Тамоксифен "Ебеве"

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ТАМОКСИФЕН "ЕБЕВЕ"
(TAMOXIFEN «EBEWE»)

Состав

действующее вещество: tamoxifen citrate;

1 таблетка содержит 30,4 мг тамоксифену цитрата(что эквивалентно 20 мг тамоксифену);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: почти белого цвета, круглые таблетки с черточкой с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа.

Антагонисты гормонов и аналогичные препараты. Антиэстрогенные средства. Код АТХ L02B A01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Тамоксифен является мощным нестероидным антагонистом естрогенив. Он также может иметь частичные или полные агонистические свойства, в зависимости от тканей организма и вида животных. У человека наблюдается преимущественно антиэстрогенный эффект, который объясняется связыванием тамоксифену с гормонзвъязувальним доменом рецептора естрогенив и блокированием действия эстрадиола.

Фармакокинетика.

При пероральном применении тамоксифен быстро абсорбируется. Максимальная концентрация тамоксифену в плазме крови достигается через 4-7 часы после приема, а равновесная концентрация - после 4-6 недель терапии. После одноразового принятия тамоксифену в виде раствора максимальная концентрация тамоксифену в плазме крови мужчин-добровольцев представляла 42 мкг/л, а концентрация метаболиту N‑дезметилтамоксифену - 12 мкг/л. Периоды полувыведения тамоксифену и его метаболиту представляли соответственно 4 и 9 сутки. Соотношение концентраций N‑дезметилтамоксифену и тамоксифену в крови постепенно увеличивается приблизительно с 20 % после приема первой дозы до 200 % в равновесном состоянии, вероятно, вследствие более длительного периода полувыведения метаболиту. При терапии тамоксифеном в дозе

20 мг 2 разы на сутки средняя равновесная концентрация тамоксифену в плазме крови больных представляла 310 мкг/л(диапазон 164-494 мкг/л), а N- дезметилтамоксифену - 481 мкг/л(диапазон 300-851 мкг/л).

При терапии тамоксифеном в дозе 40 мг/время концентрации тамоксифену и N‑дезметилтамоксифену в тканях опухолей представляли соответственно 5,4-117(в среднем 25,1) нг/мг белка и 7,8-210(в среднем 52) нг/мг белка. Концентрации тамоксифену и N‑дезметилтамоксифену в плазме крови представляли соответственно 27-520(в среднем 300) нг/мл и 210-761(в среднем 462) нг/мл. Свыше 99 % тамоксифену связывается с белками плазмы крови.

В человеческом организме тамоксифен метаболизуеться в печенке и выводится преимущественно с желчью. Экскреция исходного соединения и мочой очень незначительная. Главным путем метаболической трансформации тамоксифену у человека является деметилирование с образованием активного метаболиту N‑дезметилтамоксифену, а потом N- деметилирования с образованием N‑дездиметил метаболиту.

Процесс элиминации тамоксифену имеет двухфазный характер. У женщин период полувыведения в начальной фазе представляет от 7 до 14 часов, а в терминальной фазе - приблизительно 7 сутки. Период полувыведения N- дезметилтамоксифену представляет приблизительно 14 сутки.

Клинический ответ на терапию наблюдается при концентрации тамоксифену в плазме крови свыше 70 мкг/л.

Особенности фармакокинетики тамоксифену и его главных метаболитив у больных пожилого возраста, пациентов с нарушениями функций печенки, а также при принятии натощак и после еды, по-видимому, не изучались.

Клинические характеристики

Показание

- Адъювантная химиотерапия после первичного лечения рака молочной железы;

- метастатический рак молочной железы.

Противопоказание

· Повышенная чувствительность к тамоксифену или к другим компонентам препарата.

· Тяжелая тромбоцитопения, лейкопения.

· Тяжелая гиперкальциемия.

· Одновременное применение анастразолу и тамоксифену.

· Беременность и период кормления груддю.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Тамоксифен "Ебеве" можно применять в сочетании с химиотерапевтическими средствами и лучевой терапией.

При применении тамоксифену в сочетании с другими гормональными препаратами, которые содержат естрогени, возможное снижение эффективности обоих лекарственных средств(в частности ненадежный контрацептивный эффект соответствующих препаратов).

В случае одновременного использования тамоксифену и ингибитора ароматази летрозолу, плазменные концентрации летрозолу уменьшились на 37 %. Одновременное использование тамоксифену и ингибиторов ароматази во время адъювантной терапии не показали повышение эффективности сравнительно с применением самого лишь тамоксифену.

Тамоксифен может усиливать действие антикоагулянтов кумаринового ряда(заметно увеличивать протромбиновий время).

При комбинированном применении тамоксифену и ингибиторов агрегации тромбоцитов может усиливаться тенденция к кровотечениям во время возможной тромбоцитопенической фазы. Рекомендуется пристально контролировать коагуляционный статус.

Сообщалось об увеличении частоты тромбоэмболических событий при терапии тамоксифеном в сочетании с другими цитотоксическими препаратами.

При сопутствующей терапии бромкриптином повышаются концентрации тамоксифену и его активного метаболиту N- дезметилтамоксифену в сыворотке крови.

Препараты, что ингибують действие цитохрома CYP2D6, снижают на 65-75 % уровень концентрации ендоксифену, активного метаболиту тамоксифену, что приводит к снижению эффективности его терапевтического действия. В ходе отдельных исследований при одновременном применении препарата с некоторыми антидепрессантами - селективными ингибиторами обратного увлечения серотонину(СІЗЗС) (например, пароксетином) - отмечалось снижение эффективности тамоксифену. Поэтому, по возможности, следует избегать применения мощных ингибиторов цитохрома CYP2D6(таких как пароксетин, флуоксетин, хинидин, цинакальцет или бупропион).

При комбинированной терапии тамоксифеном с цитотоксическими агентами увеличивается риск развития тромбоэмболических явлений.

При применении анастразолу в период лечения тамоксифеном не наблюдалось усиления эффективности сравнительно с терапией одним лишь тамоксифеном.

Основным известным путем метаболизма тамоксифену у человека является деметилювання, вызванное энзимами CYP3A4. В литературе сообщалось о фармакокинетичну взаимодействую с индуктором CYP3A4 рифампицином, в результате которой происходит снижение уровня тамоксифену в плазме крови.

Особенности применения

Больные с естроген-рецептор-позитивними опухолями и пациентки в постменопаузе лучше отвечают на терапию тамоксифеном.

Тамоксифен следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функций печенки или почек, сахарным диабетом, тромбоэмболическими заболеваниями в анамнезе, а также офтальмологическими нарушениями.

В женщин предклимактерического возраста, которые применяют тамоксифен для лечения рака молочной железы, возможное прекращение менструаций.

Сообщалось о повышенной частоте развития изменений в эндометрии, включая гиперплазию, полипы, рак и саркому матки(преимущественно злокачественные мюллеривски смешанные опухоли) у больных, которые лечились тамоксифеном. Частота и характер этих изменений свидетельствуют о том, что они могут быть вызваны эстрогенным действием тамоксифену.

Перед началом лечения, а также каждые 6 месяцы в дальнейшем пациентки должны проходить гинекологическое обследование. При появлении любых необычных симптомов(в частности аномальных влагалищных кровотечений, нарушений менструального цикла, влагалищных выделений, боли или ощущения давления в участке таза) необходимо немедленно провести тщательное обследование.

Необходимо внимательно следить по признакам возможного развития гиперплазии эндометрия у больных, которые принимают тамоксифен для профилактики рака молочной железы. В случае развития атипичной гиперплазии эндометрия тамоксифен отменяют, назначают соответствующее лечение и оценивают целесообразность проведения гистеректомии прежде чем продолжать терапию тамоксифеном.

Во время клинических исследований после лечения тамоксифеном рака молочной железы были отмеченные случаи развития других первичных опухолей, локализованных не в эндометрии или противоположной молочной железе. Причинная взаимосвязь этих событий не установлена и клиническая значимость этих наблюдений остается неясной.

Сообщалось о нарушении зрения, в частности снижение остроты зрения, помутнения роговицы, развитие катаракты и ретинопатии у пациентов, которые принимали тамоксифен. Поэтому к началу терапии и периодически в процессе лечения тамоксифеном рекомендуется проводить офтальмологические обследования с целью раннего выявления поражений роговицы или сетчатки, которые могут быть оборотными в случае своевременного прекращения лечения препаратом.

При наличии у пациента заболеваний печенки в анамнезе необходимо тщательным образом контролировать функцию печенки. У всех больных необходимо периодически определять количество форменных элементов крови(особенно тромбоцитов), показатели функции печенки и почек, а также уровни кальция и глюкозы в сыворотке крови. С целью раннего выявления возможных метастазов рекомендуется периодически проводить рентгенологические исследования легких и костей, а также ультразвуковое исследование печенки.

Рекомендуется периодически контролировать количество форменных элементов крови, в том числе тромбоцитов, показатели функции печенки и уровень кальция в сыворотке крови.

Из печатных источников известно, что у пациентов с недостаточной скоростью метаболической биотрансформации с участием цитохрома CYP2D6 отмечается низкий уровень ендоксифену, одного из важнейших активных метаболитив тамоксифену. Одновременное применение препаратов, что ингибують действие цитохрома CYP2D6, может повлечь снижение концентрации активного метаболиту ендоксифену. Соответственно, если возможно, во время терапии тамоксифеном следует избегать применения мощных ингибиторов цитохрома CYP2D6(таких как пароксетин, флуоксетин, хинидин, цинакальцет или бупропион).

При лечении тамоксифеном увеличивается риск развития венозной тромбоэмболии. Такой риск растет у пациентов с высокой степенью ожирения, с увеличением возраста, при сопутствующей химиотерапии и при наличии других факторов развития тромбоэмболических явлений. Для некоторых пациентов, больных раком молочной железы, в которых выявлено несколько факторов риска развития венозной тромбоэмболии, следует рассмотреть возможность назначения долгосрочного лечения антикоагулянтами. Если у пациента выявлена венозная тромбоэмболия, необходимо немедленно прекратить лечение тамоксифеном и начать антитромбоцитарную терапию. Не следует применять тамоксифен для лечения пациентов, у которых в прошлом были зафиксированные случаи тромбоэмболических явлений.

При отсроченной микрохирургической реконструкции груди, тамоксифен может увеличить риск микроваскулярных осложнений, связанных с пересаженным лоскутом.

Применение тамоксифену может давать позитивные результаты при проверке на допинг.

Влияние еды на абсорбцию тамоксифену не изучалось. Однако маловероятно, что принятие еды может влиять на равновесные фармакокинетични показатели тамоксифену.

Препарат содержит лактозу, что надо учитывать больным с непереносимостью лактозы и галактозы.

Применение в период беременности или кормления груддю

Тамоксифен "Ебеве" противопоказан к применению в период беременности или кормления груддю. Сообщалось об одиночных случаях спонтанных абортов и урожденных изъянов развития у детей, матери которых принимали тамоксифен в период беременности, однако причинная взаимосвязь этих событий не установлена.

К началу терапии тамоксифеном необходимо удостовериться, что пациентка не беременна. Больные репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами под время и по меньшей мере в течение 3 месяцев после окончания лечения тамоксифеном "Ебеве". Учитывая возможность взаимодействия, гормональные противозачаточные средства применять нельзя.

Тамоксифен в дозе 20 мг 2 разы на сутки подавляет лактацию у женщин, которая не возобновляется даже после окончания терапии. Неизвестно, или проникает тамоксифен в материнское молоко, потому рекомендуется отказаться от кормления груддю в период лечения этим препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Влияние тамоксифену на скорость реакции при управлении автотранспортом и использовании других механизмов является маловероятным. Однако во время лечения тамоксифеном сообщалось об истощении, сонливости и ухудшении остроты зрения. Пациентам, в которых наблюдаются отмеченные симптомы, следует быть осторожными во время управления автотранспортом и использования других механизмов.

Способ применения и дозы

Начальная доза регулируется в соответствии с общим положением пациента. Доза в норме представляет 20-40 мг на сутки, которые следует принимать в один или разделить на два приема. Как правило, доза 20 мг/сутки достаточно эффективная для лечения. Длительность лечения зависит от тяжести и течения болезни. Обычно лечение является длительным.

Для адъювантной терапии раннего гормон-рецептор позитивного подтипа рака молочной железы рекомендованная длительность лечения представляет по меньшей мере 5 годы. Оптимальная длительность терапии тамоксифеном доныне не установлена.

Таблетки глотают не розжовуючи, запивая достаточным количеством жидкости.

Лечение особенных групп пациентов

Для летних больных, а также пациентов с нарушениями функции печенки или почек коррекция доз не нужна.

Деть

Рекомендации относительно лечения тамоксифеном детей доныне не разработаны.

Передозировка

Симптомы передозировки.

Тамоксифен в высоких дозах вызывал эстрогенные эффекты у животных. В теории ожидается, что передозировка вызывает усиление анти-эстрогенных побочных эффектов.

Случаи острой передозировки у человека не отмечены. О передозировке у людей известно мало. При дозах 160 мг/м2 и больше возникали изменения в ЭКГ(продолженное время QT), а при дозах

300 мг/м2 ежедневно - нейротоксичность(тремор, гиперрефлексия, неустойчивая поступь и вертиго).

Терапевтические мероприятия в случае передозировки.

Специального антидота не существует. При передозировке проводят симптоматическое лечение.

Побочные реакции

Большинство из отмеченных ниже побочных эффектов является оборотным, часто они проходят после снижения доз.

Следующие категории используются для указания частоты побочных реакций :

Очень частые(> 1/10), частые(≥ 1/100 - <1/10), нечастые(≥> 1/1000 - <1/100), одиночные(≥ 1/10000 - <1/1000), редкие(<1/10000), неизвестная(не может быть оценена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазия.

Буллезный пемфигоид.

Доброкачественные и злокачественные новообразования(включая кисты и полипы).

Отмечены случаи обострения заболевания. У небольшого количества больных с метастазами в костях в начале терапии тамоксифеном развивается гиперкальциемия. В этот начальный период может усиливаться боль в костях и опухоли, а также увеличиваться эритема вокруг поражений кожи, которые являются свидетельством реакции на терапию. Также могут увеличиваться имеющиеся поражения кожи или появляться новые.

Терапия тамоксифеном ассоциируется с увеличением частоты случаев развития пролиферативных изменений в эндометрии, в частности полипов и рака эндометрия. Риск развития рака эндометрия растет с увеличением длительности терапии тамоксифеном и приблизительно в 2-3 разы превышает вероятность развития рака эндометрия у женщин, которые не принимали препарат. Также кое-что растет частота случаев развития саркомы матки(преимущественно злокачественных мюллеривских смешанных опухолей). Однако клиническая польза от лечения тамоксифеном рака молочной железы преобладает потенциальный риск развития новообразований эндометрия.

Частые: миома матки.

Нечастые: рак эндометрия.

Редкие: саркома матки(в основном смешаны мюллеровски злокачественные опухоли)

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Частые: транзиторная анемия.

Нечастые: лейкопения, транзиторная тромбоцитопения.

Редкие: агранулоцитоз, нейтропения.

Одиночные: панцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Частые: реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы.

Очень частые: приливы.

Нечастые: гиперкальциемия.

Расстройства метаболизма.

Очень частые: задержка жидкости в организме.

Частые: увеличение уровня триглицеридов в сыворотке крови, анорексия.

Одиночные: тяжелая гипертриглицеридемия, которая иногда сопровождается панкреатитом.

Со стороны нервной системы.

Частые: головокружение, головная боль, сонливость, нарушение чувствительности(парестезия, дисгевзия).

Психические расстройства.

Редкие: депрессия.

Со стороны органов зрения.

Частые: снижение остроты зрения, помутнения роговицы, развитие катаракты и ретинопатии. Вероятно, эти эффекты зависят от доз тамоксифену и длительности терапии. Они могут быть частично оборотными после прекращения лечения тамоксифеном.

Редкие: оптическая нейропатия, неврит зрительного нерва(в одиночных случаях наблюдалась потеря зрения).

Со стороны сосудистой системы.

Частые: приливы крови к лицу, ишемические цереброваскулярные события, судороги нижних конечностей, тромбоз, инсульт. При терапии тамоксифеном в сочетании с другими цитотоксическими препаратами может расти риск тромбоэмболических событий, в том числе венозная тромбоэмболия: тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии.

Нечастые: инсульт.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Нечастые: интерстициальный пневмонит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень частые: тошнота

Частые: блюет, запор, диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Частые: изменение уровня печеночных энзимов, жировая инфильтрация печенки.

Нечастые: цирроз, жировой гепатоз.

Одиночные: холестаз, гепатит, желтуху, некротический гепатит, гепатоцеллюлярные поражения, печеночная недостаточность.

Иногда более тяжелые печеночные расстройства приводили к летальным последствиям.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень частые: кожные высыпания(в том числе сообщалось об одиночных случаях развития мультиформной эритемы, синдрома Стівенса-Джонсона или буллезного пемфигоиду).

Частые: аллопеция, реакции гиперчувствительности, в том числе одиночные случаи ангионевротического отека.

Редкие: кожный васкулит.

Одиночные: также зафиксированные случаи красного вовчака кожи.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей .

Частые: миалгия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Очень частые: влагалищные выделения, нарушения менструального цикла и притеснения менструаций в период пременопаузи, влагалищные кровотечения.

Частые: генитальный зуд, увеличение размеров маточных фиброидив, пролиферативные изменения эндометрия(неоплазия эндометрия, гиперплазия и полипы, изредка эндометриоз).

Нечастые: рак эндометрия.

Редкие: импотенция у мужчин, кистозный отек яичников, саркома матки(преимущественно смешаны мюллеривски злокачественные опухоли), влагалищные полипы.

Врождены, наследству и генетические расстройства.

Одиночные: хроническая гематопорфирия.

Эффекты общего характера и местные реакции.

Очень частые: приливы жара, что частично предопределены антиэстрогенным эффектом тамоксифену, усталость.

Редкие: в начале терапии - боль в костях и в участке пораженной ткани в ответ на терапию тамоксифеном.

Изменения лабораторных показателей.

Изменения липидного профиля сыворотки крови, повышения активности печеночных ферментов.

Травмы, отравления и процедурные осложнения

Одиночные: реакции облучения.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Не нуждается специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 30 таблетки в контейнере; по 1 контейнеру вместе с инструкцией для медицинского приложения в коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производители

1. ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ.

2. Салютас Фарма ГмбХ.

Местонахождения производителей и их адрес места осуществления деятельности

1. Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрия.

2. Отто-вон-Гюріке-Алеє 1, 39179, Барлебен, Германия.