Екземестан-Виста

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЕКЗЕМЕСТАН-ВІСТА

(EXEMESTANE-VISTA)

Состав

действующее вещество: екземестан;

1 таблетка содержит екземестану 25 мг;

вспомогательные вещества: повидон К30, натрию крохмальгликолят(тип А), целлюлоза микрокристаллическая, тальк, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат, полисорбат 80, крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизований, Opadry II 85F18422 белый(спирт поливиниловий, титану диоксид(Е 171), макрогол 3350, тальк).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые, круглые, покрытые пленочной оболочкой таблетки, с равномерной поверхностью и неповрежденными краями.

Фармакотерапевтична группа. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ферментов. Код АТХ L02B G06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Екземестан является необоротным стероидным ингибитором ароматази; за своей структурой подобный естественному веществу андростендиону. У женщин в постменопаузе естрогени продуцируются преимущественно путем превращения андрогенов на естрогени под воздействием фермента ароматази в периферических тканях. Блокирование образования естрогенив путем ингибування ароматази является эффективным и селективным методом лечения гормонозалежного рака молочной железы у женщин в постменопаузе. У женщин в постменопаузе екземестан, начиная с дозы 5 мг, достоверно снижает концентрацию естрогенив в сыворотке крови; максимальное снижение(> 90%) достигается при применении дозы 10-25 мг. У пациенток в постменопаузе с диагнозом рак молочной железы, которые получали 25 мг препарата ежедневно, общий уровень ароматази снижался на 98 %.

Екземестан не имеет прогестогенной и эстрогенной активности. Небольшая aндрогенна активность, вероятно связанная с 17-гидродеривативом, наблюдалась главным образом при применении препарата в высоких дозах. В ходе исследований длительного ежедневного применения екземестан не влиял на биосинтез таких гормонов, как кортизол или альдостерон, уровень которых изменялся перед или после теста АСТН; этим была продемонстрированная селективность относительно других ферментов, которые участвуют в гормональном обмене. В связи с этим нет необходимости в заместительной терапии глюкокортикоидами и минералокортикоидами.

Незначительное повышение уровней лютеинизирующего и фоликулостимулюючего гормонов в сыворотке отмечается даже при низких дозах; этот эффект, однако, является ожидаемым для препаратов этой фармакологической группы; вероятно, он развивается по принципу обратной связи на уровне гипофиза: снижение концентрации естрогенив стимулирует секрецию гипофизом гонадотропинив(также и у женщин в постменопаузе).

Фармакокинетика.

Абсорбция

После перорального приема екземестан быстро абсорбируется. Доза, которая поглощается из желудочно-кишечного тракта, высока. Абсолютная биологическая доступность не установлена, хотя распространение должно быть ограниченно эффектом первого прохождения. При одноразовом приеме дозы 25 мг после еды средний уровень в плазме достигает максимума через 2 часы и равняется 17 нг/мл. Фармакокинетика екземестану является линейной и не зависит от времени, при длительном применении кумуляции не наблюдалось. Конечный период полувыведения препарата представляет приблизительно 24 часы. Установлено, что еда улучшает всасывание: уровень в плазме при этом на 40 % выше, чем у пациенток, которые принимали препарат натощак.

Распределение

Объем распределения екземестану большой. Связывание препарата с белками плазмы представляет приблизительно 90 %, при этом степень связывания не зависит от общей концентрации. Екземестан и его метаболити не связываются с эритроцитами.

Метаболизм и экскреция

Екземестан метаболизуеться путем окисает метиленовой группы(6) за участием изоферменту CYP 3А4 та/або путем возобновления 17-кетогрупи при участии альдокеторедуктази и дальнейшей конъюгации. Клиренс екземестану представляет 500 л/часами Относительно ингибування ароматази эти метаболити или неактивные, или менее активные, чем исходное соединение. После перорального приема одноразовой дозы екземестану, меченого радиоактивным изотопом 14С, было установлено, что элиминация препарата и его метаболитив в основном завершалась в течение недели, при этом одинаковые части дозы выводились с мочой и с калом(40 %). 0,1 - 1 % радиоактивной дозы выделялся с мочой в виде неизмененного радиоактивно меченого екземестану.

Специальные группы

Возраст. Никакой существенной корреляции между системным выделением екземестану и возрастом не наблюдалось.

Почечная недостаточность. У пациентов с ухудшением функции почек(CLcr < 30 мл/хв) системное выделение eкземестану было вдвое выше сравнительно со здоровыми добровольцами.

Учитывая данные безопасности екземестану, регулирования дозы не является необходимым.

Нарушение функции печенки.

У пациентов с умеренным или серьезным нарушением функции печенки системное выделение екземестану в 2-3 разы выше сравнительно со здоровыми добровольцами. Учитывая данные безопасности екземестану, регулирования дозы не является необходимым.

Клинические характеристики

Показание. Адъювантная терапия у женщин с инвазивным раком молочной железы ранних стадий с позитивной пробой на эстрогену рецепторы в период постменопаузы после 2-3 лет начальной адъювантной терапии тамоксифеном.

Лечение распространенного рака молочной железы у женщин с естественным или индуктируемым постменопаузним статусом, в которых выявлен прогресс болезни после терапии антиестрогенами. Не было продемонстрированной эффективности у пациенток с негативной пробой на эстрогену рецепторы.

Противопоказание. Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Препарат также противопоказан женщинам в пременопаузальному периоде, женщинам в период беременности или кормления груддю.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Результаты исследований in vitro показали, что этот препарат метаболизуеться под воздействием цитохрома Р450(CYP) 3А4 и альдокеторедуктаз и не блокирует ни одного из основных CYP- изоферментов. В ходе клинического фармакокинетичного исследования было установлено, что специфическое ингибування CYP 3А4 кетоконазолом не влияет на фармакокинетику екземестану.

При изучении взаимодействия рифампицину, мощного индуктора CYP450, в дозе 600 мг на сутки и екземестану в одноразовой дозе 25 мг AUC eкземестану уменьшался на 54 % и Cmax - на 41 %. Поскольку клиническое значение этого эффекта не исследовали, одновременное применение препаратов, таких как рифампицин, противосудорожные средства(например фенитоин и карбамазепин), и фитопрепаратов, которые содержат зверобой, который является индуктором CYP3A4, может уменьшить эффективность екземестану.

Отсутствует любой клинический опыт относительно одновременного применения екземестану с другими противоопухолевыми препаратами.

Екземестан не следует применять с лекарственными средствами, которые содержат эстроген, поскольку при параллельном приложении они делают негативное фармакологическое действие.

Особенности применения

К началу лечения ингибиторами ароматази нужно проводить оценку уровней 25-гидрокси витамина D в организме, поскольку часто возникает тяжелый дефицит, связанный с ранними стадиями рака молочной железы. Женщинам с дефицитом витамина D необходимо получать дополнительно витамин D.

Екземестан не следует назначать женщинам из пременопаузальним эндокринным статусом. Екземестан нужно применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печенки и почек.

Учитывая, что Екземестан-Віста является препаратом, который сильно снижает уровень естрогенив, можно ожидать уменьшения минеральной плотности костей. На протяжении адъювантной терапии препаратом у женщин с остеопорозом или с риском его возникновения следует оценить параметры минеральной плотности костей с помощью денситометрии в начале лечения. По состоянию пациентов, которые применяют Екземестан-Віста, нужно наблюдать, а при необходимости начать терапию остеопороза.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Екземестан-Віста противопоказанный для применения беременным.

Екземестан-Віста не должны применять женщины, которые кормят груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Зарегистрированные сообщения о сонливости, астении и головокружении во время применения препарата. Пациентам необходимо сообщить, что физические та/або умственные способности, необходимые для управления разными механизмами, в т.о. автотранспортом, могут ухудшаться.

Способ применения и дозы

Взрослые пациенты и пациенты пожилого возраста

Рекомендованная доза препарата Екземестан-Віста представляет одну таблетку 25 мг ежедневно после еды.

У пациенток на ранних стадиях рака молочной железы лечения препаратом Екземестан-Віста должно продолжаться до завершения пятилетней последовательной адъювантной гормональной терапии(тамоксифен, потом Екземестан-Віста) или к появлению рецидива опухоли.

У пациенток с распространенным раком молочной железы лечения препаратом Екземестан-Віста должно продолжаться, пока прогрессия опухоли очевидна.

Для пациентов с печеночной или почечной недостаточностью коррекция дозы не нужна.

Деть. Екземестан-Віста не рекомендуется для применения детям.

Передозировка

Данные клинических исследований о применении екземестану в разовых дозах до 800 мг для здоровых женщин-добровольцев и до 600 мг - женщинам в период постменопаузы с злокачественным раком молочной железы свидетельствуют о доброй переносимости этих доз. Одноразовая доза екземестану, что может повлечь появление опасных для жизни симптомов, не установленная. В исследованиях на животных летальность наблюдали после введения одноразовых доз, эквивалентных 2000 и 4000 рекомендованных человеческих доз в мг/м2. Специфических антидотов при передозировке не существует, следует проводить симптоматическое лечение. Показаны общие пидтримуючи мероприятия, включая постоянный мониторинг показателей жизнедеятельности организма и тщательное наблюдение по состоянию здоровья пациента.

Побочные реакции

В клинических исследованиях с применением стандартной дозы екземестану 25 мг/сутки пациенты обычно хорошо переносили препарат. Побочные эффекты в большинстве случаев были легкими или умеренными за тяжестью.

Среди больных раком молочной железы на ранней стадии, что получали адъювантное лечение екземестаном после начальной адъювантной терапии тамоксифеном, уровень преждевременного выбывания из исследования через проявление побочных эффектов сложил 7,4%. Среди самых распространенных побочных реакций регистрировали приливы(22%), артралгию(18%) и утомляемость(16%).

Среди общей группы больных с злокачественным раком молочной железы уровень преждевременного выбывания из исследования через проявление побочных эффектов сложил 2,8%. Самыми распространенными побочными реакциями были приливы(14%) и тошнота(12%).

Большинство побочных реакций, в частности приливы, являются нормальными фармакологическими последствиями дефицита естрогенив.

Зафиксированные побочные реакции отмечены ниже за классами систем органов и частотой.

За частотой побочные реакции распределены на такие категории:

очень часто(≥1/10)

часто(от ≥1/100 к <1/10)

нечасто(от ≥1/1000 к <1/100)

редко(от ≥1/10000 к <1/1000)

очень редко(≤1/10000)

неизвестно(невозможно оценить на основе имеющихся данных)

Нарушение со стороны метаболизма и питания

Часто: анорексия.

Психические расстройства

Очень часто: бессонница.

Часто: депрессия.

Нарушение со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение, запястный тоннельный синдром.

Нечасто: сонливость.

Нарушение со стороны сосудистой системы

Очень часто: приливы.

Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота.

Часто: боль в животе, блюет, запор, диспепсия, диарея.

Нарушение со стороны кожи и подкожной ткани

Очень часто: повышенное потовыделение.

Часто: сыпь, аллопеция.

Нарушение со стороны костно-мышечной системы

Очень часто: боль в суставах и мышечно-скелетная боль(включая артралгию и меньшей мерой боль в конечностях, спине, остеоартрит, артрит, миалгию, скованность суставов).

Часто: остеопороз, переломы.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Очень часто: утомляемость.

Часто: боль, периферические отеки.

Нечасто: астения.

Нарушение со стороны крови и лимфатической системы

У пациентов с злокачественным раком молочной железы редко сообщали о появлении тромбоцитопении и лейкопении. Одиночные случаи снижения количества лимфоцитов отмечались приблизительно в 20% больных, которые принимали екземестан, особенно у пациентов с существующей лимфопенией; однако среднее количество лимфоцитов у этих пациентов существенно не изменялись в течение достаточно длительный период времени, а также не отмечалось повышение заболеваемости на вирусные инфекции. Эти эффекты не наблюдались у больных, которые получали лечение по поводу рака молочной железы на ранних стадиях.

Нарушение со стороны печенки и желчевыводящих путей

Наблюдалось повышение уровня исследуемых параметров печеночной функции, включая ферменты, билирубин, щелочную фосфатазу.

В таблице ниже приведенная частота предсказуемых побочных эффектов и заболеваний, что независимо от происхождения наблюдались во время исследования у пациентов с раком молочной железы на ранних стадиях, которые получали исследуемое лечение. Также учтен 30-дневной период потом отмены исследуемой терапии.

В исследованиях рака молочной железы на ранних стадиях частота ишемических сердечных событий в группах екземестану и тамоксифену представляла 4,5% и 4,2% соответственно. Не зафиксировано существенной разницы между этими вариантами лечения для любого отдельного сердечно-сосудистого явления, включая гипертензию(9,9% против 8,4%), инфаркт миокарда(0,6% против 0,2%) и сердечную недостаточность(1,1% против 0,7%).

В исследованиях рака молочной железы на ранних стадиях в группах лечения екземестану отмечали большую распространенность гиперхолестеринемии в сравнении из тамоксифеном(3,7% против 2,1%).

В отдельном двойном слепом рандомизированном исследовании среди женщин в постменопаузальному периоде с раком молочной железы на ранних стадиях, которые получали екземестан(N=3D73) или плацебо(N=3D73) в течение 24 месяцев, терапия екземестаном приводила к среднему снижению сывороточного холестерина ЛПВЩ на 7-9%. В группе плацебо этот показатель увеличился на 1%. Также в группе екземестану зафиксировано уменьшение уровня аполипопротеину А1 на 5-6% в сравнении с результатом 0-2% группы плацебо. Влияние лечения на другие липидные показатели(общий холестерин, холестерин ЛПНЩ, триглицериды, Аполіпопротеїн-В и липопротеин-а) было фактически одинаково в обеих группах лечения. Клиническая значимость полученных результатов не установлена.

В исследованиях рака молочной железы на ранних стадиях в группе лечения екземестаном сравнительно с плацебо зарегистрирована высшая частота возникновения язвенной болезни желудка(0,7% против <0,1%). Большинство пациентов из группы екземестану с проявлениями язвенной болезни желудка получали сопутствующее лечение нестероидными противовоспалительными препаратами та/або имели эту патологию в анамнезе.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере. По 3 или 10 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Сіндан Фарма С.Р.Л/ S.C.Sindan - Pharma S.R.L.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния/

B-dul Ion Mihalache nr. 11, sector 1, Bucuresti, cod 011171, Romania.