Цисплатин "Ебеве"

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЦИСПЛАТИН "ЕБЕВЕ"
(CISPLATIN "EBEWE")

Состав

действующее вещество: cisplatin;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 0,5 мг или 1 мг цисплатину;

вспомогательные вещества: натрию хлорид, кислота хлористоводородная разведена, вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или почти бесцветный раствор.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Соединения платины.

Код АТХ L01X A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цисплатин(цис-диаминдихлорплатина-ИИ) является неорганическим соединением, которое содержит тяжелый металл - платину. Цисплатин связывается со всеми основами ДНК, особенно атомами N - 7 гуанину и аденину, и ингибуе синтез ДНК в результате формирования перекрестных связей(сшивок) внутри нитей ДНК и между ними. Синтез белка и РНК также подавляются, однако меньшей мерой.

Хотя противоопухолевое действие цисплатину связано преимущественно с ингибуванням синтезом ДНК, существуют и другие механизмы его антинеопластического действия. В частности цисплатин повышает иммуногенность опухолей. Онколитическое действие цисплатину сравнимо с действием алкилуючих веществ. Цисплатин также имеет иммуносупрессивные и антибактериальные свойства и повышает чувствительность до облучения.

Действие цисплатину на клетки не зависит от фазы цикла.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения в дозах 20-120 мг/м2 поверхности тела цисплатин быстро распределяется во всех тканях. Наивысшая концентрация платины наблюдается в печенке, предстательной железе и почках, несколько более низкая - в мочевом пузыре, мышцах, яичках, поджелудочной железе и селезенке и самая низкая - в кишечнике, надпочечниках, сердце, легких, головном мозге, в том числе мозжечку. Через 2 часы после введения свыше 90 % от общего количества цисплатину в плазме крови связывается с белками. Эта связь, вероятно, имеет необоротный характер. Связан с белками цисплатин не имеет противоопухолевых свойств. Фармакокинетика цисплатину имеет нелинейный характер. Без участия ферментов он трансформируется в один или несколько метаболитив. После струйного внутривенного введения в дозе 50-100 мг/м2 поверхности тела процесс элиминации цисплатину из плазмы крови имеет двухфазный характер. Длительность периода полувыведения в первой фазе(распределению) представляет 10-60 минуты, а во второй(терминальной) фазе - 2-5 сутки. Период полувыведения цисплатину из плазмы крови более длителен у пациентов с нарушениями функции почек. Теоретически он также может быть более длительным у больных с асцитом через интенсивное связывание цисплатину с белками.

Вследствие значительного связывания платины с белками крови наблюдается длительное или неполное выведение цисплатину из организма. За период 84-120 часы с мочой выводится 27-45 % введенной дозы. При длительных инфузиях количество екскретованого с мочой цисплатину больше. Экскреция с калом минимальное, небольшое количество платины оказывается в желчном пузыре и толстом кишечнике.

Клинические характеристики

Показание

- Распространенный или метастатический рак яичка;

- распространенный или метастатический рак яичника;

- распространенный или метастатический рак мочевого пузыря;

- распространенный или метастатический плоскоклеточный рак председателя и шеи;

- распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легких;

- распространенный или метастатический мелкоклеточный рак легких;

- цервикальни опухоли, применяют в комбинации с лучевой терапией.

Цисплатин можно применять как самостоятельно, так и в комбинированной терапии.

Лекарственное средство применяют для лечения взрослых и детей.

Противопоказание

· Повышенная чувствительность к цисплатину или к другим лекарственным средствам, которые содержат платину или любой компонент лекарственного средства, в анамнезе.

· Нарушение функции почек(клиренс креатинина < 60 мл/хв).

· Дегидратация организма(для предотвращения развития серьезных нарушений функции почек необходима перед- и постгидратация).

· Подавление функции костного мозга.

· Нарушение слуха.

· Нейропатия, вызванная лечением цисплатином.

· Период беременности и кормления груддю.

