Доцетактін

Інструкція по застосуванню

ДОЦЕТАКТІН

(DOCETAСTIN)

Склад

діюча речовина: доцетаксел;

1 мл концентрату містить 20 мг доцетакселу;

допоміжні речовини: повідон, полісорбат 80, кислота лимонна безводна, етанол абсолютний.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, маслянистий, блідо-жовтий розчин.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Таксани. Код АТХ L01C D02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Доцетаксел - протипухлинний цитостатичний препарат із групи таксанів. Активна речовина доцетаксел - це продукт хімічного напівсинтезу з природної сировини (біомаса з голок європейського тиса). Препарат сприяє накопиченню тубуліну в мікротрубочках клітин і перешкоджає розпаду цих мікротрубочок, що призводить до блокування мітозу та міжфазових процесів у клітинах пухлини. Доцетаксел тривалий час затримується в клітинах, де його концентрація досягає високих значень, крім того, доцетаксел виявляє активність відносно деяких клітин, які продукують у надмірній кількості р-глікопротеїн, що кодується геном множинної резистентності. З досліджень іn vivo відомо, що дія доцетакселу не залежить від режиму застосування та проявляється в експериментах широким спектром видів протипухлинної активності щодо поширених пухлин - як експериментальних пухлин мишей, так і прищеплених людських пухлин.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика доцетакселу вивчалась у хворих на рак після застосування 20-115 мг/м2 препарату. Кінетичний профіль доцетакселу є дозозалежним і відповідає трикамерній фармакокінетичній моделі з періодом напіввиведення для a-, b- та g-фаз 4 хв, 36 хв та 11,1 години відповідно. Пізня фаза частково зумовлена відносно повільним процесом виведення доцетакселу. Після введення 100 мг/м2 шляхом одногодинної інфузії максимальна концентрація препарату в плазмі становила в середньому 3,7 мкг/мл, а площа під фармакокінетичною кривою (AUC - area under curve) - 4,6 мкг/мл/год. Загальний кліренс та об'єм розподілу в стані рівноваги дорівнювали 21 л/год/м2 та 113 л відповідно. Варіабельність загального кліренсу в різних індивідуумів становить приблизно 50 %. Доцетаксел більше ніж на 95 % зв'язується з білками плазми.

У трьох хворих на рак проводилося дослідження з 14С-доцетакселом. Протягом 7 днів доцетаксел після окислення тертбутилової ефірної групи за участю цитохрому Р450 виводився із сечею і калом. Екскреція із сечею і калом становила відповідно 6 % і 75 % радіоактивної дози. Приблизно 80 % радіоактивного препарату, що виводиться з калом, виявлено протягом 48 годин у вигляді основного неактивного метаболіту.

Фармакокінетика доцетакселу не залежить від статі і віку пацієнтів. У пацієнтів з ознаками порушення функції печінки (активність АЛТ і АСТ перевищувала нормальні показники більше ніж у 1,5 раза, а активність лужної фосфатази була у 2,5 раза вищою від норми) загальний кліренс доцетакселу був зменшений на 27 % порівняно із середньостатистичним показником. Кліренс доцетакселу не змінювався у хворих з легкою або помірною затримкою рідини. Даних щодо кліренсу препарату у хворих з вираженою затримкою рідини немає.

Комбінована терапія

Доксорубіцин

При застосуванні у комбінованій терапії доцетаксел не впливав на кліренс доксорубіцину та рівень доксорубіцину (та його метаболітів) у плазмі крові. Супутнє призначення доцетакселу, доксорубіцину і циклофосфаміду не впливало на фармакокінетику цих лікарських засобів.

Капецитабін

Клінічне дослідження І фази, в якому оцінювався вплив капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу та навпаки, не виявив ні впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу (Сmах та АUС), ні впливу доцетакселу на фармакокінетику відповідного метаболіту капецитабіну - 5'-DFUR (5'-дезокси-5-фторуридину).

Цисплатин

Кліренс доцетакселу, що застосовувався у комбінації з цисплатином, був подібний до того, що спостерігався при монотерапії доцетакселом. Фармакокінетичний профіль цисплатину, введеного одразу після інфузії доцетакселу, є подібним до того, що спостерігався при монотерапії цисплатином.

Цисплатин та 5-фторурацил

Комбіноване застосування доцетакселу, цисплатину та 5-фторурацилу у 12 пацієнтів із солідними пухлинами не змінювало фармакокінетику жодного з цих лікарських препаратів.

Преднізон та дексаметазон

Вплив преднізону на фармакокінетику доцетакселу після стандартної премедикації дексаметазоном вивчався у 42 пацієнтів.

Преднізон

Впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу не спостерігалось.

Клінічні характеристики

Показання

Рак молочної залози

Доцетактін у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом призначений для ад'ювантної терапії хворих з:

· операбельним раком молочної залози з ураженням лімфовузлів;

· операбельним раком молочної залози без ураження лімфовузлів.

Хворим з операбельним раком молочної залози без ураження лімфовузлів ад'ювантну терапію потрібно проводити, якщо пацієнти підлягають хіміотерапії відповідно до прийнятих міжнародних критеріїв для первинної терапії ранніх стадій раку молочної залози.

Доцетактін у комбінації з доксорубіцином призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози, які раніше не отримували цитотоксичну терапію з приводу цього захворювання.

Доцетактін як монотерапія призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала антрациклін або алкілувальний препарат.

Доцетактін у комбінації з трастузумабом призначений для лікування хворих з метастатичним раком молочної залози з підвищеною експресією НЕR-2 пухлинними клітинами, які раніше не отримували хіміотерапію з приводу метастазів.

Доцетактін у комбінації з капецитабіном призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної терапії, яка включала антрациклін.

Недрібноклітинний рак легенів

Доцетактін призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів після неефективної хіміотерапії.

Доцетактін у комбінації з цисплатином призначений для лікування хворих з неоперабельним, місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів, якщо попередня хіміотерапія з приводу цього стану не проводилася.

Рак передміхурової залози

Доцетактін у комбінації з преднізоном або преднізолоном призначений для лікування хворих з гормонорефрактерним метастатичним раком передміхурової залози.

Аденокарцинома шлунка

Доцетактін у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом призначений для лікування хворих з метастатичною аденокарциномою шлунка, в тому числі аденокарциномою гастро-езофагеального відділу, які попередньо не отримували хіміотерапію з приводу метастазів.

Рак голови та шиї

Доцетактін у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом призначений для індукційної терапії хворих з місцевопрогресуючою сквамозноклітинною карциномою голови та шиї.

Протипоказання

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-яких допоміжних речовин. Вихідний рівень нейтрофілів <1500 клітин/мм3. Тяжкі порушення функції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Слід враховувати також протипоказання для застосування інших лікарських засобів, які призначають в комбінації з Доцетактіном.

Особливі заходи безпеки

Доцетаксел - протипухлинний засіб, потенційно токсична речовина, тому необхідно бути обережними при приготуванні і застосуванні розчину. При роботі з доцетакселом слід користуватися медичними гумовими рукавичками. У разі потрапляння концентрату або інфузійного розчину на шкіру, її слід негайно і ретельно промити водою з милом. Якщо концентрат або інфузійний розчин потрапив на слизові оболонки, місце ураження потрібно негайно і ретельно промити водою.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дослідження in vitro продемонстрували, що метаболізм доцетакселу може змінюватися при одночасному застосуванні препаратів, які викликають індукцію цитохрому P450 3A, інгібують його чи метаболізуються під його дією (а, отже, можуть обумовлювати його конкурентне інгібування), таких як циклоспорин, терфенадин, кетоконазол та еритроміцин. У зв'язку з цим слід з обережністю вдаватися до одночасного прийому цих препаратів з огляду на ризик клінічно значущої взаємодії.

У разі комбінованого застосування з інгібіторами CYP3A4 може збільшуватися частота побічних реакцій доцетакселу внаслідок зниження його метаболізму. Якщо одночасного застосування доцетакселу з потужними інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, індинавір, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, телітроміцин і вориконазол) не можна уникнути, така комбінована терапія вимагає ретельного клінічного спостереження за хворим і може потребувати коригування дози доцетакселу. У фармакокінетичному дослідженні за участю 7 пацієнтів було продемонстровано, що одночасне застосування доцетакселу з потужним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом призводить до суттєвого зниження кліренсу доцетакселу на 49 %.

Фармакокінетика доцетакселу на фоні застосування преднізону вивчалася у пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залози. Доцетаксел метаболізується ферментом CYP3A4, а преднізон є відомим індуктором ферменту CYP3A4. Не спостерігалося статистично значущого впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу.

Доцетаксел значною мірою зв'язується з білками плазми крові (>95%). Хоча можливі взаємодії цього препарату при його одночасному прийомі з іншими лікарськими засобами формально не досліджувалися in vivo, за даними досліджень in vitro препарати, які також мають високий рівень зв'язування з білками плазми (такі як еритроміцин, дифенгідрамін, пропранолол, пропафенон, фенітоїн, саліцилати, сульфаметоксазол та натрію вальпроат), не погіршували зв'язування доцетакселу з білками плазми. Крім того, не погіршує зв'язування доцетакселу з білками плазми і дексаметазон. Доцетаксел не впливає на зв'язування з білками плазми дигітоксину.

Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при одночасному призначенні цих препаратів. Існують обмежені дані, отримані за результатами одного неконтрольованого дослідження, що дають змогу припустити наявність взаємодії між доцетакселом та карбоплатином. У разі застосування комбінації цих препаратів кліренс карбоплатину майже на 50% перевищував рівні цього показника, що були визначені на тлі монотерапії карбоплатином в раніше проведених дослідженнях.

Доцетактін містить 400 мг етанолу в 1 мл концентрату (7,5 мл концентрату (150 мг доцетакселу) містить 3 г етанолу). Спирт, що міститься в цьому лікарському засобі, може змінювати клінічні ефекти інших лікарських засобів.

Особливості застосування

У пацієнтів з раком молочної залози або недрібноклітинним раком легенів за відсутності протипоказань премедикація кортикостероїдами для перорального застосування, такими як дексаметазон у дозі 16 мг на добу (наприклад, 8 мг двічі на день) протягом 3 днів, починаючи за 1 день до призначення доцетакселу, може зменшити частоту розвитку та вираженість затримки рідини в організмі та реакцій гіперчутливості. У пацієнтів з раком простати премедикацію проводять пероральним препаратом дексаметазону у дозі 8 мг за 12 годин, 3 години та 1 годину до початку інфузії доцетакселу.

Гематологічні зміни при застосуванні препарату

Найчастіша побічна реакція при лікуванні доцетакселом - нейтропенія. Найнижчі рівні нейтрофілів спостерігалися в середньому на 7-й день лікування, але час досягнення піка нейтропенії міг бути коротшим у пацієнтів, які раніше отримували неодноразові курси протипухлинної терапії. У всіх пацієнтів, які приймають доцетаксел, необхідно проводити ретельний моніторинг картини периферичної крові. Доцетаксел можна вводити повторно в складі нового циклу хіміотерапії лише після того, як кількість нейтрофілів після завершення попереднього циклу відновиться до ≥1500 клітин/мм3.

Якщо на тлі лікування доцетакселом розвивається тяжка нейтропенія (<500 клітин/мм3 протягом 7 днів або довше), рекомендується зменшити дозу препарату в наступному циклі хіміотерапії або застосувати відповідне симптоматичне лікування.

У пацієнтів, що отримували комбіновану терапію доцетакселом, цисплатином та 5-фторурацилом (TCF), фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвивалися рідше, якщо застосовувався Г-КСФ. Пацієнти, які лікуються TCF, для зниження ризику ускладнених нейтропеній (фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії або нейтропенічних інфекцій) мають отримувати профілактично Г-КСФ. Пацієнти, які лікуються TCF, повинні перебувати під пильним наглядом (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

У пацієнтів, які отримували лікування доцетакселом у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом (TAC), фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція виникали рідше, якщо хворі проходили первинну профілактику за допомогою Г-КСФ. Для пацієнтів, які отримують ад'ювантну терапію TAC з приводу раку молочної залози, доцільно розглянути можливість первинної профілактики Г-КСФ з метою зниження ризику ускладненої нейтропенії (фебрильної нейтропенії, пролонгованої нейтропенії чи нейтропенічної інфекції). Пацієнти, які отримують лікування за схемою TAC, повинні перебувати під ретельним наглядом (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Реакції гіперчутливості

Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів щодо можливих реакцій гіперчутливості, особливо під час першої та другої інфузії. Реакції гіперчутливості можуть розвиватися вже в перші хвилини після початку інфузії доцетакселу, тому слід мати в наявності всі необхідні засоби для лікування артеріальної гіпотензії та бронхоспазму. Реакція гіперчутливості з незначними симптомами, такими як почервоніння чи локалізовані реакції з боку шкіри, не потребує переривання терапії. Однак тяжкі реакції, такі як виражена артеріальна гіпотензія, бронхоспазм чи генералізовані висипання/еритема, потребують негайного припинення введення доцетакселу та проведення відповідної терапії. Пацієнтам, які перенесли тяжку реакцію гіперчутливості, повторне застосування доцетакселу не показане.

Для пацієнтів, у яких раніше спостерігалася реакція гіперчутливості на паклітаксел, існує ризик виникнення реакції гіперчутливості на доцетаксел, у тому числі більш важкої реакції гіперчутливості. Для цих пацієнтів слід забезпечити ретельний моніторинг на початку терапії доцетакселом.

Реакції з боку шкіри

Спостерігалися випадки розвитку локалізованої еритеми шкіри кінцівок (на долонях та підошвах стоп), що супроводжувалася набряком та подальшою десквамацією епітелію. Повідомлялося також про випадки тяжких симптомів, наприклад, поширених шкірних висипань з подальшою десквамацією епітелію, які обумовлювали необхідність переривання лікування доцетакселом або повної відміни препарату.

Затримка рідини в організмі

Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів, у яких спостерігається значна затримка рідини в організмі, наприклад, у вигляді плеврального, перикардіального випоту і асциту.

Респіраторні розлади

Повідомлялося про випадки гострого респіраторного дистрес-синдрому, інтерстиційної пневмонії/пневмоніту, інтерстиційного захворювання легень, фіброзу легень та дихальної недостатності, які можуть бути летальними. У пацієнтів, які отримували супутню променеву терапію, спостерігалися випадки променевого пневмоніту.

При виникненні нових легеневих симптомів або посиленні вже існуючих необхідно забезпечити пильний нагляд за пацієнтом, невідкладне обстеження та належне лікування. До встановлення діагнозу терапію доцетакселом рекомендується припинити. Раннє застосування засобів підтримувальної терапії може допомогти покращити стан пацієнта. Слід ретельно оцінити користь від поновлення терапії доцетакселом.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Пацієнти, у яких на тлі монотерапії доцетакселом 100 мг/м2 визначаються підвищені рівні трансаміназ (АЛТ і/або АСТ) більше ніж у 1,5 раза порівняно з ВМН і лужної фосфатази більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, мають більш високий ризик розвитку тяжких побічних реакцій, таких як летальний наслідок у результаті токсичної дії препарату, в тому числі внаслідок сепсису та шлунково-кишкової кровотечі, а також фебрильна нейтропенія, інфекції, тромбоцитопенія, стоматит та астенія. У зв'язку з цим рекомендована доза доцетакселу для пацієнтів з підвищеними рівнями печінкових ферментів становить 75 мг/м2; вміст печінкових ферментів необхідно визначати перед початком лікування та перед кожним новим циклом хіміотерапії.

Для пацієнтів, у яких спостерігається підвищення сироваткового рівня білірубіну (>ВМН) і/або АЛТ і АСТ більш ніж у 3,5 раза порівняно з ВМН, що супроводжується підвищенням рівня лужної фосфатази більше ніж у 6 разів порівняно з ВМН, зменшення дози не рекомендується, але доцетаксел взагалі не слід застосовувати, якщо немає крайньої необхідності.

В опорному клінічному дослідженні доцетакселу в комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом у хворих з аденокарциномою шлунка одними з критеріїв виключення пацієнтів були підвищені рівні АЛТ і/або АСТ більш ніж у 1,5 раза порівняно з ВМН, лужної фосфатази - більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, білірубіну - більше ВМН; відповідно, для таких пацієнтів зменшення дози доцетакселу не може бути рекомендоване, і препарат взагалі не слід застосовувати цій категорії хворих, якщо немає крайньої необхідності. Даних про застосування доцетакселу у комбінованій терапії при інших показаннях хворим із порушенням функції печінки немає.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Даних про лікування доцетакселом пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок немає.

Нервова система

Виникнення серйозних периферичних нейротоксичних явищ вимагає зменшення дози препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Кардіотоксична дія

У пацієнтів, які приймали доцетаксел у комбінації з трастузумабом, особливо якщо в попередньому курсі хіміотерапії застосовували антрацикліни (доксорубіцин чи епірубіцин), спостерігалися випадки розвитку серцевої недостатності. Така серцева недостатність могла бути помірною або тяжкою і асоціювалася з високим ризиком смерті.

Якщо є необхідність застосовувати доцетаксел у комбінації з трастузумабом, слід до початку терапії оцінити стан серцево-судинної системи пацієнта. Під час лікування цими препаратами необхідно регулярно контролювати функцію серця (наприклад кожні 3 місяці), що допоможе виявити пацієнтів, у яких може розвинутися кардіальна дисфункція. Більш детальна інформація міститься в «Загальній характеристиці лікарського засобу» трастузумабу.

Розлади з боку органів зору

У пацієнтів, які отримували доцетаксел, спостерігалися випадки кистоподібного набряку макули (КНМ). Пацієнтам з порушеннями зору необхідно зробити невідкладне та повне офтальмологічне обстеження. У разі діагностування КНМ необхідно відмінити доцетаксел і розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Інші застереження

Протягом усього періоду лікування (як для чоловіків, так і для жінок) та упродовж принаймні 6 місяців після його припинення (лише для чоловіків) потрібно використовувати засоби контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Слід уникати одночасного застосування доцетакселу з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад з кетоконазолом, ітраконазолом, кларитроміцином, індинавіром, нефазодоном, нелфінавіром, ритонавіром, саквінавіром, телітроміцином та вориконазолом) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Додаткові застереження щодо застосування доцетакселу для ад'ювантної терапії раку молочної залози

Ускладнена нейтропенія

Для пацієнтів, у яких розвивається ускладнена нейтропенія (тривала нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекції), слід розглянути доцільність застосування Г-КСФ та зменшення дози доцетакселу.

Реакції з боку шлунково-кишкового тракту

Такі симптоми, як біль у животі, чутливість та болісність живота при пальпації, гарячка, діарея (на тлі нейтропенії чи без неї), можуть бути проявами серйозної гастроінтестинальної токсичності і вимагають негайного обстеження та лікування.

Застійна серцева недостатність (ЗСН)

Слід спостерігати за станом пацієнтів для виявлення можливих симптомів застійної серцевої недостатності під час лікування і в ході подальшого спостереження. Було показано, що у пацієнтів, які отримують терапію за схемою TAC з приводу раку молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли, протягом першого року після лікування підвищується ризик розвитку ЗСН (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакодинамічні властивості»).

Лейкоз

Ризик відстроченої маніфестації мієлодисплазії або розвитку гострого мієлолейкозу у пацієнтів, що лікувалися комбінацією доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду (TAC), обумовлює необхідність контролю основних гематологічних показників у ході подальшого спостереження.

Пацієнти з метастазами в ≥4 лімфатичні вузли

Оскільки переваги, які спостерігалися у пацієнтів з метастазами у 4 і більше лімфовузлів, не були статистично значущими для безрецидивної виживаності (БРВ) та загальної виживаності (ЗВ), в остаточному аналізі не було повною мірою продемонстровано позитивне співвідношення користь/ризик схеми терапії TAC у таких пацієнтів (див. розділ «Фармакодинамічні властивості»).

Пацієнти літнього віку

Дані про застосування доцетакселу в комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом особам віком від 70 років відсутні.

Із 333 пацієнтів, які отримували доцетаксел кожні три тижні у дослідженні раку передміхурової залози, 209 пацієнтів були віком старше 65 років, а 68 пацієнтів були віком від 75 років. Серед пацієнтів, які отримували доцетаксел кожні три тижні, пов'язані з лікуванням зміни у нігтях у пацієнтів віком від 65 років реєстрували на ≥ 10 % частіше, ніж у молодших пацієнтів. Зумовлені лікуванням випадки підвищення температури тіла, діареї, відсутності апетиту та периферичних набряків виникали у пацієнтів віком від 75 років на ≥ 10% частіше, ніж у пацієнтів віком до 65 років.

Серед 300 пацієнтів (221 пацієнт у частині дослідження в рамках ІІІ фази і 79 пацієнтів у частині дослідження в рамках ІІ фази клінічного вивчення препарату), які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом у дослідженні раку шлунка, 74 пацієнти були віком від 65 років, а 4 пацієнти - віком від 75 років. Частота виникнення серйозних побічних ефектів у пацієнтів старшого віку була вищою, ніж у молодших. У пацієнтів віком від 65 років на ≥ 10% частіше, ніж у молодших пацієнтів, виникали такі побічні ефекти (усіх ступенів вираженості): в'ялість, стоматит, нейтропенічна інфекція.

При застосуванні комбінації TCF слід забезпечити ретельний нагляд за пацієнтами літнього віку.

Під час постмаркетингового досвіду повідомлялося про велику кількість відстрочених інфузійних побічних реакцій при застосуванні Доцетактіну 20 мг/мл, концентрату для розчину для інфузії. Хоча механізм цих реакцій на сьогодні невідомий, було виявлено, що вони виникають поблизу місця інфузії, протягом декількох днів після введення доцетакселу і мають опікоподібний вигляд. Іноді повідомлялося про виникнення пухирців і гіперпігментації вен. Не було відзначено кореляції з числом циклів доцетакселу, і повторна поява таких реакцій не завжди спостерігалася при наступному введенні. У більшості випадків такі побічні реакції зникали або зникали на момент складання звітності.

Застереження щодо допоміжних речовин

Цей лікарський засіб містить етиловий спирт (алкоголь), кількість якого становить 50% від загального об'єму концентрату, тобто 400 мг (0,5 мл) на один мл концентрату; що еквівалентно 10 мл пива (еквівалентний об'єм пива номінально розраховують, виходячи з вмісту етанолу 5 % від загального об'єму) або 4 мл вина (еквівалентний об'єм вина номінально розраховують, виходячи з вмісту етанолу 12 % від загального об'єму).

Препарат шкідливий для пацієнтів, що страждають на алкоголізм.

Слід брати до уваги вміст спирту у препараті у разі призначення його вагітним жінкам або жінкам, які годують груддю, а також дітям і пацієнтам з груп високого ризику, наприклад пацієнтам із захворюваннями печінки або епілепсією.

Необхідно брати до уваги можливий вплив препарату на центральну нервову систему.

Інструкції щодо застосування та поводження з препаратом

(Особливі запобіжні заходи при видаленні невикористаних лікарських засобів чи їх відходів)

Доцетактін належить до антинеопластичних препаратів і, як і будь-який інший потенційно токсичний засіб, вимагає дотримання заходів безпеки при поводженні з ним та приготуванні його розчинів. При роботі з препаратом рекомендовано використовувати захисні рукавички.

Якщо концентрат Доцетактін або його розчин для інфузій потрапив на шкіру, потрібно негайно та ретельно змити його водою з милом. Якщо концентрат або його розчин для інфузій потрапив на слизові оболонки, потрібно негайно та ретельно змити його водою.

Приготування розчину для внутрішньовенного введення

Не застосовуйте інші препарати доцетакселу, що містять 2 флакони (концентрат та розчинник), із цим препаратом (Доцетактін 20 мг/1 мл концентрату для розчину для інфузій, що містить лише 1 флакон).

Доцетаксел 20 мг/1 мл концентрату для приготування розчину для інфузій не потребує попереднього розчинення і готовий для додавання до розчину для інфузій.

Кожен флакон призначений для одного використання і має бути використаний негайно після першого відкриття.

Якщо флакони зберігаються у холодильнику, безпосередньо перед застосуванням слід залишити необхідну кількість коробок препарату Доцетактін, концентрату для розчину для інфузій, при кімнатній температурі (нижче 25 °C) на 5 хв.

Для того, щоб отримати необхідну для пацієнта дозу, може бути потрібно декілька флаконів препарату Доцетактін, концентрату для приготування розчину для інфузій. Дотримуючись правил асептики, наберіть необхідну кількість Доцетактіну, концентрату для розчину для інфузій, використовуючи калібрований шприц.

У флаконі концентрація доцетакселу становить 20 мг/мл.

Необхідну кількість Доцетактіну, концентрату для розчину для інфузій, слід ввести в 250 мл пакет або флакон для інфузій, що містить 5% розчин глюкози або 0,9% розчин (9 мг/мл) натрію хлориду для ін'єкцій.

Якщо пацієнту потрібна доза доцетакселу, більша за 200 мг, слід використовувати більший об'єм розчину для інфузій, щоб не перевищувати концентрацію доцетакселу 0,74 мг/мл.

Струсніть пакет чи флакон із розчином для інфузій, щоб їхній вміст перемішався із введеним концентратом.

Приготований розчин для інфузій слід використати протягом 8 годин при температурі нижче +25 °C (у тому числі із врахуванням години самої інфузії).

Перед застосуванням розчин доцетакселу для інфузії, як і усі препарати, призначені для парентерального введення, слід уважно оглянути; розчини, що містять осад, використовувати не можна.

Невикористаний препарат або витратні матеріали підлягають знищенню у встановленому місцевими нормами порядку.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Даних про застосування доцетакселу вагітним жінкам немає. В експериментах на тваринах доцетаксел виявляв ембріотоксичний та фетотоксичний вплив; крім того, у щурів застосування препарату призвело до зниження фертильності. Як і інші цитотоксичні лікарські засоби, доцетаксел в разі застосування вагітним жінкам може завдати шкідливого впливу на плід. У зв'язку з цим доцетаксел не можна призначати під час вагітності, за винятком випадків, коли для цього існує нагальна потреба. Жінкам репродуктивного віку, які приймають доцетаксел, слід рекомендувати уникати вагітності і негайно повідомити лікаря у разі настання вагітності.

Протягом всього періоду лікування слід користуватися ефективними методами контрацепції.

Годування груддю. Доцетаксел є ліпофільною субстанцією, але невідомо, чи проникає він у грудне молоко. Отже, враховуючи ризик розвитку побічних ефектів у немовлят, які перебувають на вигодовуванні грудним молоком, протягом курсу лікування доцетакселом слід припинити годування дитини груддю.

Фертильність. У ході доклінічних досліджень доцетаксел виявляв генотоксичну дію і міг впливати на фертильність дослідних тварин-самців. Таким чином, чоловікам, які приймають доцетаксел, рекомендовано застосовувати належні засоби контрацепції під час лікування і впродовж 6 місяців після його припинення. Їм слід звернутися за консультацією щодо консервації сперми перед початком лікування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу доцетакселу на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами не проводилися. Алкоголь, що міститься в цьому лікарському засобі, може порушувати здатність пацієнтів керувати автотранспортом та працювати з механізмами.

Спосіб застосування та дози

Застосування доцетакселу має обмежуватися відділеннями, що спеціалізуються на цитотоксичній хіміотерапії, та проводитися виключно під наглядом лікаря з досвідом застосування протиракової хіміотерапії.

Рекомендовані дози

При лікуванні раку молочної залози, недрібноклітинного раку легенів, раку шлунка та раку голови та шиї можна застосовувати (якщо не протипоказано) премедикацію кортикостероїдами для перорального застосування, такими як дексаметазон у дозі 16 мг на добу (наприклад, 8 мг двічі на день) протягом 3 днів; першу дозу вводять за 1 день до першого введення доцетакселу (див. розділ «Особливості застосування»). Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності доцетакселу можна профілактично застосовувати гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ).

При лікуванні раку передміхурової залози, враховуючи супутнє застосування преднізону або преднізолону, рекомендований режим премедикації - пероральне застосування дексаметазону у дозі 8 мг за 12 годин, 3 години та 1 годину до внутрішньовенної інфузії доцетакселу (див. розділ «Особливості застосування»).

Доцетаксел вводиться інфузійно протягом однієї години кожні 3 тижні.

Рак молочної залози

Для ад'ювантної терапії операбельного раку молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів та без нього рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2, що вводиться через 1 годину після застосування доксорубіцину (50 мг/м2) та циклофосфаміду (500 мг/м2) кожні 3 тижні, всього 6 циклів (див. також підрозділ «Корекція дози під час лікування»).

Для лікування пацієнток з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози рекомендована доза доцетакселу як монотерапії становить 100 мг/м2. Як терапію першої лінії доцетаксел 75 мг/м2 застосовують у комбінації з доксорубіцином (50 мг/м2).

У комбінації з трастузумабом (що вводиться щотижня) доцетаксел застосовують у рекомендованій дозі 100 мг/м2 кожні 3 тижні. В опорному клінічному дослідженні доцетакселу перша інфузія препарату проводилася наступного дня після введення першої дози трастузумабу. В подальшому дози доцетакселу призначалися негайно після завершення інфузій трастузумабу, якщо щойно введений трастузумаб добре переносився хворим. Особливості дозування та способу призначення трастузумабу викладені в інструкції для медичного застосування трастузумабу.

У комбінації з капецитабіном доцетаксел застосовують в рекомендованій дозі 75 мг/м2 кожні 3 тижні; капецитабін при цьому вводять у дозі 1250 мг/м2 двічі на день (не пізніше ніж через 30 хв після їди) протягом 2 тижнів з подальшою 1-тижневою перервою. Особливості розрахунку дози капецитабіну відповідно до площі поверхні тіла викладені в інструкції для медичного застосування капецитабіну.

Недрібноклітинний рак легенів

При лікуванні пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів, які раніше не отримували хіміотерапію, рекомендовано застосовувати доцетаксел в дозі 75 мг/м2, одразу після чого вводять цисплатин 75 мг/м2 протягом 30-60 хв. Пацієнтам, у яких раніше хіміотерапія препаратами на основі платини була неуспішною, рекомендована монотерапія доцетакселом у дозі 75 мг/м2.

Рак передміхурової залози

Рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2. При цьому безперервним курсом призначають також преднізон або преднізолон 5 мг двічі на день перорально.

Аденокарцинома шлунка

Рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2, яку вводять інфузійно протягом 1 години, одразу після чого призначають цисплатин 75 мг/м2 інфузійно протягом 1-3 годин (обидва препарати застосовують лише в 1-й день циклу); негайно після закінчення введення цисплатину починається інфузія 5-фторурацилу (750 мг/м2/добу), що продовжується безперервно 5 діб. Цей цикл повторюється кожні 3 тижні. При цьому пацієнти повинні отримувати премедикацію антиеметичними препаратами та відповідну гідратацію (отримувати достатньо рідини) на тлі введення цисплатину. Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності хіміотерапії слід профілактично застосовувати Г-КСФ (див. також підрозділ «Корекція дози під час лікування»).

Рак голови та шиї

Пацієнти повинні отримувати премедикацію антиеметичними препаратами та відповідну гідратацію (до та після введення цисплатину). Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності хіміотерапії можна профілактично застосовувати Г-КСФ. Усі пацієнти, які отримували променеву терапію та супутньо застосовували доцетаксел, з профілактичною метою приймали антибіотики.

· Індукційна хіміотерапія, після якої призначають променеву терапію

Для індукційної хіміотерапії неоперабельної місцевопрогресуючої сквамозноклітинної карциноми голови та шиї (СККГШ) рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2, яку вводять інфузійно протягом 1 години, одразу після чого в 1-й день циклу призначають цисплатин 75 мг/м2 інфузійно протягом 1-3 годин; негайно після закінчення введення цисплатину починають інфузію 5-фторурацилу (750 мг/м2/добу), що продовжується безперервно 5 діб. У такому режимі ці препарати призначають кожні 3 тижні протягом 4 циклів. Після хіміотерапії пацієнти повинні отримувати променеву терапію.

· Індукційна хіміотерапія, після якої призначають хіміорадіотерапію

Для індукційної хіміотерапії місцевопрогресуючої СККГШ (технічно нерезектабельної, з низькою імовірністю проведення хірургічного лікування або необхідністю застосування органозберігаючого підходу) рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2, що вводиться інфузійно протягом 1 години, одразу після чого в 1-й день циклу призначають цисплатин 100 мг/м2 інфузійно протягом 0,5-3 годин; негайно після закінчення введення цисплатину починають інфузію 5-фторурацилу (1000 мг/м2/добу), що продовжується безперервно 4 доби. В такому режимі ці препарати призначаються кожні 3 тижні протягом 3 циклів. Після хіміотерапії пацієнти повинні отримувати хіміорадіотерапію.

Особливості корекції доз цисплатину та 5-фторурацилу викладені в інструкціях для медичного застосування відповідних препаратів.

Корекція дози під час лікування

Загальні принципи

Доцетаксел слід застосовувати за умови, що кількість нейтрофілів становить ≥1500 клітин/мм3. Якщо на тлі терапії доцетакселом або розвивається фебрильна нейтропенія, або кількість нейтрофілів становить <500 клітин/мм3 протягом більше одного тижня, або виникають гострі тяжкі чи поступово наростають кумулятивні реакції з боку шкіри, або значно виражена периферична нейропатія, дозу доцетакселу слід зменшити з 100 до 75 мг/м2 і/або з 75 до 60 мг/м2. Якщо подібні реакції спостерігаються і на тлі прийому дози 60 мг/м2, препарат слід відмінити.

Ад'ювантна терапія раку молочної залози

Для пацієнтів, які отримують ад'ювантну терапію доцетакселом, доксорубіцином і циклофосфамідом (схема TAC), слід зважити доцільність первинної профілактики за допомогою Г-КСФ. Пацієнтам, у яких розвивається фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція, слід зменшити дозу доцетакселу до 60 мг/м2 у всіх подальших циклах лікування (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Пацієнтам, у яких розвинувся стоматит ІІІ або ІV ступеня вираженості, необхідно зменшити дозу доцетакселу до 60 мг/м².

У комбінації з цисплатином

Для пацієнтів, у яких під час попереднього курсу на тлі прийому доцетакселу в дозі 75 мг/м2 в комбінації з цисплатином пік зниження рівня лейкоцитів був < 25000 клітин/мм3, для пацієнтів, у яких на тлі прийому доцетакселу розвинулась фебрильна нейтропенія, а також для пацієнтів, у яких виникли серйозні негематологічні прояви токсичності препарату, слід в наступних курсах зменшити дозу доцетакселу до 65 мг/м2. Особливості корекції дози цисплатину викладені в інструкції для медичного застосування цисплатину.

У комбінації з капецитабіном

• Особливості корекції дози капецитабіну викладені в інструкції для медичного застосування капецитабіну.
• Пацієнтам, у яких вперше виникли прояви токсичності II ступеня, що зберігаються і на момент наступного введення доцетакселу/капецитабіну, лікування слід перервати, поки прояви токсичності не знизяться до 0-I ступеня, а потім поновити із застосуванням 100% початкової дози препаратів.
• Пацієнтам, у яких у будь-який час в ході циклу лікування вдруге виникли прояви токсичності II ступеня або вперше виникли прояви токсичності III ступеня, терапію слід перервати, поки прояви токсичності не знизяться до 0-I ступеня, а потім поновити, застосовуючи доцетаксел у дозі 55 мг/м2.
• У разі наступної появи токсичних явищ або якщо виникли прояви токсичності
  IV ступеня, лікування доцетакселом слід відмінити.

Особливості корекції дози трастузумабу викладені в інструкції для медичного застосування трастузумабу.

У комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом

У разі, якщо у пацієнта розвивається епізод фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії або інфекції на тлі нейтропенії, незважаючи на прийом Г-КСФ, дозу доцетакселу слід зменшити з 75 до 60 мг/м2. Якщо і в подальшому розвиваються епізоди ускладненої нейтропенії, дозу препарату знижують з 60 до 45 мг/м2. Якщо у пацієнта розвивається епізод тромбоцитопенії 4 ступеня тяжкості, дозу доцетакселу слід зменшити із 75 до 60 мг/м2. Не можна повторювати курс терапії в наступних циклах, доки кількість нейтрофілів у крові не повернеться до рівня >1500 клітин/мм3, тромбоцитів - до рівня >100 000 клітин/мм3. Якщо прояви токсичності зберігаються і після цих заходів, терапію доцетакселом необхідно відмінити (див. розділ «Особливості застосування»).

Таблиця 1

Рекомендовані заходи щодо корекції дози хіміопрепаратів для пацієнтів, що приймають комбінацію доцетакселу, цисплатину та 5-фторурацилу (5-ФУ)

Особливості корекції доз цисплатину та 5-ФУ викладені в інструкціях для медичного застосування відповідних препаратів.

В опорному клінічному дослідженні доцетакселу пацієнтам, у яких на тлі терапії СККГШ розвивалася ускладнена нейтропенія (в тому числі тривала нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекційні захворювання), було рекомендовано застосовувати профілактично Г-КСФ (наприклад, з 6-ї по 15-у добу циклу) в усіх наступних циклах хіміотерапії.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції печінки

Згідно з даними фармакокінетики доцетакселу в умовах монотерапії цим препаратом у дозі 100 мг/м2, для пацієнтів з підвищеними рівнями трансаміназ (АЛТ і/або АСТ) більше ніж у 1,5 раза порівняно з верхньою межею норми (ВМН), а також лужної фосфатази - більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2. Для пацієнтів, у яких сироватковий рівень білірубіну підвищенний (>ВМН) і/або показники АЛТ і АСТ вищі більш ніж у 3,5 раза порівняно з ВМН, що супроводжується підвищенням рівня лужної фосфатази більше ніж у 6 разів порівняно з ВМН, зменшення дози не рекомендується, але доцетаксел взагалі не слід застосовувати, якщо немає крайньої необхідності.

В опорному клінічному дослідженні доцетакселу в комбінації з цисплатином і
5-фторурацилом у хворих з аденокарциномою шлунка одними з критеріїв виключення пацієнтів були підвищені рівні АЛТ і/або АСТ більш ніж у 1,5 раза порівняно з ВМН, лужної фосфатази - більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, білірубіну - більше ВМН; отже, для таких пацієнтів зменшення дози доцетакселу не може бути рекомендоване, і препарат взагалі не слід застосовувати у цієї категорії хворих, якщо немає крайньої необхідності.

Даних про застосування доцетакселу у комбінованій терапії при інших показаннях хворим із порушенням функції печінки немає.

Пацієнти літнього віку

З огляду на фармакокінетичні дані, можна стверджувати, що для пацієнтів літнього віку не існує спеціальних рекомендацій щодо застосування препарату.

При комбінованому застосуванні з капецитабіном пацієнтам віком від 60 років рекомендовано зменшити початкову дозу капецитабіну до 75% (див. інструкцію для медичного застосування капецитабіну).

Діти

Результатів досліджень щодо ефективності та безпеки застосування доцетакселу для лікування дітей не отримано.

Передозування

Існує кілька повідомлень про випадки передозування препарату. Специфічний антидот доцетакселу дотепер невідомий. У разі передозування препарату необхідно госпіталізувати пацієнта у спеціалізоване відділення та проводити ретельний моніторинг життєвих функцій. При передозуванні слід очікувати на посилення побічних ефектів препарату. В першу чергу, передбачається розвиток таких розладів, як пригнічення функції кісткового мозку, периферичні нейротоксичні порушення та запалення слизових оболонок. Після встановлення факту передозування потрібно якнайшвидше ввести пацієнту терапевтичні дози Г-КСФ. Якщо є необхідність, вживають інших необхідних симптоматичних заходів.

Побічні реакції

Зведені дані профілю безпеки препарату для всіх показань. Дані про побічні реакції, які було розцінено як імовірно пов'язані із застосуванням доцетакселу, були отримані з досліджень за участю таких пацієнтів:

- 1312 та 121 пацієнт, які отримували доцетаксел у формі монотерапії у дозах 100 мг/м² та 75 мг/м² відповідно;

- 258 пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінації з доксорубіцином;

- 406 пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином;

- 92 пацієнти, які отримували доцетаксел у комбінації з трастузумабом;

- 255 пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінації з капецитабіном;

- 332 пацієнти, які отримували доцетаксел у комбінації з преднізоном або преднізолоном (наведені клінічно значущі побічні реакції, пов'язані з лікуванням);

- 1276 пацієнтів (744 і 532 пацієнти у дослідженнях TAX 316 та GEICAM 9805 відповідно), які отримували доцетаксел у комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом (наведено клінічно значущі побічні реакції, пов'язані з лікуванням);

- 300 пацієнтів з аденокарциномою шлунка (221 пацієнт з частини дослідження у рамках III фази і 79 пацієнтів з частини дослідження у рамках II фази клінічного вивчення препарату), які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом (наведено клінічно значущі побічні реакції, пов'язані з лікуванням);

- 174 та 251 пацієнт з раком голови та шиї, які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом (наведено клінічно значущі побічні реакції, пов'язані з лікуванням).

Ці реакції були описані з використанням Загальних критеріїв токсичності Національного онкологічного інституту Канади [National Cancer Institute, NCI] (ступінь вираженості 3 =3D 3G, 3-4 ступінь вираженості =3D 3/4G, ступінь вираженості 4 =3D 4G), Символів кодування для словника термінів побічних реакцій (COSTART) і термінів Медичного словника нормативно-правової діяльності (MedDRA).

Частота розвитку побічних ефектів визначалася таким чином: дуже часто (>1/10), часто (>1/100 та <1/10), нечасто (>1/1000 та <1/100), рідко (>1/10000 та <1/1000), дуже рідко
(<1/10000), частота невідома (не може бути оцінена за доступними даними).

У складі кожної групи побічні ефекти представлені в порядку зменшення серйозності.

Найчастіші побічні реакції, що виникали на тлі монотерапії доцетакселом: нейтропенія (оборотна і некумулятивна; найменше число клітин спостерігається в середньому на 7 день, середня тривалість тяжкої нейтропенії, тобто < 500 клітин/мм3, становила 7 днів), анемія, алопеція, нудота, блювання, стоматит, пронос і астенія. Тяжкість побічних ефектів доцетакселу може посилюватися при призначенні його в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами.

При застосуванні комбінації доцетакселу з трастузумабом побічні ефекти (будь-якого ступеня) спостерігалися у ≥10% пацієнтів. Порівняно з монотерапією доцетакселом, така комбінація збільшувала частоту серйозних побічних ефектів (40 % проти 31%) та частоту побічних ефектів IV ступеня (34 проти 23%).

Що стосується комбінації з капецитабіном, то найчастіші реакції, пов'язані з лікуванням (≥ 5 %), були зареєстровані під час дослідження III фази у хворих на рак молочної залози, які не реагували на лікування антрацикліном (див. інструкцію для медичного застосування капецитабіну).

Побічні реакції, які часто спостерігалися при застосуванні доцетакселу

Порушення з боку імунної системи

Реакції гіперчутливості, як правило, розвивалися протягом декількох хвилин після початку інфузії доцетакселу і за ступенем тяжкості коливалися від легких до помірних. Найчастіше повідомлялося про такі симптоми, як почервоніння шкіри, висипання (зі свербeжем шкіри або без нього), відчуття стиснення у грудях, біль у спині, задишка, гарячка або озноб. Тяжкі побічні реакції проявлялися у вигляді артеріальної гіпотензії і/або бронхоспазму або генералізованого висипання/еритеми.

Порушення з боку нервової системи

Розвиток тяжких периферичних нейротоксичних реакцій потребує зменшення дози препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Прояви нейросенсорних реакцій легкого та помірного ступенів включали парестезію, дизестезію або больові відчуття, в тому числі відчуття печіння. Нейромоторні реакції проявлялися загальною слабкістю.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини

Спостерігалися оборотні реакції з боку шкіри, які за тяжкістю, як правило, були легкими або помірними. Ці реакції проявлялися висипанням, в тому числі локалізованим на стопах та кистях рук (включаючи тяжкий долонно-підошовний синдром, або пальмарно-плантарну еритродизестезію), а також на руках, обличчі або грудній клітці, яке часто супроводжувалося свербежем. Найчастіше висипання з'являлося протягом тижня після інфузії доцетакселу. Рідше зустрічалися тяжкі прояви, наприклад висипання з подальшою десквамацією епітелію, що іноді обумовлювало необхідність переривання лікування чи повної відміни доцетакселу. Серйозні ураження нігтів проявлялися гіпо- чи гіперпігментацією, а в деяких випадках - болем та оніхолізисом.

Загальні порушення та місцеві реакції

Реакції у місці введення препарату були переважно легкими та проявлялися гіперпігментацією, запаленням, почервонінням чи сухістю шкіри, флебітом чи крововиливами та набряком вени, через яку проводилася інфузія препарату.

Випадки затримки рідини в організмі включали такі явища, як периферичні набряки, рідше - плевральний чи перикардіальний випіт, асцит та збільшення маси тіла. Периферичні набряки найчастіше починалися з нижніх кінцівок та могли ставати генералізованими, обумовлюючи зростання загальної маси тіла на 3 кг і більше. Затримка рідини має кумулятивний характер і щодо частоти розвитку цього побічного явища, і щодо ступеня його вираженості.

Таблиця 2

Побічні реакції у пацієнтів з раком молочної залози при монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м2

Опис окремих побічних реакцій у пацієнтів з раком молочної залози при застосуванні доцетакселу в дозі 100 мг/м2 у якості монотерапії

Порушення з боку крові та лімфатичної системи

Рідко: кровотечі або крововиливи на тлі тромбоцитопенії ІІІ/ІV ступеня.

Порушення з боку нервової системи

Відомі дані щодо оборотності ураження нервової системи у 35,3 % пацієнтів, у яких воно розвинулося після монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м2. Ці розлади спонтанно зникли протягом 3 місяців.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже рідко: відомий один випадок розвитку необоротної алопеції в кінці дослідження. 73 % реакцій з боку шкіри були оборотними і зникали протягом 21-ї доби.

Загальні порушення та місцеві реакції

Середня кумулятивна доза до відміни препарату становила більше ніж 1000 мг/м2, а середній час до оборотного розвитку затримки рідини в організмі - 16,4 тижня (від 0 до 42 тижнів). Розвиток затримки рідини середнього та тяжкого ступенів уповільнюється у пацієнтів, які отримали премедикацію (середня кумулятивна доза - 818,9 мг/м2), порівняно із пацієнтами, яким премедикацію не проводили (середня кумулятивна доза - 489,7 мг/м2); однак повідомлялося про декілька випадків появи цього побічного явища під час ранніх курсів терапії.

Таблиця 3

Побічні реакції у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень при монотерапії доцетакселом у дозі 75 мг/м2

Таблиця 4

Побічні реакції у пацієнтів з раком молочної залози при застосуванні доцетакселу у дозі
75 мг/м2 в комбінації з доксорубіцином

Таблиця 5

Побічні реакції у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м2 в комбінації з цисплатином

Таблиця 6

Побічні реакції у пацієнтів з раком молочної залози при застосуванні доцетакселу у дозі
100 мг/м2 в комбінації з трастузумабом

Опис окремих побічних реакцій у пацієнтів з раком молочної залози при застосуванні доцетакселу в дозі 100 мг/м2 у комбінації з трастузумабом

Порушення з боку крові та лімфатичної системи

Дуже часті. Гематологічна токсичність у разі застосування комбінованої терапії трастузумабом та доцетакселом зростала порівняно з такою при монотерапії доцетакселом (32 % випадків розвитку нейтропенії ІІІ/ІV ступеня vs 22 %, якщо використовувати критерії NCI-CTC [National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria; загальноприйняті критерії токсичності Національного інституту раку США]). Слід звернути увагу, що частота розвитку цього побічного явища у даної категорії пацієнтів може бути недооціненою, оскільки навіть при монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м2 нейтропенія згідно з існуючими даними виникає у 97 % пацієнтів, при цьому у 76 % - ІV ступеня (відповідно до пікового зниження рівня нейтрофілів у крові). Частота розвитку фебрильної нейтропенії або нейтропенічного сепсису також зростає у пацієнтів, які отримують комбінацію герцептину та доцетакселу (23 vs 17 % порівняно з пацієнтами, які знаходяться на монотерапії доцетакселом).

Порушення з боку серця

Симптомна серцева недостатність була виявлена у 2,2 % пацієнтів, які отримували комбінацію трастузумабу та доцетакселу, порівняно з 0 % випадків цього побічного явища у пацієнтів, які знаходилися на монотерапії. У групі дослідження, в якій призначали комбінацію доцетакселу та трастузумабу, 64 % пацієнтів під час попередніх курсів лікування отримували антрацикліни як ад'ювантну терапію, тоді як у групі, в якій призначали монотерапію доцетакселом, антрацикліни отримували 55 % пацієнтів.

Таблиця 7

Побічні реакції у пацієнтів з раком молочної залози при застосуванні доцетакселу у дозі
75 мг/м2 в комбінації з капецитабіном

Таблиця 8

Побічні реакції у пацієнтів з раком передміхурової залози при застосуванні доцетакселу у дозі
75 мг/м2 в комбінації з преднізоном або преднізолоном

Таблиця 9

Опис окремих побічних реакцій при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м2 в комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом як ад'ювантної терапії у пацієнтів з раком молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли (дослідження TAX 316) та без них (дослідження GEICAM 9805)

Порушення з боку нервової системи

У дослідженні за участю пацієнтів з раком молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли (дослідження TAX 316) із 84 пацієнтів, у яких на момент закінчення хіміотерапії спостерігалася периферична сенсорна нейропатія, у 10 пацієнтів ця нейропатія зберігалась і впродовж періоду подальшого спостереження.

Порушення з боку серця

У дослідженні TAX 316 у 26 пацієнтів (3,5 %) в групі застосування схеми TAC і у 17 пацієнтів (2,3 %) в групі застосування схеми FAC розвинулася застійна серцева недостатність (ЗСН). В усіх пацієнтів, за винятком одного пацієнта в кожній з груп, ЗСН була діагностована через більш ніж 30 днів після початку лікування. 2 пацієнти в групі застосування схеми TAC і 4 пацієнти в групі застосування схеми FAC померли через серцеву недостатність.

У дослідженні GEICAM 9805 під час періоду подальшого спостереження у 3 пацієнток (0,6 %) в групі застосування схеми TAC і у 3 пацієнток (0,6 %) в групі застосування схеми FAC розвинулася застійна серцева недостатність. Одна пацієнтка в групі застосування схеми TAC померла через дилатаційну кардіоміопатію.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини

У дослідженні TAX 316 було зареєстровано 687 із 744 пацієнтів в групі застосування схеми TAC і 645 із 736 пацієнтів в групі застосування схеми FAC, у яких алопеція зберігалася після закінчення хіміотерапії і впродовж періоду подальшого спостереження.

На кінець періоду подальшого спостереження (фактична медіана періоду подальшого спостереження становила 96 місяців) алопеція залишалася у 29 пацієнтів в групі застосування схеми TAC (3,9 %) і у 16 пацієнтів у групі застосування схеми FAC (2,2 %).

У дослідженні GEICAM 9805 алопеція, яка зберігалася після закінчення хіміотерапії і впродовж періоду подальшого спостереження (медіана періоду подальшого спостереження становила 10 років та 5 місяців), була зафіксована у 49 пацієнтів (9,2 %) в групі застосування схеми TAC і у 35 пацієнтів (6,7 %) в групі застосування схеми FAC.

Алопеція, пов'язана із застосуванням досліджуваного препарату, почалася або посилилася під час періоду подальшого спостереження у 42 пацієнток (7,9 %) в групі застосування схеми TAC і у 30 пацієнток (5,8 %) в групі застосування схеми FAC.

Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз

У дослідженні TAX 316 із 202 пацієнток, у яких на момент закінчення хіміотерапії спостерігалася аменорея, у 121 пацієнтки аменорея зберігалась і впродовж періоду подальшого спостереження.

У дослідженні GEICAM 9805 аменорея, яка зберігалась впродовж періоду подальшого спостереження (медіана періоду подальшого спостереження становила 10 років та 5 місяців), а також продовжувалась у 18 пацієнтів (3,4 %) в групі застосування схеми TAC і у 5 пацієнтів (1,0 %) у групі застосування схеми FAC.

Загальні порушення та місцеві реакції

У дослідженні TAX 316 з-поміж 119 пацієнтів з периферичними набряками, які спостерігалися на момент закінчення хіміотерапії в групі застосування схеми TAC, у 19 пацієнтів периферичні набряки зберігалися і впродовж періоду подальшого спостереження; з-поміж 23 пацієнтів з периферичними набряками, які спостерігалися на момент закінчення хіміотерапії в групі застосування схеми FAC, у 4 пацієнтів периферичні набряки зберігалися і впродовж періоду подальшого спостереження.

У дослідженні GEICAM 9805 лімфатичний набряк спостерігався в кінці хіміотерапії у 4 з 5 пацієнток в групі застосування схеми TAC і у 1 з 2 пацієнток в групі застосування схеми FAC і не зник протягом періоду подальшого спостереження (медіана тривалості подальшого спостереження становила 10 років і 5 місяців). Астенія зберігалася і у період подальшого спостереження (медіана тривалості подальшого спостереження становила 10 років і 5 місяців) у 12 пацієнток (2,3 %) в групі застосування схеми TAC і у 4 пацієнток (0,8 %) в групі застосування схеми FAC.

Гострий лейкоз/мієлодиспластичний синдром

Протягом 10 років подальшого спостереження у рамках дослідження TAX 316 гострий лейкоз був виявлений у 4 із 744 пацієнтів в групі застосування схеми TAC і у 1 з 736 пацієнтів у групі застосування схеми FAC. Мієлодиспластичний синдром був діагностований у 2 із 744 пацієнтів у групі застосування схеми TAC і у 1 з 736 пацієнтів у групі застосування схеми FAC.

Протягом 10 років подальшого спостереження у рамках дослідження GEICAM 9805 гострий лейкоз виник у 1 з 532 (0,2%) пацієнтів в групі застосування схеми TAC. В групі застосування схеми FAC жодних випадків не спостерігалося. У жодного пацієнта з усіх груп лікування не діагностовано мієлодиспластичного синдрому.

Нейтропенічні ускладнення

У таблиці 10 показано, що частота виникнення нейтропенії 4 ступеня, фебрильної нейтропенії та нейтропенічної інфекції в пацієнтів, які проходили первинну профілактику Г-КСФ, знизилась після того, як така профілактика стала обов'язковою у групі TAC дослідження GEICAM.

Таблиця 10

Нейтропенічні ускладнення у пацієнтів, які приймали TAC з первинною профілактикою за допомогою Г-КСФ чи без такої профілактики (дослідження GEICAM 9805)

Таблиця 11

Побічні реакції у пацієнтів з аденокарциномою шлунка при застосуванні доцетакселу у дозі
75 мг/м2 в комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом

Опис окремих побічних реакцій у пацієнтів з аденокарциномою шлунка при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м2 в комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом

Порушення з боку крові та лімфатичної системи

Фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвивалися у 17,2 % та 13,5 % пацієнтів відповідно, якщо не враховувати застосування Г-КСФ. Г-КСФ призначали з метою вторинної профілактики 19,3 % пацієнтів (10,7 % всіх проведених циклів хіміотерапії). Фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвинулися відповідно у 12,1 % та 3,4 % пацієнтів, які отримували Г-КСФ, і в 15,6 % та 12,9 % пацієнтів, яким профілактику за допомогою Г-КСФ не проводили.

Таблиця 12

Побічні реакції у пацієнтів з раком голови та шиї при застосуванні доцетакселу у дозі
75 мг/м2 у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом

§ Індукційна хіміотерапія з подальшим застосуванням променевої терапії (дослідження TAX 323)

• Індукційна хіміотерапія з подальшим застосуванням хіміорадіотерапії (дослідження TAX 324)

Дані постмаркетингового спостереження

Пухлини доброякісні, злоякісні та невизначені (в тому числі кісти та поліпи)

Прийом доцетакселу в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами і/або променевою терапією асоціювався з дуже рідкісними випадками розвитку гострого мієлолейкозу та маніфестації мієлодиспластичного синдрому.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи

Повідомлялося про пригнічення функції кісткового мозку та інші гематологічні побічні реакції. Також повідомлялося про розвиток синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, часто в асоціації із сепсисом або поліорганною недостатністю.

Порушення з боку імунної системи

Повідомлялося про кілька випадків розвитку анафілактичного шоку, іноді летальних.

Реакції гіперчутливості (частота невідома) були зареєстровані при застосуванні доцетакселу пацієнтами, які в минулому демонстрували реакції гіперчутливості на паклітаксел.

Порушення з боку нервової системи

Призначення доцетакселу зумовило рідкісні випадки розвитку судом або минущої втрати свідомості. Ці реакції іноді спостерігалися під час інфузії препарату.

Порушення з боку органів зору

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки минущих порушень зору (спалахи, миготіння світла перед очима, скотоми), що, як правило, розвивалися під час інфузії препарату і супроводжувалися реакціями гіперчутливості. Ці розлади самостійно проходили після припинення інфузії. Були повідомлення про рідкісні випадки підвищеної сльозоточивості із супутнім кон'юнктивітом або без нього, що розвивалися як наслідок обструкції слізної протоки та зумовлювали посилену сльозотечу.

У пацієнтів, які отримували доцетаксел, спостерігалися випадки кистоподібного набряку макули (КНМ).

Порушення з боку органів слуху та рівноваги

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку ототоксичності, погіршення і/або втрати слуху.

Порушення з боку серця

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку інфаркту міокарда.

Порушення з боку судин

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку венозних тромбоемболічних порушень.

Порушення з боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння

Повідомлялося про рідкісні випадки гострого респіраторного дистрес-синдрому, інтерстиційної пневмонії/пневмоніту, інтерстиційного захворювання легень, фіброзу легень та дихальної недостатності, які іноді були летальними. У пацієнтів, які отримували супутню променеву терапію, спостерігалися рідкісні випадки променевого пневмоніту.

Порушення з боку травної системи

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку зневоднення як наслідку шлунково-кишкових розладів, перфорацій травного тракту, ішемічного коліту, коліту іншої етіології та нейтропенічного ентероколіту. Були повідомлення про рідкісні випадки розвитку кишкової непрохідності та обструкції кишечнику.

Гепатобіліарні порушення

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки розвитку гепатиту, іноді летального (переважно у пацієнтів, що мали печінкову дисфункцію ще до початку хіміотерапії).

Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів

Повідомлялося про випадки дисфункції нирок та ниркової недостатності. Приблизно у 20 % цих випадків не було виявлено жодних факторів ризику розвитку гострої ниркової недостатності, таких як супутнє застосування нефротоксичних лікарських засобів або шлунково-кишкові розлади.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки розвитку на тлі прийому доцетакселу системного червоного вовчака та бульозних висипань, таких як мультиформна еритема, синдром Стівенса - Джонсона, токсичний епідермальний некроліз. У деяких випадках розвиток цих побічних явищ могли зумовлювати супутні фактори. Були повідомлення також про розвиток на тлі прийому доцетакселу склеродермоподібних уражень, яким передувала периферична лімфоедема. Повідомлялося про випадки стійкої алопеції (частота невідома).

Повідомлялося (частота невідома) про випадки уповільнених побічних реакцій в місці введення інфузії, які зовні проявлялися як опік.

Загальні порушення та місцеві реакції

Повідомлялося про рідкісні випадки появи феномену повернення променевої реакції (гострі променеві реакції на тлі хіміотерапії, що проводиться через кілька тижнів, місяців або років після променевої терапії).

Реакція повернення симптомів у місці ін'єкції (рецидив реакції шкіри у місці попередньої екстравазації після введення доцетакселу в іншому місці) спостерігалась в місці попередньої екстравазації (частота невідома).

Затримка рідини в організмі не супроводжувалася гострими епізодами олігурії або артеріальної гіпотензії.

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку зневоднення та набряку легень.

Метаболічні та аліментарні розлади

Повідомлялося про випадки дисбалансу електролітів. Спостерігалися випадки гіпонатріємії, головним чином асоційовані із дегідратацією, блюванням та пневмонією. Також спостерігалася гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, як правило, у зв'язку з шлунково-кишковими розладами, зокрема, діареєю.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Не охолоджувати або не заморожувати.

Несумісність

Даний лікарський засіб не можна змішувати з будь-якими іншими препаратами, окрім тих, що зазначені у розділі «Склад».

Упаковка

По 1 мл або 4 мл, або 7 мл розчину в скляних флаконах. Флакони закриті гумовими пробками та обжаті алюмінієвими ковпачками з поліпропіленовими дисками.

По 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробники.

Сіндан Фарма СРЛ, Румунія.

Актавіс Італія С.п.А., Італія.

Місцезнаходження виробників та адреса місця провадження їх діяльності

бул. Іона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румунія.

Віа Пастеур, 10, 20014 Нервіано (Мілан), Італія.