Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Доцетаксел КРКА

(Docetaxel KRKA)

Состав

действующее вещество: доцетаксел;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 20 мг доцетакселу;

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводна, этанол безводный, полисорбат 80.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от бледно-желтого к коричневато-желтому цвету, практически без механических включений.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Таксани. Код АТХ L01C D02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Доцетаксел является антинеопластическим препаратом, механизм действия которого базируется на том, что препарат способствует накоплению тубулина в микротрубочках клеток и препятствует их распаду, который ведет к значительному снижению уровня свободного тубулина. Связывание доцетакселу с микротрубочками не изменяет количество протофиламентив.

В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что доцетаксел нарушает микротубулярну сеть, которая играет важную роль для реализации поздравительных функций клетки как во время митозу, так и в интерфазе.

Фармакодинамічні эффекты

Клоногенный анализ in vitro показал цитотоксичнисть доцетакселу относительно разных мышиных и человеческих линий опухолевых клеток, а также к клеткам только что удаленных опухолей людей. Доцетаксел достигает значительных концентраций в межклеточной жидкости и обеспечивает высокую продолжительность жизни клеток. Кроме того, доцетаксел обнаруживает активность относительно некоторых,(хотя и не ко всем) клеточных линий, в которых имеет место экспрессия р-глікопротеїну, что кодируется геном медикаментозной полирезистентности. В исследованиях in vivo оказалось, что действие доцетакселу не зависит от режима применения и проявляется в экспериментах широким спектром видов противоопухолевой активности относительно распространенных опухолей - как экспериментальных опухолей мышей, так и привитых человеческих опухолей.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Фармакокинетику доцетакселу изучали в исследованиях I фазы у пациентов, больных раком, после назначения 20-115 мг/м2 препарата. Фармакокінетичний профиль доцетакселу не зависит от дозы и отвечает трехкамерной фармакокинетичний модели с периодами полувыведения для α-, β- и γ-фаз 4 хв, 36 хв и 11,1 часы соответственно. Такая длительность этого показателя в последней фазе частично предопределена относительно медленным оттоком из периферийной камеры.

Распределение

После применения дозы 100 мг/м2, что вводилась инфузионный в течение 1 часа, средняя пиковая концентрация препарата в плазме - 3,7 мкг/мл - была получена с соответствующей AUC 4,6 мкг/мл/год. Средние показатели общего клиренса и равновесного объема распределения препарата сложили соответственно 21 л/м2/год и 113 л. Межиндивидуальные отличия общего клиренса достигали приблизительно 50 %. Доцетаксел связывается с белками плазмы больше чем на 95 %.

Выведение

При участии трех пациентов, больных раком было проведено исследование с применением радиоизотопу 14С-доцетакселу. После окислительного метаболизма трет-бутилової эфирной группы под действием цитохрома Р450 доцетаксел выводился как с мочой, так и с калом в течение 7 дней; экскреция с мочой складывала 6 %, с калом - 75 % количества введенного радиоизотопу. Около 80 % изотопа, которые содержались в калении, выводилось в течение первых 48 часы в виде одного основного неактивного метаболиту, трех второстепенных метаболитив и очень малого количества лекарственного средства в неизмененном виде.

Особенные группы пациентов

Возраст и пол

Популяционный анализ фармакокинетики доцетакселу проводился при участии 577 пациентов. Фармакокінетичні показатели, которые оценивались с помощью этой модели, были очень подобны тем, которые были получены во время исследований I фазы. На фармакокинетику препарата не влияли ни возраст, ни пол пациентов.

Нарушение функций печенки

У небольшого количества пациентов(n=3D23), в которых по данным клинических биохимических исследований имелись легкие или умеренные нарушения функции печенки(повышение уровня АЛТ, АСТ ≥1,5 раза от ВМН(верхний предел нормы) в сочетании с повышением уровня щелочной фосфатазы ≥ 2,5 раза от ВМН), общий клиренс был снижен в среднем на 27 %.

Задержка жидкости в организме

Клиренс доцетакселу у пациентов с легкой или умеренной задержкой жидкости не изменялся, а даны о клиренсе у пациентов с задержкой жидкости тяжелой степени отсутствуют.

Комбинированная терапия

Доксорубицин

При применении в комбинации с другими препаратами доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицину и уровень доксорубицину(но его метаболитив) в плазме крови. Фармакокинетика доцетакселу, доксорубицину и циклофосфамиду не изменялась при их одновременном приложении.

Капецитабін

Клиническое исследование I фазы относительно влияния капецитабину на фармакокинетику доцетакселу и наоборот не выявило ни влияния капецитабину на фармакокинетику доцетакселу(Cmax и AUC), ни влияния доцетакселу на фармакокинетику соответствующего метаболиту капецитабину 5 '- DFUR(5 '- дезокси-5-фторуридину).

Цисплатин

Клиренс доцетакселу, что применялся в комбинации из цисплатином, был подобен тому, который наблюдался при монотерапии доцетакселом. Фармакокінетичний профиль цисплатину, введенного сразу после инфузии доцетакселу, был подобным тому, который наблюдался при монотерапии цисплатином.

Цисплатин и 5-фторурацил

Комбинированное применение доцетакселу, цисплатину и 5-фторурацилу в 12 пациентов с солидными опухолями не влияло на фармакокинетику каждого отдельного лекарственного средства.

Преднизон и дексаметазон

Влияние преднизону на фармакокинетику доцетакселу, который вводили со стандартной премедикацией дексаметазоном, исследовали у 42 пациентов.

Преднизон

Не наблюдалось ни одного влияния преднизону на фармакокинетику доцетакселу.

Клинические характеристики

Показание

Рак молочной железы

Доцетаксел КРКА в комбинации из доксорубицином i циклoфocфaмiдoм предназначен для адъювантной тepaпії больных из:

· операбельным раком молочной железы с поражением лимфатических узлов;

· операбельным раком молочной железы без поражения лимфатических узлов.

Больным с операбельным раком молочной железы без поражения лимфатических узлов адъювантную терапию следует ограничить, если пациенты подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями для первичной терапии ранних стадий рака молочной железы.

Доцетаксел КРКА в комбинации из доксорубицином предназначен для лечения больных из мисцевопрогресуючим или метастатическим раком молочной железы, которые раньше не получали цитотоксическую терапию по поводу этого заболевания.

Доцетаксел КРКА как монотерапия предназначен для лечения пациентов из мисцевопрогресуючим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала антрациклин или алкилувальний средство.

Доцетаксел КРКА в комбинации из трастузумабом предназначен для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией HER - 2 опухолевыми клетками, если они раньше не получали химиотерапию по поводу метастазов.

Доцетаксел КРКА в комбинации из капецитабином предназначен для лечения пациентов из мисцевопрогресуючим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала антрациклин.

Немелкоклеточный рак легких

Доцетаксел КРКА предназначен для лечения пациентов из мисцевопрогресуючим или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективной предыдущей химиотерапии.

Доцетаксел КРКА в комбинации из цисплатином предназначен для лечения пациентов с неоперабельным мисцевопрогресуючим или метастатическим немелкоклеточным раком легких, если предыдущая химиотерапия по поводу этого состояния не проводилась.

Рак предстательной железы

Доцетаксел КРКА в комбинации из преднизоном или преднизолоном предназначен для лечения пациентов из гормонорефрактерним метастатическим раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка

Доцетаксел КРКА в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, включая аденокарциному гастроэзофагального отдела, если они раньше не получали химиотерапию по поводу метастазов.

Рак председателя и шеи

Доцетаксел КРКА в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии больных на мисцевопрогресуючу сквамозноклитинну карциному председателя и шеи.

Противопоказание.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любым вспомогательным веществам. Исходный уровень нейтрофилов <1500 клетки/мм3. Тяжелые нарушения функции печенки(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Следует учитывать также противопоказание для применения других лекарственных средств, которые назначаются в комбинации из доцетакселом.

Особенные меры безопасности

Доцетаксел КРКА - противоопухолевое средство, тому, как i при применении других потенциально токсичных веществ, необходимо соблюдать осторожность при его приложении i приготовлении растворов доцетакселу. При работе с лекарственным средством рекомендуется одевать защитные резиновые перчатки.

Если концентрат или раствор для инфузий Доцетаксел КРКА попадает на кожу, необходимо немедленно и тщательным образом смыть его водой с мылом. При попадании концентрата или раствора для инфузий Доцетаксел КРКА на слизистые оболочки, нужно немедленно и тщательным образом промыть их водой.

Приготовление раствора для инфузий

Не используйте другие препараты, которые содержат доцетаксел и состоят из 2 флаконов(концентрат и растворитель), вместе с данным лекарственным средством(Доцетаксел КРКА, концентрат для раствора для инфузий, 20 мг/мл, который помещен в 1 флакон соответствующего объема - 20 мг/1 мл или 80 мг/4 мл, или 160 мг/8 мл).

Доцетаксел КРКА, концентрат для раствора для инфузий, НЕ ТРЕБУЕТ предыдущего разведения растворителем и готов для добавления его непосредственно к раствору для инфузий.

Каждый флакон предназначен для одноразового использования, и содержимое флакона следует использовать немедленно после открытия. Пользователь несет ответственность за длительность и условия хранения препарата.

Если флаконы хранятся в холодильнике, нужно обеспечить необходимому количеству флаконов препарата Доцетаксел КРКА 5-минутный период пребывания в условиях комнатной температуры(ниже 25 ºC). Может быть нужно больше одного флакона препарата Доцетаксел КРКА, концентрат для раствора для инфузий, для получения необходимой дозы для пациента.

Рекомендуется использовать минимальное количество флаконов, чтобы минимизировать физическое вмешательство в раствор.

В препарате Доцетаксел КРКА концентрация доцетакселу представляет 20 мг/мл.

С помощью шприца с иглой в асептических условиях из флакона отбирают необходимое количество лекарственного средства.

Вводить необходимый объем препарата Доцетаксел КРКА, концентрат для раствора для инфузий, в емкость для инфузий или флакон, который содержит 250 мл 5 % раствора глюкозы или 0,9 % раствора натрия хлорида.

Если необходимая доза доцетакселу превышает 190 мг, необходимо использовать больший объем жидкости для инфузий, чтобы концентрация доцетакселу не была выше 0,74 мг/мл.

Следует перемешивать содержимое емкости или флакона для инфузии круговыми движениями. Необходимо избегать энергичного стряхивания или чрезмерного перемешивания.

Готовый раствор для инфузий необходимо использовать в течение 24 часов при температуре ниже 25 °C, включая длительность инфузионного введения пациенту в течение 1 часа.

Как i любые другие средства для парентерального приложения, готовый раствор для инфузий необходимо осматривать перед введением; при наличии осадка его приложения не позволяется, и раствор необходимо уничтожить.

Доцетакселу раствор для инфузий является перенасыщенным и, следовательно, может кристаллизоваться через какое-то время. Если появляются кристаллы, раствор не следует больше использовать и его нужно уничтожить.

Неиспользованное лекарственное средство или расходные материалы подлежат уничтожению в установленном местными нормами порядка.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследование in vitro продемонстрировали, что метаболизм доцетакселу может изменяться при одновременном применении препаратов, которые вызывают индукцию цитохрома P450, - 3A, ингибують его или метаболизуються под его действием(следовательно, могут обусловливать его конкурентное ингибування), таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим следует с осторожностью удаваться к одновременному приему этих лекарств, учитывая риск клинически значимого взаимодействия.

При одновременном применении ингибиторов CYP3A4 и доцетакселу возможное усиление побочных эффектов доцетакселу в результате сниженного метаболизма последнего. Если невозможно избежать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4(таких как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) и доцетакселу, следует внимательно наблюдать по состоянию пациента и при необходимости корректировать дозу доцетакселу. Сообщалось о значительном снижении клиренса доцетакселу(на 49 %) при одновременном применении кетоконазолу и доцетакселу.

Доцетаксел в значительной степени связывается с белками плазмы крови(>95%). Хотя возможные взаимодействия этого лекарственного средства при его одновременном приеме с другими лекарствами формально не исследовались in vivo. По данным исследований in vitro препараты, которые также имеют высокий уровень связывания с белками плазмы(в частности с эритромицином, дифенгидрамином, пропранололом, пропафеноном, фенитоином, салицилатами, сульфаметоксазолом и натрию вальпроатом), не ухудшали связывания доцетакселу с белками плазмы. Кроме того, не ухудшает связывание доцетакселу с белками плазмы и дексаметазон. Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксина с белками плазмы.

Фармакокинетика доцетакселу, доксорубицину и циклофосфамиду не изменялась при одновременном назначении этих препаратов. Существуют ограниченные данные, полученные из результатов одного неконтролируемого исследования, которые позволяют допустить наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. При применении комбинации этих препаратов клиренс карбоплатину почти на 50 % превышал уровни показателя, которые были определены на фоне монотерапии карбоплатином в ранее проведенных исследованиях.

Фармакокинетика доцетакселу в присутствии преднизону изучалась у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизуеться CYP3A4, и преднизон, как известно, индуктирует CYP3A4. Не наблюдалось статистически значимого влияния преднизону на фармакокинетику доцетакселу.

Особенности применения

У пациентов с раком молочной железы, немелкоклеточным раком легких при отсутствии противопоказаний можно применять премедикацию, которая заключается в пероральном приеме кортикостероиду, такого как дексаметазон, в дозе 16 мг на сутки(например 8 мг 2 разы на сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения доцетакселу, что может уменьшить частоту развития и выраженность реакций гиперчувствительности. У пациентов с раком предстательной железы премедикацию проводят пероральным препаратом дексаметазона в дозе 8 мг за 12 часы, 3 часы и 1 час к инфузии доцетакселу.

Гематологические изменения при применении препарата.

Нейтропения - наиболее распространена побочная реакция при назначении доцетакселу. Самый низкий уровень нейтрофилов наблюдается в среднем на 7-й день лечения, но этот интервал может быть короче у пациентов с интенсивным предыдущим лечением. Всем больным, которые получают доцетаксел, необходимо часто проводить общий анализ крови. Пациентам можно возобновлять лечение доцетакселом в составе нового цикла химиотерапии лишь после того, как количество нейтрофилов по завершению предыдущего цикла возобновится до ≥1500 клеток/мм3.

Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения(<500 клетки/мм3 в течение 7 дней и больше), рекомендуется уменьшить дозу препарата в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение.

У пациентов, которым применяли доцетаксел в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом(ТCF), фебрильна нейтропения и нейтропенические инфекции наблюдались реже, если пациенты получали профилактически гранулоцитарный колониестимулюючий фактор(Г-КСФ). Пациентам, которые получают ТCF, необходимо проводить профилактику с помощью Г-КСФ для снижения риска развития усложненной нейтропении(фебрильна нейтропения, пролонгированная нейтропения или нейтропеническая инфекция). По состоянию пациентов, которые получают ТCF, необходимо тщательным образом наблюдать.

У пациентов, которые получали лечение доцетакселом в комбинации из доксорубицином и циклофосфамидом(ТАС), фебрильна нейтропения та/або нейтропеническая инфекция возникали реже, если больные проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. У пациентов, которые получают адъювантную терапию доцетакселом в комбинации из доксорубицином и циклофосфамидом по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ для снижения риска усложненной нейтропении(фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенической инфекции). Пациенты, которые получают лечение по вышеуказанной схеме, должны находиться под тщательным надзором.

Реакции гиперчувствительности.

Необходимое тщательное наблюдение по состоянию пациентов относительно развития реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузий. Реакции гиперчувствительности могут возникнуть в первые несколько минут инфузии доцетакселу, потому должны быть доступные средства, необходимые для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Если развились такие легкие проявления реакции гиперчувствительности, как покраснение или местные кожные реакции, нет необходимости в отмене лечения. Однако тяжелые реакции, например выражена артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализуемые высыпания/эритема, требуют немедленного прекращения введения доцетакселу и назначение соответствующей терапии. Не позволяется лечить пациентов доцетакселом повторно, если у них наблюдалась тяжелая реакция гиперчувствительности.

Реакции со стороны кожи.

Наблюдались случаи локализованной эритемы кожи конечностей(на ладонях и подошвах стоп) с отеком и с дальнейшей десквамацией эпителия. Сообщалось о таких тяжелых симптомах, как кожные высыпания с дальнейшей десквамацией эпителия, что приводили к прерыванию или полной отмене доцетакселу.

Задержка жидкости в организме.

Необходимо тщательным образом контролировать состояние пациентов с тяжелой задержкой жидкости в организме, например, в виде плеврального, перикардиального потовыделения и асцита.

Нарушение со стороны органов дыхания.

Сообщалось о случаях острого респираторного дистрес-синдрому, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициальной болезни легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, иногда с летальным следствием. При сопутствующей лучевой терапии возможен радиационный пневмонит.

При появлении новых или ухудшении существующих нарушений со стороны дыхательной системы пациенты должны находиться под тщательным надзором, проходить соответствующие обследования и получить соответствующее лечение. До установления диагноза рекомендуется приостановить лечение доцетакселом. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательным образом оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом.

Пациенты с нарушениями функций печенки.

Пациенты, в которых на фоне монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2 определяются повышенные уровни трансаминаз(АЛТ и/или АСТ) больше чем в 1,5 раза сравнительно с ВМН(верхний предел нормы) и щелочной фосфатазы больше чем в 2,5 раза сравнительно с ВМН, имеют высший риск развития тяжелых побочных реакций, таких как летальные последствия в результате токсичного действия препарата, включая сепсис и желудочно-кишечные кровотечения, которые могли быть летальными, фебрильну нейтропению, инфекции, тромбоцитопению, стоматит и астению. Рекомендованная доза доцетакселу для пациентов с повышенным уровнем показателей функции печенки(ПФП) представляет 75 мг/м2, и уровни ПФП необходимо измерять к началу лечения и перед каждым циклом химиотерапии.

Для пациентов, в которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина(>ВМН) и/или АЛТ и АСТ больше чем в 3,5 раза сравнительно с ВМН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы больше чем в 6 разы сравнительно с ВМН, уменьшение дозы не рекомендуется, но доцетаксел, вообще, не следует применять, если нет крайней необходимости.

В комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом для лечения аденокарциномы желудка у пациентов, в которых уровни АЛТ и/или АСТ в 1,5 раза более высоки за ВМН и которые сопровождались повышением уровней щелочной фосфатазы в 2,5 раза >ВМН и уровнем билирубина >ВМН, нет рекомендаций относительно уменьшения дозы доцетакселу, и препарат необходимо назначать лишь при неотложной потребности. Данных о применении доцетакселу в комбинированной терапии при других показаниях у больных с нарушением функций печенки нет.

Пациенты с нарушениями функций почек.

Нет данных относительно лечения доцетакселом пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек.

Нервная система.

При возникновении серьезных периферических нейротоксичных явлений следует уменьшить дозу препарата(см. раздел "Способ применения и дозы").

Кардіотоксична действие.

Сердечная недостаточность наблюдалась у пациентов, которые получали доцетаксел в комбинации из трастузумабом, особенно если в предыдущем курсе химиотерапии применялись препараты группы антрациклинив(доксорубицин или епирубицин). Сердечная недостаточность была умеренной или тяжелой и ассоциировалась с высоким риском смерти.

Если есть необходимость применять доцетаксел в комбинации из трастузумабом, следует к началу терапии оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Во время лечения этими препаратами необходимо регулярно контролировать функцию сердца(например, каждые 3 месяцы), которое поможет выявить пациентов, в которых может развиться сердечная дисфункция. Более детальная информация содержится в "Общей характеристике лекарственного средства" трастузумабу.

Нарушение со стороны органов зрения.

Сообщалось о случаях кистоподибного отека макулы(КНМ) у больных, которые применяли доцетаксел. При нарушении зрения пациентам следует немедленно пройти полное офтальмологическое обследование. В случае диагностирования КНМ следует прекратить применение доцетакселу и начать соответствующее лечение.

Другие предостережения.

В течение всего периода лечения(как для мужчин, так и для женщин) и на протяжении по крайней мере 6 месяцы после его прекращения(лишь для мужчин) нужно применять соответствующие средства контрацепции(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4(таких как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) и доцетакселу.

Дополнительные предостережения относительно применения доцетакселу для адъювантной терапии в случае рака молочной железы.

Усложненная нейтропения.

Для пациентов, в которых развивается усложненная нейтропения(длительная нейтропения, фебрильна нейтропения или инфекции), следует рассмотреть целесообразность применения Г-КСФ и уменьшение дозы доцетакселу.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта.

Такие симптомы, как утренняя боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея(на фоне нейтропении или без нее) могут быть проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения.

Застойная сердечная недостаточность.

Следует наблюдать по состоянию пациентов для выявления возможных симптомов застойной сердечной недостаточности(ЗСН) во время лечения и в ходе дальнейшего наблюдения. Было показано, что у пациентов, которые получают терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН(см. разделы "Побочные реакции" и "Фармакодинамічні свойства").

Лейкоз.