· Применение вместе с вакциной против желтой лихорадки и проведения профилактической терапии фенитоином.

Особенные меры безопасности

Как и при работе с любыми другими цитотоксическими лекарственными средствами, при манипуляциях с Цисплатином "Ебеве" необходимо придерживаться правил безопасности : обязательно пользоваться защитной одеждой(одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами, шапочками), при возможности работать под вытяжкой.

Следует предотвращать попадание растворов цисплатину на кожу та/або слизистые оболочки. Если это все же случилось, пораженное место промыть большим количеством воды и смазать кремом при появлении раздражения(у некоторых лиц, чувствительных к платине, могут наблюдаться кожные реакции).

Беременные медицинские работники не должны работать с цисплатином.

Неиспользованные растворы, инструменты и материалы, которые использовались при манипуляциях из цисплатином, должны быть уничтожены согласно определенной процедуре.

Дозирование(расчет дозы) цисплатину следует проводить особенно осторожно.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействий

Миелосупрессивное действие цисплатину усиливается при сопутствующем применении других препаратов, которые подавляют функцию костного мозга, или лучевой терапии.

Нефротоксическое действие цисплатину может усиливаться при сопутствующем лечении гипотензивными средствами, которые содержат фуросемид, гидралазин, диазоксид и пропранолол.

При сопутствующем применении аллопуринола, колхицина, пробенециду или сульфинпиразону дозы этих препаратов порою придется корректировать, поскольку цисплатин повышает концентрацию мочевой кислоты в крови.

За исключением пациентов, какими цисплатин вводят в дозах свыше 60 мг/м2 поверхности тела и в которых мочеотделение не превышает 1000 мл за 24 часы, больным не следует проводить форсированный диурез с использованием канальцевих диуретиков, поскольку это может привести к повреждению почек и усилению ототоксичности.

Симптомы ототоксичного действия цисплатину(например головокружение, шум в ушах) могут маскироваться при сопутствующем применении таминних препаратов, буклизину, циклизину, локсапину, меклозину, фенотиазинив, тиоксантинив или триметобензамидив.

Нефротоксические препараты(например цефалоспорини, аминогликозиды) и ототоксичные лекарственные средства(например аминогликозиды) потенцируют токсичное действие цисплатину на соответствующие органы. Под время или после лечения цисплатином следует с осторожностью назначать препараты, которые выводятся преимущественно почками(например блеомицин и метотрексат), поскольку цисплатин может снижать почечную элиминацию.

При комбинированном применении ифосфамиду и цисплатину наблюдается усиленная экскреция белка и усиливалась нефротоксичность. Іфосфамід также потенцирует ототоксичное действие цисплатину, хотя сам по себе ифосфамид не ототоксичный.

Во время одного рандомизированного клинического исследования было отмечено, что ответ на терапию цисплатином у пациенток с прогрессирующим раком яичника худшая при сопутствующем применении пиридоксина и гексаметилмеламину.

Было установлено, что при введении паклитакселу потом цисплатину клиренс паклитакселу может снижаться на 33 % и, таким образом, может усиливаться нейротоксичность.

При комбинированной терапии цисплатином, блеомицином и етопозидом в нескольких случаях было зафиксировано снижение концентрации лития в крови. Поэтому во время лечения рекомендуется контролировать уровни лития.

У пациентов с метастатическими или распространенными опухолями доцетаксел в комбинации из цисплатином вызывал более тяжелый нейротоксичный эффект(зависимый от дозы и сенсорный), чем оба действующих вещества в виде монотерапии в похожих дозах.

При одновременном применении цисплатину и циклоспорину следует учитывать чрезмерное притеснение иммунной системы с риском развития лимфопролиферации.

Цисплатин может уменьшать абсорбцию фенитоину и, таким образом, снижать эффективность противоэпилептической терапии.

Хелатуючі соединения, в частности пенициламин, могут снижать эффективность лечения цисплатином.

Под время и в течение трех месяцев после окончания лечения цисплатином не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами. Применение вакцины против желтой лихорадки сурово противопоказано через риск развития летального системного заболевания. Учитывая возникновение риска системного заболевания рекомендуется применять инактивированные вакцины.

При одновременном применении пероральных антикоагулянтов рекомендуется регулярно проверять уровень показателя международного нормализованного отношения(INR).

У пациентов, которые получают одновременно цисплатин и противосудорожные препараты, концентрация последних в сыворотке крови может снижаться к субтерапевтическим уровням.

Особенности применения

Лечение цисплатином должно осуществляться под надзором квалифицированного врача-онколога.

Для цисплатину характерное кумулятивное ототоксичное, нефротоксическое и нейротоксичное действие. Его токсичность может усиливаться при комбинированном приложении с другими препаратами, которые делают токсичное действие на отмеченные органы и системы.

Нефротоксичность. Цисплатин вызывает тяжелые кумулятивные нефротоксические эффекты. Для снижения нефротоксичности необходимо проводить адекватную гидратацию больных перед, под время и после внутривенного введения цисплатину. Диурез 100 мл/год или больше должен минимизировать нефротоксическое действие цисплатину. Надлежащий диурез может быть обеспечен с помощью предыдущей гидратации путем внутривенного введения 2 л соответствующего раствора или аналогичной гидратации после введения цисплатину(рекомендуется введение раствора в о´еми 2500 мл/м² в течение 24 часов). Если активной гидратации недостаточно для поддержания надлежащего диуреза, могут быть назначены осмотические диуретики(например маннитол).

Нейропатия. Сообщалось о случаях тяжелой нейропатии. Эти осложнения могут быть необоротными и могут проявляться в виде парестезии, арефлексии, потери проприоцептивной чувствительности и ощущения вибраций. Сообщалось также о случаях потери двигательной функции. Неврологическое обследование пациентов следует проводить на регулярной основе.

Ототоксичность. Симптомами ототоксичности могут быть шум в ушах та/або нарушение слуха в диапазоне высоких частот(4000 до 8000 Гц). В некоторых случаях может наблюдаться нарушение слуха в нормальном слуховом диапазоне. Потеря слуха может быть односторонней или двусторонней и имеет большую частоту и тяжесть при повторном введении препарата, но в одиночных случаях сообщалось о развитии глухоты после первого введения цисплатину. Предыдущее или одновременное облучение зоны черепа увеличивает риск ототоксичных осложнений, который может быть связано с пиком концентрации цисплатину в плазме крови. Не выяснено, или есть ототоксичность, индуктируемая цисплатином, оборотной. Перед началом лечения цисплатином и перед началом каждого следующего курса терапии необходимо снимать аудиограммы.

Перед лечением, в процессе терапии и после лечения цисплатином необходимо контролировать:

· функцию почек;

· функцию печенки;

· функцию системы кроветворения(количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов);

· уровни электролитов сыворотки крови(концентрации кальция, натрия, калия, магния).

Анализы необходимо повторять еженедельно в течение всего периода лечения цисплатином.

Следующий курс терапии нельзя начинать к нормализации главных показателей, а именно(у взрослых) :

· креатинин сыворотки крови : ≤ 130 мкмоль/л(1,5 мг/дл);

· мочевина: < 25 мг/дл;

· количество лейкоцитов : > 4,0 ´ 109/л;

· количество тромбоцитов : > 100 ´ 109/л;

· аудиограммы: результаты в пределах нормальных показателей.

Особенная осторожность необходима при лечении пациентов с периферической невропатией, не вызванной цисплатином, а также пациентов с острыми бактериальными и вирусными инфекциями.

В случае паравенозного введения препарата необходимо:

· немедленно прекратить инфузию цисплатину;

· не двигая иглу, выполнить аспирацию экстравазата из тканей и промыть их 0,9 % раствором натрия хлорида(особенно в случае применения раствора для инфузий с концентрацией цисплатину выше рекомендованной).

После введения цисплатину часто наблюдаются тошнота, блюет, диарея. Профилактическое применение антиеметикив может помочь предотвратить тошноту и блюет или же уменьшить их интенсивность. Потерю жидкости вследствие блюет или диареи необходимо компенсировать.

Кумулятивная и дозозависимая почечная недостаточность является основным фактором токсичности, который ограничивает дозу цисплатину. Чаще всего отмечают падение уровня клубочковой фильтрации, которое проявляется подъемом уровня креатинина сыворотки крови и снижением эффективного почечного плазмотоку. Гиперурикемия и гиперальбуминемия могут содействовать развитию нефротоксичности. Перед введением следующей дозы необходимо убедиться в нормализации функции почек.

Пациентам, которые соблюдают диету с контролируемым содержимым натрия, следует быть осторожными, поскольку это лекарственное средство содержит:

флакон 10 мг/ 20 мл - 3 ммоль(69 мг) / доза натрия;

флакон 25 мг/ 50 мл - 7,7 ммоль(177 мг) / доза натрия;

флакон 50 мг/ 100 мл - 15,4 ммоль(354 мг) / доза натрия;

флакон 100 мг/ 100 мл - 15,4 ммоль(354 мг) / доза натрия.

Применение в период беременности или кормления груддю

Фертильность. Цисплатин может повлечь временную или постоянную бесплодность. Поэтому мужчинам, которые в будущем желают стать родителями, необходимо посоветовать криоконсервацию спермы к началу терапии.

Беременность. Нет достаточного количества информации относительно применения цисплатину беременным женщинам. Цисплатин может иметь токсичное влияние на плод и, основываясь на фармакологических свойствах, может вызывать серьезные изъяны плода. Исследования на животных засвидетельствовали репродуктивную токсичность и трансплацентарную канцерогенность. Поэтому цисплатин не следует применять беременным, если для этого нет жизненных показаний.

И мужчинам, и женщинам репродуктивного возраста, которые принимают цисплатин, следует пользоваться контрацептивными средствами для предотвращения оплодотворения под время и по меньшей мере в течение 6 месяцев после лечения препаратом. Если после окончания терапии пациент желает иметь детей, ему следует предварительно проконсультироваться у специалиста-генетика.

Кормление груддю. Цисплатин был выявлен в грудном молоке, потому кормление груддю во время терапии цисплатином противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

Исследований относительно влияния на способность руководить транспортными средствами и другими механизмами не проводилось. Однако побочные реакции(например, нефротоксичность) могут негативно влиять на способность руководить транспортными средствами и другими механизмами. Пациентам, в которых появляются такие побочные реакции(например сонливость или блюет), не следует руководить автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Цисплатин "Ебеве", концентрат для раствора для инфузий, перед применением следует разводить.

Приготовление раствора для инфузий.

Цисплатин "Ебеве" перед применением необходимо развести в асептических условиях. При приготовлении и введении раствора для инфузий нельзя использовать изделия медицинского назначения, части которых содержат алюминий, если они могут контактировать с препаратом(это касается систем для внутривенных инфузий, игл, катетеров, шприцев).

Необходимое количество концентрата для раствора для инфузий, рассчитанную согласно приведенным рекомендациям, развести 1-2 л 0,9 % раствора натрия хлорида или смесью 0,9 % раствора натрия хлорида и 5 % раствора глюкозы в соотношении 1 : 1(в таком растворе концентрация натрия хлорида представляет 0,45 %, а глюкозы - 2,5 %).

В случае невозможности гидратации перед введением цисплатину концентрат также может быть разведен смесью 0,9 % раствора натрия хлорида и 5 % раствора маннитола в соотношении 1 : 1(в таком растворе концентрация натрия хлорида представляет 0,45 %, а маннитолу - 2,5 %).

Растворы для инфузий с концентрацией цисплатину 0,1 мг/мл, приготовленные путем разведения Цисплатина "Ебеве" 0,9 % раствором натрия хлорида, смесью 0,9 % раствора натрия хлорида и 5 % раствора глюкозы в соотношении 1 : 1 есть физически и химически стабильными в течение 28 суток, а разведены смесью 0,9 % раствора натрия хлорида и 5 % раствора маннитола в соотношении 1 : 1, - в течение 3 суток в случае хранения в защищенном от света месте при температуре 2-8 °C. С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не используется немедленно, за длительность и условия его хранения отвечает медицинский персонал или врач. Обычно время хранения не должно превышать 24 часы при температуре 2-8 °C, если только раствор не готовился в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Можно применять лишь прозрачные и бесцветные растворы без видимых механических включений. Раствор для инфузий предназначен лишь для одноразового использования.

Разведенный раствор можно вводить лишь путем внутривенного вливания.

Дозы для взрослых и детей

Дозы цисплатину определяют в зависимости от нозологии, ожидаемой реакции пациента на терапию, а также учитывая то, применяется цисплатин в виде монотерапии или как составляющая комбинированной химиотерапии. Нижеприведены дозы рекомендованные как для взрослых, так и для детей.

При монотерапии рекомендуются такие схемы лечения :

· одноразовое введение дозы 50-120 мг/м2 поверхности тела каждые 3-4 недели;

· ежедневное введение доз 15-20 мг/м2 поверхности тела в течение 5 дней с повторением курсов каждые 3-4 недели.

При комбинированной химиотерапии дозы должны быть ниже. Стандартная доза представляет 20 мг/м2 или больше одноразово каждые 3-4 недели.

Начинать следующий курс лечения можно лишь после комплексной оценки состояния пациента(см. раздел "Особенности применения").

Пациенты с нарушением функции почек или подавленной функцией костного мозга

При развитии нарушений функции почек или подавлении функции костного мозга дозы препарата необходимо соответствующим образом снижать.

Способ применения

Для внутривенного вливания

Раствор для инфузий можно вводить лишь путем внутривенной капельной инфузии в течение 6-8 часов. В течение 2-12 часов до введения препарата и не менее 6 часов после окончания инфузии цисплатину следует проводить адекватную гидратацию организма, которая необходима для поддержки достаточного диуреза в процессе и после введения цисплатину. Гидратация осуществляется путем внутривенного вливания одного из таких растворов: 0,9 % раствору натрия хлорида или смеси 0,9 % раствора натрия хлорида и 5 % раствора глюкозы в соотношении 1 : 1.

Гидратация к лечению цисплатином : внутривенная инфузия одного из отмеченных растворов со скоростью 100-200 мл/год в течение 6-12 часов с общим объемом по меньшей мере 1 л.

Гидратация после введения препарата : внутривенная инфузия еще 2 л одного из отмеченных растворов со скоростью 100-200 мл/год в течение 6-12 часов. Если после гидратации мочеотделения меньше за 100-и- 200 мл/год, может быть необходимым форсированный диурез. Для этого пациенту внутривенно ввести 37,5 мг маннитола в виде 10 % раствора(375 мл 10 % раствора маннитола) или применять диуретики при условии нормальной функции почек. Маннитол или диуретики также необходимо назначать в случаях, когда доза цисплатину превышает 60 мг/м2 поверхности тела. Необходимо, чтобы пациент употреблял большое количество жидкости в течение 24 часов после вливания цисплатину для обеспечения достаточного выделения моче.

Деть

У детей перед началом следующего курса лечения следует проверить, чтобы главные показатели(креатинин сыворотки крови, мочевина, лейкоциты, тромбоциты, аудиограммы) вернулись к соответствующим вековым нормам.

Передозировка

Острая передозировка цисплатину может привести к почечной недостаточности, печеночной недостаточности, глухоте, офтальмотоксичности(включая отслаивание сетчатки), значительного подавления функции костного мозга, тошноты, которая не поддается лечению, блюет та/або неврита. Передозировка может быть летальной. Эффективная гидратация и осмотический диурез сразу же после передозировки могут уменьшить токсичное влияние цисплатину.

В случае значительной передозировки(≥ 200 мг/м2 поверхности тела) в результате прохождения цисплатину сквозь гематоэнцефалический барьер может наблюдаться непосредственное влияние на респираторный центр с возникновением угрожающих для жизни респираторных расстройств и нарушения кислотно-щелочного баланса.

Специфического антидота в случае передозировки цисплатином нет. Даже если провести гемодиализ в течение 4 часов после передозировки, эффект от выведения цисплатину из организма будет очень незначительным, поскольку цисплатин крепко и быстро связывается с белками.

В случае передозировки показаны общие пидтримуючи мероприятия.

Побочные реакции

Нежелательные побочные эффекты зависят от доз цисплатину и могут иметь кумулятивный характер.

Побочными явлениями, о которых сообщалось, были: гематологические нарушения(лейкопения, тромбоцитопения и анемия), желудочно-кишечные расстройства(анорексия, тошнота, блюет и диарея), расстройства слуха(слуховые нарушения), почечные расстройства(почечная недостаточность, нефротоксичность, гиперурикемия) и лихорадка.

У пациентов, которые получали цисплатин как монотерапию, сообщалось о серьезном ототоксичном действии, влиянии на почки, костный мозг и органы слуха; эти явления в целом дозозависимые и кумулятивные. У детей ототоксичность может быть серьезнее.

Инфекции и инвазия. Отмечался сепсис, инфекции(осложнение инфекции привело к летальному следствию у некоторых пациентов).

Со стороны почек и сечевидильной системы. Незначительные оборотные нарушения функции почек могут наблюдаться после одноразового применения цисплатину в средних дозах(20-50 мг/м2 поверхности тела). При введении цисплатину в высоких дозах(50-120 мг/м2 поверхности тела) или ежедневном применении цисплатину может развиться почечная недостаточность с некрозом канальцив, который проявляется уремией или анурией. Почечная недостаточность может быть необоротной.

Нефротоксичность имеет кумулятивный характер. Она может проявляться как через 2-3 дни, так и через 2 недели после введения первой дозы цисплатину. Концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови могут повышаться. Гидратация к и потом введения цисплатину и диурез 100 мл/год или больше уменьшают риск нефротоксических поражений. После одноразового введения цисплатину в дозе 50 мг/м2 поверхности тела без проведения достаточной гидратации наблюдались симптомы нефротоксичности. Возможная гиперурикемия(бессимптомная или с симптомами подагры). Гиперурикемия в сочетании с нефротоксическими поражениями была отмечена в 25-30 % пациентов.

Со стороны системы крови. Цисплатин вызывает дозозависимую и преимущественно оборотную лейкопению, тромбоцитопению и анемию. Мієлосупресія имеет кумулятивный характер. Отмеченные одиночные случаи развития Кумбс-позитивної гемолитической анемии(оборотной после окончания терапии). Сообщалось о гемолизе, который, возможно, был вызван цисплатином. После введения цисплатину в высоких дозах возможно тяжелое подавление функции костного мозга(включая агранулоцитоз та/або апластичну анемию). Приблизительно через 14 сутки после введения цисплатину количество лейкоцитов у пациентов может значительно снижаться(до 1,5 ´ 109/л и ниже). Минимальное количество тромбоцитов наблюдается приблизительно через 21 сутки(у некоторых пациентов она может уменьшаться до 50 ´ 109/л и ниже). Показатели нормализуются приблизительно через 39 сутки.

Доброкачественные, злокачественные, неспецифические опухоли. Наблюдались случаи острой лейкемии.

Со стороны пищеварительного тракта. Отмечаются анорексия, тошнота, блюет, боль в участке желудка и диарея(обычно через 1-4 часы после введения цисплатину), икота. Отмеченные симптомы в большинстве пациентов проходят в течение 24 часов. Менее выражены тошнота и анорексия могут длиться до 7 суток после введения препарата. В одиночных случаях развивается воспаление слизистых оболочек ротовой полости.

Со стороны органов слуха. Нарушения слуха были отмечены у некоторых пациентов, какими цисплатин вводили в дозе 50 мг/м2 поверхности тела. Ототоксичность цисплатину является кумулятивной. Нарушения слуха могут быть необоротными, иногда поражается лишь одно ухо. Обычно наблюдаются шум в ушах та/або нарушение слуха в диапазоне высоких частот(4000-8000 Гц). Нарушения слуха отмечались также в обычном слуховом диапазоне(250-2000 Гц). Также возможны глухота и нарушение работы вестибулярного аппарата в комбинации с системными головокружениями(вертиго). Облучение зоны черепа к терапии цисплатином или одновременно с ней увеличивает риск потери слуха. Однако лишь в одиночных случаях пациенты теряют способность к нормальному общению после лечения цисплатином. У детей осложнения могут быть серьезнее.

Со стороны органов зрения. В одиночных случаях после комбинированной химиотерапии цисплатином и другими препаратами наблюдалась потеря зрения. Отмеченные случаи развития отека диска зрительного нерва с нарушениями зрения, нарушения колеросприймання, расплывчатое зрение, пигментация сетчатки, однако они являются оборотными и после окончания лечения зрение возобновляется. Зафиксирован лишь один случай развития одностороннего ретробульбарного неврита с потерей остроты зрения после полихимиотерапии с дальнейшим лечением цисплатином.

Со стороны нервной системы. Лечение цисплатином может повлечь периферическую невропатию(обычно двустороннюю и сенсорную), в некоторых случаях - потерю вкусовой или тактильной функции или ретробульбарный неврит с потерей зрения и нарушениями церебральных функций(спутыванием сознания, невыразительным вещанием, в отдельных случаях - корковой слепотой, потерей памяти, параличом). Отмечены случаи развития симптома Лермітта, автономной нейропатии и миелопатии спинного мозга. Сообщалось о тяжелых поражениях головного мозга(в частности об одном случае острых цереброваскулярных осложнений, церебральном артериите, окклюзии сонной артерии, энцефалопатии). Также могут возникать судороги. Если у пациента отмечен один из отмеченных выше церебральных симптомов, лечение цисплатином необходимо немедленно прекратить. Нейротоксичное действие цисплатину может быть оборотным, однако у некоторых пациентов нарушенные функции не возобновляются даже после окончания лечения цисплатином. Проявления нейротоксичного действия цисплатину могут отмечаться как после длительной терапии, так и после введения первой дозы. Неизвестны: геморрагический инсульт, ишемический инсульт.

Нарушение обмена веществ, метаболизма. В одиночных случаях развиваются гипомагниемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипофосфатемия и гипокалиемия с мышечными спазмами та/або изменениями ЭКГ в результате повреждения почечной системы цисплатином(при этом реабсорбция отмеченных катионов в почечных канальцях уменьшается). Обезвоживание.

Аллергические реакции. В одиночных случаях развиваются анафилактические реакции(с такими проявлениями, как высыпание, крапивница, эритема, зуд). Были отдельные сообщения об артериальной гипотензии, тахикардии, одышке, бронхоспазме, отеке лица и лихорадке. В таких случаях может быть необходимым лечения антигистаминными препаратами, эпинефрином(адреналином) и стероидами. Возможное возникновение ангионевротического отека.

