Бортезомиб-Виста

Регистрационный номер: UA/15234/01/01

Состав
Клинические характеристики
Показание
Противопоказание
Особенные меры безопасности
Особенности применения
Способ применения и дозы
Передозировка
Побочные реакции

Импортёр: Мистрал Кепитал Менеджмент Лимитед

Страна: Великая Британия
Адреса импортёра: Офис 2-02 1ий Этаж Бизнес Ресурс Нетворк, 53 Вейтлис Драйв, Кенилворт, Уорикшир, Англия, CV8 2GY

Форма

порошок для приготовления раствора для инъекций по 3,5 мг; 1 флакон с порошком в картонной коробке

Состав

1 флакон содержит бортезомибу 3,5 мг

Виробники препарату «Бортезомиб-Виста»

Синдан Фарма С.Р.Л
Страна производителя: Румыния
Адрес производителя: бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния

Внимание:
Данный текст является неофициальным переводом с украинской версии.

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

БОРТЕЗОМІБ-ВІСТА

(BORTEZOMIB-VISTA)

Состав

действующее вещество: bortezomib;

1 флакон содержит бортезомибу 3,5 мг;

вспомогательное вещество: маннит(Е 421).

Врачебная форма. Порошок для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: белый или почти белый порошок или таблетка.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Код АТХ L01X X32.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Бортезоміб является ингибитором протеасом, который подавляет химотрипсиноподибну действие протеасоми 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S является большим комплексом протеина, который участвует в расщеплении основных белков. Этот путь играет основную роль в регуляции обращения специфических белков, тем же поддерживая гомеостаз внутри клетки. Притеснение протеасоми 26S вызывает торможение протеолизу и вызывает каскад реакций, который приводит к апоптозу.

Бортезоміб является высокоселективным к протеасоми. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не подавляет ни один из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и есть больше чем в 1500 разы селективнишим до протеасоми, чем к энзимам. Кинетика притеснения протеасоми была высчитана in vitro; бортезомиб дисоциював протеасому из t½ 20 минуты и, таким образом, показал, что притеснение протеасоми бортезомибом является оборотным. Бортезоміб, вызывая притеснение протеасоми, влияет на раковые клетки многими путями, включая, но не ограничиваясь, изменение регуляторного белка, которая контролирует развитие цикла клетки и активацию фактора ядра NF, - kB. Притеснение протеасоми приводит к остановке цикла клетки и апоптоза. NF - kB - это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клетки, ангиогенез, взаимодействую клетка-клетка и метастазирование. При миеломе бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микросредой костного мозга. Эксперименты показали, что бортезомиб является цитотоксическим до много типов раковых клеток и что раковые клетки более склонны к апоптозу, вызванного бортезомибом, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб вызывает замедление роста многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественную миелому.

Данные исследований влияния бортезомибу in vitro, ex vivo и моделей на животных указывают на то, что он повышает дифференциацию и активность остеобласта и подавляет функцию остеокласта. Эти эффекты наблюдали у пациентов с множественной миеломой, которые одновременно болели остеолитической болезнью на поздней стадии и применяли бортезомиб.

Фармакокинетика.

Абсорбция. После внутривенного болюсного введения доз 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 в 11 пациентов с множественной миеломой и клиренсом креатинина свыше 50 мл/хв средний максимум концентрации первой дозы бортезомибу в плазме крови представлял 57 и 112 нг/мл соответственно. При следующих дозах средний максимум концентрации бортезомибу в плазме крови наблюдался в пределах от 67 до 106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м2 и от 89 до 120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м2.

После внутривенного болюсного или подкожного введения в дозе 1,3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой(n=3D14 в группе внутривенного введения и n=3D17 в группе подкожного введения) общее системное влияние после введения повторных доз(AUClast) было эквивалентным для подкожного и внутривенного введений. Cmax после подкожного введения(20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения(223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUClast представляло 0,99 и 90 % доверительный интервал представлял 80,18-122,80 %.

Распределение. Средний объем распределения(Vd) бортезомибу находится в пределах от 1659 до 3294 литров при одно- или многократном введении 1,0 мг/м2 или 1,3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой. Это говорит о том, что бортезомиб распределяется в значительной степени в периферических тканях. При концентрациях бортезомибу 0,01-1,0 мкг/мкл связывание препарата с белками крови представляет 83 %. Фракция бортезомибу, связанного с белками плазмы крови, не залежалая от концентрации.

Метаболизм. В условиях in vitro метаболизм бортезомибу осуществлялся в основном ферментами цитохрома Р450, 3A4, 2C19 и 1А2. Главным путем метаболизма является деборонация до двух метаболитив, которые потом поддаются гидроксилированию к другим метаболитив. Деборовані бортезомибом метаболити инактивируются как ингибиторы протеасоми 26S.

Выведение. Средний период полувыведения(Т1/2) бортезомибу после многократного введения представляет от 40 до 193 часов. Бортезоміб выводится быстрее после применения первой дозы сравнительно со следующими дозами. Средний общий клиренс представлял 102 и 112 л/год после первой дозы 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л/год и от 18 до 32 л/год после следующих доз 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 соответственно.

Особенные группы больных.

Нарушение функции печенки. Влияние нарушения функции печенки на фармакокинетику бортезомибу оценивалось в И фазе исследований на протяжении первого цикла лечения при участии 60 пациентов преимущественно с солидными опухолями и разными степенями нарушения функций печенки; дозы бортезомибу варьировались от 0,5 до 1,3 мг/м2.

Легкая степень нарушения функций печенки не изменяла AUC бортезомибу сравнительно с таким при нормальной функции печенки. Средние значения AUC бортезомибу увеличивались приблизительно на 60 % у пациентов с нарушением функции печенки средней тяжести и тяжелой степени. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в ходе лечения.

Нарушение функций почек. Фармакокінетичні исследования проводились при участии пациентов с разной функцией почек, которые были разделены по значению клиренсу креатинина(CrCL) на такие группы, : норма(CrCL ≥ 60 мл/хв/1,73м2, n=3D12), легкие нарушения(CrCL=3D40-59 мл/хв/1,73м2, n=3D10), нарушения функций средней тяжести(CrCL=3D20-39 мл/хв/1,73м2, n=3D9) и тяжелые(CrCL<20 мл/хв/1,73м2, n=3D3). Пациенты, которые находились на диализе и получали дозу после диализа, также были включены в исследование(n=3D8). Пациентам внутривенно вводили дозу бортезомибу 0,7-1,3 мг/м2 дважды на неделю. Действие бортезомибу(стандартизированная доза AUC и Cmax) было сравнимым во всех группах.

Возраст. Фармакокінетичні параметры бортезомибу определяли при применении бортезомибу 2 разы на неделю путем внутривенных болюсних инъекций в дозе 1,3 мг/м2 104 пациентам детского возраста(2-16 годы), больных острым лимфобластным лейкозом или острой миелоидну лейкемией. Согласно данным популяционного фармакокинетичного анализа, значения клиренса бортезомибу повышаются с увеличением площади поверхности тела. Среднее геометрическое(%CV) клиренсу представляло 7,79(25 %) л/год/м2, объем распределения в равновесном состоянии представлял 834(39 %) л/м2, период полувыведения - 100(44 %) часы. После поправки на площадь поверхности тела, другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и пол не имели клинически значимого влияния на значение клиренса бортезомибу. Значения клиренса бортезомибу у детей с поправкой на площадь поверхности тела были сравнимыми с такими у взрослых.

Клинические характеристики

Показание

Лечение множественной миеломы, в составе комбинированной терапии из мелфаланом и преднизоном, у пациентов, которые раньше не получали лечения и которым нельзя проводить высокодозовую химиотерапию с трансплантацией гемопоетичних стволовых клеток(терапия первой линии).

Лечение прогрессирующей множественной миеломы, как монотерапия или в составе комбинированной терапии из пегилеваним липосомальным доксорубицином или дексаметазоном, у пациентов, которые получили по меньшей мере одну линию терапии и перенесли трансплантацию гемопоетичних стволовых клеток или которые не являются кандидатами для проведения трансплантации(терапия второй линии).

Лечение множественной миеломы, в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом, у пациентов, которые раньше не получали лечения и которые являются кандидатами для проведения высокодозовой химиотерапии с трансплантацией гемопоетичних стволовых клеток(индукционная терапия).

Лечение мантийноклитинной лимфомы, в составе комбинированной терапии из ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном, у пациентов, которые раньше не получали лечения и которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоетичних стволовых клеток.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или любого из вспомогательных веществ препарата.

Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.

В случае применения препарата Бортезоміб-Віста в комбинации с другими лекарственными средствами см. инструкции для медицинского применения этих лекарственных средств относительно дополнительных противопоказаний.

Особенные меры безопасности

Общие предостережения. Бортезоміб-Віста - цитотоксический препарат. Поэтому следует соблюдать осторожность при его растворении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контактов с кожей.

Следует сурово придерживаться соответствующих методов асептики при манипуляциях с препаратом Бортезоміб-Віста, поскольку препарат не содержит консервантов.

Сообщалось о летальных случаях через ошибочное интратекальне введение препарата Бортезоміб-Віста. Препарат Бортезоміб-Віста следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯЙТЕ ПРЕПАРАТ Бортезоміб-Віста ІНТРАТЕКАЛЬНО.

Инструкция относительно приготовления раствора. Приготовление раствора должно осуществлять лишь квалифицирован медицинский персонал.

Для внутривенного введения перед применением содержимое флакона растворить в 3,5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций. Растворение происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомибу. Полученный раствор должен быть прозрачный и бесцветный, рН раствору 4-7. Приготовленный раствор проверить визуально на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствующие частицы или изменился цвет, раствор не применяют.

Для подкожного введения перед применением содержимое каждого флакона растворить в 1,4 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций. Растворение происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 2,5 мг бортезомибу. Полученный раствор должен быть прозрачный и бесцветный, рН раствору 4-7. Приготовленный раствор проверить визуально на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствующие частицы или изменился цвет, раствор не применять.

Процедура надлежащей утилизации. Лишь для одноразового приложения. Неиспользованный препарат или остаток будут утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследование in vitro продемонстрировали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 - 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Поскольку CYP2D6 мало влияет на метаболизм бортезомибу, в медленных метаболизаторив этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата.

Исследования взаимодействия лекарственных средств, которые оценивали влияние кетоконазолу, мощного ингибитора CYP3A4 на фармакокинетику бортезомибу(после внутривенного приложения) продемонстрировали увеличение AUC бортезомибу в среднем на 35 % (CI90%[1,032 до 1,772]) на основе данных, полученных от 12 пациентов. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг пациентов, которым применяют бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4(такими как кетоконазол, ритонавир).

Исследование влияния омепразолу, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомибу(после внутривенного приложения) не продемонстрировали значительного влияния на фармакокинетику бортезомибу в 17 пациентов, которые брали участие в исследовании.

В ходе исследований влияния рифампицину, мощного индуктора CYP3А4, при участии 6 пациентов было выявлено уменьшение AUC бортезомибу(после внутривенного приложения) в среднем на 45 %. Потому одновременное применение бортезомибу с мощными индукторами CYP3А4(такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомибу может быть снижена.

В этом же исследовании дексаметазон, более слабый индуктор CYP3A4, существенно не изменял фармакокинетику бортезомибу на основе данных, полученных от 7 пациентов.

Исследование взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалану и преднизону на фармакокинетику бортезомибу(после внутривенного приложения) при участии 21 пациента продемонстрировали увеличение AUC бортезомибу в среднем на 17 %, что не является клинически важным.

Во время клинических исследований у больных сахарным диабетом, которые применяли пероральные гипогликемические средства, зарегистрированные случаи гипо- и гипергликемии. Пациенты, которые применяют пероральные антидиабетические препараты, во время лечения препаратом Бортезоміб-Віста должны контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать дозу антидиабетических средств.

Особенности применения

Если препарат Бортезоміб-Віста применяют в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям для медицинского применения этих лекарственных средств. Если применяется талидомид, особенное внимание следует обратить на диагностику беременности и средства контрацепции.

Інтратекальне применения. Сообщалось о летальных случаях через ошибочное интратекальне введение препарата Бортезоміб-Віста. Препарат Бортезоміб-Віста следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯЙТЕ ПРЕПАРАТ Бортезоміб-Віста ІНТРАТЕКАЛЬНО.

Желудочно-кишечные осложнения. Лечение препаратом Бортезоміб-Віста очень часто может вызывать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и блюет. Сообщалось о случаях непроходимости кишечнику(частота определена как нечасто), потому пациенты с запором должны находиться под медицинским надзором.

Гематологические осложнения. Очень часто при терапии препаратом Бортезомібом-Віста наблюдается гематологическая токсичность(тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Во время исследований применения препарата Бортезоміб-Віста пациентам с рецидивирующей множественной миеломой и применение препарата Бортезоміб-Віста в составе комбинированной терапии из ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном(схема лечения VcR - CAP) пациентам из раньше не леченой мантийноклитинной лимфомой одной из самых частых реакций гематологической токсичности была оборотная тромбоцитопения. Количество тромбоцитов, как правило, были наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения препаратом Бортезоміб-Віста и возвращались до исходного уровня к началу нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем самое низкое измеренное количество тромбоцитов представляли около 40 % такой в начале лечения в исследованиях применения препарата Бортезоміб-Віста как монотерапии пациентам с множественной миеломой и 50 % − в исследованиях применения препарата Бортезоміб-Віста пациентам с мантийноклитинной лимфомой. У пациентов с прогрессивной миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением: при начальном уровне тромбоцитов < 75000/мкл в 90 % из 21 пациента количество тромбоцитов были ≤ 25000/мкл в течение исследований, в том числе в 14 %< 10000/мкл, тогда как при начальном уровне тромбоцитов > 75000/мкл лишь в 14 % из 309 пациентов количество тромбоцитов представляли ≤ 25000/мкл.

У пациентов с мантийноклитинной лимфомой тромбоцитопения ≥ 3 степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, которые получали препарат Бортезоміб-Віста(VcR - CAP), чем у пациентов, которые получали лечение по схеме R, - CHOP(ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон). Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений по меньшей мере 3 степени тяжести была подобной в обеих группах. В группе лечения по схеме VcR - CAP 22,5 % пациенты нуждались переливания тромбоцитарной массы в сравнении из 2,9 % пациентов в группе лечения по схеме R - CHOP.

Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний, ассоциируемых с применением препарата Бортезоміб-Віста. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед введением каждой дозы. Следует приостановить терапию препаратом Бортезоміб-Віста, если количество тромбоцитов снижается к < 25000/мкл при монотерапии или до ≤ 30000/мкл во время применения в комбинации из мелфаланом и преднизоном. Следует оценить соотношение польза/риск от лечения, особенно в случае умеренной или тяжелой тромбоцитопении и факторов риска кровотечений.

В течение терапии препаратом Бортезоміб-Віста необходимо часто проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержимого тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано.

У пациентов с мантийноклитинной лимфомой наблюдались случаи оборотной нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество лейкоцитов, как правило, были наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения препаратом Бортезоміб-Віста и возвращались до исходного уровня к началу нового цикла. Во время исследования применения препарата Бортезоміб-Віста пациентам с мантийноклитинной лимфомой колониестимулюючий фактор получали 78 % пациенты в группе лечения по схеме VcR - CAP и 61 % пациента в группе лечения по схеме R - CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, следует контролировать их относительно симптомов инфекции и принимать соответствующие лечебные меры. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения колониестимулюючего фактора гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулюючего фактора гранулоцитов.

Реактивація Herpes zoster. Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики пациентам, которые лечатся препаратом Бортезоміб-Віста. В ходе ІІІ фазы исследований при участии пациентов с нелеченой множественной миеломой общая частота реактивации вируса Herpes zoster(оперизувального лишая) была выше в группе пациентов, которые получали комбинацию Бортезоміб-Віста + мелфалан + преднизон(14 %), сравнительно с группой пациентов, которые получали комбинацию мелфалан + преднизон(4 %).

Среди пациентов с мантийноклитинной лимфомой частота случаев оперизувального лишая представляла 6,7 % в группе лечения по схеме VcR - CAP и 1,2 % в группе лечения по схеме R - CHOP.

Реактивація и инфицирование вирусом гепатита В(ВГВ).

Перед началом лечения с применением ритуксимабу в комбинации с препаратом Бортезоміб-Віста следует провести анализ на ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательным образом обследовать относительно клинических признаков и лабораторных показателей в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом и препаратом Бортезоміб-Віста. Следует рассмотреть возможность антивирусной профилактики.

Прогрессивная мультифокальная лейкоенцефалопатия(ПМЛ). Очень редко сообщалось о случаях инфекции вируса Джона Каннінгема, которая вызывала ПМЛ с летальным следствием у пациентов, которые получали препарат Бортезоміб-Віста. Пациенты, в которых диагностировали ПМЛ, получали иммуносупрессивную терапию в анамнезе или одновременно с препаратом Бортезоміб-Віста. Большинство случаев ПМЛ диагностировались в течение первых 12 месяцы после начала лечения препаратом Бортезоміб-Віста. Следует регулярно обследовать пациентов относительно появления новых или ухудшения уже существующих неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, что необходимо учитывать во время дифференциальной диагностики заболеваний центральной нервной системы(ЦНС). Если возникает подозрение на ПМЛ, следует направить пациента к врачу с опытом лечения прогрессивной мультифокальной лейкоенцефалопатии и принять необходимые диагностические меры. При подтверждении диагноза ПМЛ применения препарата Бортезоміб-Віста следует прекратить.

Периферическая нейропатия. Лечение препаратом Бортезоміб-Віста очень часто ассоциируется с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжелой двигательной нейропатии из или без сенсорной периферической нейропатии. Как правило, частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5-ом цикле лечения препаратом Бортезоміб-Віста.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов относительно симптомов нейропатии, таких как ощущение печиння, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, невропатическая боль или слабость.

В ходе ІІІ фазы исследования, в котором сравнивалось внутривенное применение препарата Бортезоміб-Віста с подкожным, частота периферической нейропатии ІІ степени тяжести представляла 24 % в группе подкожного приложения и 41 % в группе внутривенного приложения. Периферическая нейропатия ІІІ степени тяжести возникала в 6 % пациентов в группе подкожного приложения и 16 % пациентов в группе внутривенного приложения.

При появлении или ухудшении хода периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологический обзор; может быть необходимая коррекция дозы, режима применения или изменение пути введения на подкожный. Нейропатию лечили пидтримуючими мероприятиями.

Необходимый регулярный надзор за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также неврологический обзор пациентов, которым применяют препарат Бортезоміб-Віста в комбинации с лекарственными средствами, ассоциируемыми с нейропатией(такими как талидомид); следует рассмотреть необходимость снижения дозы или прекращения лечения.

Кроме периферической нейропатии, возможное влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация относительно вегетативной нейропатии и ее влияния на эти побочные реакции ограничена.

Судороги. У пациентов с судорогами или больных эпилепсией в анамнезе известны нечастые случаи развития судорог. При лечении пациентов, которые имеют любые факторы развития судорог, необходима особенная осторожность.

Гипотензия. Терапия препаратом Бортезоміб-Віста часто сопровождается постуральной/ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной степени тяжести и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, в которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении препарата Бортезоміб-Віста(внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лечением этим препаратом. Большинство пациентов нуждались лечения ортостатической гипотензии, у меньшего количества пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией препарата Бортезоміб-Віста, механизм ее развития неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомибу или бортезомиб может ухудшать основное состояние, в т.о. диабетическую или амилоидную нейропатию. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, которые имеют в анамнезе потерю сознания и применяют лекарственные средства с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или блюет. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов та/або симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае появления головокружения, предбесчувственного состояния или потери сознания.

Синдром оборотной задней энцефалопатии(PRES). Сообщалось о случаях возникновения PRES у пациентов, которые лечатся препаратом Бортезоміб-Віста. PRES является редким оборотным неврологическим нарушением, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутывание сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения со стороны органов зрения. Для подтверждения диагноза проводят сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии(МРТ). При появлении PRES лечения препаратом Бортезоміб-Віста нужно отменить.

Сердечная недостаточность. При применении бортезомибу сообщалось о случаях развития или ухудшения хода существующей застойной сердечной недостаточности та/або уменьшения объему выбросов левого желудочка. Развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может содействовать задержка жидкости в организме. Пациентам с факторами риска или с заболеванием сердца следует находиться под надзором.

Исследование ЭКГ. Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях; причина не была установлена.

Нарушение функции легких. У пациентов, которые применяли препарат Бортезоміб-Віста, редко наблюдались случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности(СГДН). Некоторые из этих случаев имели летальные последствия. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации об исходном состоянии легких и сравнения в случае потенциального нарушения функций легких, вызванного лечением.

В случае появления новых или ухудшения существующих легочных симптомов(таких как кашель, диспноэ) следует быстро провести диагностику и принять соответствующие лечебные меры. Необходимо взвесить преимущества/риски дальнейшего лечения препаратом Бортезоміб-Віста.

В клинических исследованиях два пациента из двух, которым применяли высокую дозу цитарабину(2 г/м2 на день) в виде непрерывной 24-часовой инфузии из даунорубицином и препаратом Бортезоміб-Віста при рецидивной острой миеломной лейкемии, умерли от СГДН в начале курса лечения. Поэтому этот специфический режим одновременного приложения с высокими дозами цитарабину(2 г/м2 на день) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется.

Нарушение функций почек. У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются нарушения функций почек. Рекомендованный тщательный мониторинг таких пациентов.

Нарушение функций печенки. Бортезоміб метаболизуеться печеночными ферментами. У пациентов со средней и тяжелой степенями нарушения функций печенки концентрация бортезомибу может увеличиваться; таким пациентам необходимо проводить лечение уменьшенными дозами и следует тщательным образом наблюдать за их состоянием относительно признаков токсичности.

Реакции со стороны печенки. Редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, которые лечились препаратом Бортезоміб-Віста одновременно с другими лекарственными средствами, и у пациентов с серьезными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатите, что проходили потом отмены бортезомибу.

Синдром лизиса опухоли. В связи с тем, что бортезомиб является цитотоксическим агентом, который может быстро убивать опухолевые плазматические клетки, возникает возможность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. К группе риска, в первую очередь, входят пациенты с высокой опухолевой массой к началу лечения. Рекомендован тщательный мониторинг таких пациентов и принятие необходимых мер.

Предостережение относительно одновременного применения других лекарственных средств. Пациенты должны находиться под пристальным надзором врача при комбинации бортезомибу с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при комбинации бортезомибу с субстратами CYP3A4 или CYP2С9.

Перед началом лечения препаратом следует откорректировать функцию печенки в случае ее нарушения и соблюдать осторожность при применении препаратов пациентам, которые принимают пероральные гипогликемические средства.

Потенциально імунокомплексно-опосередковані реакции. Імунокомплексно-опосередковані реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с высыпанием и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались нечасто. Бортезоміб следует отменить при развитии серьезных реакций.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Контрацепция у женщин и мужчин

Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции в течение лечения и на протяжении 3 месяцев после окончания лечения.

Беременность

Клинических данных относительно применения препарата Бортезоміб-Віста беременным нет. Тератогенные свойства бортезомибу полностью не исследованы.

В ходе доклинических исследований бортезомиб в максимальных переносимых дозах не влиял на эмбрионное развитие крыс и кролей в течение органогенеза. Исследования пре- и постнатального развития у животных не проводилось. Препарат Бортезоміб-Віста не рекомендуется применять во время беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины нуждается лечения препаратом Бортезоміб-Віста. Если препарат Бортезоміб-Віста применяют во время беременности или если беременность наступает в ходе лечения этим препаратом, пациента следует проинформировать о потенциальном вредном влиянии на плод.

Талідомід - лекарственное средство с известным тератогенным влиянием на человека, который вызывает тяжелые врожденные пороки, которые угрожают жизни. Талідомід противопоказанный для применения в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациентам, которые применяют препарат Бортезоміб-Віста в комбинации из талидомидом, следует придерживаться требований относительно предупреждения беременности. Дополнительную информацию см. инструкцию для медицинского применения талидомиду.

Кормление груддю

Неизвестно, или проникает препарат Бортезоміб-Віста в грудное молоко, но для предотвращения развития тяжелых нежелательных эффектов у ребенка женщинам не рекомендуется кормить груддю во время лечения препаратом Бортезоміб-Віста.

Фертильность

Исследований относительно влияния препарата Бортезоміб-Віста на фертильность не проводилось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Бортезоміб-Віста имеет умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Применение препарата Бортезоміб-Віста очень часто может быть связано с усталостью, часто - головокружением, ортостатической/постуральной гипотензией или нарушением зрения, нечасто - обмороком. Поэтому пациенты должны быть внимательные при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, а также избегать управления автотранспорта или работы с другими механизмами при возникновении этих симптомов.

Способ применения и дозы

Лечение следует начинать под надзором квалифицированного врача с опытом применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должно осуществлять лишь квалифицирован медицинский персонал.

Прогрессирующая множественная миелома(пациенты, которые получили по меньшей мере одну линию терапии)

Монотерапия.

Рекомендованная доза бортезомибу для взрослых представляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 разы на неделю на протяжении 2 недель(1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с дальнейшим 10-дневным перерывом(12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но неполной ремиссией, рекомендуется продолжение терапии препаратом Бортезоміб-Віста, но не больше 8 циклов. Между введениями последовательных доз препарата Бортезоміб-Віста должен проходить не менее 72 часов.

Рекомендации относительно коррекции дозы и возобновления применения препарата Бортезоміб-Віста как монотерапии.

В случае развития любого негематологического токсичного эффекта III степени или гематологической токсичности ІV степени, за исключением нейропатий, лечение препаратом Бортезоміб-Віста необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечения препаратом Бортезоміб-Віста можно возобновить в дозе, сниженной на 25 % (дозу 1,3 мг/м2 снизить до 1 мг/м2; дозу 1 мг/м2 снизить до 0,7 мг/м2). Если симптомы токсичности не исчезают или проявляются опять при применении сниженной дозы, стоит рассмотреть возможность отмены препарата Бортезоміб-Віста, если только преимущества от его приложения не превышают риск.

Нейропатичний боль та/або периферическая нейропатия.

При появлении нейропатичного боли та/або периферической нейропатии дозу препарата следует изменить(см. таблицу 1). Больным с тяжелой нейропатией в анамнезе препарат Бортезоміб-Віста стоит применять лишь после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Таблица 1

Рекомендованное* изменение дозы при развитии вызванной препаратом Бортезоміб-Віста нейропатии

Тяжесть нейропатии	Изменение дозы и частоты введения
И степень(асимптоматичная; угасание глубоких сухожильных рефлексов или парестезия) без боли или потери функций	Доза и режим введения не нуждаются коррекции
И степень с болью или ІІ степень(симптомы умеренной тяжести; ограничение инструментальной повседневной активности)**	Снизить дозу до 1 мг/м2 или изменить режим лечения препаратом Бортезоміб-Віста до 1,3 мг/м2 1 раз в неделю
ІІ степень с болью или ІІІ степень(тяжелые симптомы; ограничение повседневного ухода за собой)***	Приостановить применение препарата Бортезоміб-Віста к исчезновению симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, уменьшив дозу до 0,7 мг/м2 1 раз в неделю
ІV степень(последствия, которые угрожают жизни; необходимое немедленное вмешательство) та/або тяжелая вегетативная нейропатия	Отменить применение препарата Бортезоміб-Віста

* На основе изменений дозирований в ІІ и ІІІ фазах исследований множественной миеломы и в постмаркетинговом периоде.

** Инструментальная повседневная активность включает приготовление еды, покупки, пользования телефоном и тому подобное.

*** Повседневный уход за собой включает купание, одевание/раздевания, прием еды, пользования туалетом, прием лекарственных средств, непостельный режим и тому подобное.

Комбинированная терапия из пегилеваним липосомальным доксорубицином.

Пегільований липосомальные доксорубицин применяют в дозе 30 мг/м2 на 4-й день цикла лечения препаратом Бортезоміб-Віста путем 1-часовой внутривенной инфузии после инъекции препарата Бортезоміб-Віста.

Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии в случае, если заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, которые достигли полной ремиссии, могут продолжать лечение на протяжении по меньшей мере 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует проведения больше 8 циклов лечения. Пациенты, в которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение до тех пор, пока лечение переносится и наблюдается ответ на лечение.

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Дексаметазон применяют перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения препаратом Бортезоміб-Віста.

Пациенты, в которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов, могут продолжать лечение данной комбинацией на протяжении максимум четырех дополнительных циклов. Для получения дополнительной информации относительно дексаметазона см. инструкцию для медицинского применения данного лекарственного средства.

Рекомендации относительно коррекции доз комбинированной терапии пациентам с прогрессирующей множественной миеломой.

См. рекомендации относительно коррекции дозы препарата Бортезоміб-Віста при монотерапии, вышеприведенные.

Нелеченая множественная миелома у пациентов, которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоетичних стволовых клеток

Комбинированная терапия из мелфаланом и преднизоном.

Препарат Бортезоміб-Віста необходимо вводить внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном на протяжении девяти 6-недельных циклов лечения(см. таблицу 2). В циклах 1-4 препарат Бортезоміб-Віста вводят дважды на неделю(1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5-9 Бортезоміб-Віста вводят 1 раз в неделю(1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между введениями последовательных доз препарата Бортезоміб-Віста должен проходить не менее 72 часов.

Мелфалан и преднизон применяется перорально в 1-й, на 2-й, 3-й и 4-й день первой недели каждого цикла.

Таблица 2

Рекомендованный режим дозирования препарата Бортезоміб-Віста при комбинированном приложении из мелфаланом и преднизоном

Бортезоміб-Віста два раза на неделю(1-4 циклы)
Неделя	1	2	3	4	5	6
Бортезоміб-Віста ( 1,3 мг/м2)	1 день	--	--	4 день	8 день	11 день	Перерыв	22 день	25 день	29 день	32 день	Перерыв
M(9 мг/м2) P(60 мг/м2)	1 день	2 день	3 день	4 день	--	--	Перерыв	--	--	--	--	Перерыв
Бортезоміб-Віста один раз на неделю(5-9 циклы)
Неделя	1	2	3	4	5	6
Бортезоміб-Віста ( 1,3 мг/м2)	1 день	--	--	--	8 день	Перерыв	22 день	29 день	Перерыв
M(9 мг/м2) P(60 мг/м2)	1 день	2 день	3 день	4 день	--	Перерыв	--	--	Перерыв

M - мелфалан, P - преднизон.

Рекомендации относительно коррекции дозирования и возобновления комбинированной терапии из мелфаланом и преднизоном.

Перед началом нового цикла лечения :

количество тромбоцитов должно быть ≥ 70×109/л и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1,0×109/л
негематологическая токсичность возвращается к И степени или до начального уровня.

Таблица 3

Коррекция дозы во время следующих циклов терапии препаратом Бортезоміб-Віста в комбинации из мелфаланом и преднизоном

Токсичность	Изменение дозы или прекращение лечения
Гематологическая токсичность во время цикла: · если пролонгированная нейтропения или тромбоцитопения IV степени, или тромбоцитопения с кровотечением развилась в предыдущем цикле	Рассмотреть уменьшение дозы мелфалану на 25 % в следующем цикле
· если количество тромбоцитов ≤ 30×109/л или абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0,75×109/л в день введения препарата Бортезоміб-Віста(кроме 1-го дня)	Отложить введение дозы препарата Бортезоміб-Віста
· если несколько доз препарата Бортезоміб-Віста в цикле пропущены(≥ 3 доз во время введения два раза на неделю или ≥ 2 доз во время введения 1 раз в неделю)	Дозу препарата Бортезоміб-Віста следует уменьшить на 1 уровень(из 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 или из 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2)
Негематологические токсичности ≥ ІІІ степени	Лечение препаратом Бортезоміб-Віста следует отложить к облегчению симптомов до исходного уровня или к И степени тяжести. Потом препарат Бортезоміб-Віста можно опять вводить с уменьшением дозы на 1 уровень(из 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 или из 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2). В случае связанных с применением препарата Бортезоміб-Віста невропатической боли та/або периферической нейропатии следует удерживать та/або изменять дозу препарата Бортезоміб-Віста, как отмечено в таблице 1.

Для дополнительной информации касательно мелфалану и преднизону см. инструкцию для медицинского применения этих лекарственных средств.

Нелеченая множественная миелома у пациентов, которые являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоетичних стволовых клеток(индукционная терапия)

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Дексаметазон применяют перорально в дозе 40 мг в 1-й, на 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения препаратом Бортезоміб-Віста.

Применять 4 циклы лечения данной комбинацией.

Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом.

Талідомід применяется перорально в дозе 50 мг на сутки в 1-14-й дни цикла, при переносимости препарата дозу следует увеличить до 100 мг на сутки на 15-28-й дни цикла, в дальнейшем дозу можно увеличить до 200 мг на сутки, начиная со второго цикла(см. таблицу 4).

Применять 4 циклы лечения. Пациентам с по меньшей мере частичным ответом на лечение рекомендовано получить 2 дополнительных циклы терапии.

Таблица 4

Рекомендованный режим дозирования препарата Бортезоміб-Віста при комбинированном приложении с дексаметазоном и талидомидом пациентам с нелеченой множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоетичних стволовых клеток

Бортезоміб-Віста+Dx	Циклы 1-4
Неделя	1	2	3
Бортезоміб-Віста(1,3 мг/м2)	День 1, 4	День 8, 11	Перерыв
Dx(40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11	-
Бортезоміб-Віста + Dx+Т	Цикл 1
Неделя	1	2	3	4
Бортезоміб-Віста(1,3 мг/м2)	День 1, 4	День 8, 11	Перерыв	Перерыв
Т(50 мг)	Ежедневно	Ежедневно	-	-
Т(100 мг) а	-	-	Ежедневно	Ежедневно
Dx(40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11	-	-
Циклы 2-4b
Бортезоміб-Віста(1,3 мг/м2)	День 1,4	День 8, 11	Перерыв	Перерыв
Т(200 мг) а	Ежедневно	Ежедневно	Ежедневно	Ежедневно
Dx(40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11	-	-

Dx - дексаметазон; Т - талидомид

а Дозу талидомиду повышают до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг.

b Пациентам, в которых наблюдается частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести в большей мере 6 циклы лечения.

Рекомендации относительно коррекции дозы пациентам, которые являются кандидатами для проведения трансплантации.

Для коррекции дозы при возникновении нейропатий см. таблицу 1.

При необходимости применения препарата Бортезоміб-Віста с другими химиотерапевтическими средствами информацию относительно коррекции дозы этих лекарственных средств при возникновении токсичности см. в инструкциях для применения этих лекарственных средств.

Нелеченая мантийноклитинна лимфома

Комбинированная терапия из ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином т преднизоном(схема лечения VcR - CAP)

Рекомендованная доза бортезомибу представляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 разы на неделю на протяжении 2 недель(1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с дальнейшим 10-дневным перерывом(12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз препарата Бортезоміб-Віста должен проходить не менее 72 часов. Применять 6 циклы лечения. Пациентам, в которых ответ на лечение был впервые продемонстрирован в течение 6-го цикла лечения, рекомендовано получить 2 дополнительных циклы терапии.

Лекарственные средства, которые применяют путем внутривенных инфузий в 1-й день каждого 3-недельного цикла лечения препаратом Бортезоміб-Віста, : ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, циклофосфамид - 750 мг/м2, доксорубицин - 50 мг/м2.

Преднизон применяют перорально в дозе 100 мг/м2 в 1-й, на 2-й, 3-й, 4-й и 5-й дни каждого цикла лечения препаратом Бортезоміб-Віста.

Рекомендации относительно коррекции дозирования для пациентов с нелеченой мантийноклитинной лимфомой

Перед началом нового цикла лечения :

§ количество тромбоцитов должно быть ≥ 100000 кл/мкл и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1500 кл/мкл

§ количество тромбоцитов должно быть ≥ 75000 кл/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезенки

§ уровень гемоглобина ≥ 8 г/дл

§ негематологическая токсичность вернулась к И степени или до начального уровня.

Следует приостановить лечение препаратом Бортезоміб-Віста при появлении любой не гематологической токсичности ≥ ІІІ степени тяжести(за исключением нейропатии), связанной с применением препарата Бортезоміб-Віста, или гематологической токсичности ≥ ІІІ степени тяжести. Рекомендации относительно коррекции доз см. в таблице 5.

Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулюючи факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулюючего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.

Таблица 5

Коррекция дозы во время терапии для пациентов с нелеченой мантийноклитинной лимфомой

Токсичность	Изменение дозы или прекращение лечения
Гематологическая токсичность
· Нейтропения ≥ IІІ степени, которая сопровождается лихорадкой, нейтропения IV степени, что длится больше 7 дней, количество тромбоцитов < 10000 кл/мкл.	Следует приостановить лечение препаратом Бортезоміб-Віста на срок до 2 недель, пока абсолютное количество нейтрофилов не возобновится до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов до ≥ 25000 кл/мкл. Если после этого токсичность не уменьшается(показатели крови не возобновляются к указанным выше значениям), следует отменить применение препарата Бортезоміб-Віста. Если токсичность уменьшается(абсолютное количество нейтрофилов возобновляется до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов - до ≥ 25000 кл/мкл), лечение препаратом Бортезоміб-Віста можно возобновить с уменьшением дозы на 1 уровень(из 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 или из 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2).
· Если количество тромбоцитов представляет < 25000 кл/мкл или абсолютное количество нейтрофилов представляет< 750 кл/мкл в день применения препарата Бортезоміб-Віста(за исключением 1-го дня каждого цикла лечения)	Отложить введение дозы препарата Бортезоміб-Віста.
Негематологическая токсичность ≥ ІІІ степени, связанная с применением препарата Бортезоміб-Віста.	Лечение препаратом Бортезоміб-Віста следует приостановить к облегчению симптомов как минимум к ІІ степени тяжести. Потом препарат Бортезоміб-Віста можно опять вводить с уменьшением дозы на 1 уровень(из 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 или из 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2). В случае связанных с применением препарата Бортезоміб-Віста невропатической боли та/або периферической нейропатии следует удерживать та/або изменять дозу препарата Бортезоміб-Віста, как отмечено в таблице 1.

Если препарат Бортезоміб-Віста применяют с другими химиотерапевтическими средствами, см. инструкции для применения этих лекарственных средств относительно информации о коррекции их дозы при возникновении токсичности.

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста.

На данное время нет данных, которые указывают на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.

Исследований применения препарата Бортезоміб-Віста пациентам пожилого возраста с нелеченой множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения лечения высокодозовой химиотерапией с трансплантацией гемопоетичних стволовых клеток, нет. Поэтому нельзя предоставить рекомендаций относительно коррекции дозы этой группе пациентов.

В исследовании применения препарата Бортезоміб-Віста пациентам с нелакированной мантийноклитинной лимфомой диапазон возраста 42,9 % пациентов представлял 65-74 годы и 10,4 % - ≥ 75 годы. Пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили лечение в обеих группах(схемы VcR - CAP и R - CHOP).

Пациенты с нарушениями функций печенки.

Пациентам с легкими нарушениями функций печенки коррекция дозы не нужна. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функций печенки следует начинать лечение препаратом Бортезоміб-Віста с дозы 0,7 мг/м2 на протяжении первого цикла лечения с дальнейшим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг/м2 или уменьшением дозы до 0,5 мг/м2 в зависимости от переносимости препарата пациентом.

Таблица 6

Рекомендации относительно изменения начальных доз препарата Бортезоміб-Віста пациентам с нарушениями функции печенки

Степень нарушения функций печенки*	Уровень билирубина	Уровни АСТ	Коррекция начальной дозы
Легкий	≤ 1,0 х ВМН	> ВМН	Не нужная
> 1,0х -1,5х ВМН	Любые	Не нужная
Умеренный	> 1,5х-3х ВМН	Любые	Уменьшение дозы препарату Бортезоміб-Віста до 0,7 мг/м2 в первом цикле лечения. Дальнейшее увеличение дозы до 1,0 мг/м2 или уменьшения дозы до 0,5 мг/м2 в зависимости от переносимости препарата.
Тяжелый	> 3х ВМН	Любые

АСТ - аспартатаминотрансфераза; ВМН - верхний предел нормы.

* На основе классификации Рабочей группы дисфункции органов Национального института рака степеней тяжести нарушения функции печенки(легкий, умеренный и тяжелый).

Пациенты с нарушениями функций почек.

На фармакокинетику бортезомибу не влияет почечная недостаточность от легкого к средней степени тяжести(клиренс креатинина > 20 мл/хв/1,73 м2), потому коррекции доз не нужны для этой группы пациентов. Неизвестно, или влияет тяжелая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомибу(клиренс креатинина < 20 мл/хв/1,73 м2). Поскольку диализ может уменьшить концентрацию бортезомибу, препарат следует вводить после процедуры диализа.

Способ применения.

Препарат Бортезоміб-Віста применяют путем внутривенного или подкожного введения. Случаю интратекальни введения препарата приводили к летальному следствию.

Внутривенно.

Раствор непосредственно после приготовления вводят путем 3-5 секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции промыть 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций. Между введениями последовательных доз препарата Бортезоміб-Віста должен проходить не менее 72 часов.

Подкожно.

Раствор непосредственно после приготовления вводят путем подкожной инъекции под углом 45-90°, выбирая участки на бедрах(левого или правого) или животе(слева или справа). Следует дежурить места введения препарата.

Если при подкожных инъекциях возникают нежелательные реакции в месте введения, можно вводить раствор препарата Бортезоміб-Віста с меньшей концентрацией подкожно(1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или вводить препарат Бортезоміб-Віста внутривенно.

Деть

Безопасность и эффективность применения препарата Бортезоміб-Віста детям(в возрасте до 18 лет) не установлены. Данных, доступных на данное время, недостаточно, чтобы установить рекомендации из дозирования детям.

Передозировка

У пациентов превышения рекомендованной дозы больше чем вдвое сопровождалось острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией с летальным следствием.

Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. В случае передозировки рекомендуется тщательным образом контролировать показатели гемодинамики(инфузионная терапия, вазопрессорные та/або изотропные препараты) и температуру тела.

Побочные реакции

Среди тяжелых побочных реакций на протяжении лечения препаратом Бортезоміб-Віста нечасто сообщалось об остановке сердца, синдроме лизиса опухоли, легочной гипертензии, синдроме оборотной задней энцефалопатии(PRES), острых диффузных инфильтративных легочных расстройствах и редко - о вегетативной нейропатии. Наиболее частыми побочными реакциями в ходе лечения препаратом Бортезоміб-Віста является тошнота, диарея, запор, блюет, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия(включая сенсорную), головная боль, парестезия, снижение аппетита, диспноэ, высыпание, оперизувальний лишай и миалгия.

Множественная миелома.

Побочные реакции, приведенные в таблице 7, считаются возможно связанными с применением препарата Бортезоміб-Віста. Эти побочные реакции базируются на сгруппированных данных, полученных от 5476 пациентов, из которых 3996 пациентам применяли препарат Бортезоміб-Віста в дозе 1,3 мг/м2. В целом препарат Бортезоміб-Віста применяли для лечения множественной миеломы 3974 пациентам.

Побочные реакции сгруппированы за системами органов и частотой возникновения. Частоту определяли как: очень часто(>1/10), часто(≥ 1/100 к <1/10), нечасто(≥ /1000 к <1/100), редко(≥ 1/10000 к <1/1000), очень редко(<1/10000), неизвестно(нельзя определить из имеющихся данных). В каждой группе побочные реакции приведенные в порядке уменьшения серьезности. Также включены побочные реакции, которые не наблюдались в ходе клинических исследований, но о которых сообщалось в постмаркетинговом периоде.

Таблица 7

Системы органов	Частота	Побочные реакции
Инфекции и инвазия	Часто	Оперізувальний лишай(включая дисеминований и с глазными осложнениями), пневмония, простой герпес, грибковая инфекция*
Нечасто	Инфекции, бактериальные инфекции, вирусные инфекции, сепсис(включая септический шок) , бронхопневмония, герпесвирусна инфекция, герпетический менингоэнцефалит#, бактериемия(включая стафилококковую), ячмень, грипп, воспаление подкожной клетчатки, инфекции, связанные с устройством введения, инфекции кожи, ушные инфекции, стафилококковая инфекция, зубная инфекция
Редко	Менингит(включая бактериальный), вирусная инфекция Епштейна-Барр, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, поствирусный синдром усталости
Доброкачественные новообразования, злокачественные и неустановленные(включая кисты и полипы)	Редко	Злокачественная опухоль, плазмоцитарна лейкемия, почечно-клеточная карцинома, опухолевое разрастание, грибовидный микоз, доброкачественное новообразование*
Со стороны системы крови и лимфатической системы	Очень часто	Тромбоцитопения, нейтропения, анемия*
Часто	Лейкопения, лимфопения
Нечасто	Панцитопения, фебрильна нейтропения, коагулопатия, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолитическая анемия#
Редко	Синдром дисеминованого внутрисосудистого свертывания крови, тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости крови, тромбоцитопатия, тромбоцитопеническая пурпура, другие болезни крови и кроветворных органов, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация
Со стороны иммунной системы	Нечасто	Ангионевротический отек#, гиперчувствительность*
Редко	Анафилактический шок, амилоидоз, імунокомплексно-опосередковані реакции ІІІ типа
Со стороны эндокринной системы	Нечасто	Синдром Кушинга, гипертиреоз, нарушения секреции антидиуретического гормона
Редко	Гипотиреоз
Метаболические нарушения	Очень часто	Снижение аппетита
Часто	Обезвоживание, гипокалиемия, гипонатриемия, нарушения уровня глюкозы в крови, гипокальциемия, нарушения уровня ферментов*
Нечасто	Синдром лизиса опухоли, ухудшения состояния пациентаª, гипомагниемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипернатриемия, нарушения уровня мочевой кислоты, сахарный диабет, задержка жидкости
Редко	Гіпермагніємія, ацидоз, нарушение электролитного баланса, гиперволемия, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, гиперфосфатемия*, метаболические расстройства, недостаточность витаминов группы В, недостаточность витамина В12, подагра, увеличение аппетита, непереносимость алкоголя
Со стороны психики	Часто	Расстройства настроения, тревожное расстройство, расстройства сна*
Нечасто	Психическое расстройство, галлюцинации, психотическое расстройство, спутывание сознания, возбуждения
Редко	Суїцидальні мысли *, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо
Со стороны нервной системы	Очень часто	Нейропатии, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия*
Часто	Двигательная нейропатия, потеря сознания(в т.ч. синкопе), головокружения, дисгевзия, летаргия, головная боль
Нечасто	Тремор, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, дискинезия, нарушения координации и равновесия, потеря памяти(без деменции) , энцефалопатия, синдром оборотной задней энцефалопатии#, нейротоксичность, судорожные расстройства, постгерпесна невралгия, расстройства вещания, синдром "беспокойных ног", мигрень, ишиас, расстройства внимания, нарушения рефлексов*, паросмия
Редко	Кровоизлияние в мозг, внутричерепное кровоизлияние(в т.ч. субарахноидальный) , отек мозга, транзиторная ишемическая атака, запятая, нарушение вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепно-мозгового нерва, паралич, парез*, пресинкопе, синдром поражения мозгового ствола, цереброваскулярное расстройство, поражение нервных корешков, психомоторная гиперактивность, сдавливание спинного мозга, другие когнитивные расстройства, проворные дисфункции, другие расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония
Со стороны органов зрения	Часто	Отек глаз, нарушения зрения, конъюнктивит*
Нечасто	Глазные кровотечения, инфекции ввек, воспаление глаз, диплопия, сухость глаз, раздражения глаз*, глазная боль, увеличение слезовиделения, выделения из глаз
Редко	Поражение роговицы, экзофтальм, ретинит, скотома, другие глазные(но ввек) болезни, приобретен дакриоденит, фотофобия фотопсия, нейропатия зрительного нерва#, разные степени ухудшения зрения(к слепоте)
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Часто	Вертиго*
Нечасто	Дизакузия(в т.ч. тинит) , послабления слуха(к глухоте), дискомфорт в ушах
Редко	Ушное кровотечение, вестибулярный нейронит, другие заболевания уха
Со стороны сердца	Нечасто	Тампонада сердца#, кардиопульмональный шок, фибрилляция сердца(в т.ч. передсердь), сердечная недостаточность(в т. ч. левого и правого желудочков) , аритмия, тахикардия, ощущения сердцебиения, стенокардия, перикардит(в т.ч. перикардиальный экссудат), кардиомиопатия, дисфункция желудочков, брадикардия
Редко	Трепетание передсердь, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, сердечно-сосудистые расстройства(в т.ч. кардиогенный шок), трепетания-мерцания, нестабильная стенокардия, нарушение клапанов сердца*, недостаточность коронарной артерии, остановка синусового узла
Со стороны сосудистой системы	Часто	Гипотензия, ортостатическая гипотензия, гипертензия
Нечасто	Нарушение мозгового кровообращения#, тромбоз глубоких вен, кровотечение, тромбофлебит(в т.о. поверхностный), сосудистый коллапс(в т.о. гиповолемический шок), флебит, приливы крови, гематома(в т.о. паранефральная) , нарушения периферического кровообращения, васкулит, гиперемия(включая глазную)
Редко	Эмболия периферических сосудов, лимфатический отек, бледность, еритромелалгия, расширение сосудов, обесцвечения сосудов, венозная недостаточность
Со стороны дыхательной системы	Часто	Диспноэ, носовое кровотечение, инфекции нижних/верхних дыхательных путей, кашель*
Нечасто	Легочная эмболия, плевральное потовыделение, отек легких(включая острый), легочное внутриальвеолярное кровоизлияние#, бронхоспазм, хроническое обструктивное заболевание легких, гипоксемия, ухудшения проходности дыхательных путей, гипоксия, плеврит, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание
Редко	Легочная недостаточность, острый респираторный дистрес-синдром, апноэ, пневмоторакс, коллапс легкие, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция легких, ортопное, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, бронхиальные расстройства, гипокапния, интерстициальная болезнь легких, инфильтрация легких, ощущения сжимания в горле, сухость в горле, увеличение секреции верхних дыхательных путей, раздражения горла, кашлевий синдром верхних дыхательных путей
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Тошнота и блюет, диарея, запор
Часто	Желудочно-кишечное кровотечение(в т.о. слизистых оболочек) , диспепсия, стоматит, вздутия живота, орофарингеальний боль, боль в животе(в т.о. желудочно-кишечный и боль в участке селезенки) , заболевания ротовой полости*, метеоризм
Нечасто	Панкреатит(в т.о. хронический) , блюющего кровью, отекания губ, желудочно-кишечная непроходимость(в т.о. непроходимость тонкого кишечнику, илеус) , дискомфорт в животе, язвы в ротовой полости, энтерит, гастрит, кровотечение из десен, гастроезофагеальна рефлюксна болезнь, колит(в т.о. вызван Clostridium difficile) , ишемический колит#, воспаления желудочно-кишечного тракта, дисфагия, синдром раздражения кишечнику, другие желудочно-кишечные расстройства, обложенный язык, расстройство желудочно-кишечной моторики, заболевания слюнных желез*
Редко	Острый панкреатит, перитонит, отек языка, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония сфинктера заднего прохода, фекалома, желудочно-кишечные язвы и перфорации, гипертрофия десен, мегаколон, ректальные выделения, образования волдырьков в ротоглотке*, боль в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма опорожнений, прокталгия, аномальные опорожнения
Со стороны гепатобилиарной системы	Часто	Нарушение уровней печеночных ферментов*
Нечасто	Гепатотоксичность(в т.о. расстройства печенки), гепатит*, холестаз
Редко	Печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Кіарі, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровоизлияние, холелитиаз
Со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Высыпание, зуд, эритема, сухость кожи
Нечасто	Мультиформна эритема, крапивница, острый фебрильний нейтрофильный дерматоз, токсичные кожные высыпания, токсичный эпидермальный некролиз#, синдром Стівенса-Джонсона#, дерматит, болезни волос, петехии, экхимоз, раздражение кожи, пурпура, затвердение кожи, псориаз, гипергидроз, ночное потение, пролежни#, акнет, пузыри, нарушения пигментации кожи
Редко	Кожные реакции, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, синдром ладонно-подошвенной еритродизестезии, подкожное кровоизлияние, сетчатое ливедо, индурация кожи, папулы, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, другие расстройства кожи, эритроз, язвы кожи, заболевания ногтей
Со стороны опорно-двигательного аппарата	Очень часто	Мышечно-скелетная боль*
Часто	Мышечные спазмы*, боль в конечностях, мышечная слабость
Нечасто	Посмикування мышц, отекания суставов, артрит, скованность суставов, миопатии, ощущения тяжести
Редко	Рабдоміоліз, дисфункция височно-челюстного сустава, фистула, суставное потовыделение, боль в челюсти, заболевание костей, инфекции и воспаления мышечно-скелетной системы и соединительной ткани*, синовиальна киста
Со стороны почек и сечевидильной системы	Часто	Почечная недостаточность*
Нечасто	Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, инфекции мочевыводящих путей, признака и симптомы расстройств мочевыводящих путей, гематурия, задержка мочи, расстройства мочеиспускания, протеинурия, азотемия, олигурия, полакиурия
Редко	Раздражение мочевого пузыря
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Нечасто	Влагалищное кровотечение, генитальная боль*, эректильная дисфункция
Редко	Тестикулярные расстройства*, простатит, расстройства молочных желез у женщин, чувствительность придатков яичек, воспаления придатков яичек, боль в участке таза, язвы вульви
Врожденные, семейные и генетические расстройства	Редко	Аплазия, мальформации желудочно-кишечного тракта, ихтиоз
Общие осложнения и реакции в месте введения	Очень часто	Пірексія*, усталость, астения
Часто	Отеки(в т.о. периферические), озноб, боль, лихорадка
Нечасто	Нарушение общего физического здоровья, отек лица, реакции в месте инъекции, заболевания слизистых оболочек, боль в грудной клетке, нарушение поступи, ощущения холода, екстравазация, осложнения, связанные с установлением катетеру, ощущения жажды, дискомфорт в грудной клетке, ощущение изменения температуры тела, боль, связанная с инъекцией*
Редко	Летальное следствие(включая внезапный), полиорганная недостаточность, кровотечения в месте введения, грыжа(в т.о. хиатальна) , ухудшения заживления, воспаления, флебит в месте инъекции, болючисть, язва, раздражение, некардиальная боль за грудниной, боль в месте введения катетера, ощущения инородного тела
Изменения лабораторных показателей	Часто	Снижение массы тела
Нечасто	Гипербилирубинемия, отклонения уровня белков от нормы, увеличения массы тела, отклонения в анализе крови*, увеличения уровня C- реактивного белка
Редко	Отклонение от нормы газов крови, отклонения на электрокардиограмме(в т.о. пролонгация интервала QT) , отклонения от нормы международного нормализованного отношения, повышения кислотности желудка, повышения степени агрегации тромбоцитов, повышения уровня тропонину И, идентификация вирусов в серологических реакциях, отклонения в анализе мочи*
Процедурные осложнения	Нечасто	Падение, спутывание сознания
Редко	Трансфузійні реакции, переломы, дрожания, повреждения лица, повреждения суставов, опеки, разрыл кожи, процедурную боль, радиационные поражения
Хирургические и медицинские процедуры	Редко	Активация макрофагов

* Группирование больше чем одного термина MedDRA.

# Из постмаркетинговых источников.

ª Ухудшение состояния пациента - общий срок, который определяется как потеря массы тела больше чем на 5%, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; вероятнее, это неспецифические проявления основного физического, умственного или психосоциального состояния.

Мантійноклітинна лимфома.

Профиль безопасности применения препарата Бортезоміб-Віста в 240 пациентов с мантийноклитинной лимфомой, которые получали препарат Бортезоміб-Віста в дозе 1,3 мг/м2 в комбинации из ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном(VcR - CAP), и у 242 пациентов, которые получали ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон(R - CHOP), был в целом подобным профилю безопасности у пациентов с множественной миеломой; главные отличия нижеприведены. Дополнительными побочными реакциями, которые наблюдались при применении препарата Бортезоміб-Віста в составе комбинированной терапии(VcR - CAP), были инфекция вируса гепатита В(< 1 %) и ишемия миокарда(1,3 %). Похожая частота случаев в обеих группах лечения свидетельствует о связи этих побочных реакций не только с препаратом Бортезоміб-Віста. Применение препарата Бортезоміб-Віста пациентам с мантийноклитинной лимфомой сопровождалось на ≥ 5 % большей частотой гематологических побочных реакций(нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), случаев периферической сенсорной нейропатии, артериальной гипертензии, пирексии, пневмонии, стоматита и болезней волос в сравнении с применением пациентам с множественной миеломой.

Побочные реакции с частотой ≥ 1 %, похожей или высшей частотой в группе лечения по схеме

VcR - CAP, что возможно или достоверно были связаны с лекарственными средствами, которые входят в состав комбинированной терапии по схеме VcR, - CAP, приведенные в таблице 8. Также приведены побочные реакции, которые наблюдались в группе лечения по схеме VcR, - CAP и по оценке исследователей возможно или достоверно были связаны с препаратом Бортезоміб-Віста, учитывая опыт применения во время исследований у пациентов с множественной миеломой.

Таблица 8

Системы органов	Частота	Побочная реакция
Инфекции и инвазия	Очень часто	Пневмония*
Часто	Сепсис(включая септический шок) , оперизувальний лишай(включая дисеминований и с глазными осложнениями), герпесвирусна инфекция, бактериальные инфекции, инфекции верхних/нижних дыхательных путей, грибковая инфекция, простой герпес
Нечасто	Гепатит В, инфекции*, бронхопневмония
Со стороны системы крови и лимфатической системы	Очень часто	Тромбоцитопения, фебрильна нейтропения, нейтропения, лейкопения, анемия, лимфопения*
Нечасто	Панцитопения*
Со стороны иммунной системы	Часто	Гиперчувствительность*
Нечасто	Анафилактическая реакция
Метаболические нарушения	Очень часто	Снижение аппетита
Часто	Гипокалиемия, нарушения уровня глюкозы в крови, гипонатриемия, сахарный диабет, задержка жидкости
Нечасто	Синдром лизиса опухоли
Со стороны психики	Часто	Расстройства сна*
Со стороны нервной системы	Очень часто	Периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия
Часто	Нейропатии, двигательная нейропатия, потеря сознания(в т.ч. синкопе), энцефалопатия, сенсорно-двигательная периферийная нейропатия, головокружение, дисгевзия*, вегетативная нейропатия
Нечасто	Нарушение вегетативной нервной системы
Со стороны органов зрения	Часто	Нарушение зрения*
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Часто	Дизакузия(в т.ч. тинит)*
Нечасто	Вертиго*, послабления слуха(к глухоте)
Со стороны сердца	Часто	Фибрилляция сердца(в т.ч. передсердь), аритмия, сердечная недостаточность(в т. ч. левого и правого желудочков) , ишемия миокарда, дисфункция желудочков*
Нечасто	Сердечно-сосудистые расстройства(в т.ч. кардиогенный шок)
Со стороны сосудистой системы	Часто	Гипертензия, гипотензия, ортостатическая гипотензия
Со стороны дыхательной системы	Часто	Диспноэ, кашель, икота
Нечасто	Острый респираторный дистрес-синдром, легочная эмболия, пневмонит, легочная гипертензия, отек легких(включая острый)
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Тошнота и блюет, диарея, стоматит*, запор
Часто	Желудочно-кишечное кровотечение(в т.о. слизистых оболочек) , вздутия живота, диспепсия, орофарингеальний боль, гастрит, язвы в ротовой полости, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта, боль в животе(в т.о. желудочно-кишечный и боль в участке селезенки) , заболевания ротовой полости*
Нечасто	Колит(в т.о. вызван Clostridium difficile)*
Со стороны гепатобилиарной системы	Часто	Гепатотоксичность(в т.о. расстройства печенки)
Нечасто	Печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто	Болезни волос*
Часто	Зуд, дерматит, высыпания*
Со стороны опорно-двигательного аппарата	Часто	Мышечные спазмы, мышечно-скелетная боль, боль в конечностях
Со стороны почек и сечевидильной системы	Часто	Инфекции мочевыводящих путей*
Общие осложнения и реакции в месте введения	Очень часто	Пірексія*, усталость, астения
Часто	Отеки(в т.о. периферические), озноб, реакции в месте инъекции, лихорадка
Изменения лабораторных показателей	Часто	Гипербилирубинемия, отклонения уровня белков от нормы, снижения массы тела, увеличения массы тела

* Группирование больше чем одного термина MedDRA.

Описание отдельных побочных реакций.

Реактивація вируса Herpes zoster

Множественная миелома.

Противовирусную профилактику проводили 26 % пациенты, которые применяли комбинацию препарата Бортезоміб-Віста из мелфаланом и преднизоном. Оперізувальний лишай в этой группе наблюдался в 17 % пациентов, которые не применяли противовирусные средства, сравнительно с 3 % пациентов, которые применяли противовирусные средства.

Мантійноклітинна лимфома.

Противовирусную профилактику проводили 57 % пациенты, которые применяли препарат Бортезоміб-Віста в составе комбинированной терапии по схеме VcR, - CAP. Оперізувальний лишай в этой группе наблюдался в 10,7 % пациентов, которые не применяли противовирусные средства, сравнительно с 3,6 % пациенты, которые применяли противовирусные средства.

Реактивація и инфицирование вирусом гепатита В(ВГВ)

Мантійноклітинна лимфома.

Сообщалось о случаях инфекции гепатита В с летальным следствием в 0,8 % пациентов(n=3D2) в группе, которая получала лечение по схеме R, - CHOP(ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон), и в 0,4 % пациентов(n=3D1), которые получали препарат Бортезоміб-Віста в составе комбинированного лечения по схеме VcR, - CAP(ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон). Общая частота случаев гепатита В была похожей в обеих группах лечения(0,8 % в группе VcR - CAP против 1,2 % в группе R - CHOP).

Периферическая нейропатия во время комбинированного лечения

Множественная миелома.

Во время исследований, в которых препарат Бортезоміб-Віста применяли как индукционное лечение в комбинации с дексаметазоном(исследование IFM - 2005-01) и дексаметазоном-талидомидом(исследование MMY - 3010), наблюдалась периферическая нейропатия(см. таблицу 9).

Таблица 9

Частота возникновения периферической нейропатии(ПН) на протяжении индукционного лечения за степенями токсичности и необходимостью прерывания лечения через ПН

Показатели периферической нейропатии

IFM-2005-01

MMY-3010

VDDx

(N=3D239)

VcDx

(N=3D239)

TDx

(N=3D126)

VcTDx

(N=3D130)

Частота ПН(%)

Все степени ПН

≥ ІІ степени ПН

≥ ІІІ степени ПН

˂1

Прерывание лечения через ПН(%)

˂1

VDDx - винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VcDx - Бортезоміб-Віста, дексаметазон; TDx - талидомид, дексаметазон; VcTDx - Бортезоміб-Віста, талидомид, дексаметазон.

Периферическая нейропатия включает периферическую нейропатию, периферическую проворную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и полинейропатию.

Мантійноклітинна лимфома.

Частота случаев периферической нейропатии, которые наблюдались во время исследования применения препарата Бортезоміб-Віста в комбинации из ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном, приведенная в таблице 10.

Таблица 10

Частота случаев периферической нейропатии(ПН) в исследовании применения препарата Бортезоміб-Віста пациентам с мантийноклитинной лимфомой за степенями токсичности и необходимостью прерывания лечения через ПН.

Показатели периферической нейропатии

VcR-CAP

(N=3D240)

R-CHOP

(N=3D242)

Частота ПН(%)

Все степени ПН

≥ ІІ степени ПН

≥ ІІІ степени ПН

Прерывание лечения

через ПН(%)

< 1

VcR - CAP - Бортезоміб-Віста, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон; R - CHOP - ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон.

Периферическая нейропатия включает: периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию, периферическую проворную нейропатию и периферическую сенсомоторну нейропатию.

Пациенты пожилого возраста с мантийноклитинной лимфомой

В группе лечения по схеме VcR - CAP век 42,9 % пациентов представлял 65-74 годы, а 10,4 % - ≥ 75 годы. Хотя пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили применение обеих схем лечения, показатель частоты серьезных побочных реакций представлял 68 % в группе VcR - CAP сравнительно с 48 % в группе R - CHOP.

Известные отличия профиля безопасности препарата Бортезоміб-Віста при применении внутривенно и подкожно

Во время исследования ІІІ фазы у пациентов, которым вводили препарат Бортезоміб-Віста подкожно, частота возникновения побочных реакций ІІІ степени токсичности или выше, вызванных лечением, была на 13 % более низкой сравнительно с такой у пациентов, которым вводили препарат Бортезоміб-Віста внутривенно, а также на 5 % ниже была частота прерывания лечения препаратом Бортезоміб-Віста. Общая частота возникновения диареи, боли в нижней части живота, абдоминальной боли, астеничных состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических нейропатий была на 12-15 % более низкой в группе подкожного введения сравнительно с группой внутривенного введения. Также частота возникновения периферийных нейропатий ІІІ степени или выше была ниже на 10 % и частота прерывания терапии через периферийную нейропатию была ниже на 8 %.

В 6 % пациентов возникали реакции в месте подкожного введения, преимущественно покраснение. В среднем проявления исчезали в течение 6 дней, модификация дозы была нужна 2 пациентам. У двух пациентов(1 %) были серьезные реакции: 1 случай зуда и 1 случай покраснения.

Частота летальных случаев в течение лечения представляла 5 % в группе подкожного введения и 7 % в группе внутривенного введения. Частота летальности от прогресса заболевания в группе подкожного введения представляла 18 % и 9 % в группе внутривенного введения.

Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной миеломы

В исследовании применения препарата Бортезоміб-Віста как повторного лечения при участии 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, в которых раньше отмечался по меньшей мере частичный ответ на лечение, которое включало препарат Бортезоміб-Віста, побочные реакции всех степеней тяжести, которые возникали в по меньшей мере 25 % пациенты, преимущественно включали тромбоцитопению(55 %), нейропатию(40 %), анемию(37 %), диарею(35 %) и запор(28 %). Периферийная нейропатия всех степеней тяжести и периферийная нейропатия ≥ ІІІ степени наблюдались в 40 % и 8,5 % пациенты соответственно.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Возобновленный раствор есть химически и физически стабильным в течение 8 часов при температуре 25 ºС в оригинальном флаконе.

Несовместимость. Не следует смешивать это лекарственное средство с другими лекарственными средствами, кроме приведенных в разделе "Способ применения и дозы".

Упаковка. По 3,5 мг порошка в стеклянных прозрачных флаконах. Флаконы закупорены резиновыми пробками, которые обжаты алюминиевыми колпачками с дисками полипропилена. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Сіндан Фарма С.Р.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.

Другие медикаменты этого же производителя

БЕНДАМУСВИСТА — UA/16512/01/01

Форма: порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий по 25 мг, 1 флакон с порошком в картонной коробке

АНАСТРОЗОЛ - ВИСТА — UA/16472/01/01

Форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 1 мг по 14 таблетки в блистере; по 2 блистеры в картонной коробке

ЛЕНАЛИДОМИД-ВИСТА — UA/17466/01/03

Форма: капсулы твердые по 7,5 мг по 7 капсулы в блистере, по 3 блистеры в картонной коробке

ПАКЛИВИСТА — UA/16374/01/01

Форма: концентрат для раствора для инфузий, 6 мг/мл, по 5 мл(30 мг), 16,7 мл(100 мг), 25 мл(150 мг) или 50 мл(300 мг) в флаконе; по 1 флакону с концентратом в картонной коробции

ЗОЛЕНДРОВИСТА — UA/16475/01/01

Форма: концентрат для раствора для инфузий, 4 мг/5 мл, по 5 мл в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке