Алексан®

Регистрационный номер: UA/1150/01/02

Импортёр: ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг.КГ
Страна: Австрия
Адреса импортёра: Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия

Форма

раствор для инъекций и инфузий, 50 мг/мл по 10 мл(500 мг), или по 20 мл(1000 мг), или по 40 мл(2000 мг) в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке

Состав

1 мл раствора содержит 50 мг цитарабину

Виробники препарату «Алексан®»

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ(полный цикл производства)
Страна производителя: Австрия
Адрес производителя: Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрия
Лабор Л+С АГ(тестирование)
Страна производителя: Германия
Адрес производителя: Мангельсфельд 4, 5, 6, Бад Боклет-Гроссенбрах, Байєрн, 97708, Германия
МПЛ Микробиологишес Прюфлабор ГмбХ(тестирование)
Страна производителя: Австрия
Адрес производителя: Грабенвег 68, 6020 Инсбрук, Австрия
Внимание:
Данный текст является неофициальным переводом с украинской версии.

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

АЛЕКСАН®

(ALEXAN®)

Состав

действующее вещество: cytarabine;

1 мл раствора содержит 50 мг цитарабину;

вспомогательные вещества: натрию лактата раствор, кислота молочная, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций и инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтична группа.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина.

Код АТХ L01B C01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Активным ингредиентом препарата Алексан® является цитарабин - цитотоксическое соединение класса антиметаболитов, подгруппы антагонистов пиримидина. Антинеопластическое действие цитарабину есть фазоспецифичной и проявляется лишь во время S- фазы клеточного цикла. На внутриклеточном уровне цитарабин трансформируется в активный метаболит цитарабин- 5 '- трифосфат(ара-ЦТФ), механизм действия которого не полностью изучен. Вероятно, цитотоксический эффект ара-ЦТФ связан, в первую очередь, из ингибуванням ДНК полимерази, хотя в определенной степени он может также объясняться инкорпорацией цитарабину в молекулы ДНК и РНК. Было показано, что цитарабин делает цитотоксическое действие на широкий спектр пролиферуючих культур клеток млекопитающих.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Цитарабин быстро метаболизуеться и при пероральном приложении неэффективный. В желудочно-кишечном тракте абсорбируется менее 20 % принятой перорально дозы.

При непрерывном внутривенном введении достигается практически постоянная концентрация цитарабину в плазме крови.

После подкожного или внутримышечного введения максимальная концентрация цитарабину в плазме крови достигается приблизительно через 20-60 минуты, однако она значительно ниже показателей при внутривенном введении.

Наблюдается значительная интериндивидуальна вариабельнисть концентраций цитарабину в плазме крови после введения одинаковых доз. Некоторые исследования свидетельствуют о том, что эти вариации могут быть прогностическим фактором эффективности терапии - при высоких концентрациях в сыворотке крови высшая вероятность достижения гематологической ремиссии.

Распределение

Объем распределения цитарабину представляет 0,7 л/кг. Для профилактики и лечения нейролейкоза цитарабин следует применять интратекально, поскольку при внутривенном введении он проникает через гематоэнцефалический барьер в ограниченном количестве. Потом интратекального введение цитарабин оказывается в плазме крови в очень низких концентрациях.

Метаболизм

Цитарабин быстро трансформируется с участием дезоксицитидинкинази и других нуклеотидаз в свою активную форму(цитарабин- 5 '- трифосфат) путем фосфорилирования в лейкозных бластних клетках и здоровом костном мозге. Во время дальнейшей метаболической трансформации с участием цитидиндезаминази образуется неактивный метаболит урациларабинозид(1 -β- D- арабинофураносилурацил). Это происходит преимущественно в печенке и меньшей мерой в других тканях и крови.

Считается, что соотношение уровней дезоксицитидинкинази и цитидиндезаминази является важным фактором, от которого зависит чувствительность или резистентность клеток к цитарабину.

Связывание с белками

Незначительное количество цитарабину(13,3 %) связывается с белками плазмы крови при концентрациях в пределах от 0,005 до 1 мг/л. Степень связывания не зависит от концентрации в отмеченном диапазоне.

Экскреция

Процесс элиминации цитарабину из плазмы крови после быстрой внутривенной инфузии имеет двухфазный характер. Период полувыведения в начальной фазе распределения представляет приблизительно 10 минуты, а во второй фазе выведения - 1-3 часы.

Приблизительно 80 % дозы цитарабину екскретуеться с мочой в течение 24 часов, 90 % - в виде неактивного метаболиту и 10 % - в виде неизмененного начального соединения.

Вследствие низкой активности цитидиндезаминази в цереброспинальной жидкости период полувыведения цитарабину из тканей центральной нервной системы представляет 3-3,5 часы.

Клинические характеристики

Показание

Достижение и поддержание ремиссии при острых нелимфобластных лейкозах у взрослых и детей. Лечение других видов лейкозив, таких как острый лимфоцитарный лейкоз, хронический миелобластний лейкоз(бластний криз).