Со стороны гепатобилиарной системы. В одиночных случаях развиваются нарушения функции печенки с повышением уровней сывороточных трансаминаз, однако эти изменения являются оборотными. Иногда отмечается снижение уровня альбумина, возможно связанное с лечением цисплатином. Возможное повышение уровней печеночных ферментов и билирубина крови.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. В одиночных случаях развиваются нарушения сердечного ритма, в частности брадикардия, тахикардия и другие аритмии. Иногда отмечаются изменения ЭКГ. Сообщалось об остановке сердца при лечении цисплатином в комбинации с другими цитостатиками, однако это случается чрезвычайно редко. Возможное возникновение тяжелой ишемической болезни сердца, нарушения сердечной деятельности, инфаркта миокарда.

Со стороны сосудистой системы. В одиночных случаях сообщалось о развитии васкулярних нарушений(церебральная или миокардиальная ишемия, нарушение периферической циркуляции крови, подобные синдрому Рейно). Возможны тромботична микроангиопатия(гемолитический уремический синдром), лейкоенцефалопатия, эмболия легочной артерии.

Со стороны иммунной системы. Возможная иммуносупрессия, хрипы.

Со стороны эндокринной системы. Возможное повышение уровня амилазы в сыворотке крови. В одиночных случаях отмечалась неадекватная секреция антидиуретического гормона.

Другие побочные эффекты. После внутривенного введения препарата возможен локальный отек и боль, эритема, язвы на коже и флебит в месте инъекции. Учитывая возможность екстравазации, рекомендуется тщательным образом контролировать состояние места инфузии относительно возможной инфильтрации во время введения препарата.

Наблюдалось появление металлических отложений на деснах, икота.

Возможны аллопеция, нарушение сперматогенеза и овуляции, а также болезненная гинекомастия.

Отмеченные случаи пневмонии, дыхательной недостаточности.

Сообщалось о возможной связи между применением цисплатину и развитием вторичного нелимфобластного лейкоза.

Согласно информации из нескольких независимых источников, возможная связь между комбинированной химиотерапией цисплатином в сочетании с другими препаратами и развитием васкулярних нарушений(церебральной или коронарной ишемией, нарушениями периферической циркуляции крови, подобными синдрому Рейно).

Теоретически цисплатин является канцерогенным(принимая во внимание механизм его действия), однако практических доказательств этого нет. В одиночных случаях наблюдались проявления острого лейкоза на фоне терапии цисплатином, которые в целом ассоциируются и с другими лейкомогенними препаратами.

При лечении цисплатином в одиночных случаях также отмечались гиперхолестеринемия, неадекватная секреция антидиуретического гормона, повышения уровня амилазы в сыворотке крови, тромботична микроангиопатия в сочетании с гемолитическим уремическим синдромом.

Иногда наблюдается повышение концентрации железа в крови.

Срок пригодности

Концентрат для раствора для инфузий 0,5 мг/мл - 3 годы.

Концентрат для раствора для инфузий 1 мг/мл - 2 годы.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Не охлаждать и не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Цисплатин вступает в реакцию с алюминием с образованием черного платинового осадка. Поэтому при приготовлении и введении раствора для инфузий нельзя использовать инструменты с частями, которые содержат алюминий, если они могут контактировать с препаратом(это касается систем для внутривенных инфузий, игл, катетеров, шприцев и тому подобное).

Цисплатин "Ебеве" нельзя смешивать с любыми лекарственными средствами, за исключением отмеченных в разделе "Способ применения и дозы". Цисплатин "Ебеве" нельзя разводить 5 % раствором глюкозы или 5 % раствором маннитола, а можно лишь их смесями с 0,9 % раствором натрия хлорида.

Антиоксиданты(например, натрию метабисульфит), бикарбонаты(натрию бикарбонат), сульфаты, фторурацил и паклитаксел могут инактивировать цисплатин в инфузионных системах.

Упаковка

По 20 мл(10 мг) или 50 мл(25 мг), или 100 мл(50 мг) в флаконе или по 100 мл(100 мг) в флаконе.

Флаконы из коричневого стекла, закупоренные серыми пробками из каучука и дополнительно запечатаны алюминиевыми обжимними колпачками; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрия.