Дифорс 160

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ДІФОРС 80

ДІФОРС 160

ДІФОРС XL

(DIFORS 80)

(DIFORS 160)

(DIFORS XL)

Состав

действующие вещества: амлодипину бесилат и валсартан;

1 таблетка содержит амлодипину бесилату 6,94 мг в перечислении на амлодипин 5 мг и 80 мг валсартану или амлодипину бесилату 6,94 мг в перечислении на амлодипин 5 мг и 160 мг валсартану, или амлодипину бесилату 13,88 мг в перечислении на амлодипин 10 мг и 160 мг валсартану;

вспомогательные вещества: кальцию гидрофосфат, дигидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрию кроскармелоза; гидроксипропилцеллюлоза; кремнию диоксид коллоидный безводен; тальк; магнию стеарат; покрытие для нанесения оболочки Opadry II White(полиетиленгликоль, спирт поливиниловий, тальк, титану диоксид(Е 171)).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.

Фармакотерапевтична группа. Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензина ІІ.

Код АТХ С09D B01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Діфорс содержит два антигипертензивных компонента с дополнительными механизмами контроля артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией: амлодипин принадлежит к классу антагонистов кальция, а валсартан - к классу антагонистов ангиотензина ІІ. Комбинация этих ингредиентов проявляет адитивний антигипертензивный эффект, снижая артериальное давление в большей степени, чем каждый из компонентов отдельно.

Амлодипін.

Амлодипін ингибуе трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипину предопределен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, что предопределяет уменьшение периферического сосудистого сопротивления и приводит к снижению артериального давления. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается в дигидропиридинових и негидропиридинових местах связи. Сократительные процессы сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависят от прохождения внеклеточного кальция в эти клетки через специфические ионные каналы.

После введения терапевтических доз пациентам с эссенциальной гипертензией амлодипин вызывает вазодилатацию, которая приводит к снижению артериального давления в положениях больного, лежа и стоя. Такое снижение артериального давления не сопровождается существенным изменением скорости сердечных сокращений или уровней катехоламинов в плазме при длительном применение.

Эффект коррелирует с концентрациями в плазме крови у пациентов молодого и летнего возраста.

У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипину приводят к снижению ренального сосудистого сопротивления и повышения уровня гломерулярной фильтрации, а также эффективному почечному потоку плазмы без изменений фракции, которая фильтруется, или протеинурии.

Как и в случае с другими блокаторами кальциевых каналов, измерения гемодинамики сердечной функции в покое и при нагрузке(или при ходьбе) у пациентов с нормальной функцией желудочков, пролеченных амлодипином, в целом показали небольшое повышение сердечного индекса без существенного влияния на dP/dt или на левожелудочковый и диастоличний давление или объем. В гемодинамических исследованиях амлодипин не обнаруживал негативного инотропного эффекта при применении терапевтических доз у интактных животных и людей, даже при совместимом введении с блокаторами беты.

Амлодипін не изменяет функцию синусно-предсердного узла и предсердно-желудочковой проводимости у здоровых животных или людей. При применении амлодипину в комбинации с блокаторами беты у пациентов с эссенциальной гипертензией или стенокардией изменений показателей электрокардиограммы не отмечено.

Наблюдались позитивные клинические эффекты амлодипину у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ишемической болезнью, которая была подтверждена ангиографический.

Валсартан.

Валсартан является активным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина ІІ, который предназначен для внутреннего приложения. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ1, которые редко распространены и отвечают за эффекты ангиотензина ІІ. Повышены уровни ангиотензина II в результате блокады АТ1-рецепторів валсартаном могут стимулировать свободные АТ2-рецептори, что уравновешивает эффект АТ1-рецепторів. Валсартан не имеет никакой частичной активности агониста относительно АТ1-рецепторів и имеет намного большее(приблизительно в 20000 разы) родство из АТ1-рецепторами, чем из АТ2-рецепторами.

Валсартан не подавляет ангиотензинпревращающий фермент(АПФ), известный также под названием кининазы ІІ, который превращает ангиотензин И в ангиотензин ІІ и разрушает брадикинин. Установлено, что прием валсартану значительно снижает уровень госпитализации пациентов с хронической сердечной недостаточностью(NYHA класса II - IY). Более значимый эффект достигался у пациентов, которые не получали ингибиторы АПФ или блокаторы беты. Также установлено, что прием валсартану снижал сердечно-сосудистую летальность у клинически стабильных пациентов с патологией левого желудочка или левожелудочковой дисфункцией после инфаркта миокарда.

Другие исследования: двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС).

Известно, что в двух больших рандомизированных контролируемых исследованиях изучали применение комбинации ингибитора АПФ и АРА. В данных исследованиях при сравнении с монотерапией не было выявлено значимых позитивных отличий относительно влияния на почки та/або сердечно-сосудистую систему и летальность, тогда как был установлен повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек та/або гипотензии. С учетом подобия фармакокинетичних свойств данные результаты также релевантны для других ингибиторов АПФ и АРА. Таким образом, не следует совместимо применять ингибиторы АПФ и АРА пациентам с диабетической нефропатией. Не наблюдается никаких побочных эффектов, предопределенных брадикинином. Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Назначение препарата пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления, не влияя при этом на частоту пульса.

В большинстве пациентов после назначения внутренне разовой дозы препарата начало антигипертензивной активности отмечается в пределах 2 часов, а максимальное снижение артериального давления достигается в пределах 4-6 часов.

Антигипертензивный эффект хранится больше 24 часов после приема разовой дозы. При условии регулярного применения препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 2-4 недель и удерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Внезапная отмена валсартану не приводит к возобновлению артериальной гипертензии или к другим побочным клиническим явлениям.

Валсартан/амлодипин.

Комбинация амлодипину бесилат/валсартан у пациентов с артериальной гипертензией вызывает антигипертензивный эффект на протяжении приблизительно 24 часов. Внезапная отмена препарата не приводит к быстрому повышению артериального давления.

У пациентов, в которых артериальное давление адекватно контролируется амлодипином, при неприемлемых отеках комбинированная терапия может обеспечить аналогичный контроль артериального давления при уменьшении отеков.

Фармакокинетика.

Линейность. Валсартан и амлодипин проявляют линейность фармакокинетики.

Всасывание. После внутреннего применения терапевтических доз амлодипину отдельно максимальная концентрация(Сmax) в плазме крови достигается в течение 6-12 часов. Рассчитанная абсолютная биодоступность представляет от 64 до 80 %. Еда существенно влияет на биодоступность амлодипину.

Распределение. Объем распределения представляет приблизительно 21 л/кг. Известно, что в исследованиях амлодипину in vitro доказано, что у пациентов, больных эссенциальной гипертензией, приблизительно 97,5 % циркулирующего препарата связывается с белками плазмы.

Биотрансформация. Амлодипін интенсивно(приблизительно 90 %) метаболизуеться в печенке к неактивным метаболитив.

Выведение. Выведение амлодипину из плазмы крови двухфазное, с периодом полувыведения приблизительно 30-50 часы. Равновесные уровни в плазме крови достигаются после постоянного введения в течение 7-8 дней. 10 % начального амлодипину и 60 % метаболитив амлодипину выводятся с мочой.

Валсартан.

Всасывание. После приема препарата внутренне пек концентрации(Сmax) валсартану в плазме достигается в течение 2-4 часов. Средняя величина абсолютной биодоступности препарата представляет 23 %. Еда снижает экспозицию валсартану, как показывает AUC(концентрация в плазме - время), приблизительно на 40 %, а пек концентрации в плазме(Сmах) - на 50 %, хотя через 8 часы после применения концентрация валсартану в плазме одинакова для группы, которая принимала препарат натощак, и группы пациентов, которая принимала препарат после еды. Снижение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, потому валсартан можно принимать независимо от приема еды.

Распределение. Равновесный объем распределения валсартану после внутривенного введения представляет приблизительно 17 л, что указывает на то, что валсартан распределяется в тканях неинтенсивный. Валсартан крепко связывается с белками плазмы(94-97 %), главным образом с сывороточным альбумином.

Биотрансформация. Валсартан в значительной степени не трансформируется, поскольку только 20 % дозы переходит в метаболити. В плазме крови в низких концентрациях(менее 10 % от AUC валсартану) идентифицирован гидроксиметаболит, который фармакологически неактивный.

Выведение. Для валсартану характерная многоэкспоненциальная кинетика выведения(время полувыведения Т1/2a < 1 часы и Т1/2b приблизительно 9 часы). Валсартан выводится главным образом в неизмененном состоянии с калом(приблизительно 83 % от дозы) и мочой(около 13 % от дозы). После внутривенного введения клиренс валсартану в плазме крови представляет приблизительно 2 л/год, а его ренальний клиренс - приблизительно 0,62 л/год(приблизительно 30 % от общего клиренса). Период полувыведения валсартану - 6 часы.

Валсартан/амлодипин.

После перорального применения препарата Діфорс пек концентрации(Сmax) в плазме крови валсартану и амлодипину достигается за 3 и 6-8 часы соответственно. Скорость и степень всасывания препарата Діфорс эквивалентны биодоступности валсартану и амлодипину при назначении отдельно.

Особенные популяции.

Деть.

Даны о фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста(в возрасте от 65 лет).

Время достижения Сmax амлодипину в плазме крови приблизительно одинаково у пациентов младшего возраста и пациентов пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипину имеет тенденцию к снижению, которое приводит к росту AUC и удлинение периода полувыведения. Средняя системная AUC валсартану у лиц пожилого возраста на 70 % выше, чем у пациентов младшего возраста, потому необходимо соблюдать осторожность при повышении дозы.

Почечная недостаточность.

Нарушения функции почек существенно не влияют на фармакокинетику амлодипину. Как и ожидалось относительно соединения, почечный клиренс которого представляет лишь 30 % общего плазменного клиренса, корреляции между состоянием функции почек и системной экспозицией валсартану не отмечалось. Поэтому пациенты со слабыми и умеренными нарушениями функции почек принимают обычную начальную дозу.

Нарушение функции печенки.

У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипину, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40-60 %. В среднем у пациентов с легкими и умеренными хроническими заболеваниями печенки экспозиция(определена за значениями AUC) валсартану в среднем вдвое превышает такую у здоровых добровольцев(отобраны по возрасту, статью и массой тела). Пациенты, которые имеют заболевание печенки, должны быть осторожными при применении препарата.

Клинические характеристики

Показание

Эссенциальная гипертензия у пациентов, артериальное давление которых не регулируется с помощью монотерапии амлодипином или валсартаном.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к активной субстанции, производных дигидропиридина или к любому из компонентов препарата.

Тяжелые нарушения функции печенки, билиарный цирроз печенки или холестаз.

Тяжелые нарушения функции почек(скорость клубочковой фильтрации(ШКФ) < 30 мл/хв/1,73 м2).

Противопоказано пациентам, которые находятся на диализе.

Противопоказанное одновременное применение антагонистов рецептора ангиотензина(АРА), включая валсартан, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента(АПФ) из алискиреном пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек(скорость клубочковой фильтрации(ШКФ) < 60 мл/хв/1,73 м2).

Беременные или женщины, которые планируют забеременеть(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Тяжелая гипотензия.

Шок(включая кардиогенный шок).

Обструкция выводного тракта левого желудочка(например, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и стеноз аорты тяжелой степени).

Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Медикаментозные взаимодействия.

Исследования межврачебных взаимодействий препарата Діфорс с другими лекарственными средствами не проводили.

Лекарственные средства, при сопутствующем применении которых следует быть внимательными.

Другие гипотензивные препараты.

Часто применяемые гипотензивные препараты(например, альфа-блокатори, диуретики) и другие лекарственные средства, которые могут вызывать появление гипотензивных нежелательных явлений(например, трициклични антидепрессанты, альфа-блокатори, которые применяются для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы), могут усиливать гипотензивное действие комбинации.

Взаимодействия, связанные с амлодипином.

Сопутствующее приложение не рекомендованное.

Грейпфрут или грейпфрутовый сок.

Не рекомендуется применение амлодипину с грейпфрутовым соком или с грейпфрутом, поскольку у некоторых пациентов биодоступность может быть увеличена, что приведет к усилению гипотензивного эффекта препарата.

Лекарственные средства, при сопутствующем применении которых следует быть внимательными.

Ингибиторы CYP3A4.

Сопутствующее применение амлодипину с более или менее мощными ингибиторами CYP3A4(ингибиторами протеазы, азоловими противогрибковыми, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному усилению системного влияния амлодипину. Клинические проявления таких фармакокинетичних изменений могут быть усиленными у пациентов пожилого возраста. Могут быть необходимыми клинический мониторинг и коррекция доз.

Индукторы CYP3A4 (противосудорожные препараты (например карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон), рифампицин, зверобой обычный (Hypericum perforatum).

Нет исследований относительно эффектов индукторов CYP3A4 на амлодипин. Сопутствующее применение индукторов CYP3A4(например рифампицину, Hypericum perforatum) может привести к снижению концентрации амлодипину в плазме крови. Рекомендуется с осторожностью применять амлодипин с индукторами CYP3A4.

Симвастатин.

Многократное применение доз 10 мг амлодипину из 80 мг симвастатину приводит к увеличению экспозиции симвастатину на 77 % сравнительно с применением одного симвастатину. Рекомендовано снижать суточную дозу симвастатину до 20 мг для пациентов, которые применяют амлодипин.

Дантролен(инфузии).

Известно, что у животных наблюдались летальные случаи вентрикулярных фибрилляций и кардиоваскулярных коллапсов в связи с гиперкалиемией после применения верапамилу и дантролену внутривенно. Через риск гиперкалиемии рекомендуется избегать сопутствующего применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам, склонным к развитию злокачественной гипертермии и при лечении злокачественных гипертермий.

Лекарственные средства, при сопутствующем применении которых следует быть внимательными.

Другие.

В ходе клинических исследований амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатину, диоксину, варфарину или циклоспорину.

Взаимодействия, связанные с валсартаном.

Сопутствующее приложение не рекомендованное.

Литий.

При одновременном применении лития с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина ІІ, включая валсартан, отмечалось оборотное повышение сывороточных концентраций лития и его токсичности. Сопутствующее применение валсартану и литию не рекомендуется. Если же применение такой комбинации необходимо, следует тщательным образом контролировать уровень лития в сыворотке крови. Риск повышения токсичности лития может быть в дальнейшем повышен при совместимом применении препарата Діфорс и диуретиками.

Калійзберігаючі диуретики, калиевые добавки, заменители соли, которые содержат калий, и другие препараты, которые могут повышать уровень калия.

Если лекарственные средства, которые влияют на калиевые каналы, назначают в комбинации из валсартаном, следует предусмотреть частый контроль содержимого калия в плазме.

Лекарственные средства, при сопутствующем применении которых следует быть внимательными.

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП), в том числе селективные ингибиторы ЦОГ- 2, ацетилсалициловая кислота(>3 г/сутки) и неселективные НПЗП.

При сопутствующем применении антагонистов ангиотензина II и НПЗП возможное послабление гипотензивного действия. Также сопутствующее применение антагонистов ангиотензина II и НПЗП повышает риск ухудшения почечных функций и повышения уровня калия в сыворотке крови. Поэтому в начале лечения рекомендуется контролировать состояние функции почек, а также обеспечивать надлежащий уровень воды в организме пациента.

Ингибиторы переносчика накопления(рифампицин, циклоспорин) или ефлюксного переносчика(ритонавир).

Результаты исследований in vitro с тканью печенки человека показали, что валсартан является субстратом печеночного переносчика накопления OATP1B1 и печеночного ефлюксного переносчика MRP2. Сопутствующее применение ингибиторов переносчика накопления(рифампицин, циклоспорин) или ефлюксного переносчика(ритонавир) могут увеличивать системную экспозицию валсартану.

Двойная блокада РААС из АРА, ингибиторами АПФ или алискиреном.

Результаты клинических исследований показали, что двойная блокада РААС при комбинированном применении ингибиторов АПФ, АРА или алискирену приводит к увеличению частоты возникновения таких нежелательных явлений как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек(включая острую почечную недостаточность), сравнительно с лечением одним лекарственным средством, которое влияет на РААС. Поэтому сопутствующее применение АРА - включая валсартан - или ингибиторов АПФ из алискиреном противопоказанное пациентам с сахарным диабетом или нарушениями функции почек(ШКФ < 60 мг/хв/1,73 м2).

Другие

При монотерапии валсартаном не установлены клинически значимые врачебные взаимодействия с такими препаратами: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.

Особенности применения

Безопасность и эффективность амлодипину при лечении гипертензивного криза не установлены.

Пациенты с дефицитом в организме натрия та/або объема циркулирующей крови.

У пациентов с неускладненой артериальной гипертензией(0,4 %) наблюдалась чрезмерная гипотензия.

У пациентов с активированной ренин-ангиотензиновой системой(со сниженным содержимым натрия та/або объемом циркулирующей крови, которые получают высокие дозы диуретиков), которые принимают блокаторы ангиотензинових рецепторов, может возникать симптоматическая гипотензия. Рекомендована коррекция этого состояния перед применением препарата Діфорс или тщательный медицинский надзор в начале терапии.

При возникновении артериальной гипотензии при применении препарата Діфорс пациента следует положить на спину и, если необходимо, провести внутривенную инфузию физраствора. Лечение продолжать к стабилизации артериального давления.

Гиперкалиемия.

Следует с осторожностью проводить одновременное лечение калиевыми добавками, калийзберигаючими диуретиками, солевыми заменителями, которые содержат калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия(гепарин и другие). Если применение лекарственного средства, которое влияет на уровень калия, считается необходимым в сочетании с валсартаном, рекомендуется контроль уровня калия в плазме крови.

Стеноз почечной артерии.

Препарат Діфорс следует применять с осторожностью для лечения гипертензии у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом единственной почки, поскольку уровни мочевины и креатинина в сыворотке крови могут увеличиваться.

Трансплантация почки.

Нет опыта безопасного применения препарата Діфорс пациентам с недавно перенесенной трансплантацией почки.

Нарушение функции печенки.

Валсартан выводится главным образом в неизмененном состоянии с желчью. Период полувыведения амлодипину продлевается и показатель AUC(концентрация в плазме - время) более высок у пациентов с повреждениями функции печенки; рекомендации относительно дозирований не установлены. Особенная осторожность необходима при применении препарата Діфорс пациентам с нарушением функции печенки легкой и умеренной степени тяжести или обструктивными заболеваниями желчного пузыря. Максимальная рекомендованная доза для пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печенки без холестаза представляет 80 мг валсартану.

Нарушение функции почек.

Относительно применения препарата Діфорс пациентам с нарушением функции почек см. разделы "Противопоказания" и "Способ применения и дозы".

Пациентам с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени(ШКФ > 30 мл/хв/1,73 м2) коррекция дозы не нужна. При умеренных нарушениях почечных функций рекомендуется контролировать уровни калия и креатинина в крови.

Сопутствующее применение антагонистов рецепторов ангиотензина, включая валсартан, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента из алискиреном противопоказано пациентам с нарушениями функции почек(ШКФ < 60 мг/хв/1,73 м2).

Ангионевротический отек.

Отек Квінке, в том числе отек гортани и голосовой щели, что могут привести к обструкции дыхательных путей, та/або отек лица, губ, глотки та/або языка имели место у пациентов, которые применяли валсартан. Некоторые из этих пациентов имели в анамнезе отек Квінке при приеме других препаратов, в том числе ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента(АПФ). Применение препарата Діфорс следует немедленно прекратить при возникновении отека Квінке, повторное приложение не рекомендованное.

Первичный гиперальдостеронизм.

Пациентам с первичным гиперальдостеронизмом не следует принимать антагонист ангиотензина II валсартан, поскольку их ренин-ангиотензинова система нарушена в связи с основным заболеванием.

Сердечная недостаточность/после перенесенного инфаркта миокарда.

В результате притеснения ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у чувствительных пациентов возможные нарушения функций почек. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, в которых функции почек могут зависеть от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента(АПФ) и антагонистов рецепторов ангиотензина спричинялоло развитие олигурии та/або прогрессирующей азотемии, а также(в редких случаях) острую почечную недостаточность та/або летальное следствие. Подобные результаты отмечались при применении валсартану. Пациентам с сердечной недостаточностью или после перенесенного инфаркта миокарда следует оценивать функцию почек. Известно, что в долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании амлодипину у пациентов с сердечной недостаточностью неишемического происхождения класса III и IV за классификацией NYHA(Нью-йоркской кардиологической ассоциации) при применении амлодипину частота случаев развития отека легких была выше сравнительно с такой при применении плацебо, однако не было значительной разницы в появлении или ухудшении сердечной недостаточности.

Пациентам с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых событий и летальных случаев.
Стеноз аорты и митрального клапана.

Как и при лечении другими вазодилататорами, особенно осторожными должны быть пациенты, в которых констатирован выраженный стеноз аорты невысокой степени или стеноз митрального клапана.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС).

Существуют данные, что совместимое применение ингибиторов АПФ, АРА или алискирену повышает риск развития гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек(включая острую почечную недостаточность). Поэтому не рекомендуется проводить двойную блокаду РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, АРА или алискирену.

Если двойная блокада является абсолютно необходимой, ее следует проводить исключительно под надзором специалиста с осуществлением частого тщательного мониторинга функции почек, концентраций электролитов и артериального давления. Не следует совместимо применять ингибиторы АПФ и АРА пациентам с диабетической нефропатией.

Применения препарата Діфорс не изучали у пациентов с другими заболеваниями, кроме артериальной гипертензии.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Діфорс противопоказано применять беременным или женщинам, которые планируют забеременеть.

Врачам следует предупредить женщин, которые планируют беременность, о потенциальном риске для будущего ребенка при приеме препарата и назначить таким женщинам альтернативную антигипертензивную терапию с установленным профилем безопасности относительно применения в период беременности. Если беременность установлена в процессе терапии, прием препарата Діфорс следует немедленно прекратить и при необходимости заменить другим лекарственным средством с установленным профилем безопасности относительно применения беременным.

Данные эпидемиологических исследований риска тератогенности после влияния ингибиторов АПФ в течение И триместру беременности не были убедительными; однако некоторый рост риска исключать нельзя. Известно, что применение АРА II в течение ІІ и ІІІ триместров беременности индуктирует у плода человека фетотоксичнисть(снижение почечной функции, олигогидрамнион, задержка осификации костей черепа) и неонатальную токсичность(почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если из ІІ триместру беременности применяли АРА II, рекомендуется ультразвуковое исследование почечной функции и состояния костей черепа плода.

Младенцы, матери которых принимали АРА II, должны находиться под тщательным надзором на случай развития артериальной гипотензии.

Период кормления груддю.

Неизвестно, или проникает валсартан или амлодипин в грудное молоко, потому не рекомендуется применять препарат в период кормления груддю; желательно применять альтернативные препараты с изученным профилем безопасности, особенно в случае кормления груддю новорожденных или недоношенных детей. Если терапия препаратом необходима для матери, кормление груддю следует прекратить.

Фертильность.

Клинических исследований влияния на фертильность не проводили.

Валсартан.

Известно, что валсартан не вызывал нежелательных реакций со стороны репродуктивной системы у самцов и самок крыс при пероральном приложении в дозах до 200 мг/кг на сутки. Данная доза в 6 разы превышает максимальную рекомендованную дозу для человека в перечислении на мг/м2(в расчетах использовалась доза 320 мг на сутки для перорального приема пациентом массой 60 кг).

Амлодипін.

У некоторых пациентов, которые проходили лечение блокаторами кальциевых каналов, сообщалось о случаях оборотных биохимических изменений в головках сперматозоидов. Клинических данных по поводу влияния амлодипину на фертильность недостаточно. Известно, что в одном из исследований на крысах были выявлены нежелательные реакции со стороны фертильности самцов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

У пациентов, которые применяют Діфорс, может возникать головокружение или ощущение слабости после приема препарата, потому они должны учитывать это во время управления автотранспортом и работе с потенциально опасными механизмами.

Амлодипін может слабо или умеренно влиять на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами. Если пациенты во время применения амлодипину чувствуют головокружение, головную боль, усталость или тошноту, их реакция может нарушаться.

Способ применения и дозы

Пациенты, в которых артериальное давление не регулируется монопрепаратами амлодипину или валсартану, могут быть переведены на комбинированную терапию препаратом Діфорс. Рекомендованная доза ‒ 1 таблетка на сутки. Діфорс принимать независимо от приема еды, запивая его небольшим количеством воды.

Пациентов, которые принимают валсартан и амлодипин отдельно, можно перевести на Діфорс, что содержит те же дозы компонентов. Перед переходом на комбинацию фиксированных доз рекомендуется индивидуальный подбор дозы отдельных компонентов(то есть амплодипину и валсартану). В случае клинической необходимости можно рассмотреть возможность непосредственной замены монотерапии на комбинацию фиксированными дозами.

Максимальная суточная доза - 1 таблетка препарата Діфорс 80 или 1 таблетка препарата Діфорс 160, или 1 таблетка препарата Діфорс XL(максимально допустимые дозы компонентов препарата - 10 мг по содержанию амлодипину, 320 мг по содержанию валсартану).

Дозирование в отдельных группах пациентов.

Нарушение функции почек.

Препарат Діфорс противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек.

Для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек нет необходимости в корректировке дозы препарата Діфорс.

У пациентов с нарушениями функции почек умеренной степени тяжести рекомендуется контролировать уровни калия и креатинина в крови.

Сопутствующее применение препарата Діфорс из алискиреном противопоказано пациентам с нарушениями функции почек(ШКФ < 60 мг/хв/1,73 м2).

Сахарный диабет.

Сопутствующее применение препарата Діфорс из алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом.

Нарушение функции печенки.

Препарат Діфорс противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки.

С осторожностью следует применять Діфорс пациентам с нарушениями функции печенки или обструктивными заболеваниями желчных путей.

Максимальная рекомендованная доза для пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печенки без холестаза представляет 80 мг валсартану.

Рекомендации из дозирования амлодипину пациентам с легким или умеренным нарушением функции печенки не разработаны.

Пациенты пожилого возраста(от 65 лет).

Для пациентов пожилого возраста рекомендованные обычные дозовые схемы, однако следует соблюдать осторожность при повышении дозы препарата.

Педиатрические популяции.

Безопасность и эффективность применения препарата Діфорс детям(в возрасте до 18 лет) не исследована. Данные отсутствуют.

Деть.

Исследования лечения этим препаратом детей(в возрасте до 18 лет) не проводили. Поэтому к получению более полной информации препарат Діфорс не рекомендуется применять для лечения детей.

Передозировка

Симптомы.

Доныне нет опыта изучения передозировки препаратом Діфорс. Дальше приведенная информация, которая касается действующих веществ препарата. Основным симптомом передозировки валсартану, вероятно, выражена артериальная гипотензия с головокружением. Передозировка амлодипину может привести к нарастающей периферической вазодилатации и, вероятно, к рефлекторной тахикардии. При передозировке амлодипином сообщали о значительной и потенциально пролонгированной системной гипотензии, вплоть до шока и летального следствия.

Лечение.

Если препарат принят недавно, следует вызывать блюет или промыть желудок. Всасывание амлодипину значительно снижается при применении активированного угля сразу или на протяжении 2 часов после приема амлодипину.

Клинически значимая артериальная гипотензия, вызванная передозировкой препаратом Діфорс, требует активной поддержки состояния сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль сердечной и дыхательной функций, поднятия нижних конечностей, внимание к объему циркулирующей жидкости и мочеиспускания. Для возобновления сосудистого тонуса и артериального давления можно применять сосудосуживающий препарат при отсутствии противопоказаний для его приложения. При стойком снижении артериального давления, которое является следствием блокады кальциевых каналов, может быть целесообразным внутривенное введение кальция глюконату.

Выведение валсартану и амлодипину с помощью гемодиализа маловероятно.

Побочные реакции

Побочные реакции, которые наблюдались чаще всего или были значительными или тяжелыми, : назофарингиты, грипп, гиперчувствительность, головная боль, обморок, ортостатическая гипотензия, отеки, отеки мягких тканей, отеки лица, периферические отеки, повышенная утомляемость, покраснение лица, астения и приливы.

Нижеприведены побочные реакции классифицированы за системами органов и частотой возникновения. Частоту возникновения побочных реакций оценивали по таким критериям:

очень часто(> 1/10); часто(> 1/100 - ≤ 1/10); нечасто(> 1/1000 - ≤ 1/100); редко(> 1/10000 - ≤ 1/1000); очень редко(< 1/10000); частота неизвестна(нельзя оценить по имеющимся данным).

Для каждой частоты в группе побочные реакции приведенные в порядке уменьшения значимости.

Инфекции: часто - назофарингит, грипп.

Со стороны иммунной системы: редко - гиперчувствительность.

Со стороны питания и метаболизма : часто ˗˗ гипокалиемия; нечасто - анорексия, гиперкальциемия, гиперлипидемия, гиперурикемия, гипонатриемия.

Со стороны органов зрения : нечасто - ослабление зрения; редко - нарушение зрения.

Со стороны психики: редко - возбуждение.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - нарушение координации, головокружения, сонливость, постуральнe головокружение, парестезия.

Со стороны органов слуха и лабиринта : нечасто - головокружение; редко - шум в ушах.

Со стороны сердца: нечасто - тахикардия, ощущение сердцебиения; редко - обморок.

Со стороны сосудов: нечасто - ортостатическая гипотензия; редко - артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель, боль в горле и гортани.

Со стороны пищеварительного тракта: нечасто - абдоминальный дискомфорт и боль в верхних областях живота, запор, диарея, тошнота, сухость в рту.

Со стороны кожи и подкожных тканей : нечасто - высыпание, эритема; редко - повышенная потливость, крапивница, екзантема, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - припухлость суставов, боль в спине, артралгия; редко - мышечные судороги, ощущения тяжести.

Со стороны почек и сечевидильной системы : редко - ускоренное мочеиспускание, полиурия, повышение уровня азота мочевины в крови.

Со стороны репродуктивной системы: редко - нарушение эректильной функции.

Общие нарушения: часто - отеки, отек мягких тканей, отек лица, периферический отек, повышенная утомляемость, покраснение лица, приливы, астения, гиперемия.

Дополнительная информация относительно комбинации.

Периферический отек, известный побочный эффект амлодипину, у пациентов, которые применяли комбинацию амплодипин/валсартан, в целом отмечался с меньшей частотой(5,1 %), чем на фоне применения амлодипину отдельно.

Дополнительная информация относительно компонентов препарата.

Нежелательные реакции, которые раньше отмечались при применении одного из компонентов препарата(амлодипину или валсартану), могут также возникать и при применении препарата Діфорс, даже если они не были отмечены в ходе проведения клинических исследований или в постмаркетинговый период.

Амлодипін.

Часто: блюет, сонливость, головокружение, ощущение сердцебиения, абдоминальная боль, тошнота, припухлость щиколотки.

Нечасто: бессонница, изменения настроения(включая обеспокоенность), депрессия, тремор, дисгевзия, обморок, гипестезия, нарушение зрения(включая диплопию), шум в ушах, гипотензия, диспноэ, ринит, блюет, диспепсия, аллопеция, пурпура, изменение расцветки кожи, гипергидроз, зуд, екзантема, миалгия, мышечные судороги, боль, мочевые нарушения, увеличения частоты мочеиспускания, импотенция, гинекомастия, боль в грудной клетке, общее недомогание, увеличение или уменьшение массы тела.

Редко: спутывание сознания.

Очень редко: лейкоцитопения, тромбоцитопения, аллергические реакции, гипергликемия, гипертония, периферическая нейропатия, иногда у пациентов, особенно с тяжелой обструктивной атеросклеротической болезнью сердца, повышалась частота, длительность или тяжесть стенокардии или острого инфаркта миокарда в начале применения блокаторов кальциевых каналов или при повышении их дозы; аритмия(включая брадикардию, вентрикулярную тахикардию и фибрилляцию передсердь), васкулит, панкреатит, гастрит, гиперплазия десен, гепатит, желтуха, повышение уровней ферментов печенки, ангионевратичний отек, мультиформна эритема, крапивница, ексфолиативний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона, отек Квінке, фоточувствительность, обычно связанные с холестазом.

Отмечались отдельные случаи экстрапирамидного синдрома.

Валсартан.

Нижеозначенные дополнительные побочные явления отмечали в ходе клинических испытаний при монотерапии валсартаном независимо от причинно-следственной связи с препаратом, который изучается.

Частота неизвестна: снижение уровня гемоглобина, снижения уровня гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения, повышение уровня калия в сыворотке крови, повышения значения печеночных проб, в том числе концентрации билирубина в сыворотке крови, почечная недостаточность и нарушение почечных функций, повышения уровня креатинина в сыворотке крови, ангионевротический отек, миалгия, васкулит, реакции гиперчувствительности, в том числе сывороточная болезнь.

Срок пригодности

2 годы.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке, при температуре не выше 25 °C.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере; по 1 или по 3 блистеры в картонной пачке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

ООО "Фарма Старт".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Украина, 03124, г. Киев, бул. І. Лепсе, 8.

В случае возникновения побочных эффектов и вопросов относительно безопасности применения лекарственного средства просим обращаться к отделу фармаконагляду ООО "Фарма Старт" за адресом: бул. Ивана Лепсе, 8, г. Киев, 03124

тел/факс:+38 044 281 2333.