Профилактика или лечение лейкозного менингита интратекально в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами(метотрексат, гидрокортизон).

Алексан® можно применять в виде монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими средствами; лучшие результаты обычно достигаются при комплексном лечении. Ремиссии, индуктируемые препаратом Алексан®, является короткодлительными без дальнейшей пидтримуючеи терапии.

Терапия лейкоза с высоким риском осложнений, рефрактерного лейкоза и рецидива острого лейкоза независимо от сопутствующего применения противоопухолевых химиотерапевтических средств высокими дозами препарата.

В составе комбинированной терапии(LSA2L2) для лечения неходжкинских лимфом у детей.

Препараты, действующим веществом которых является цитарабин, экспериментально применялись для лечения разных видов новообразований. В целом у небольшого количества пациентов с солидными опухолями был позитивный ответ на лечение.

Противопоказание

· Гиперчувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу.

· Медикаментозное притеснение деятельности костного мозга(при условиях оценки риска и ожидаемой пользы).

· В период беременности препарат следует вводить лишь после оценки рисков и ожидаемой пользы(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

· В период кормления груддю прием препарата следует прекратить(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Особенные меры безопасности

Для интратекального приложения препарат необходимо разводить лишь 0,9 % раствором натрия хлорида, который не содержит консервантов.

При манипуляциях с препаратом необходимо придерживаться правил обращения с цитотоксическими веществами. Цитарабин имеет тератогенный и мутагенный эффект на организм человека. Необходимо принимать меры для предотвращения попадания растворов цитарабину на кожу и слизистые оболочки. Если препарат все же таки попал на кожу, пораженный участок следует немедленно промыть большим количеством воды, а потом водой с мылом или раствором бикарбоната натрия и обратиться к врачу. При попадании растворов цитарабину в глаза их следует немедленно промыть водой и обратиться за помощью к врачу-офтальмологу.

Беременным медицинским работникам не следует работать с препаратом.

Персонал, который работает с цитарабином, должен носить защитную одежду(очки, медицинские халаты и одноразовые перчатки и маски). Для разведения раствора должен быть отведен специальный участок(желательно с воздушным потоком ламинарии). Рабочая поверхность должна быть защищена поглощающей бумагой с пластмассовой основой одноразового использования.

Неиспользованные остатки лекарственного средства и все инструменты и материалы, которые использовали для приготовления раствора для инфузий и введения препарата, нужно уничтожать согласно утвержденной процедуре утилизации отходов цитотоксических веществ.

Случайно пролитый или разбрызганный препарат может быть инактивирован 5 % раствором натрия гипохлорита или другим буферным раствором из рН 7-8(например фосфатно-буферным раствором). Все материалы, которые использовали при уборке, следует уничтожать так, как это было отмечено выше.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

При комбинированной терапии цитарабином и другими онколитическими лекарственными средствами, миелосупрессивными препаратами, а также лучевой терапией может усилиться цитотоксическое и иммуносупрессивное действие отмеченных препаратов. В таких случаях может быть необходимой коррекция доз.

5-фторцитозин не следует одновременно применять из цитарабином, поскольку в таких случаях исчезает терапевтическая эффективность 5-фторцитозину.

В период лечения цитарабином необходимо контролировать уровни дигоксина в плазме крови, поскольку даже одноразовое введение цитарабину может изменить равновесную концентрацию дигоксина в плазме. Однако цитарабин не влияет на концентрацию дигитоксина в плазме крови, потому следует рассмотреть целесообразность замены дигоксина на дигитоксин в период лечения цитарабином.

Дигоксин: у пациентов, которые получали бета-ацетилдигоксин и химиотерапию, которая включала циклофосфамид, винкристин и преднизон, наблюдалось оборотное снижение равновесной концентрации дигоксина в плазме крови и почечной экскреции гликозида независимо от приема цитарабину или прокарбазину. Изменений в равновесной концентрации дигитоксина не выявлено. Поэтому следует контролировать концентрацию дигоксина в плазме крови пациентов, которым применяют подобные режимы комбинированной химиотерапии. Назначение дигитоксина таким пациентам может рассматриваться как альтернативное лечение.

Гентамицин. in vitro исследования взаимодействия между гентамицином и цитарабином выявили существование антагонизма относительно чувствительных штаммов K.pneumoniae. Это исследование дает возможность предусмотреть, что у больных, которые принимают цитарабин и гентамицин для лечения инфекций, вызванных K.Pneumoniae, отсутствие быстрого терапевтического эффекта может свидетельствовать о необходимости повторной оценки антибактериальной терапии. При применении цитарабину в сочетании с другими цитотоксическими препаратами их токсичное действие усиливается, особенно на систему кроветворения.

При комбинированном применении флуцитозину и цитарабину эффективность лечения флуцитозином снижается.

Метотрексат. Внутривенное введение цитарабину в комбинации с интратекальним введением метотрексату может увеличить риск серьезных неврологических побочных реакций, таких как головная боль, паралич, запятая и инсульт-подибни эпизоды.

