинация ингибитора АПФ с диуретическим средством увеличивает антигипертензивное действие и уменьшает нагрузку на миокард. Максимальный терапевтический эффект развивается через 3-4 недели лечения.

Фармакокинетика. Еналаприл хорошо абсорбируется. После перорального приема в пищеварительной системе абсорбируется приблизительно 60 % еналаприлу. Одновременный прием еды не влияет на всасывание. В печенке еналаприл гидролизует с образованием еналаприлату. Биодоступность представляет почти 40 %. При пероральном приеме Cmax еналаприлу в плазме крови наблюдаются через 1 час, Cmax еналаприлату - через 3-4 часы. Еналаприлат легко проникает сквозь гистогематични барьеры, кроме гематоэнцефалического, проникает сквозь плаценту, в незначительном количестве екскретуеться в грудное молоко. Еналаприлат не поддается биотрансформации. Еналаприлат связывается с протеинами плазмы менее чем на 50 %. После приема еналаприлу 33 % дозы выводится с фекалиями(6 % - в форме еналаприлу, 27 % - в форме еналаприлату), с мочой - приблизительно 60 % (20 % - в неизменном состоянии, 40 % - в форме еналаприлату). Почечный клиренс представляет 150 ± 44 мл/мин. Т½ еналаприлату представляет 11 часы. При почечной недостаточности Т½ растет. Еналаприлат удаляется из организма при проведении гемодиализа.

Гидрохлортиазид быстро всасывается после приема внутренне(60-80 %). Диуретический эффект развивается в течение 1-2 часов и больше. Гірохлортіазид накапливается в эритроцитах в 3-9 разы больше, чем в плазме крови. Связывание с белками плазмы крови 40-70 %. Объем распределения в терминальной фазе выведения представляет 3-6 л/кг(что эквивалентно 210-420 л при массе тела 70 кг). Гидрохлортиазид метаболизуеться мало. Когда уровни в плазме крови оценивали по крайней мере в течение 24 часов, время полувыведения в плазме колебалось в пределах от 5,6 до 14,8 часов. Гидрохлортиазид быстро елиминуеться почками, Т½ - 10 часы, почти 95 % вещества выводится с мочой. Гидрохлортиазид проникает сквозь плаценту и в грудное молоко, но не проходит через гематоэнцефалический барьер.

У больных с тяжелой почечной недостаточностью Т½ еналаприлату и гидрохлортиазиду увеличиваются.

Одновременное многократное применение еналаприлу и гидрохлортиазиду незначительной мерой влияет или не имеют влиянию на биодоступность этих препаратов. Применение комбинированной таблетки биоэквивалентно отдельному применению ее компонентов.

Клинические характеристики

Показание

Артериальная гипертензия у пациентов, которым показана комбинированная терапия.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к ингибиторам АПФ, диуретикам группы тиазидив, другого производного сульфонамида, других компонентов препарата.

Ангионевротический отек в анамнезе, вызванный применением ингибитора АПФ.

Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.

Тяжелая почечная недостаточность(клиренс креатинина ≤ 30 мл/хв) и лечение методом гемодиализа. Клиническое состояние после трансплантации почки, анурия, первичный гиперальдостеронизм, стеноз почечных артерий.

Тяжелые нарушения функции печенки.

Резистентная к лечению гипокалиемия или гиперкальциемия, рефрактерная гипонатриемия, симптомна гиперурикемия(подагра).

Одновременное применение еналаприлу вместе с лекарственными средствами, которые содержат алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек(скорость клубочковой фильтрации(ШКФ) < 60 мл/хв/1,73 м2).

Противопоказано беременным или женщинам, которые планируют забеременеть(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Период кормления груддю.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Еналаприлу малеат/гидрохлортиазид

Другие гипотензивные средства. При одновременном приложении возможное усиление гипотензивных эффектов еналаприлу и гидрохлортиазиду. При сочетании с нитроглицерином, другими нитропрепаратами или сосудорасширяющими препаратами возможно дальнейшее значительное снижение артериального давления.

Литий. Были сообщения об оборотном увеличении уровня лития в сыворотке крови и его токсичности при одновременном приложении с ингибиторами АПФ. Тіазидні диуретики могут еще больше повышать риск развития токсичного действия лития, который уже имеет место на фоне применения ингибиторов АПФ. Поэтому препарат не рекомендуется одновременно применять с препаратами литию, а в случае необходимости такой терапии следует тщательным образом контролировать уровень лития в сыворотке крови.

Нестероидные противовоспалительные средства(НПЗЗ). НПЗЗ могут ослаблять диуретическую, натрийуретичну и антигипертензивное действие диуретиков тиазидового ряда. При постоянном применении НПЗЗ возможное послабление антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Соединение НПЗЗ(в т. ч. ингибиторов ЦОГ- 2) и ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II сопровождается адитивним эффектом в виде повышения уровня калия в сыворотке крови и может привести к ухудшению функции почек. Как правило, эти эффекты имеют оборотный характер. В редких случаях развивается острая почечная недостаточность, особенно у больных с нарушением функции почек, например в пожилом возрасте или у больных с уменьшенным объемом циркулирующей крови, в т. ч. в результате интенсивного применения диуретиков. Поэтому такие комбинации следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции почек. Пациенты должны потреблять достаточное количество жидкости и находиться под тщательным мониторингом функции почек в начале сопутствующей терапии и периодически в течение лечения.

Антагонисты рецепторов ангиотензина. В литературе зафиксированные сообщения о том, что у пациентов с подтвержденной атеросклеротической болезнью, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органа-мішені, сопутствующая терапия ингибитором АПФ и антагонистом рецепторов ангиотензина ассоциируется с высшей частотой появления гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшения функции почек(включая острую почечную недостаточность) в сравнении с применением только препарата ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Двойная блокада(например комбинированием ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II) должна ограничиваться к индивидуально определенным случаям с тщательным мониторингом функции почек, уровней калия и артериального давления.

Еналаприлу малеат

Калієзберігаючі диуретические средства или препараты калия. Ингибиторы АПФ уменьшают потерю калия, вызванную диуретиками. Калієзберігаючі диуретики(например спиронолактон, еплеренон, триамтерен, амилорид), добавки, которые содержат калий, или заменители соли, которые содержат калий, могут привести к значительному увеличению уровня калия в сыворотке крови. Если в результате гипокалиемии показано одновременное применение этих препаратов, их следует применять с осторожностью и регулярно контролировать уровень калия в крови.

Диуретики(группа тиазидив и петлевые диуретики). Предыдущее лечение высокими дозами диуретиков может привести к обезвоживанию и возникновению опасности артериальной гипотензии на первых этапах терапии еналаприлом. Гипотензивные эффекты можно уменьшить путем отмены диуретиков, увеличением количества соли и жидкости, которая употребляется, путем применения еналаприлу в низких начальных дозах.

Трициклічні антидепрессанты, нейролептики, анестетики, наркотические средства. Возможное значительное снижение артериального давления при одновременном применении вышеприведенных средств с ингибиторами АПФ.

Симпатомиметические средства. Возможное послабление действия ингибиторов АПФ.

Противодиабетические средства. По данным эпидемиологических исследований одновременное применение ингибиторов АПФ и противодиабетических средств(инсулина или пероральных средств) может сопровождаться значительным снижением уровня глюкозы в крови и повышением риска развития гипогликемии. Это наиболее вероятно в первые недели такого лечения и при нарушении функции почек. У пациентов, больных диабетом, которые принимают пероральные противодиабетические средства или инсулин, следует тщательным образом контролировать уровень гликемии с целью выявления гипогликемии, особенно в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ.

Этанол усиливает гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.

Ацетилсалициловая кислота, тромболитические средства. Одновременное применение еналаприлу с ацетилсалициловой кислотой(в кардиологических дозах) опасности не представляет. Сообщалось о повышенном риске возникновения ангионабряку у пациентов, которые при применении алтеплази сопутствующий принимают ингибиторы АПФ, включая еналаприл.

Препараты золота. При одновременном применении ингибиторов АПФ, в т. ч. еналаприлу, с препаратами золота, предназначенными для инъекционного введения(натрию ауротиомалат), были сообщения о возникновении редких нитроидних реакций, которые сопровождаются такими симптомами, как приливы к лицу, тошнота, блюет, артериальная гипотензия.

Ингибиторы mTOR(например сиролимус, еверолимус, темсиролимус). Пациенты, которые сопутствующий принимают ингибиторы mTOR, могут находиться под повышенным риском возникновения ангионабряку.

Комбинация триметоприму и сульфаметоксазолу. Пациенты, которые одновременно применяют комбинированные лекарственные средства триметоприму и сульфаметоксазолу, могут находиться под повышенным риском возникновения гиперкалиемии.

Гидрохлортиазид

НПЗЗ, включая селективные ингибиторы ЦОГ- 2, ацетилсалициловую кислоту в дозе > 3 г/сутки и неселективные НПЗЗ. При одновременном приеме НПЗЗ могут ослаблять антигипертензивный эффект гидрохлортиазиду и усиливать его влияние на уровень калия в сыворотке крови.

Недеполяризувальні миорелаксанты(например, тубокурарин). Возможное усиление миорелаксуючего эффекта.

Этанол, барбитураты, наркотические анальгетики, антидепрессанты. Возможное усиление ортостатической артериальной гипотензии.

Антидиабетические средства(пероральные средства, инсулин). Возможное послабление сахароснижающего действия под воздействием гидрохлортиазиду(на фоне лечения тиазидами возможное снижение глюкозотолерантности). Может возникнуть потребность в изменении дозирования. Метформин применять с осторожностью, учитывая риск лактатного ацидоза за счет возможной функциональной почечной недостаточности, предопределенной гидрохлортиазидом.

Холестирамин и колестипол. В присутствии этих ионообменных смол всасывания гидрохлортиазиду нарушается. После одноразового применения холестирамина и колестиполу происходит связывание гидрохлортиазиду с одновременным уменьшением его всасывания в желудочно-кишечном тракте до 85 % и 43 % соответственно. Диуретические средства сульфонамидной группы надо применять не менее чем за 1 час до или через 4-6 часы после применения холестирамина или колестиполу.

Средства, которые приводят к удлинению интервала QT. Повышается риск развития сердечных аритмий, в т. ч. вентрикулярной тахикардии(например, torsades de pointes) :

· антиаритмичные препараты класс Iа(например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);

· антиаритмичные препараты класс III(например, амиодарон, соталол, дефоетилид, ибутилид);

· нейролептики(например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульпирид, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);

· другие(например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин).

Сердечные гликозиды на основе наперстянки. Гипокалиемия может приводить к повышению чувствительности сердца до токсичных эффектов наперстянки или вызывать его гиперреакцию на эти токсичные эффекты(например повышение желудочковой возбудимости).

Кортикостероиды, кортикотропин(АКТГ), карбеноксолон амфотерицин(для парентерального введения), слабительные средства стимулювальной действия. При одновременном применении этих средств из гидрохлортиазидом возможны электролитные нарушения, в частности гипокалиемия.

Калієуретичні диуретики(например фуросемид), карбеноксолон или слабительные средства в случае злоупотребления. Гидрохлортиазид может усиливать потерю калия та/або магния.

Вазопрессорные амины(например норадреналин). Эффект вазопрессорных аминов может снижаться.

Соли кальция и витамин D. Тіазидні диуретики снижают экскрецию кальция и могут повысить уровень кальция в плазме крови. Следует контролировать уровень кальция в сыворотке крови и корегувати дозу препарата кальция/витамина D.

Иммунодепрессанты, кортикостероиды системного действия, прокаинамид. Возможное снижение количества лейкоцитов, лейкопения.

Цитостатики(например циклофосфамид, фторурацил, метотрексат). Возможное усиление токсичного действия на костный мозг, в частности развитие гранулоцитопении, через ухудшение выведения этих средств почками, вызванного гидрохлортиазидом.

Средства для лечения подагры(например аллопуринол, бензбромарон, пробенецид, сульфинпиразон). Может возникнуть необходимость в увеличении дозы этих средств, поскольку гидрохлортиазид повышает уровень мочевой кислоты в крови. Одновременное применение тиазидних диуретиков, в том числе гидрохлортиазиду, может увеличивать частоту реакций гиперчувствительности на аллопуринол.

Дифлузаніл. Повышается концентрация гидрохлортиазиду в плазме крови и снижается его гиперурикемична действие.

Гипотензивные препараты. При общем приложении из гидрохлортиазидом может возникнуть необходимость уменьшения дозы гипотензивных препаратов для предупреждения чрезмерного снижения артериального давления.

Карбамазепин. Развитие гипонатриемии. Следует контролировать уровень электролитов, в случае необходимости применять диуретики других групп.

Антихолінергічні средства(например, атропин, бипериден). Повышают биодоступность тиазидних диуретиков, уменьшая моторику пищеварительного тракта и скорость опорожнения желудка.

Салицилаты. В случае высоких доз салицилатов гидрохлортиазид может усиливать их токсичное действие на центральную нервную систему.

Метилдопа. Сообщалось об отдельных случаях гемолитической анемии при одновременном приложении из гидрохлортиазидом.

Циклоспорин. При одновременном применении циклоспорина может усиливаться гиперурикемия и расти риск осложнений наподобие подагры.

Блокаторы Беты и диазоксид. Одновременное применение тиазидних диуретиков, в т. ч. гидрохлортиазиду, с блокаторами беты повышает риск гипергликемии. Тіазидні диуретики, включая гидрохлортиазид, могут усиливать гипергликемичний эффект диазоксиду.

Амантадин. Гидрохлортиазид повышает риск побочных реакций амантадину.

Йодосодержащие контрастные средства. В случае диуретик-индукованого обезвоживания повышается риск развития острой почечной недостаточности, особенно на фоне высоких доз препаратов йода. Перед применением следует провести регидратацию.

Клинические лабораторные исследования. Гидрохлортиазид может влиять на результаты пробы из бентиромидом. Тіазидні диуретики могут снижать в сыворотке крови концентрацию йода, который связан с белками, при отсутствии других признаков поражения щитовидной железы.

Особенности применения

Симптоматическая артериальная гипотензия и нарушение баланса электролитов/жидкости в организме. Симптоматическая артериальная гипотензия редко наблюдается у больных с неускладненой артериальной гипертензией. При применении еналаприлу риск ее развития повышается при нарушении водно-электролитного обмена, диеты с ограничением употребления соли, диализе, диарее или блюет. Артериальная гипотензия наблюдалась у больных с сердечной недостаточностью с сопутствующей почечной недостаточностью или без нее. Ее риск более высок у больных с сердечной недостаточностью более тяжелой степени, что связано с применением высоких доз петлевых диуретических средств, гипонатриемиею или нарушением функции почек. У таких больных лечения следует начинать под суровым медицинским надзором и во время лечения регулярно контролировать сывороточные концентрации электролитов. Эти рекомендации касаются и больных ишемической болезнью сердца или с поражении сосудов головного мозга, в которых чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или острого нарушения мозгового кровообращения. При появлении артериальной гипотензии больного надо перевести в горизонтальное положение и при необходимости провести инфузию 0,9 % раствора натрия хлорида. Переходная артериальная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего лечения, которое может быть продолжено после нормализации артериального давления на фоне инфузионной терапии.

Стеноз устья аорты и митрального клапана/гипертрофическая кардиомиопатия. Как и другие сосудорасширяющие средства, ингибиторы АПФ следует с осторожностью применять больным с нарушением оттока крови из левого желудочка, а также при кардиогенном шоке и стенозе, который вызывает существенное влияние на гемодинамику.

Нарушение функции почек. Еналаприл Н-Фармекс не следует назначать пациентам с почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 80 мл/хв и > 30 мл/хв), пока в ходе подбора дозы еналаприлу не будет доказанной необходимости применения препарата с таким составом.

При нарушении функции почек начальную дозу еналаприлу следует определять, учитывая клиренс креатинина, и дальше корректировать в соответствии с реакцией организма на лечение. У таких больных следует регулярно контролировать уровень калия и креатинина в сыворотке крови. Были сообщения о развитии почечной недостаточности на фоне лечения еналаприлом, главным образом у больных с тяжелой сердечной недостаточностью или с заболеваниями почек, в т. ч. со стенозом почечной артерии. При своевременном диагностировании и адекватном лечении эта почечная недостаточность имеет оборотный характер.

У некоторых больных без явной патологии почек наблюдалось увеличение концентрации мочевины и креатинина в крови, особенно при одновременном применении еналаприлу и диуретиков. Если это происходит, лечение препаратом Еналаприл Н-Фармекс следует прекратить. При этом следует учесть, что в этом случае может иметь место стеноз почечной артерии.

Одновременное применение препарата Еналаприл Н-Фармекс и алискирену противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек(ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2). При этом, в первую очередь, надо иметь в виду возможность наличия стеноза почечной артерии.

Применение диуретиков группы тиазидив не всегда целесообразно при лечении больных с нарушением функции почек. Они неэффективны при показателях клиренса креатинина 30 мл/хв и ниже(например для больных с почечной недостаточностью умеренной или тяжелой степени). У больных с заболеваниями почек применения препаратов группы тиазидив может заострить азотемию. При нарушении функции почек могут наблюдаться кумулятивные эффекты препарата. Если прогрессирующая почечная недостаточность становится очевидной(увеличение фракции небелкового азота), необходимо тщательным образом пересмотреть назначенное лечение и при необходимости отменить гидрохлортиазид.

Вазоренальная артериальная гипертензия. Применение ингибиторов АПФ у больных с двусторонним стенозом почечных артерий или со стенозом почечной артерии единственной функционирующей почки повышает риск возникновения артериальной гипотензии и почечной недостаточности. В этом случае нарушения функции почек может сопровождаться лишь незначительными изменениями концентрации креатинина в сыворотке крови. Таким больным препарат следует применять под постоянным медицинским надзором в низкой дозе, которую постепенно осторожно повышать, контролируя функцию почек.

Трансплантация почки. Клинический опыт применения препарата больным, которые недавно перенесли трансплантацию почки, отсутствующий, потому препарат не рекомендуется этой категории пациентов.

Печеночная недостаточность. Редко применение ингибиторов АПФ сопровождалось синдромом, который начинался с холестатической желтухи или гепатита и заканчивался молниеносным некрозом печенки, иногда с летальным следствием. Механизм развития такого синдрома не выяснен. Больным, в которых на фоне лечения ингибиторами АПФ развивается желтуха или существенно повышается уровень печеночных ферментов, надо прекратить применение ингибитора АПФ и начать соответствующее лечение. Препараты группы тиазидив следует с осторожностью применять больным с нарушением функции печенки или ее прогрессирующим заболеванием, поскольку незначительные изменения содержимого жидкости и водно-солевого баланса в организме могут повлечь печеночную кому.

Нейтропения/агранулоцитоз. Сообщалось о развитии нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемиях у больных, которые применяли ингибиторы АПФ. При нормальной функции почек и отсутствия других провоцирующих факторов нейтропения возникает достаточно редко. Еналаприл следует с осторожностью применять больным с поражении сосудов на фоне коллагеновых заболеваний, при лечении иммунодепрессивными средствами, аллопуринолом, прокаинамидом или при сочетании этих факторов, особенно у больных с повреждением почек. У некоторых больных развивались тяжелые инфекционные процессы, которые не поддавались антибиотикотерапии. Во время применения еналаприлу у таких больных следует периодически проверять лейкоцитарную формулу, при этом всем больным рекомендуется сообщать врача о любых признаках инфекционного процесса.

Реакции гиперчувствительности/ангионевротический отек. При применении ингибиторов АПФ, в т. ч. еналаприлу, сообщалось о развитии ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, надгортанника, гортани. Такой отек может развиться в любое время на фоне лечения. В этом случае следует немедленно прекратить применение препарата, больной должен находиться под медицинским надзором к полному исчезновению всех симптомов. Даже если ангионевротический отек поражает только язык, без сопутствующей дыхательной недостаточности, необходимо длительное наблюдение за больным, поскольку применение антигистаминных препаратов и кортикостероидных средств может быть недостаточным. В редких случаях были сообщения о летальных случаях через ангионевротический отек гортани и языка. При отеке языка, надгортанника или гортани существует повышенный риск обструкции дыхательных путей, особенно у больных, которые недавно перенесли операцию на дыхательных путях. В таких случаях необходимо принять немедленные меры, в частности может нуждаться подкожная инъекция раствора эпинефрина 1: 1000(0,3-0,5 мл) и/или обеспечение проходности дыхательных путей. В дальнейшем больной должен находиться под медицинским надзором к полному исчезновению симптомов. У представителей негроидной расы отмечались более частые случаи ангионевротического отека сравнительно с другими больными, которые получали ингибиторы АПФ. Больные с наличием в анамнезе ангионевротического отека другого происхождения при применении ингибиторов АПФ имеют повышенный риск относительно этого осложнения.

При сопутствующей терапии ингибиторов АПФ с ингибиторами mTOR(например сиролимус, еверолимус, темсиролимус), альтеплазе(тромболитическая терапия), выявлен повышенный риск возникновения ангионабряку(например отек дыхательных путей или языка с респираторным нарушением или без него).

Анафилактические реакции во время десенсибилизирующей терапии, направленной против яда перепончатокрылых насекомых. Изредка при проведении десенсибилизирующей терапии против яда перепончатокрылых насекомых и одновременном применении ингибиторов АПФ наблюдались анафилактоидни реакции, которые представляют угрозу для жизни. Этих реакций можно избежать, временно отменив ингибиторы АПФ к началу десенсибилизирующей терапии.

Анафилактические реакции при аферези липопротеидов низкой плотности(ЛПНЩ). Редко у больных, которые применяли ингибиторы АПФ, наблюдались анафилактические реакции, которые угрожали жизни, при проведении аферезу ЛПНЩ из декстрина сульфатом. Таких реакций можно избежать путем временного прекращения применения ингибитора АПФ перед каждой процедурой аферезу.

Гемодиализ. Сообщалось о развитии анафилактических реакций при проведении гемодиализа с мембранами высокой пропускной способности(например AN 69) у больных, которые получали ингибиторы АПФ. При необходимости такой процедуры рекомендуется использовать диализные мембраны другого типа или применять препарат другого антигипертензивного класса.

Метаболические и эндокринные эффекты. Больных сахарным диабетом, которые принимают пероральные антидиабетические средства или инсулин, перед началом применения ингибиторов АПФ надо предупредить о необходимости тщательного контроля уровня сахара в крови для избежания развития гипогликемии, особенно в первый месяц одновременного приложения.

Препараты группы тиазидив могут нарушать толерантность к глюкозе. Для больных сахарным диабетом может нуждаться изменение дозирования сахароснижающих средств, включая инсулин. Во время применения препаратов группы тиазидив может проявиться скрытый сахарный диабет. Применение диуретиков группы тиазидив может привести к увеличению уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, а у некоторых больных может развиться гиперурикемия или подагра. Этот эффект гиперурикемии, вероятно, зависит от дозы. Кроме того, еналаприл может повышать уровень мочевой кислоты в крови и, таким образом, усиливать гиперурикемичний эффект гидрохлортиазиду. Диуретики могут снижать экскрецию кальция с мочой и, как следствие, вызывать незначительное транзиторное повышение его уровня в плазме крови. Значительная гиперкальциемия может быть проявлением латентного гиперпаратиреоза. Патологические изменения в паращитовидних железах из гиперкальциемиею и гипофосфатемиею наблюдались у некоторых пациентов при длительной терапии тиазидами. Прием тиазидив следует прекратить перед обследованием функции паращитовидних желез.

При применении гидрохлортиазиду может повышаться концентрация свободного билирубина в сыворотке крови(в результате вытеснения из связи из альбуминами). Тіазиди могут снижать уровень связанного с белками йода в плазме крови без признаков нарушения функции щитовидной железы.

Как и в случае применения любых диуретиков, необходим периодический контроль уровня сывороточных электролитов.

Кашель. Сообщалось о появлении непродуктивного кашля при применении ингибитора АПФ, который прекращался после его отмены, что следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики причины кашля.

Хирургические вмешательства/анестезия. При проведении хирургических вмешательств или применении наркоза с применением препаратов, которые снижают артериальное давление, еналаприл блокирует образование ангиотензина ІІ за счет компенсаторного высвобождения ренину. В случае развития артериальной гипотензии, вызванной этим механизмом, ее устраняют с помощью инфузионной терапии.

Электролитные нарушения. У некоторых больных, которые применяют ингибиторы АПФ, в т. ч. еналаприл, наблюдалось повышение уровня калия в сыворотке крови. Факторами риска развития гиперкалиемии является почечная недостаточность, снижение функции почек, век больного свыше 70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные заболевания и состояния, такие как обезвоживание, острая декомпенсация сердечной деятельности, метаболический ацидоз и сопутствующее применение калиезберигаючих диуретических средств(например спиронолактон, еплеренон, триамтерен, амилорид), калиевых добавок или заменителей соли, которые содержат калий, а также других средств, которые приводят к повышению уровня калия в крови(например гепарин). При применении препаратов калия, калиезберигаючих диуретиков, калиевых добавок или заменителей соли, которые содержат калий, у больных с нарушением функции почек возможно значительное повышение уровня калия в крови. Гиперкалиемия способна повлечь развитие тяжелых аритмий, в т. ч. с летальным следствием. Если применение вышеупомянутых средств из еналаприлом целесообразно, лечение надо проводить с осторожностью, регулярно контролируя уровень калия в крови.

У любого больного, который применяет диуретики, надо периодически контролировать уровень электролитов в плазме. Препараты группы тиазидив, в т. ч. гидрохлортиазид, могут повлечь нарушение водно-электролитного баланса(гипокалиемию, гипонатриемию, гипохлоремичний алкалоз). Симптомами-предвестниками появления водно-электролитного дисбаланса является сухость в рту, жажда, слабость, сонливость, головокружение, беспокойство, боль или судороги в мышцах, слабость в мышцах, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и расстройства со стороны пищеварительного тракта, такие как тошнота и блюет. Хотя при применении гидрохлортиазиду может возникнуть гипокалиемия, одновременное применение еналаприлу уменьшает этот эффект. Риск гипокалиемии более вероятен у больных с циррозом печенки, у больных со значительно повышенным диурезом, с недостаточным поступлением в организм электролитов, у больных, которые одновременно применяют кортикостероидные средства или адренокортикотропный гормон. Поскольку применение препарата не исключает риск развития гипокалиемии, во время его приложения следует регулярно проверять уровень калия в сыворотке крови. У больных с отеками в знойную погоду может возникать гипонатриемия разведение. Дефицит хлоридов обычно умеренно выражен и не требует терапевтического вмешательства. Препараты группы тиазидив могут снижать выведение кальция с мочой и вызывать оборотное и легкое повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии соответствующих заболеваний, которые влияют на его метаболизм. При скрытом гиперпаратиреозе может наблюдаться выраженная гиперкальциемия. Применение препаратов группы тиазидив надо прекратить перед проведением исследований функции паращитовидних желез. Препараты группы тиазидив могут увеличивать выведение магния с мочой, которая может привести к гипомагниемии.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС). Данные клинических исследований свидетельствуют, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина ІІ или алискирену повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек(в т. ч. острой почечной недостаточности). Поэтому двойная блокада РААС на фоне одновременного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина ІІ или алискирену не рекомендуется. Если терапия с двойной блокадой РААС является абсолютно целесообразной, то ее следует проводить только под надзором специалиста, а также на фоне тщательного надзора за функцией почек, содержимым электролитов и артериальным давлением. Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина ІІ противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.

Антидопинговый тест. Гидрохлортиазид, который содержится в препарате, может обусловить ошибочно-позитивный результат антидопингового теста.

Литий. Препарат не рекомендуется одновременно применять с препаратами литию через увеличение токсичности последних.

Этнические отличия. Как и в случае применения других ингибиторов АПФ, у больных негроидной расы антигипертензивный эффект еналаприлу может быть менее выражен, чем у других пациентов, возможно, через большую распространенность низкого уровня ренину у лиц этой расы.

Лабораторные исследования. Препарат может снижать уровень связанного с белками йода в плазме крови - лечение препаратом следует прекратить перед проведением лабораторного обследования с целью оценки функции паращитовидних желез, поскольку препарат способен повышать концентрацию свободного билирубина в сыворотке крови.

Гиперчувствительность. У больных с бронхиальной астмой в анамнезе, могут возникать реакции гиперчувствительности. Также были сообщения о повышенном риске усиления или активизациях хода системного красного вовчака.

Препарат содержит лактозу, что следует учитывать пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Острое нападение закритокутовой глаукомы. Гидрохлортиазид, который является сульфонамидом, связывали с реакцией идиосинкразии, которая приводила к острой переходной миопии и острому нападению закритокутовой глаукомы. Симптомы включают у себя острое снижение остроты зрения или появление боли в глазах. Они возникают обычно в течение промежутка времени от нескольких часов до одной недели после начала лечения. Нападение острой закритокутовой глаукомы может привести к стойкой потере зрения, если его не лечить вовремя.

Первоочередной мерой является как можно более быстрая отмена гидрохлортиазиду. Если внутриглазное давление не контролируется, может быть необходимым немедленное терапевтическое или хирургическое лечение. Фактором риска развития закритокутовой глаукомы может быть наличие в анамнезе аллергии к сульфаниламидам или пенициллинам.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Препарат противопоказан для применения в период беременности. При установлении беременности применения препарата следует немедленно прекратить, кроме случаев, когда его назначение считается жизненно необходимым для матери.

Эпидемиологические данные относительно риска тератогенности в результате приема ингибиторов АПФ в течение И триместру беременности неубедительные, однако небольшое повышение риска нельзя исключить. Кроме случаев, когда продолжение приема препарата считается необходимым, пациенток, которые планируют беременность, следует перевести на альтернативную антигипертензивную терапию с установленным профилем безопасности для приема в период беременности. При выявлении вагиности прием ингибиторов АПФ нужно немедленно прекратить и, если необходимо, начать альтернативное лечение.

Ингибиторы АПФ при применении женщинами в период ІІ и ІІІ триместров беременности могут вызывать фетотоксичнисть(снижение функции почек, олигогидрамнион, задержка осификации костей черепа) или неонатальную токсичность(почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия).

Если прием ингибиторов АПФ происходил в течение ІІ триместру беременности, рекомендовано ультразвуковое обследование почек и черепа.

За новорожденными, матери которых принимали ингибиторы АПФ, нужно тщательным образом наблюдать с целью выявление у них артериальной гипотензии.

Ежедневное применение диуретиков в период беременности не рекомендовано, поскольку мать и плод испытывают лишний риск возникновения осложнений, включая желтуху в плода или новорожденного, тромбоцитопению и, возможно, другие побочные реакции, которые наблюдались у взрослых пациентов.

В случаях, когда назначение препарата в период беременности считается необходимым, следует проводить периодические ультразвуковые обследования для оценки интраамниотичного пространства. При выявлении олигоамниону прием препарата нужно прекратить, за исключением случаев, когда его назначение считается жизненно необходимым для матери. Однако как врачи, так и пациенты должны знать о том, что олигоамнион может развиться уже после появления в плода необоротных повреждений.

За новорожденными, матери которых принимали препарат, нужно тщательным образом наблюдать с целью выявление у них артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. Еналаприл, который имеет способность проникать сквозь плаценту, можно частично вывести из организма новорожденного путем перитонеального диализа; теоретически его можно вывести путем обменного переливания крови.

Еналаприл и гидрохлортиазид проникают в грудное молоко. В случае, когда применение препарата считается необходимым, кормление груддю следует прекратить.

Гидрохлортиазид

Опыт применения гидрохлортиазиду в период беременности ограничен. Результатов экспериментальных исследований на животных недостаточно. Гидрохлортиазид проникает сквозь плацентный барьер. В ІІ и ІІІ триместрах он может нарушать фетоплацентарный кровоток и негативно влиять на плод, а как следствие, и на младенца, вызывая желтуху, электролитные нарушения и тромбоцитопению.

Гидрохлортиазид не предназначен для лечения гестационного отека, артериальной гипертензии беременных или прееклампсии, поскольку он может вызывать уменьшение объему плазмы и гипоперфузию плаценты, но при этом не оказывать позитивного влияния на течение заболевания.

Гидрохлортиазид также не рекомендовано применять для лечения первичной артериальной гипертензии у беременных, кроме редких случаев, когда нельзя использовать другие препараты.

Кормление груддю. Препарат Еналаприл Н-Фармекс противопоказан в период кормления груддю.

У человека еналаприл и гидрохлортиазид проникают в грудное молоко. Применение диуретических средств группы тиазидив в период кормления груддю у матерей сопровождалось уменьшением или прекращением продуцирования молока. Через возможные серьезные побочные реакции у младенцев на обе активных компоненты этого препарата его приложения следует прекратить в период кормления груддю. В ином случае женщинам рекомендуется отказаться от кормления ребенка груддю.

Еналаприл

Даны из фармакокинетики подтверждают переход еналаприлу в очень низких концентрациях в грудное молоко. Хотя незначительные концентрации ингибиторов АПФ не имеют клинического значения, через риск возникновения побочных реакций у младенцев(влияние на сердечно-сосудистую систему и функцию почек), а также в связи с недостаточностью опыта клинического применения Еналаприлу Н-Фармекс, лечить еналаприлом пациенток в случае недоношенности детей или в первые недели их жизни не рекомендуется, если ребенок находится на грудном кормлении. При грудном кормлении детей в более старшем возрасте применения еналаприлу матерью допускается только в случае крайней необходимости и при условии медицинского наблюдения за младенцем на предмет побочных реакций.

Гидрохлортиазид

Гидрохлортиазид в небольших количествах проникает в грудное молоко. В высоких дозах тиазиди значительно увеличивают диурез, и тем же подавляют лактацию.

Фертильность. Исследований относительно влияния препарата Еналаприл Н-Фармекс на фертильность не проводили.

Еналаприл

Результаты исследований токсичности относительно репродуктивной функции, что проводили на животных, дают возможность допустить, что Еналаприл Н-Фармекс влияет на фертильность и функцию репродуктивной системы.

Гидрохлортиазид

В исследованиях токсичности гидрохлортиазиду относительно репродуктивной функции, что проводились на животных, случаев негативного влияния на фертильность животных обоего пола зафиксировано не было.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В начале применения препарата(период определяется индивидуально врачом) запрещается руководить автомобилем и работать с другими механизмами. Позже степень запрета определяется индивидуально врачом.

Способ применения и дозы

Препарат не показан для начального лечения артериальной гипертензии. На первых этапах лечения артериальной гипертензии следует подбирать оптимальные дозы отдельных препаратов. В случае необходимости больному можно назначать применение комбинированного препарата с фиксированными дозами действующих веществ вместо монотерапии.

Стандартная суточная доза препарата представляет 1 таблетку на сутки. Таблетку принимать независимо от употребления еды, утром, и запивать достаточным количеством жидкости, например стаканом воды.

При переводе больных из монотерапии еналаприлом на комбинированный препарат, особенно больных с водно-электролитными нарушениями(например, после блюет, диареи, лечения диуретическими средствами), с тяжелой сердечной недостаточностью, тяжелой формой артериальной гипертензии, в т. ч. почечного происхождения, возможно значительное снижение артериального давления, потому такие больные должны находиться под надзором приблизительно 8 часов после применения первой дозы.

Нарушение функций почек. При клиренсе креатинина < 30 мл/хв применения препарата противопоказанное, при клиренсе креатинина 30-80 мл/хв препарат можно применять лишь после предыдущего подбора дозы каждого из компонентов. Для таких больных рекомендованная начальная доза еналаприлу представляет 5-10 мг.

Пациенты пожилого возраста. Даны о связи эффективности и безопасности препарата с возрастом пациента отсутствуют. При применении препарата надо учитывать функцию почек.

Деть.

Безопасность и эффективность применения препарата детям не установлены.

Передозировка

Самым частым признаком передозировки еналаприлом выражена артериальная гипотензия, которая возникает приблизительно через 6 часы после применения таблеток и сопровождается блокадой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и ступором. Также может возникать острая сосудистая недостаточность, нарушение электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, ощущение сердцебиения, брадикардия, головокружение, ощущение страха и кашель. Были сообщения о случаях перорального приложения 300 мг и 400 мг еналаприлу малеату, что привело к повышению уровня еналаприлу в сыворотке крови соответственно в 100 и 200 разы сравнительно с уровнями, которые обычно наблюдаются при применении терапевтических доз.

Самыми частыми признаками передозировки гидрохлортиазидом являются симптомы, предопределенные снижением уровня электролитов в сыворотке крови(гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия), а также обезвоживание, которое возникает в результате чрезмерного диуреза. Могут возникать тахикардия, артериальная гипотензия, шок, слабость, спутывание сознания, головокружения, спазмы мышц, парестезии, истощения, расстройства сознания, тошнота, блюет, жажда, полиурия, олигурия, анурия, алкалоз, повышенный уровень азота мочевины в крови(в основном при почечной недостаточности). В случае применения сердечных гликозидов гипокалиемия может привести к увеличению сердечных аритмий.

Лечение носит симптоматический и поддерживающий характер. В случае передозировки следует прекратить применение препарата, больной должен находиться под медицинским надзором. При появлении артериальной гипотензии больного следует перевести в горизонтальное положение и при необходимости провести инфузию 0,9 % раствора натрия хлорида. Возможное проведение внутривенной инфузии ангиотензина ІІ и/или препаратов катехоламиновой группы. Если препарат был принят недавно, показано искусственное блюет, промывание желудка, применения адсорбентов и слабительных средств. Еналаприл поддается выведению с помощью гемодиализа. При стойкой брадикардии показанное применение кардиостимулятора, при этом следует проводить непрерывный контроль жизненных показателей организма и уровня электролитов в сыворотке крови.

Побочные реакции

Инфекции и инвазия : сиалоаденит.

Со стороны крови и лимфатической системы : анемия(в т. ч. апластична и гемолитическая), лейкопения, нейтропения, снижение уровня гемоглобина, снижения гематокрита, тромбоцитопения, агранулоцитоз, подавление функции костного мозга, панцитопения, лимфаденопатия, аутоимунни заболевание.

Со стороны эндокринной системы: синдром нарушения секреции антидиуретического гормона.

Со стороны метаболизма: гипогликемия, гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия, потеря аппетита, анорексия, подагра, метаболический алкалоз.

Со стороны нервной системы: головная боль, спутывание сознания, обморок, нарушение сна, сонливость, бессонница, необычные сновидения, повышенная возбудимость, дезориентация, изменения настроения, нервозность, беспокойство, парестезии, вертиго, головокружения, депрессия.

Со стороны органов чувств : транзиторное нарушение зрения, ксантопсия, шум в ушах, острое нападение закритокутовой глаукомы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия(в т. ч. ортостатическая), потеря сознания, нарушения ритма сердца, стенокардия, тахикардия, приливы, пальпитация, инфаркт миокарда или нарушения мозгового кровообращения, достоверно, на фоне тяжелой артериальной гипотензии в больных группы риска, синдром Рейно.

Со стороны дыхательной системы: кашель, одышка, ринорея, фарингит, боль в горле или осиплость голоса, бронхоспазм/астма, легочный инфильтрат, респираторный дистрес-синдром(в т. ч. пневмонит и отек легких), ринит, аллергический альвеолит/еозинофильна пневмония.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, боль в животе, изменение вкусового восприятия, кишечная непроходимость, панкреатит, блюет, диспептични расстройства, запор, раздражение желудка, сухость в рту, ощущение жажды, пептические язвы, метеоризм, стоматит/афтозный стоматит, глоссит, ангионевротический отек кишечнику.

Со стороны гепатобилиарной системы: печеночная недостаточность, некроз печенки(иногда с летальным следствием), гепатит(гепатоцеллюлярный или холестатический), холестаз(в т. ч. с желтухой), холецистит(в частности у больных с диагностированным холелитиазом).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : высыпание(в т. ч. екзантема), гиперчувствительность/ангионевротический отек(были сообщения об отеке лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани), анафилактические реакции(в т. ч. анафилактический шок), усиленное потовыделение, кожный зуд, крапивница, аллопеция, полиморфная эритема, синдром Стівенса-Джонсона, синдром Лайелла, ексфолиативний дерматит, пузырчатка, эритродермия, пурпура, кожная форма системного красного вовчака, некротизирующий ангиит.

Описанный симптомокомплекс, который включает такие явления, : повышение температуры, серозит, васкулит, миалгию/миозит, артралгию/артрит, позитивный титр АНА(антиядерных антител), повышение СОЭ(скорость оседания эритроцитов), эозинофилию, лейкоцитоз. Также возможные высыпания, фотосенсибилизация и другие кожные реакции.

Со стороны костно-мышечной системы: судороги мышц, артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей : нарушение функции почек, почечная недостаточность, протеинурия, олигурия, интерстициальный нефрит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : половые расстройства, импотенция, гинекомастия.

Общие нарушения: астения, повышенная утомляемость, боль в грудной клетке, общее недомогание, слабость, повышение температуры тела.

Исследование: электролитные нарушения(в т. ч. гипокалиемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперкальциемия), повышения активности печеночных ферментов, повышения уровня билирубина, холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, оборотное повышение в сыворотке крови уровня веществ, которые выводятся почками(креатинин, мочевина, мочевая кислота).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства играет важную роль. Это позволяет продолжать надзор за соотношением польза/риск применения лекарственного средства.

Работникам заведений здравоохранения следует сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях согласно действующему законодательству.

Срок пригодности. 4 годы от даты производства продукции in bulk.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

№ 20(20´1) : по 20 таблетки в блистере, по 1 блистеру в пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

ООО "ФАРМЕКС ГРУПП".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Украина, 08301, Киевская обл., город Борисполь, улица Шевченко, дом 100.