Екзифин®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЕКЗИФІН®

(EXIFINE)

Состав

действующее вещество: тербинафину гидрохлорид;

1 таблетка содержит тербинафину гидрохлорида эквивалентно 250 мг тербинафина;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрию крохмальгликолят(тип А), крахмал прежелатинизований, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: от почти белого к белому цвету круглые двояковыпуклые таблетки с гладкой поверхностью с обеих сторон.

Фармакотерапевтична группа. Противогрибковые препараты для применения в дерматологии. Противогрибковые препараты для системного приложения. Тербинафин.

Код АТХ D01B A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Тербинафин есть алиламином, который имеет широкий спектр противогрибкового действия относительно инфекций кожи, волос и ногтей, вызванных такими дерматофитами как Trichophyton(например T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum(например Microsporum canis), Epidermophyton floccosum и дрожжевые грибы рода Candida(например Candida albicans) и Pityrosporum. В низких концентрациях тербинафин проявляет фунгицидное действие відноcно дерматофитов, плесневых и некоторых диморфных грибов. Активность относительно дрожжевых грибов в зависимости от их вида может быть фунгицидной или фунгистатической.

Тербинафин специфически способствует раннему этапу биосинтеза стерина в клетке гриба. Это приводит к дефициту ергостеролу и к внутриклеточному накоплению сквалену, что вызывает гибель клетки гриба. Действие тербинафина осуществляется путем ингибування фермента скваленепоксидази в клеточной мембране гриба. Этот фермент не принадлежит к системе цитохрома Р450.

При применении внутренне препарат накапливается в коже в концентрациях, которые обеспечивают фунгицидное действие препарата.

Фармакокинетика.

После перорального приема тербинафин хорошо всасывается(> 70 %); абсолютная биодоступность тербинафина, который входит в состав препарата Екзифін® в таблетках, в результате пресистемного метаболизма представляет около 50 %. Разовая пероральная доза 250 мг тербинафина показала среднее значение пиковых концентраций в плазме крови - 1,30 мкг/мл через 1,5 часы после приема препарата. В равновесном состоянии сравнительно с одноразовой дозой максимальная концентрация тербинафина была в среднем на 25 % более высокая, а плазменная AUC увеличивалась в 2,3 раза. На основе увеличения плазменной AUC может быть рассчитан эффективный период полувыведения(~30 часы). Прием еды умеренно влияет на биодоступность тербинафина(увеличение AUC на менее чем 20 %), но не настолько, чтобы нуждаться коррекции дозы.

Тербинафин крепко связывается с белками плазмы крови. Он быстро диффундирует через дерму и концентрируется в роговом слое липофила.

Тербинафин также выделяется с кожным салом и, таким образом, достигает высоких концентраций в волосяных фолликулах, волосах и коже, обогащенной кожным салом. Также доказано, что тербинафин распределяется в ногтевые пластинки в течение первых недель после начала терапии. Тербинафин метаболизуеться быстро и экстенсивно с участием по крайней мере семи изоферментов CYP с существенным взносом со стороны CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 и CYP2C19. В результате биотрансформации тербинафина образуются метаболити, которые не имеют противогрибковой активности и выводятся преимущественно с мочой. Период полувыведения препарата представляет 17 часы. Доказательств относительно накопления препарата в организме нет.

Изменений в фармакокинетике препарата в зависимости от возраста пациента не наблюдается, но скорость выведения препарата из организма может быть снижена у пациентов с нарушением функции почек или печенки, которая приводит к повышению уровней тербинафина в крови.

Биодоступность тербинафина не зависит от приема еды.

Исследование фармакокинетики разовых доз препарата с участием пациентов с нарушением функции почек(клиренс креатинина < 50 мл/хв) или с уже существующими заболеваниями печенки показали, что клиренс тербинафина может быть уменьшен приблизительно на 50 %.

Клинические характеристики

Показание

Грибковые инфекции кожи и ногтей, вызванные Trichophyton(например T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis и Epidermophyton floccosum.

1. Стригущий лишай(трихофития гладкой кожи, трихофития промежности и дерматофития стоп), когда локализация поражения, выраженность или распространенность инфекции предопределяют целесообразность пероральной терапии.

2. Онихомикоз.

Противопоказание

Гиперчувствительность к тербинафину или к любым вспомогательным веществам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние других лекарственных средств на тербинафин.

Клиренс тербинафина в плазме крови может быть повышен препаратами, которые индуктируют метаболизм, и может быть снижен препаратами, что ингибують цитохром Р450. В случае необходимости сопутствующего лечения такими лекарственными средствами дозирования препарата Екзифін® нужно корректировать соответствующим образом.

Лекарственные средства, которые могут увеличить влияние или плазменные концентрации тербинафина.

Циметидин снижал клиренс тербинафина на 30 %.

Флуконазол увеличивал показатели Cmax и AUC тербинафина на 52 % и 69 % соответственно в связи с торможением ферментов CYP2C9 и CYP3A4. Такое же увеличение показателей может наблюдаться при одновременном приложении с тербинафином препаратов, которые подавляют CYP2C9 и CYP3A4, таких как кетоконазол и амиодарон.

Лекарственные средства, которые могут уменьшить влияние или плазменные концентрации тербинафина.

Рифампіцин увеличивал клиренс тербинафина на 100 %.

Влияние тербинафина на другие лекарственные средства.

Результаты исследований, проведенных in vitro с участием здоровых добровольцев, показывают, что тербинафин имеет незначительный потенциал для притеснения или усиления клиренса препаратов, какие метаболизуються с участием системы цитохрома Р450(например терфенадину, триазоламу, толбутамину или пероральных контрацептивов), за исключением тех препаратов, что метаболизуються с участием CYP2D6.

Тербинафин не влияет на клиренс антипирина или дигоксина.

Ни одного влияния тербинафина на фармакокинетику флуконазолу не наблюдалось. К тому же, не наблюдалось ни одного клинически значимого взаимодействия между тербинафином и сопутствующий применяемыми лекарственными средствами с возможным потенциалом взаимодействия, такими как ко-тримоксазол(триметоприм и сульфаметоксазол), зидовудин или теофиллин.

Были зарегистрированы некоторые случаи нарушения менструального цикла(межменструальное кровотечение и нерегулярный менструальный цикл) у пациенток, которые принимали тербинафин одновременно с пероральными контрацептивами, хотя частота этих нарушений остается в пределах частоты побочных реакций у пациентов, которые принимают только пероральные контрацептивы.

Лекарственные средства, влияние или плазменные концентрации которых может повысить тербинафин.

Тербинафин уменьшал клиренс кофеина, который вводился внутривенно, на 21 %.

В ходе исследований in vitro и in vivo было выявлено, что тербинафин подавляет CYP2D6 - опосредствованный метаболизм. Эти данные могут быть клинически важными для пациентов, которые получают лекарственные средства, что метаболизуються с участием CYP2D6, такие как трициклични антидепрессанты(TCAs), блокаторы беты, селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину(SSRIs), антиаритмичные препараты(включая класс 1А, 1В и 1С) и ингибиторы моноаминооксидази(MAO - Is) типа B, в случае когда препарат, который применяется, имеет малый диапазон терапевтической концентрации.

Тербинафин уменьшал клиренс дезипрамину на 82 %.

В ходе исследований с участием здоровых добровольцев, в которых процессы метаболизма декстрометорфану(протикашлевого препарата и маркерного субстрата CYP2D6) проходили быстро, тербинафин увеличивал коэффициент метаболического взаимодействия декстрометорфану/декстрорфану в моче в среднем в 16-97 разы. Таким образом, применение тербинафина может приводить к изменению статуса скорых метаболизаторив CYP2D6 на статус медленных метаболизаторив.

Лекарственные средства, влияние или плазменные концентрации которых может уменьшить тербинафин.

Тербинафин увеличивал клиренс циклоспорина на 15 %.

У пациентов, которые получали тербинафин одновременно с варфарином, редко были зарегистрированные изменения показателей Международного нормализованного отношения(INR) та/або протромбинового времени.

Особенности применения

Функция печенки.

Екзифін® в таблетках не рекомендуется применять пациентам с хроническим или активным заболеванием печенки. Перед назначением препарата Екзифін® в таблетках необходимо оценить все уже существующие заболевания печенки.

Гепатотоксичность может встречаться у пациентов с предыдущим заболеванием печенки и без него, потому рекомендуется периодический мониторинг функции печенки(через 4-6 недели лечения). Применение препарата Екзифін® в таблетках следует немедленно прекратить в случае повышения активности показателей функциональных печеночных тестов. У пациентов, которые принимали тербинафин, очень редко были зарегистрированные случаи серьезной печеночной недостаточности(некоторые из них имели летальное следствие или нуждались пересадки печенки). В большинстве случаев печеночной недостаточности пациенты имели серьезные основные системные заболевания, а причинно-следственная связь с приемом тербинафина в таблетках была сомнительной.

Пациентов, которые принимают Екзифін®, следует предупредить о том, что нужно немедленно сообщить врачу о любых признаках или симптомах, которые указывают на нарушение функции печенки, такие как зуд, постоянная тошнота незъясованой этиологии, уменьшения аппетиту, анорексия, желтуха, блюет, повышенная утомляемость, боль в верхней правой части живота или темный цвет мочи или обесцвеченные опорожнения. Пациентам с такими симптомами необходимо прекратить применение тербинафина перорально, а функцию печенки пациента нужно немедленно оценить.

Нарушение вкуса.

При применении тербинафина сообщалось о нарушении вкуса и потере вкуса. Это может привести к ухудшению аппетита, потери массы тела, обеспокоенности и депрессивных симптомов. Если возникают симптомы нарушения вкуса, прием препарата необходимо прекратить.

Нарушение обоняния.

Также сообщалось о нарушении и потере обоняния. Эти нарушения могут исчезать после прекращения терапии, но также могут быть продленными(больше 1 года) или постоянными. Если наблюдается нарушение обоняния, препарат следует прекратить.

Депрессивные симптомы.

В течение лечения тербинафином могут возникнуть депрессивные симптомы, что может нуждаться лечения.

Дерматологические эффекты.

Очень редко сообщалось о появлении серьезных реакций со стороны кожи(например синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз) у пациентов, которые получали тербинафин. В случае возникновения прогрессирующих высыпаний на коже лечения препаратом Екзифін® в таблетках нужно прекратить.

Следует применять с осторожностью пациентам с псориазом, поскольку приходили сообщения об очень редких случаях обострения псориаза при приеме тербинафина.

Гематологические эффекты.

Очень редко сообщалось о патологических изменениях со стороны крови(нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения) у пациентов, которые получали тербинафин. Необходимо оценить причину возникновения любого патологического изменения со стороны крови у пациентов и рассмотреть вопрос относительно возможного изменения режима лечения, в том числе прекращение лечения препаратом Екзифін® в таблетках.

Исследования фармакокинетики разовой дозы препарата у пациентов с заболеваниями печенки показали, что клиренс тербинафина может быть сокращен приблизительно на 50 %.

Почечная функция.

Применение препарата Екзифін® в таблетках пациентам с нарушением функции почек(клиренс креатинина менее 50 мл/хв или уровень креатинина в сыворотке крови больше 300 мкмоль/л) не было изучено должным образом и потому не рекомендуется.

Другое.

Тербинафин следует применять с осторожностью пациентам с красной волчанкой, поскольку приходили сообщения об очень редких случаях обострения красного вовчака.

Применение в период беременности или кормления груддю

Клинический опыт применения тербинафина беременным женщинам очень ограничен, потому Екзифін® не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечение пероральным тербинафином и ожидаемая польза для матери преобладает любой потенциальный риск для плода.

Тербинафин проникает в грудное молоко, и потому женщинам, которые кормят груддю, не следует лечиться препаратом Екзифін®.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Данных о влиянии препарата Екзифін® на способность руководить автотранспортом и работать с механизмами нет. Пациентам, в которых появляется головокружение как нежелательный эффект на применение препарата, следует избегать управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Способ применения и дозы

Препарат предназначен для перорального приложения.

Взрослым назначать по 1 таблетке 250 мг 1 раз в сутки.

Длительность лечения зависит от характера и тяжести течения заболевания.

Инфекции кожи.

Рекомендованная длительность лечения :

· дерматофития стоп(межпальцевая, подошвенная/типа "мокасины") - 2-6 недели;

· трихофития гладкой кожи - 4 недели;

· трихофития промежности - от 2 до 4 недель.

Полное исчезновение симптомов инфекции может наступить лишь через несколько недель после выявления отсутствия возбудителей с помощью лабораторного контроля.

Инфекции волосистой части председателя.

Рекомендованная длительность лечения при грибковом поражении волосистой части председателя - 4 недели.

Грибковое поражение волосистой части председателя наблюдается преимущественно у детей.

Онихомикоз.

Длительность лечения для большинства пациентов - от 6 недель до 3 месяцев. Периоды лечения длительностью менее 3 месяцев могут длиться у пациентов с поражением ногтей на пальцах рук, ногтей на пальцах ног, кроме большого пальца, или у пациентов младшего возраста. При лечении поражений ногтей на пальцах ног обычно достаточно 3 месяцев, хотя для некоторых пациентов может быть нужным лечение длительностью 6 месяцы или дольше. Пациентов, которым необходимо более длительное лечение, определять за сниженной скоростью роста ногтей в течение первых недель лечения.

Полное исчезновение симптомов инфекции может наступить лишь через несколько недель после выявления отсутствия возбудителей с помощью лабораторного контроля.

Особенные популяции.

Пациенты с нарушением функции печенки.

Екзифін® в таблетках не рекомендуется применять пациентам с хроническим или активным заболеванием печенки.

Пациенты с нарушением функции почек.

Применение препарата Екзифін® в таблетках пациентам с нарушением функции почек не было должным образом изучено и потому не рекомендуется для этой группы больных.

Деть.

Даны относительно безопасности перорального применения тербинафина детям, полученные во время исследования постмаркетингового приложения, которое проводилось в Великобритании с участием 314 пациентов, показали, что профиль нежелательных явлений у детей подобен такому у взрослых. Доказательств появления любых новых, необычных или более серьезных реакций, чем те, которые были отмечены среди взрослых пациентов, нет. На данное время даны относительно применения препарата детям ограничены, потому его приложение не рекомендуется этой возрастной категории пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

Доказательств того, что для пациентов пожилого возраста нужно изменять дозу препарата или что у них отмечаются побочные реакции, которые отличаются от таких у пациентов младшего возраста, нет. В этой возрастной группе при применении препарата следует принять во внимание возможность нарушения функции печенки или почек.

Деть

Даны относительно применения препарата детям ограничены, потому его приложение не рекомендуется этой возрастной категории пациентов.

Передозировка

Известно о нескольких случаях передозировки тербинафином. При этом отмечались головная боль, тошнота, боль в эпигастрий и головокружения. Лечение, которое рекомендуется в случае передозировки, включает выведение препарата, в первую очередь с помощью активированного угля и в случае необходимости применения симптоматической пидтримуючеи терапии.

Побочные реакции

Побочные реакции обычно слабо и умеренно выражены и имеют быстротекущий характер. Нижеозначенные нежелательные реакции наблюдались в ходе клинических исследований тербинафина или в процессе постмаркетингового исследования.

Для оценки частоты возникновения разных побочных реакций использована такая классификация:

очень часто( ≥ 1/10); часто(≥ 1/100, <1/10); нечасто(≥1/1000, <1/100); редко(≥1/10000, <1/1000); очень редко(<1/10000), частота неизвестна(нельзя установить на основе имеющихся данных).

Другие нежелательные реакции на тербинафин, которые были зарегистрированы во время постмаркетингового исследования на основании спонтанных сообщений.

Нижеозначенные нежелательные реакции на тербинафин были определены на основании постмаркетинговых спонтанных реакций и систематизируют за классами систем органов.

Поскольку сообщения об этих реакциях приходили на добровольной основе от пациентов, количество которых неизвестно, не всегда можно достоверно оценить их частоту.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции, реакции, подобные сывороточной болезни, реакции гиперчувствительности, включая аллергические реакции(в т.о. анафилаксию).

Со стороны нервной системы: аносмия, в том числе постоянная аносмия, гипосмия, гипестезия, парестезия.

Со стороны органов зрения : затуманивание зрения, снижения остроты зрения.

Со стороны сосудов: васкулит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : высыпание с эозинофилией и системными симптомами, ексфолиативний и буллезный дерматит.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани : рабдомиолиз.

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата : гриппоподобные заболевания.

Исследование: повышенный уровень креатинфосфокинази крови, изменения протромбинового времени(удлинение, сокращение) у пациентов, которые одновременно принимали варфарин.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить в сухом, недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 25 ºС

Упаковка

По 4 таблетки в блистере, по 4 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Д-р Редді'с Лабораторіс Лтд

( Производственный участок - VI)

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

с. Кхол, Налагар роад, Бадьи, округ Солан, Хімачал Прадеш, Индия.