Применение живых вакцин пациентам со сниженной иммунной реакцией в результате действия химиотерапевтических препаратов, в том числе цитарабину, может приводить к развитию серьезных или летальных инфекций. Во время терапии цитарабином нельзя проводить вакцинацию живыми вакцинами. Позволяется применение инактивированных вакцин, однако их эффективность может снижаться

Особенности применения

Перед началом лечения препаратом Алексан® необходимо провести исследование функции сердца и печенки, а также анализ крови с определением основных гематологических показателей.

Основным токсичным эффектом цитарабину является мощная супрессия функции костного мозга и развитие лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Менее серьезные проявления токсичности включают тошноту, блюет, диарею, боль в животе, образование язв в ротовой полости и нарушения функции печенки.

Перед назначением препарата цитарабину необходимо сравнить потенциальную пользу для больного и риск развития токсичных явлений.

С осторожностью следует начинать терапию у больных с предыдущим медикаментозным подавлением функции костного мозга. Необходимо обеспечить условия и оборудование для лечения потенциально опасных для жизни осложнений, которые возникают в результате подавления функции костного мозга(инфекции в результате гранулоцитопении и нарушения других механизмов защиты организма, а также кровоточивость в результате тромбоцитопении). В начале лечения необходимо ежедневно контролировать уровень лейкоцитов и тромбоцитов в крови.

Если притеснение костного мозга под действием препарата привело к снижению количества тромбоцитов до 50 000/мм3 или снижения количества полиморфноядерных гранулоцитов до 1 000/мм3 и ниже, терапию следует приостановить или изменить. Количество форменных элементов в периферической крови может продолжать снижаться и после прекращения приема препарата в течение 5-7 дней, достигая минимального уровня на 12-24 день потом отмены терапии. Если хранятся показания, терапию можно обновить при четких признаках возобновления функции костного мозга(исходя из результатов последовательных исследований функции костного мозга). Пациенты, которые не применяют препарат к достижению нормальных показателей форменных элементов в периферической крови, могут быть изъяты из контроля.

Очевидно, печенка нейтрализует значительную часть примененной дозы цитарабину. В частности, токсичные реакции со стороны центральной нервной системы потом високодозного лечения цитарабином являются вероятнее для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Пациентам с почечной или печеночной недостаточностью следует с осторожностью принимать препарат, возможно, в меньших дозах.

Во время лечения цитарабином наблюдались анафилактические реакции. Сообщалось об анафилактической реакции, которая возникла сразу после внутривенного введения препарата и привела к нарушению кровообращения и дыханию, которое требовало реанимации.

Лечение острого лейкоза нужно осуществлять под контролем опытного врача-онколога в условиях стационара, поскольку такие больные нуждаются тщательного надзора и регулярного контроля функции печенки, почек и основных гематологических показателей.

Рекомендуется регулярно определять уровни мочевой кислоты в крови и в случае необходимости назначать пидтримуючу терапию(например применение рекомбинантной оксидазы урата, аллопуринола, увеличения количества употребляемой жидкости), поскольку в результате лизиса неопластических клеток может развиться гиперурикемия. При лечении пациентов с большим количеством бластних клеток или большими опухолевыми массами(при неходжкинских лимфомах) необходимая профилактика гиперурикемии.

Быстрые внутривенные инфузии препарата переносятся лучше, чем медленные инфузии. При быстром внутривенном введении препарата у пациентов часто появляется тошнота и может наблюдаться блюет в течение нескольких часов после инъекции. Введение препарата путем инфузий дает возможность кое-что облегчить упомянутые проявления.

Алексан® не следует назначать пациентам с острыми и серьезными инфекциями.

Кроме ожидаемых нежелательных эффектов со стороны системы кроветворения, цитарабин может вызывать серьезные, иногда угрожающие для жизни побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, желудочно-кишечного тракта и легких.

В процессе высокодозовой терапии цитарабином необходимо регулярно исследовать функцию центральной нервной системы и легких. На фоне высокодозового режима терапии цитарабином сообщали о возникновении тяжелых токсичных реакций, иногда с летальным следствием, со стороны(ЦНС), желудочно-кишечного тракта и легких(что отличаются от тех, которые возникают во время приема стандартных доз препарата). К таким реакциям принадлежат: оборотное повреждение роговицы и геморрагический конъюнктивит, которых можно избежать или возвести к минимуму их проявления путем профилактики глазными каплями, которые содержат кортикостероиды; в большинстве случаев оборотные нарушения функции головного мозга и мозжечка, в том числе изменение личности, сонливость и запятая, судороги; язвы кишечно-желудочного тракта с тяжелым ходом, в том числе кистозный пневматоз кишечнику, который приводит к перитониту; сепсис и абсцесс печенки; отек легких, повреждения печенки с гипербилирубинемией; некроз кишечнику и некротический колит. У двух взрослых пациентов с острым нелимфоцитарным лейкозом развилась периферическая проворная и сенсорная нейропатия после консолидации высокими дозами цитарабину, даунорубицину и аспарагинази. Пациентов, которым применяют лечение высокими дозами цитарабину, необходимо обследовать на наличие симптомов нейропатии, поскольку может быть нужным корректировка режима дозирования с целью избежания необоротных неврологических нарушений.

У детей с острым миелолейкозом потом интратекального и внутривенного применения цитарабину в обычных дозах в комбинации с другими препаратами отмечался отсроченный прогрессивный восходящий паралич, который приводил к летальному следствию.

Угнетение иммунитета/повышенная склонность к инфекциям

Введение живых или атенуйованих живых вакцин пациентам, иммунитет которых ослаблен в результате приема химиотерапевтических препаратов, в том числе цитарабину, может привести к развитию серьезных или летальных инфекций. Пациентам, которые получают цитарабин, следует избегать вакцинации живыми вакцинами. Возможное введение инактивированных или убитых вакцин, однако ответ на такие вакцины может быть слабее.

Вирусные, бактериальные, грибковые, паразитические или сапрофитные инфекции любой локализации могут быть связаны с применением цитарабину как монотерапии или в комбинации с другими иммуносупрессивными средствами в дозах, которые подавляют клеточный или гуморальный иммунитет. Эти инфекции могут быть слабо выражены, но могут быть тяжелыми и даже летальными.

Синдром лизиса опухоли

Как и другие цитотоксические средства, цитарабин может повлечь гиперурикемию в результате быстрого разрушения неопластических клеток. Поэтому в течение лечения следует регулярно проверять уровень мочевой кислоты в крови и, в случае необходимости, назначать пидтримуючу терапию(например, применение рекомбинантной оксидазы урата, аллопуринолу, увеличение количества употребляемой жидкости).

У пациентов, которым применяли лечение цитарабином в комбинации с другими препаратами, наблюдался острый панкреатит.

Были зафиксированные случаи кардиомиопатии с дальнейшим летальным следствием после экспериментального введения цитарабину в высоких дозах в комбинации из циклофосфамидом при подготовке к трансплантации костного мозга.

После исчезновения бластних клеток в периферической крови рекомендуется проводить постоянный мониторинг костного мозга, потому что притеснение его деятельности может повлечь тяжелые, иногда летальные последствия(инфекционные осложнения в результате гранулоцитопении и другие нарушения иммунной системы, вторичные кровоизлияния в результате тромбоцитопении). После повторного внутривенного применения препарата в течение нескольких часов может возникнуть тошнота или блюет. Таких реакций можно избежать, если вводить препарат путем инфузии. Сообщали о болючисть в области живота(перитонит) и гваяк-позитивний колит с сопутствующими нейтропенией и тромбоцитопенией у пациентов, которые получали терапию стандартными дозами цитарабину в комбинации с другими препаратами. У таких больных наблюдался клинический ответ на неоперативное лечение.

Необходимо регулярно промывать глаза для предотвращения офтальмологическим осложнением.

В случае развития тяжелых реакций со стороны желудочно-кишечного тракта следует назначать пидтримуюче лечение.

Пациенты с имеются к началу терапии цитарабином язвами желудочно-кишечного тракта должны находиться под тщательным надзором для своевременного выявления признаков кровотечения.

Неврологические нарушения

Случаи тяжелых неврологических побочных реакций, которые варьировались от головной боли к параличу, запятой и инсульт-подибних эпизодам, наблюдались в основном у подростков, которые получали комбинированную терапию цитарабином из метотрексатом, что вводили интратекально.

Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения препарата 0,9 % раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы, есть физически и химически стабильными в течение 4 суток в случае хранения при температуре 2-8 °C и в течение 24 часов в случае хранения при температуре не выше 25 °C.

С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не использовать немедленно, по продолжительности и условиям его хранения должен следить медицинский персонал. Обычно время хранения не должно превышать 24 часы при температуре 2-8 °C или 12 часы при температуре не выше 25 °C, если только раствор не готовился в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Нарушение фертильной функции

Через потенциально возможное развитие отклонений во время терапии цитотоксическими препаратами, особенно в течение И триместру, для пациенток, какие беременные или могут забеременеть во время приема цитарабину, необходимо выполнить оценку потенциального риска для плода и целесообразности сохранения беременности. Определен, но значительно меньший риск, если терапию начинать в течение ІІ или ІІІ триместров. Хотя существуют случаи рождения здоровых детей женщинами, которые получали лечили цитарабином в течение всех трех триместров, за такими детьми необходим дальнейший медицинский надзор.

Пациентам репродуктивного возраста(и женщины, и мужчины) должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и по меньшей мере в течение 6 месяцев после окончания терапии цитарабином.

У пациентов, которые проходят терапию цитарабином, особенно в комбинации с алкилуючими агентами, возможное подавление функции половых желез и, как следствие, аменорея или азооспермия. Поскольку лечение цитарабином может повлечь необоротную бесплодность, мужчинам, которые желают стать родителями в будущем, необходимо позаботиться о криоконсервацию их спермы к началу терапии.