Риск развития отсроченной миелодисплазии или острого миелолейкоза у пациентов, которые получали комбинацию доцетакселу, доксорубицину и циклофосфамиду(ТАС), обусловливает необходимость контроля основных гематологических показателей.

Пациенты с метастазами в ≥ 4 лимфатических узлах.

Поскольку преимущества, которые наблюдались у пациентов с метастазами в 4 и больше лимфоузлах, не были статистически значимыми для безрецидивной выживаемости(БРВ) и общей выживаемости(ЗВ), в окончательном анализе не было в полной мере продемонстрировано позитивное соотношение пользы/риска у пациентов, которые получали комбинацию TAC.

Пациенты пожилого возраста.

Даны о применении доцетакселу в комбинации из доксорубицином и циклофосфамидом лицам в возрасте от 70 лет отсутствуют.

Из 333 пациентов, которые получали доцетаксел каждые три недели в исследовании из изучения рака предстательной железы, 209 пациенты были в возрасте от 65 лет и 68 пациенты были возрастом свыше 75 лет. В случае применения доцетакселу каждые три недели случаев изменения ногтей у пациентов в возрасте от 65 лет было на 10 % больше в сравнении с более младшими пациентами. Предопределенные лечением случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствия аппетита и периферических отеков наблюдались у пациентов в возрасте от 75 лет на 10 % чаще, чем у пациентов в возрасте до 65 лет.

Среди 300 пациентов(221 пациент в части исследования в рамках ІІІ фазы и 79 пациенты в части исследования в рамках ІІ фазы клинического изучения препарата), которые получали доцетаксел в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании лечения рака желудка, 74 пациенты были в возрасте от 65 лет и 4 пациенты - возрастом свыше 75 лет. Частота возникновения серьезных побочных реакций была выше у пациентов старшего возраста, чем в младших. У пациентов в возрасте от 65 лет на 10 % чаще, чем у младших пациентов, возникали такие побочные эффекты(всех степеней выраженности) : вялость, стоматиты, нейтропеническая инфекция. При применении комбинации TCF следует обеспечить тщательный надзор за пациентами пожилого возраста.

Предостережение относительно содержимого вспомогательных веществ.

Препарат содержит этанол безводный(спирт). Это обусловливает вредность препарата для тех пациентов, которые страдают на алкоголизм, а также при лечении женщин в период беременности или кормления груддю, детей и пациентов, которые принадлежат к группам высокого риска, например лиц с заболеваниями печенки или с эпилепсией.

Содержимое этанола в данном препарате может повлиять на действие других лекарственных средств.

Спирт, который содержится в препарате, может нарушать способность пациентов руководить автотранспортом и работать с другими механизмами.

Концентрат для раствора для инфузий 20 мг/1 мл содержит 50 % (о) этанолу(спирту), то есть до 0,395 г(0,5 мл) в флаконе, что эквивалентно 10 мл пива или 4 мл вина на флакон.

Концентрат для раствора для инфузий 80 мг/4 мл содержит 50 % (о) этанолу(спирту), то есть до 1,58 г(2 мл) в флаконе, что эквивалентно 40 мл пива или 17 мл вина на флакон.

Концентрат для раствора для инфузий 160 мг/8 мл содержит 50 % (о) этанолу(спирту), то есть до 3,16 г(4 мл) в флаконе, что эквивалентно 80 мл пива или 33 мл вина на флакон.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Данных о применении доцетакселу беременным женщинам нет. В экспериментах на животных доцетаксел обнаруживал эмбриотоксический и фетотоксичний влияние; кроме того, у крыс применения препарата привело к снижению фертильности. Как и другие цитотоксические лекарственные препараты, доцетаксел в случае применения беременным женщинам может нанести вредное влияние на плод. В связи с этим доцетаксел нельзя назначать во время беременности, за исключением случаев, когда для этого существует неотложная потребность. Женщинам репродуктивного возраста, которые принимают доцетаксел, следует рекомендовать избегать беременностей и немедленно сообщить врачу в случае наступления беременности.

Кормление груддю. Доцетаксел является субстанцией липофила, однако неизвестно, или проникает он в грудное молоко. Следовательно, учитывая риск развития побочных реакций у младенцев, которые находятся на выкармливании грудным молоком, следует прекратить кормление ребенка груддю в течение курса лечения доцетакселом.

Фертильность. В течение всего периода лечения следует пользоваться эффективными средствами контрацепции. В ходе доклинических исследований доцетаксел обнаруживал генотоксичну действую и мог влиять на фертильность опытных животных-самцов. Таким образом, мужчинам, которые принимают доцетаксел, рекомендовано применять надлежащие средства контрацепции во время лечения и на протяжении 6 месяцев после его прекращения. Им следует обратиться за консультацией относительно консервирования спермы перед началом лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование по изучению влияния доцетакселу на способность руководить автотранспортом и работать с механизмами не проводились.

Спирт, который содержится в доцетаксели, может нарушать способность пациентов руководить автотранспортом и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Применение препарата Доцетаксел КРКА должно ограничиваться отделениями, которые специализируются на цитотоксической химиотерапии. Доцетаксел должен назначаться исключительно под надзором врача, компетентного в применении противораковой химиотерапии.

Рекомендованные дозы

При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка и рака председателя и шеи можно применять(если не противопоказано) премедикацию кортикостероидами для перорального приложения, такими как дексаметазон 16 мг на сутки(например 8 мг дважды на сутки) в течение 3 дней; первую дозу вводят за 1 день до первого введения доцетакселу(см. раздел "Особенности применения"). Для уменьшения риску гематологических проявлений токсичности доцетакселу можно профилактически применять гранулоцитарный колониестимулюючий фактор(Г-КСФ).

При лечении рака простаты рекомендованный режим премедикации пероральным дексаметазоном, учитывая одновременное применение преднизону или преднизолону, должен включать назначение 8 мг препарата за 12 часы, за 3 часы и за 1 час до начала первой инфузии доцетакселу(см. раздел "Особенности применения").

Доцетаксел вводится инфузионный в течение одного часа каждые 3 недели.

Рак молочной железы

Для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2, что вводится через 1 час после применения доксорубицину(50 мг/м2) и циклофосфамиду(500 мг/м2) каждые 3 недели, всего 6 циклы(TAC режим) (см. также подразделение "Коррекция дозы во время лечения").

Для лечения пациенток из мисцевопрогресуючим или метастатическим раком молочной железы рекомендованная доза доцетакселу для монотерапии представляет 100 мг/м2. Как терапию первой линии доцетаксел в дозе 75 мг/м2 применять в комбинации из доксорубицином(50 мг/м2).

В комбинации из трастузумабом(следует вводить еженедельно) доцетаксел применять в рекомендованной дозе 100 мг/м2 каждые 3 недели. В опорном клиническом исследовании доцетакселу первая инфузия препарата проводилась на следующий день после введения первой дозы трастузумабу. В дальнейшем дозы доцетакселу назначались немедленно по завершению инфузий трастузумабу, если только что введен трастузумаб хорошо переносился больным. Особенности дозирования и способа назначения трастузумабу изложены в "Общей характеристике лекарственного средства" трастузумабу.

В комбинации из капецитабином доцетаксел применять в рекомендованной дозе 75 мг/м2 каждые 3 недели; капецитабин при этом вводить в дозе 1250 мг/м2 дважды на день(не позже чем через 30 хв после еды) в течение 2 недель со следующим 1-недельным перерывом. Особенности расчета дозы капецитабину в соответствии с площадью поверхности тела изложены в "Общей характеристике лекарственного средства" капецитабину.

Немелкоклеточный рак легких

Для пациентов с немелкоклеточным раком легких, которые раньше не получали химиотерапию, рекомендовано применить доцетаксел в дозе 75 мг/м2, сразу после чего вводить цисплатин 75 мг/м2 в течение 30-60 мин. Для пациентов, в которых раньше химиотерапия препаратами на основе платины оказалась неуспишной, рекомендована монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м2.

Рак простаты

Рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2. При этом непрерывным курсом назначается также преднизон или преднизолон 5 мг дважды на сутки перорально(см. раздел "Фармакодинамічні свойства").

Аденокарцинома желудка

Рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2, которую вводить инфузионный в течение 1 часа, сразу после чего назначают цисплатин 75 мг/м2 инфузионный в течение 1-3 часов(оба препарата применяют лишь в 1-й день цикла); немедленно после окончания введения цисплатину необходимо начать инфузию 5-фторурацилу(750 мг/м2/сутки), которую продолжать непрерывно 5 сутки. Этот цикл следует повторять каждые 3 недели. При этом пациенты должны получать премедикацию антиеметичними препаратами и соответствующую гидратацию(получать достаточно жидкость) на фоне введения цисплатину. Для уменьшения риску гематологических проявлений токсичности химиотерапии следует профилактически применять Г-КСФ(см. также подразделение "Коррекция дозы во время лечения").

Рак председателя и шеи

Пациенты должны получать премедикацию антиеметичними препаратами и соответствующую гидратацию(к и после введения цисплатину). Для уменьшения риску гематологических проявлений токсичности химиотерапии можно профилактически применять Г-КСФ. Все пациенты, которые участвовали в клинических исследованиях TAX 323 и TAX 324 в составе групп, в которых назначался доцетаксел, получали антибиотики с целью профилактики.

· Индукционная химиотерапия, после которой назначают лучевую терапию(согласно данным исследования ТАХ 323).

Для индукционной химиотерапии неоперабельной мисцевопрогресуючеи сквамозноклитинной карциномы председателя и шеи(СККГШ) рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2, которую вводят инфузионный в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла назначают цисплатин 75 мг/м2 инфузионный в течение 1 часа; немедленно после окончания введения цисплатину начинают инфузию 5-фторурацилу(750 мг/м2/сутки), что продолжается непрерывно 5 сутки. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать лучевую терапию.

· Индукционная химиотерапия, после которой назначают химиорадиотерапию(согласно данным исследования ТАХ 324).

Для индукционной химиотерапии мисцевопрогресуючеи СККГШ(технически нерезектабельной, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосберегающего подхода) рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2, которую вводят инфузионный в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла назначают цисплатин 100 мг/м2 инфузионный в течение 30 минут - 3 часов; немедленно после окончания введения цисплатину начинают инфузию 5-фторурацилу(1000 мг/м2/сутки), что продолжается непрерывно в течение 4 суток. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недели в течение 3 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать химиорадиотерапию.

Особенности коррекции доз цисплатину и 5-фторурацилу изложены в соответствующих для этих веществ "Общих характеристиках лекарственных средств".

Коррекция дозы во время лечения

Общие принципы

Доцетаксел следует применять при условии, что количество нейтрофилов представляет ≥1500 клетки/мм3. Если на фоне терапии доцетакселом или развивается фебрильна нейтропения, или количество нейтрофилов представляет <500 клетки/мм3 в течение больше одной недели, или возникают тяжелые или постепенно нарастают кумулятивные реакции со стороны кожи, или возникает тяжелая периферическая нейропатия, дозу доцетакселу следует уменьшить из 100 до 75 мг/м2 и/или из 75 до 60 мг/м2. Если подобные реакции наблюдаются и на фоне приема дозы 60 мг/м2, лечение следует отменить.

Адъювантная терапия рака молочной железы

Для пациентов, которые получают адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом(схема TAC), следует взвесить целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Пациентам, в которых развивается фебрильна нейтропения и/или нейтропеническая инфекция, следует уменьшить дозу доцетакселу до 60 мг/м2 во всех дальнейших циклах лечения(см. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции"). Пациентам, в которых развился стоматит 3 или 4 степени выраженности, необходимо уменьшить дозу доцетакселу до 60 мг/м².

В комбинации из цисплатином

Для пациентов, в которых во время предыдущего курса на фоне приема доцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации из цисплатином пек снижение уровня лейкоцитов был <25000 клетки/мм3, для пациентов, в которых на фоне приема доцетакселу развилась фебрильна нейтропения, а также для пациентов, в которых возникли серьезные негематологические проявления токсичности препарата, следует в следующих курсах уменьшить дозу доцетакселу до 65 мг/м2. Особенности коррекции дозы цисплатину изложены в "Общей характеристике лекарственного средства" цисплатину.

В комбинации из капецитабином

• Особенности коррекции дозы капецитабину изложены в "Общей характеристике лекарственного средства" капецитабину.
• Пациентам, в которых впервые возникли проявления токсичности II степени, что хранятся и на то время, когда должно проводиться следующее введение доцетакселу/капецитабину, лечение следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0 - I степени, а потом обновить с применением 100 % начальной дозы препаратов.
• Пациентам, в которых в любое время в ходе цикла лечения во второй раз возникли проявления токсичности II степени или впервые возникли проявления токсичности III степени, терапию следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0 - I степени, а потом обновить, применяя доцетаксел в дозе 55 мг/м2.
• В случае следующего появления токсичных явлений или если возникли проявления токсичности IV степени, лечения доцетакселом следует отменить.

Особенности коррекции дозы трастузумабу изложены в "Общей характеристике лекарственного средства" трастузумабу.

В комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом

Если у пациента развивается эпизод фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или инфекции на фоне нейтропении, невзирая на прием Г-КСФ, дозу доцетакселу следует уменьшить из 75 до 60 мг/м2. Если и в дальнейшем развиваются эпизоды усложненной нейтропении, дозу препарата снижают из 60 до 45 мг/м2. Если у пациента развивается эпизод тромбоцитопении IV степени тяжести, дозу доцетакселу следует уменьшить из 75 до 60 мг/м2. Нельзя повторять курс терапии в следующих циклах, пока содержимое нейтрофилов в крови не вернется до уровня >1500 клетки/мм3, тромбоциты - до уровня >100000 клетки/мм3. Если проявления токсичности хранятся и после этих мероприятий, необходимо отменить терапию доцетакселом(см. раздел "Особенности применения").

Таблица 1

Рекомендованные мероприятия относительно коррекции дозы химиопрепаратов у пациентов, которые принимают комбинацию доцетакселу, цисплатину и 5-фторурацилу

Особенности коррекции доз цисплатину и 5-фторурацилу изложены в соответствующих для этих веществ "Общих характеристиках лекарственных средств".

Сообщалось, что пациентам, которые применяли доцетаксел и в которых на фоне терапии СККГШ развивалась усложненная нейтропения(в том числе длительная нейтропения, фебрильна нейтропения или инфекционные заболевания), было рекомендовано применять профилактически Г-КСФ(например, из 6-и по 15-ое время цикла) во всех следующих циклах химиотерапии.

Особенные группы пациентов

Пациенты с нарушениями функций печенки

Согласно данным изучения фармакокинетики доцетакселу в условиях монотерапии этим препаратом в дозе 100 мг/м2 для пациентов с повышенными уровнями трансаминаз(АЛТ и/или АСТ) больше чем в 1,5 раза сравнительно с верхним пределом нормы(ВМН), а также щелочной фосфатазы - больше чем в 2,5 раза сравнительно с ВМН рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2. Для пациентов с повышенным сывороточным уровнем билирубина(>ВМН) и/или АЛТ и АСТ больше чем в 3,5 раза сравнительно с ВМН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы больше чем в 6 разы сравнительно с ВМН, уменьшение дозы не рекомендуется, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет неотложной потребности.

В опорном клиническом исследовании доцетакселу в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка одними из критериев исключения пациентов были повышены уровни АЛТ и/или АСТ больше чем в 1,5 раза сравнительно с ВМН, щелочной фосфатазы - больше чем в 2,5 раза сравнительно с ВМН, билирубину - больше ВМН; для таких пациентов уменьшения дозы доцетакселу не может быть рекомендованное, и препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет неотложной потребности.

Данных о применении доцетакселу в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушениями функций печенки нет.

Пациенты пожилого возраста

Согласно данным исследований фармакокинетики, особенных указаний относительно применения препарата пациентам пожилого возраста нет.

При комбинированном применении доцетакселу из капецитабином для пациентов в возрасте от 60 лет рекомендовано уменьшить начальную дозу капецитабину до 75 % (см. "Общую характеристику лекарственного средства" капецитабину).

Деть.

Нет данных относительно эффективности и безопасности применения доцетакселу для лечения детей.

Безопасность и эффективность доцетакселу для лечения карциномы носоглотки у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет пока что не установлены.

Нет значимых доказательных данных о применении доцетакселу детям для лечения рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, карциномы желудка, а также рака председателя и шеи, за исключением низькодиференцийованой карциномы носоглотки ІІ и ІІІ типов.

Передозировка

Существует несколько сообщений о случаях передозировки доцетакселом. Специфический антидот доцетакселу доныне неизвестен. В случае передозировки пациента необходимо госпитализировать в специализированное отделение и проводить тщательный мониторинг жизненных функций. При передозировке следует ожидать на усиление побочных эффектов препарата. В первую очередь, предусматривается развитие таких расстройств, как подавление функции костного мозга, периферические нейротоксичные нарушения и воспаления слизистых оболочек. После установления факта передозировки нужно как можно быстрее ввести пациенту терапевтические дозы Г-КСФ. Если есть необходимость, принять другие необходимые симптоматические меры.

Побочные реакции

Возведены данные профиля безопасности для всех показаний

Даны о побочных реакциях, которые считаются вероятно связанными с применением доцетакселу, были получены из исследований при участии таких пациентов:

- 1312 и 121 пациент, что получали доцетаксел в виде монотерапии в дозах 100 мг/м2 и 75 мг/м2 соответственно;

- 258 пациенты, которые получали доцетаксел в комбинации из доксорубицином;

- 406 пациенты, которые получали доцетаксел в комбинации из цисплатином;

- 92 пациента, которые проходили лечение доцетакселом в комбинации из трастузумабом;

- 255 пациенты, которые получали доцетаксел в комбинации из капецитабином;

- 332 пациентов, которые получали доцетаксел в комбинации из преднизоном или преднизолоном(приведенные нежелательные явления, которые имеют клиническое значение и связаны с применением лекарственного средства);

- 1276 пациенты(744 и 532 в исследованиях TAX 316 и GEICAM 9805 соответственно), которые получали доцетаксел в комбинации из доксорубицином и циклофосфаном(приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);

- 300 пациенты с аденокарциномой желудка(221 пациент из части исследования в рамках ІІІ фазы и 79 пациенты из части исследования в рамках ІІ фазы клинического изучения препарата), которые получали доцетаксел в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом(приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением).

- 174 и 251 пациент с раком председателя и шеи, которые получали доцетаксел в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом(приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением).

Эти реакции описаны с помощью Общих критериев токсичности Национального онкологического института(степень выраженности 3 ‒ G3; степень выраженности 3-4 ‒ G3/4; степень выраженности 4 ‒ G4), Символов кодировки для словаря сроков побочных реакций(COSTART) и сроков Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности(MedDRA).

Частота развития побочных реакций определялась таким образом: очень часто(>1/10), часто(>1/100 и <1/10), нечасто(>1/1000 и <1/100), редко(>1/10000 и <1/1000), очень редко(<1/10000), частота неизвестна(не может быть оценена по доступным данным).

В составе каждой группы побочные реакции приведены в порядке уменьшения их серьезности.

Самые частые побочные реакции, которые возникали на фоне монотерапии доцетакселом, : нейтропения(имела обратный и некумулятивный характер; в среднем пек снижение количества нейтрофилов в крови наблюдался на 7-ые сутки; средняя длительность тяжелой нейтропении(<500 клетки/мм3) в среднем представляла 7 сутки), анемия, аллопеция, тошнота, блюет, стоматит, диарея, астения. Выраженность побочных эффектов, обусловленных применением доцетакселу, может расти при комбинировании доцетакселу с другими средствами для химиотерапии.

При применении комбинации доцетакселу из трастузумабом побочные эффекты(любой степени тяжести) наблюдались в ≥10 % пациентов. Сравнительно с монотерапией доцетакселом, такая комбинация увеличивала частоту серьезных побочных эффектов(40 против 31 %) и частоту побочных эффектов IV степени(34 против 23 %).

Наиболее частые(≥5%) побочные эффекты комбинации доцетакселу из капецитабином, что наблюдались в клиническом исследовании III фазы у пациенток с раком молочной железы, в которых предыдущая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, представленные в "Общей характеристике лекарственного средства" капецитабину.

Побочные реакции, которые часто наблюдались при применении доцетакселу

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, как правило, развивались в течение нескольких минут после начала инфузии доцетакселу и за степенью тяжести колебались от легких к умеренным. Чаще всего сообщалось о таких симптомах, как покраснение кожи, сыпь(с зудом кожи или без него), ощущение сжатия в груди, боль в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и/или бронхоспазма, или генерализуемого высыпания/эритемы(см. раздел "Особенности применения").

Со стороны нервной системы: развитие тяжелых периферических нейротоксичных реакций нуждается уменьшения дозы препарату(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения"). Проявления нейросенсорных реакций легкой и умеренной степеней тяжести включали парестезию, дизестезию или болевые ощущения, в том числе ощущение печиння. Нейромоторные реакции проявлялись общей слабостью.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : наблюдались оборотные реакции со стороны кожи, которые за тяжестью, как правило, были легкими или умеренными. Реакции характеризовались сыпью, в том числе локализованной сыпью преимущественно на стопах и кистях рук(включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром, или пальмарно-плантарную еритродизестезию), а также на руках, лице или грудной клетке, что часто сопровождалось зудом. Чаще всего сыпь появлялась в течение недели после инфузии доцетакселу. Реже встречались тяжелые симптомы, такие как сыпь со следующей десквамацией эпителия, что иногда обусловливало необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетакселу(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения"). Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях - болью и онихолизисом.

Общие нарушения и реакции в месте введения : реакции в месте введения препарата были преимущественно легкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или кровоизлияниями и отеком вены, через которую проводилась инфузия препарата.

Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления, как периферические отеки, реже - плевральное или перикардиальное потовыделение, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки чаще всего начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализуемыми, обусловливая рост общей массы тела на 3 кг и больше. Задержка жидкости имеет кумулятивный характер и относительно частоты развития этого побочного явления, и относительно степени его выраженности(см. раздел "Особенности применения").

Таблица 2

Побочные реакции у больных раком молочной железы при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2

Отдельные побочные реакции у больных раком молочной железы при применении доцетакселу в форме монотерапии в дозе 100 мг/м2

Со стороны крови и лимфатической системы : редко: кровотечения, связанные с тромбоцитопенией степени 3/4.

Со стороны нервной системы: существуют данные относительно обратности поражения нервной системы в 35,3 % пациентов, в которых оно развилось после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2. Эти расстройства спонтанно исчезли в течение 3 месяцев.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень редко: известен один случай необоротной аллопеции в конце исследования. У 73 % случаев реакции со стороны кожи были оборотными и исчезали на протяжении 21 суток.

Общие нарушения и реакции в месте введения : средняя кумулятивная доза к отмене препарата представляла больше чем 1000 мг/м2, а среднее время до оборотного развития задержки жидкости в организме - 16,4 недели(диапазон от 0 до 42 недель). Задержка жидкости средней или тяжелой степени наступала позже у пациентов с премедикацией(средняя кумулятивная доза - 818,9 мг/м2) в сравнении с пациентами без премедикации(средняя кумулятивная доза - 489,7 мг/м2); однако сообщалось о нескольких случаях появления этой побочной реакции на ранних стадиях терапии.

Таблица 3

Побочные реакции у больных раком молочной железы при монотерапии доцетакселом в дозе 75 мг/м2

Таблица 4

Побочные реакции у больных раком молочной железы при терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м2 в комбинации из доксорубицином

Таблица 5

Побочные реакции у больных раком молочной железы при терапии доцетакселем в дозе 75 мг/м2 в комбинации из цисплатином

Таблица 6

Побочные реакции у больных раком молочной железы при терапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2 в комбинации из трастузумабом

Отдельные побочные реакции у больных раком молочной железы при применении доцетакселу в дозе 100 мг/м2 в комбинации из трастузумабом

Со стороны крови и лимфатической системы : очень часто: гематологическая токсичность при комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом росла сравнительно с монотерапией доцетакселом(32 % случаев развития нейтропении 3/4 степени против 22 %, по критериям NCI - CTC [National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria; Общепринятые критерии токсичности Национального онкологического института]). Следует обратить внимание, что частота развития этого побочного явления у данной категории пациентов может быть недооцененной, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2 нейтропения, согласно существующим данным, возникает в 97 % пациентов, при этом в 76 % - IV степени(в соответствии с пиковым снижением уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также растет у пациентов, которые принимают комбинацию герцептину и доцетакселу(23 % в сравнении из 17 % пациентов, которые находятся на монотерапии доцетакселом).

Со стороны сердца: симптоматическая сердечная недостаточность была зарегистрирована в 2,2 % пациентов, которые получали доцетаксел в комбинации из трастузумабом, в сравнении из 0 % пациентов, которые получали лишь доцетаксел. В группе доцетакселу и трастузумабу 64 % участников раньше получали антрациклин как адъювантную терапию в сравнении с 55 % в группе монотерапии доцетакселом.

Таблица 7

Побочные реакции у больных раком молочной железы при терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м2 в комбинации из капецитабином

Таблица 8

Побочные реакции у больных раком молочной железы при терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м2 в комбинации из преднизоном или преднизолоном

Таблица 9

Побочные реакции при адъювантной терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м2 в комбинации из доксорубицином и циклофосфамидом у пациентов, больных раком молочной железы с поражением лимфатических узлов(TAX 316) и без поражения лимфатических узлов(GEIСAM 9805)

объединенные даны

Отдельные побочные реакции, которые возникли при проведении адъювантной терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м2 в комбинации из доксорубицином и циклофосфамидом у пациентов, больных раком молочной железы с поражением лимфатических узлов(TAX 316) и без поражения лимфатических узлов(GEICAM 9805)

Со стороны нервной системы: периферическая сенсорная нейропатия хранилась и в дальнейшем во время периода дальнейшего наблюдения в 12 из 84 пациентов с периферической сенсорной нейропатией в конце химиотерапии в клиническом исследовании больных раком молочной железы с поражением лимфатических узлов(ТАХ 316).

Со стороны сердца: в исследовании ТАХ 316 в 26 пациентов(3,5 %) в группе ТАС и в 17 пациентов(2,3 %) в группе FAC развилась застойная сердечная недостаточность(ЗСН). У всех пациентов за исключением одного пациента в каждой из групп диагноз ЗСН был установлен через больше чем 30 дни после периода лечения. 2 пациента в группе применения схемы TAC и 4 пациента в группе применения схемы FAC умерли через сердечную недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : в исследовании TAX 316 сообщалось о стойкой аллопеции в период дальнейшего наблюдения по завершению химиотерапии в 687 из 744 пациентов из группы TAC и в 645 из 736 пациентов из группы FAC.

В конце периода дальнейшего наблюдения(фактическая медиана периода дальнейшего наблюдения представляла 96 недели) аллопеция наблюдалась в 29 пациентов из группы TAC(3,9 %) и в 16 пациентов из группы FAC(2,2 %).

В исследовании GEICAM 9805 сообщалось о стойкой аллопеции в период дальнейшего наблюдения по завершению химиотерапии в 49 из 532 пациентов из группы TAC и в 35 из 519 пациентов из группы FAC.

В конце периода дальнейшего наблюдения(фактическая медиана периода дальнейшего наблюдения представляла 77 недели) аллопеция наблюдалась и в дальнейшем у 3 пациентов из группы TAC(0,6 %) и в 1 пациента из группы FAC(0,2 %).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : аменорея наблюдалась и в дальнейшем во время дальнейшего наблюдения в 121 из 202 пациентов с аменореей в конце химиотерапии в клиническом исследовании ТАХ 316.

Общие нарушения и реакции в месте введения : в исследовании TAX 316 периферический отек наблюдался и в дальнейшем в 19 из 119 пациентов с периферическим отеком из группы TAC и в 4 из 23 пациентов с периферическим отеком из группы FAC.

В исследовании GEICAM 9805 лимфатический отек наблюдался и в дальнейшем в 4 из 5 пациентов с лимфатическим отеком в конце химиотерапии.

Острый лейкоз/миелодиспластичний синдром: в течение 10 лет дальнейшего наблюдения в клиническом исследовании TAX 316 был выявлен острый лейкоз в 4 из 744 пациентов из группы TAC и в 1 из 736 пациентов из группы FAC. Мієлодиспластичний синдром был диагностирован в 2 из 744 пациентов из группы TAC и в 1 из 736 пациентов из группы FAC.

За медианы длительности дальнейшего наблюдения 77 недели в 1 из 532 пациентов(0,2 %), которые принимали доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид в клиническом исследовании GEICAM 9805, возник острый лейкоз. У пациентов, которые получали фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид, случаев возникновения этого заболевания не зарегистрировано. Ни у одного пациента во всех группах лечения не диагностировано миелодиспластичного синдрому.

Нейтропенические осложнения: в таблице 10 показано, что частота возникновения нейтропении 4 степени, фебрильной нейтропении и нейтропенической инфекции уменьшалась у пациентов, которые проходили первичную профилактику Г-КСФ после того, как такая профилактика стала обязательной в группе TAC исследование GEICAM.

Таблица 10

Нейтропенические осложнения у пациентов, которые получали TAC с первичной профилактикой

Г-КСФ или без нее(GEICAM 9805)

Таблица 11

Побочные реакции у больных аденокарциномой желудка во время терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м2 в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом

Отдельные побочные реакции у больных аденокарциномой желудка во время терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м2 в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом

Со стороны крови и лимфатической системы : фебрильна нейтропения и нейтропеническая инфекция развивались в 17,2 % и 13,5 % пациенты соответственно, независимо от применения Г-КСФ. Г-КСФ назначался с целью вторичной профилактики 19,3 % пациенты(10,7 % всех проведенных циклов химиотерапии). Фебрильна нейтропения и нейтропеническая реакция развились соответственно в 12,1 % и 3,4 % пациенты, которые получали Г-КСФ, и в 15,6 % и 12,9 % пациенты, которым профилактика с помощью Г-КСФ не проводилась.

Таблица 12

Побочные реакции у больных раком председателя и шеями во время терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м2 в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом

Индукционная химиотерапия с дальнейшим применением лучевой терапии(TAX 323)

Таблица 13

Побочные реакции в случае индукционной химиотерапии с дальнейшей химиопроменевой терапией(TAX 324)

Опыт писляреестрацийного приложения

Новообразования доброкачественны, злокачественны и неопределенны(в т. ч. кисты и полипы) : сообщалось о случаях острого миелоидного лейкоза и миелодиспластичного синдрома, связанных с применением доцетакселу, когда его применяли в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами та/або с лучевой терапией.

Со стороны крови и лимфатической системы : сообщалось о подавлении функции костного мозга и других гематологических побочных реакциях. Сообщалось о развитии синдрома дисеминованого внутрисосудистого свертывания крови(ДВЗ), часто в сочетании с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Со стороны иммунной системы: сообщалось о нескольких случаях развития анафилактического шока, в т. ч. с летальным следствием.

Со стороны нервной системы: наблюдались одиночные случаи судорог или транзиторной потери сознания. Эти реакции иногда возникали во время инфузии лекарственного средства.

Со стороны органов зрения : сообщалось о редких случаях транзиторных нарушений зрения(вспышки, мигания света перед глазами, скотомы), которые возникали, как правило, во время инфузии лекарственного средства и связаны с реакциями гиперчувствительности. Эти расстройства самостоятельно проходили после прекращения инфузии. Сообщалось об одиночных случаях слезотечения с сопутствующим конъюнктивитом или без него, как следствие обструкции слезного пролива, что приводили к усиленному слезотечению. Наблюдались случаи кистоподобного отека макулы(КНМ) у пациентов, которые лечились доцетакселом.

Со стороны органов слуха и равновесия : сообщалось об одиночных случаях развития ототоксичности, ухудшения и/или потери слуха.

Со стороны сердца: сообщалось об одиночных случаях инфаркта миокарда.

Со стороны сосудов: сообщалось об одиночных случаях развития тромбоэмболии вен.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : зарегистрировано сообщение об остром респираторном дистрес-синдром, а также о случаях интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициальной легочной болезни, пневмофиброзу и дыхательной недостаточности, иногда с летальным следствием. Сообщалось об одиночных случаях радиационного пневмонита у пациентов, которые получали сопутствующую лучевую терапию.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: сообщалось об одиночных случаях развития обезвоживания в результате желудочно-кишечных расстройств, перфораций пищеварительного тракта, ишемического колита, колита другой этиологии и нейтропенического энтероколита. Зарегистрированы одиночные случаи развития кишечной непроходимости и обструкции кишечника.

Со стороны гепатобилиарной системы: сообщалось о редких случаях гепатита, иногда с летальным следствием, главным образом, у пациентов с заболеваниями печенки в анамнезе.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : при применении доцетакселу зарегистрированы редкие случаи кожного системного красного вовчака и буллезных сыпей, таких как полиморфная эритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз. В некоторых случаях развитие этих побочных явлений могли обусловливать сопутствующие факторы. При приеме доцетакселу сообщалось о развитии склеродермоподибних поражений, которым обычно предшествовала периферическая лимфоедема. Зарегистрированы случаи стойкой аллопеции.

Со стороны почек и мочевыводящих путей : зарегистрированы случаи почечной недостаточности и дисфункции почек. Приблизительно в 20 % этих случаев были отсутствующие факторы риска развития острой почечной недостаточности, такие как сопутствующее применение нефротоксических лекарственных средств или желудочно-кишечные расстройства.

Общие нарушения и реакции в месте введения : сообщалось о редких случаях появления феномена возвращения лучевой реакции(острые лучевые реакции на фоне химиотерапии, которая проводится через несколько недель, месяцев или лет после лучевой терапии).

Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии.

Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания и отека легких.

Со стороны обмена веществ и питания : зарегистрированы случаи гипонатриемии, связанные преимущественно с дегидратацией, блюет и пневмонией.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке для защиты от действия света. Хранить в недоступном для детей месте.

Раствор для инфузий. Готовый раствор для инфузий необходимо использовать в течение 24 часов при условии хранения при температуре не выше 25 °C. Каждый флакон предназначен для одноразового использования. С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо готовить в контролируемых асептических условиях сразу после открытия флакона. Пользователь несет ответственность за длительность и условия хранения раствора. Приготовленный согласно требований раствор для инфузий химически и физически стабильный до 7 суток при хранении в емкостях для инфузий(изготовленных не из ПВХ) при температуре от 2 до 8 °C.

Несовместимость.

Данное лекарственное средство запрещено смешивать и вводить с другими лекарственными средствами, кроме тех, какие отмеченные в разделах "Особенные меры безопасности" и "Особенности применения".

Упаковка. По 1 мл(20 мг) или по 4 мл(80 мг), или по 8 мл(160 мг) концентрата для раствора для инфузий в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место/КRKA, d.d., Novo mesto.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.