Беременность

Исследования относительно применения препарата беременным женщинам не проводились. Для некоторых видов животных цитарабин является тератогенным веществом. Этот препарат следует назначать беременным или женщинам, которые могут быть беременными, лишь в случае, когда потенциальная польза для матери больше потенциального риска для плода. Женщин репродуктивного возраста рекомендуется предотвращать возникновению беременности, то есть применять соответствующие средства контрацепции.

У женщин, которые применяли цитарабин в период беременности(как монотерапию или в комбинации с другими препаратами), рождались здоровые дети. Некоторые дети были недоношенными или родились с низкой массой тела. За некоторыми детьми проводили наблюдение в течение периода от 6 недель до 7 лет после влияния препарата, и не было выявлено никаких патологий. Один ребенок умер через 80 дни от гастроэнтерита. Сообщалось о 2 случаях врожденных патологий, в частности, когда плод испытал влияние системной терапии цитарабином, которую применяли женщине в течение И триместру беременности. Отмеченные патологии включают дефекты дистальных отделов верхних и нижних конечностей и деформацию конечностей и ушей.

Сообщали о развитии панцитопении, лейкопениях, анемиях, тромбоцитопениях, отклонениях уровня электролитов, быстротечной эозинофилии, повышении уровня IgM и гиперпирексии, сепсиса и летальных случаев в течение неонатального периода у детей, которые испытали влияние цитарабину в утробе. Некоторые из этих детей были недоношенными.

Кормление груддю

Неизвестно, или екскретуеться препарат в грудное молоко. В связи с тем, что много лекарств екскретуються в грудное молоко, и через потенциальный риск развития побочных реакций, вызванных цитарабином, необходимо принять решение о прекращении кормления груддю или прекращении приема лекарственного средства, принимая во внимание пользу от применения препарата для матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Цитарабин не влияет на способность руководить транспортными средствами или другими механизмами. Во время лечения цитарабином может наблюдаться дискомфорт, головокружение или тошнота(см. раздел "Побочные реакции"). В таком случае руководить транспортными средствами или другими механизмами не рекомендуется.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Алексан® нужно осуществлять под надзором опытного врача-онколога или гематолога в условиях специализированного стационара с соответствующим лабораторным и реанимационным обеспечением.

Алексан® можно применять как монотерапию, но чаще его назначают в сочетании с другими цитотоксическими препаратами.

Применение растворителей с содержимым консервантов, в частности для интратекального введения или при высокодозовой терапии, запрещено.

Раствор для инфузий готовить путем разведения препарата 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы.

При введении путем быстрой внутривенной инфузии пациенты могут переносить высшие дозы цитарабину, чем при введении путем медленной инфузии. Это явление связано с быстрой инактивацией и короткой экспозицией высоких концентраций цитарабину после быстрого внутривенного введения препарата. При обоих способах применения нормальные и неопластические клетки реагируют на терапию подобным образом и доныне не было продемонстрировано явного клинического преимущества быстрой или медленной внутривенной инфузии.

Дозы и схемы лечения избирать с учетом диагноза и состояния больного.

Алексан® можно вводить путем внутривенной инфузии или инъекции, а также подкожно и интратекально. Стандартная доза для подкожного приложения представляет 20-100 мг/м2 поверхности тела в зависимости от показаний и режима дозирования.

Индукция ремиссии при лейкозе

Длительное приложение

Рекомендованная доза для болюсной инъекции представляет 2 мг/кг массы тела на сутки в течение 10 дней. Количественный анализ крови следует проводить ежедневно. В случае отсутствия терапевтического эффекта и признаков токсичности дозу можно увеличить до 4 мг/кг массы тела на сутки. Применение такой дозы можно продолжать к появлению терапевтического ответа или признаков токсичности. При условиях применения вышеприведенной дозы токсичные симптомы наблюдаются почти у всех пациентов.

Дозу 0,5-1,0 мг/кг массы тела на сутки можно вводить путем инфузии в течение не больше 24 часов. В большинстве пациентов удовлетворительный результат наблюдается уже после первого часа инфузии. Через 10 дни дозу можно увеличить максимум до 2 мг/кг массы тела на сутки и применять к появлению признаков токсичности или к достижению ремиссии.

Прерывистая терапия

Цитарабин вводить внутривенно в течение 5 дней подряд в дозах 3-5 мг/кг массы тела на сутки. Лечение повторять потом перерывы, что длится от 2 до 9 дней. Такой режим лечения следует продолжать к появлению признаков токсичности или достижения ремиссии.

Появление признаков возобновления костного мозга можно ожидать через 7-64 дни(в среднем 28 дни). Стандартную дозу можно постепенно увеличить, если нет признаков токсичности или наблюдается ремиссия при условиях стандартного режима дозирования.

Чаще всего препарат вводить путем непрерывной внутривенной инфузии или быстрых внутривенных инфузий.

Длительность и частота курсов лечения определяются с учетом клинического состояния и показателей функции костного мозга.

Підтримуюче дозирования

Ремиссию, которая была достигнута с применением цитарабину та/або других препаратов, можно поддерживать, применяя 1-2 внутривенных или подкожных введение препарата Алексан® на неделю в дозе 1 мг/кг массы тела.

Терапия неходжкинских лимфом

Лечение взрослых. Применять разные схемы полихимиотерапии.

Лечение детей. Применять разные схемы лечения неходжкинской лимфомы у детей, в зависимости от стадии заболевания и гистологического типа опухоли(в частности терапию за протоколом BFM). Детальная информация по этому поводу приведена в соответствующей медицинской литературе.

Терапия высокими дозами

При высокодозовой терапии Алексан® обычно вводить в дозе 2-3 г/м2 поверхности тела путем внутривенных инфузий длительностью 1-3 часы с интервалами 12 часы в течение 4-6 дней.

Інтратекальне применения

Применение препарата Алексан® в виде монотерапии путем интратекального введения или в комбинации из метотрексатом(15 мг/м2) и гидрокортизоном(15 мг/м2) зависит от конкретного случая(фокальное поражение центральной нервной системы при лейкозе может не отвечать на интратекальне лечение препаратом Алексан®, потому применение лучевой терапии является целесообразнее).

Применять разные схемы интратекального лечения цитарабином. Обычно препарат вводить в дозах от 5 до 75 мг/м2 поверхности тела, чаще всего в дозе 30 мг/м2 поверхности тела один раз на 4 дни, пока показатели спинномозговой жидкости не достигнут нормальных значений(со следующим дополнительным лечением). Дозирование зависит от типа и тяжести неврологической симптоматики, а также эффективности предыдущей терапии.

Если нужен разведенный раствор для интратекального приложения, препарат разводить лишь 0,9 % раствором натрия хлорида, который не содержит консервантов.

Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью.

Пациентам с нарушением функции печенки или почек препарат применять с осторожностью, возможно, в сниженных дозах. Токсичные реакции со стороны ЦНС потом високодозного лечения цитарабином являются вероятнее у пациентов с почечной та/або печеночной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста.

Пациенты пожилого возраста хуже переносят токсичные побочные эффекты, потому следует усилить контроль за состоянием пациентов пожилого возраста через возможное развитие лейкопении, тромбоцитопении и анемии. В случае необходимости следует назначить пидтримуюче лечение. У пациентов возрастом свыше 60 лет высокодозовую терапию можно применять только после проведения тщательной оценки соотношения польза-риск.

Нет четких данных относительно безопасности применения препарата детям. Схемы дозирования для детей аналогичные к схемам лечения взрослых. Сообщали о возникновении отсроченного прогрессирующего восходящего паралича, который приводил к летальному следствию, у детей с острым миелоцитарним лейкозом потом интратекального и внутривенного введения цитарабину в стандартных дозах в комбинации с другими препаратами.

Деть

Препарат можно применять в педиатрической практике.

Передозировка

При передозировке цитарабину возможно тяжелое подавление функции костного мозга, следствием чего могут быть массивные кровотечения, развитие инфекций, которые угрожают жизни, а также нейротоксичные поражения. Применение 12 внутривенные инфузии длительностью 1 час каждые 12 часы в разовой дозе 4,5 г/м2 вызывает необоротные и летальные токсичные поражения центральной нервной системы.

В случае передозировки препарат отменить и принять соответствующие пидтримуючих меры(переливание цельной крови или тромбоцитарной массы, антибиотикотерапия).

При случайной тяжелой передозировке во время интратекального введения препарата необходимо обеспечить дренаж СМР с обменным введением изотонического раствора натрия хлорида.

Цитарабин выводится путем гемодиализа. Однако сведений относительно эффективности этого метода при передозировке нет.

Поскольку специфического антидота цитарабину не существует, следует быть очень внимательным при введении каждой дозы цитарабину.

Побочные реакции

Частота определена как: очень часто(≥1/10), часто(от ≥1/100 к <1/10), нечасто(от ≥1/1 000 к <1/100), редко(от ≥1/10 000 к <1/1 000), очень редко(<1/10 000) и неизвестно(невозможно установить по имеющимся данным).

Побочные эффекты при лечении цитарабином являются дозозависимыми. Чаще всего наблюдаются притеснение системы кроветворения и нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта.

Ожидаемые побочные реакции

Со стороны органов кровеносной и лимфатической системы

Поскольку цитарабин имеет токсичное влияние на костный мозг, возможны клеточные изменения костного мозга и периферической крови. При применении препарата возможное развитие анемии, лейкопении, тромбоцитопении, мегалобластозу, а также снижение количества ретикулоцита. Тяжесть этих реакций зависит от дозы и режима приема.

Инфекции и инвазия

Вирусные, бактериальные, грибковые, паразитические или сапрофитные инфекционные поражения любой локализации могут связываться с применением цитарабину как монотерапии или в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами в иммуносупрессивных дозах, которые негативно влияют на клеточный или гуморальный иммунитет. Такие инфекции могут быть слабо выражены, однако могут приобретать тяжелый ход, иногда с летальным следствием.

Синдром цитарабину

Он характеризуется лихорадкой, миалгией, болью в костях, изредка болью в грудной клетке, макулопапулезним сыпью, конъюнктивитом и общей слабостью. Обычно он наблюдается через 6-12 часы после применения препарата. Доказана эффективность кортикостероидов для лечения и профилактики этого синдрома. Если определенно, что симптоматика поддается лечению, следует назначить кортикостероиды и не прекращать лечения препаратом.

Стандартный режим дозирования

При лечении с помощью стандартных схем дозирования цитарабину в комбинации с другими препаратами пациенты сообщали о боли в животе(перитонит) и колите с позитивной реакцией на скрытую кровь с сопутствующими нейтропенией и тромбоцитопенией. Пациенты реагировали на консервативное медикаментозное лечение.

У детей с острым миелоцитарним лейкозом сообщали об отсроченном прогрессирующем восходящем параличе, который приводил к летальным последствиям, потом интратекального и внутривенного введения цитарабину в стандартных дозах в комбинации с другими препаратами.

Инфекции и инвазия

Очень часто: сепсис, пневмония, инфекция.

Неизвестно: образование целлюлита в месте инъекции, абсцесс печенки.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования(включая кисты и полипы)

Нечасто: лентиго.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень часто: подавление функции костного мозга, анемия, мегалобластоз, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, ретикулоцитопения, кровотечения.

Со стороны иммунной системы

Аллергический отек, анафилаксия(был отмечен один случай развития кардиопульмонального шока сразу же после внутривенного введения цитарабину, что требовало применения реанимационных мероприятий).

Со стороны обмена веществ и питания

Часто: анорексия, гиперурикемия.

Со стороны сердечной системы

Нечасто: перикардит.

Очень редко: аритмия.

Со стороны нервной системы

Неизвестно: нейротоксичность, неврит, головокружение, головная боль.

При лечении высокими дозами - дисфункция головного мозга и мозжечка с такими проявлениями как спутывание сознания, дизартрия, нистагм, судорожные нападения(при интратекальному введении), периферическая нейропатия, нейротоксичность.

Также наблюдалась параплегия(при интратекальному введении). Иногда возникают некротизирующая лейкоенцефалопатия, квадриплегия(при интратекальному введении).

Вероятность нейротоксичных эффектов более высока при:

· интратекальний терапии цитарабином;

· интратекальному применении цитарабину в сочетании с другими нейротоксичными методами лечения(лучевой терапией, высокодозовой или интратекальной терапией метотрексатом);

· интратекальному применении цитарабину через короткие интервалы времени или в дозах свыше 30 мг/м2 поверхности тела.

Со стороны органов зрения

Часто: оборотный геморрагический конъюнктивит(с такими проявлениями как фотофобия, изжога или боль в глазах, нарушение зрения, выраженное слезотечение; может сопровождаться сыпью), кератит.

Для профилактики развития геморрагического конъюнктивита рекомендуется местное применение глюкокортикостероидив. Возможная слепота(потом интратекального применение цитарабину).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: пневмония, одышка, интерстициальный пневмонит, внезапный респираторный дистрес-синдром, который прогрессирует к отеку легких, боль в горле.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: Воспаление или образование язв в ротовой полости и анусе, воспаление слизистых оболочек, образования язв в пищеводе, стоматит, анорексия, дисфагия, абдоминальная боль, тошнота, блюет, диарея.

Нечасто: эзофагит, кистозный пневматоз кишечнику, некротизирующий колит, перфорация желудочно-кишечного тракта, тошнота, блюет потом интратекального приложения, перитонит.

Со стороны почек и сечевидильной системы

Часто: Почечная недостаточность, задержка мочи.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: Эритема, буллезный дерматит, крапивница, васкулит, аллопеция(оборотные).

Нечасто: пигментация кожи, панникулит в месте инъекции, язвы на коже, зуд, печиння и боль в ладонях и подошвах.

Очень редко: нейтрофильный экзокринный гидраденит.

Со стороны скелетно-мышечной системы и мягких тканей

нечасто: миалгия, артралгия, иногда рабдомиолиз.

Эффекты общего характера и местные реакции

Часто: боль в груди, лихорадка, тромбофлебит в месте инъекции, гиперурикемия.

Может возникнуть лихорадка потом интратекального приложение.

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень часто: повышение уровней печеночных ферментов(оборотное), печеночная дисфункция.

Неизвестно: желтуха.

Інтратекальне введения

Інтратекальне введения цитарабину может привести к системной токсичности, потому показан тщательный надзор по системе кроветворения. Может быть нужная корректировка антилейкозной терапии. Значительно выраженная токсичность возникает редко. К побочным реакциям, которые чаще всего возникают при интратекальному введении, принадлежат тошнота, блюет и лихорадка. Эти реакции выражены слабо и исчезают сами по себе. Повідомлялоли о развитии параплегии. Сообщали о развитии некротической лейкоенцефалопатии с судорогами или без них; в некоторых случаях пациентам вводили интратекально метотрексат и гидрокортизон, а также применяли облучение ЦНС. Сообщали об изолированном нейротоксичном действии. Двое пациентов в состоянии ремиссии, которых лечили с помощью комбинированной системной химиотерапии, профилактического облучения ЦНС и интратекального введение цитарабину, потеряли зрение. При одновременном применении цитарабину интратекально и внутривенно в течение нескольких дней существует риск возникновения токсичных реакций со стороны спинного мозга, однако при лечении серьезных заболеваний, что опасные для жизни, врач по своему усмотрению назначает дальнейшее интратекальне и внутривенное применение препарата.

Побочные реакции при применении высоких доз цитарабину, отличающиеся от тех, которые возникают на фоне терапии обычными дозами

При использовании схем с применением высоких доз : сепсис, интерстициальный пульмонит; нарушение концентрации, дизартрия, атаксия, тремор, нистагм, головная боль, спутывание сознания, головокружения, запятая.

Гематологическая токсичность.

Проявлением гематологической токсичности является значительная панцитопения, которая может длиться 15-25 дни, вместе с аплазией костного мозга более тяжелой степени, чем при применении обычных доз.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

В добавление к обычным симптомам, при применении высоких доз цитарабину могут развиваться более серьезные реакции. Сообщали о случаях прорыва кишечнику или некрозу с непроходимостью и перитониту.

После высокодозовой терапии наблюдались абсцессы печенки, повреждения печенки с гипербилирубинемией, синдром Бадда-Кіарі(тромбоз печеночных вен) и панкреатит.

Со стороны нервной системы: запятая или нарушение функции головного мозга и мозжечка, в том числе изменение личности, сонливость и судороги; периферические проворные и сенсорные нейропатии.

Проявления побочных реакций у людей пожилого возраста(> 55 годы) могут быть интенсивнее.

Со стороны органов зрения : токсичное действие на роговицу, геморрагический конъюнктивит. Эти реакции можно предупредить или уменьшить применяя кортикостероидные глазные капли.

Со стороны сердца: кардиомиопатия с летальным следствием.

Другие. После терапии цитарабином отмечались кардиомиопатия и рабдомиолиз. Сообщалось об одном случае анафилаксии, следствием которой стала остановка сердца и которая нуждалась применения мероприятий реанимации. Такая реакция возникла сразу после внутривенного введения цитарабину.

Возможны аменорея и азооспермия.

После экспериментальной терапии высокими дозами цитарабину по поводу рецидивов лейкоза наблюдался респираторный дистрес-синдром, который быстро прогрессировал к отеку легких и кардиомегалии, которая определялась рентгенологическим методом. Зафиксирован летальный случай.

Заболевание кожи и подкожной ткани : кожная сыпь с дальнейшей десквамацией, аллопеция.

У некоторых пациентов в месте инъекции или инфузии возникал тромбофлебит, некоторые пациенты сообщали о возникновении боли и воспалении в местах подкожных инъекций. Однако в большинстве случаев препарат переносится хорошо.

В одиночных случаях сообщали о сыпи на коже, которая приводила к десквамации. Полная аллопеция является более распространенной реакцией на високодозну терапию, чем на стандартную программу лечения.

Срок пригодности

2 годы.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Раствор для инфузий готуювати путем разведения препарата 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы.

Алексан® нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Была выявлена физическая несовместимость цитарабину с гепарином, инсулином, метотрексатом, 5‑фторурацилом, нафцилином, Оксациллином, бензилпеницилином и метилпреднизолону натрия сукцинатом.

Упаковка

По 10 мл(500 мг), или по 20 мл(1000 мг), или по 40 мл(2000 мг) в флаконе из бесцветного стекла, закупоренном пробкой из каучука с фторполимерним покрытием и обтискним алюминиевым колпачком; 1 флакон в картонной коробке вместе с инструкцией для медицинского приложения.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ/

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрия/

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.

Другие медикаменты этого же производителя

ЦИСПЛАТИН "ЕБЕВЕ" — UA/0032/01/02

Форма: концентрат для раствора для инфузий, 0,5 мг/мл по 20 мл(10 мг) или по 50 мл(25 мг), или по 100 мл(50 мг) в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке

ТАМОКСИФЕН "ЕБЕВЕ" — UA/2894/01/02

Форма: таблетки по 20 мг по 30 таблетки в контейнере; по 1 контейнеру в коробке

АЛЕКСАН® — UA/1150/01/01

Форма: раствор для инъекций и инфузий, 20 мг/мл по 5 мл(100 мг) в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке

АЛЕКСАН® — UA/1150/01/02

Форма: раствор для инъекций и инфузий, 50 мг/мл по 10 мл(500 мг), или по 20 мл(1000 мг), или по 40 мл(2000 мг) в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке

ЦИСПЛАТИН "ЕБЕВЕ" — UA/0032/01/01

Форма: концентрат для раствора для инфузий, 1 мг/мл по 100 мл(100 мг) в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке