Диафлу

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

диаФЛУ

(diaFLU)

Состав

действующее вещество: fluconazole;

1 капсула содержит флуконазолу 50 мг или 100 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат.

Врачебная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

50 мг - твердые желатиновые капсулы со светло-синей крышечкой и белым корпусом, заполненные порошком белого или почти белого цвета;

100 мг - твердые желатиновые капсулы с красной крышечкой и белым корпусом, заполненные порошком белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтична группа. Противогрибковые средства для системного приложения. Производные триазолу. Код АТХ J02A C01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Флуконазол является противогрибковым средством класса триазолив. Первичным механизмом его действия является притеснение грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилювання, опосредствованного цитохромом Р450, который является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового ергостеролу. Аккумуляция 14-альфа-метил-стеролів метила коррелирует с дальнейшей потерей ергостеролу мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковую активность флуконазолу. Флуконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к разным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.

Применение флуконазолу в дозе 50 мг на сутки в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерону в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг на сутки не проявляет клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию адренокортикотропного гормона(АКТГ) у здоровых добровольцев мужского пола.

Исследование взаимодействия с антипирином продемонстрировало, что применение 50 мг флуконазолу разовый или многократно не влияет на метаболизм антипирина.

Чувствительность in vitro.

Флуконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность относительно видов Candida, которые встречаются чаще(включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis) всего. C. glabrata демонстрирует широкий диапазон чувствительности к флуконазолу, тогда как C. krusei есть к нему резистентной.

Также флуконазол in vitro демонстрирует активность как против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и против эндемических плесневых грибов Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Взаимосвязь фармакокинетичних и фармакодинамичних свойств.

В соответствии с результатами исследований на животных, существует корреляция между минимальной ингибуючею концентрацией и эффективностью против экспериментальных моделей микозов, вызванных видами Candida. В соответствии с результатами клинических исследований, существует линейная зависимость между AUC и дозой флуконазолу(приблизительно 1: 1). Также существует прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и позитивным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и меньшей мерой - кандидемии. Аналогично лечение инфекций, вызванных штаммами, к каким флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибуючу концентрацию, является менее удовлетворительным.

Механизм резистентности.

Микроорганизмы рода Candida демонстрируют многочисленные механизмы резистентности к азольних противогрибковых средств. Флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибуючу концентрацию против штаммов грибов, которые имеют один или больше механизмы резистентности, которая негативно влияет на эффективность in vivo и в клинической практике. Сообщалось о случаях развития суперинфекции Candida spp., другими чем C. Albicans видами, которые часто являются нечувствительными к флуконазолу(например Candida кrusei). Для лечения таких случаев следует применять альтернативные противогрибковые средства.

Контрольные точки(в соответствии с рекомендациями Европейского комитета по исследованиям чувствительности к антимикробным средствам).

Базируясь на исследовании фармакокинетичной/фармакодинамичной информации, чувствительности in vitro и клинического ответа, были определены контрольные точки для флуконазолу для микроорганизмов рода Candida. Они были распределены на контрольные точки, которые не связаны с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетичной/фармакодинамичной информации и не зависят от распределения на определенные виды за минимальной ингибуючею концентрацией, и на контрольные точки, связанные с определенным видом, что чаще всего ассоциируются с инфекциями у человека. Эти контрольные точки нижеприведены.

S =3D чувствительный;

R =3D резистентный;

a - контрольные точки, которые не связаны с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетичной/фармакодинамичной информации и не зависят от распределения на определенные виды за минимальной ингибуючею концентрацией. Они исследовались лишь у микроорганизмов, в которых не существует специфической контрольной точки;

-- исследования чувствительности не рекомендованы, поскольку данный вид не является целью врачебной терапии;

IE - доказательств относительно того, или есть данный вид целью врачебной терапии, недостаточно.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні свойства флуконазолу является подобными при внутривенном и пероральном приложении.

Абсорбция.

Флуконазол хорошо всасывается при пероральном приложении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90 % уровня флуконазолу в плазме крови, которая достигается при внутривенном введении препарата. Одновременное употребление еды не влияет на всасывание препарата при его пероральном приложении. Пиковая концентрация в плазме крови достигается через 0,5-1,5 часы после приема препарата. Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна к дозе. Равновесная концентрация на уровне 90 % достигается на второй день лечения при применении в первый день погрузочной дозы, которая вдвое превышает обычную суточную дозу.

Распределение.

Объем распределения приблизительно равняется общему содержимому жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое(11-12 %).

Флуконазол хорошо проникает во все исследуемые жидкости организма. Уровень флуконазолу в слюне и мокротинни является подобным концентрации препарата в плазме крови. У пациентов, больных грибковым менингитом, уровень флуконазолу в спинномозговой жидкости достигает 80 % концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазолу в коже, что превышают сывороточные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое. При применении дозы 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазолу после 12 дней лечения представляла 73 мкг/г, а через 7 дни по завершению лечения концентрация все еще представляла 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазолу на 7 день лечения представляла 23,4 мкг/г; через 7 дни после применения следующей дозы концентрация все еще представляла 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазолу в ногтях после 4 месяцев применения 150 мг 1 раз в неделю представляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г при заболеваниях ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей через 6 месяцы по завершению терапии.

Биотрансформация.

Флуконазол метаболизуеться незначительной мерой. При введении дозы, меченой радиоактивными изотопами, лишь 11 % флуконазолу екскретуеться с мочой в измененном виде. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2С9 и CYP3А4, а также ингибитором изоферменту CYP2С19.

Выведение.

Период полувыведения флуконазолу из плазмы крови представляет около 30 часов. Большая часть препарата выводится почками, причем 80 % введенной дозы оказывается в моче в неизмененном состоянии. Клиренс флуконазолу пропорционален к клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитив не выявлено.

Длительный период полувыведения препарата из плазмы крови дает возможность разового применения препарата при влагалищном кандидозе, а также применение препарата 1 раз в неделю при других показаниях.

Почечная недостаточность.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации
< 20 мл/хв) период полувыведения увеличивается с 30 часов до 98 часов. Поэтому этой категории пациентов необходимо уменьшить дозу флуконазолу. Флуконазол удаляется путем гемодиализа, и меньшей мерой - путем интраперитонеального диализа. Сеанс гемодиализа длительностью 3 часы снижает уровень флуконазолу в плазме крови приблизительно на 50 %.

Деть.

Даны из фармакокинетики были оценены у 113 детей во время 5 исследований: 2 исследования разового приложения, 2 исследования многократного приложения и 1 исследование недоношенных новорожденных.

После введения 2-8 мг/кг флуконазолу детям в возрасте от 9 месяцев до 15 лет AUC представляла около 38 мкг*год/мл на 1 мг/кг дозы. После многократного приложения средний период полувыведения флуконазолу из плазмы крови варьировался между 15 и 18 часами; объем распределения представлял 880 мл/кг. Более длительный период полувыведения из плазмы крови, что представлял приблизительно 24 часы, был после разового применения флуконазолу. Этот показатель является сравнимым с периодом полувыведения флуконазолу из плазмы крови после разового применения дозы 3 мг/кг внутривенно детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Объем распределения у пациентов этой возрастной группы представлял около 950 мл/кг.

Опыт применения флуконазолу новорожденным ограничивается фармакокинетичними исследованиями 12 недоношенные дети со сроком гестации приблизительно 28 недели. Средний возраст ребенка при введении первой дозы представлял 24 часы(от 9 до 36 часов); средний вес при рождении представлял 900 г(от 750 до 1100 г). Для 7 пациентов протокол исследования был выполнен. Максимум 5 внутривенные инъекции флуконазолу в дозе 6 мг/кг вводили каждые 72 часы. Средний период полувыведения представлял 74 часы(44-185) в первый день, потом снизился до 53 часов(30-131) на 7-й день и до 47(27-68) на 13-й день. Площадь под кривой(мкг*год/мл) представляла 271(173-385) в первый день, увеличилась до 490(292-734) на 7-й день, потом снизилась до 360(167-566) на 13-й день. Объем распределения(мл/кг) представлял 1183(1070-1470) в первый день, увеличивался до 1184(510-2130) на 7-й день и до 1328(1040-1680) на 13-й день.

Пациенты пожилого возраста.

Фармакокінетичне исследования проводили при участии 22 пациентов(в возрасте от 65 лет), которые применяли 50 мг флуконазолу перорально. 10 из участников одновременно применяли диуретики. Cmax представляла 1,54 мкг/мл и достигалась в течение 1,3 часа после применения флуконазолу. Средняя AUC представляла 76,4±20,3 мкг*год/мл. Средний период полувыведения 46,2 часы. Эти фармакокинетични показатели являются выше в сравнении с аналогичными у здоровых добровольцев младшего возраста. Одновременное применение диуретиков не имело значительного влияния на Cmax и AUC. Также клиренс креатинина(74 мл/хв), процент флуконазолу, что екскретувався с мочой в неизмененном виде(0-24 часы, 22 %), и почечный клиренс флуконазолу(0,124 мл/хв/кг) у пациентов данной возрастной группы были ниже, чем аналогичные показатели у младших добровольцев. Поэтому изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста очевидно зависят от параметров функций почек.

Клинические характеристики

Показание

Лечение таких заболеваний у взрослых, как:

- криптококовий менингит;

- кокцидiоїдоз;

- инвазивные кандидозы;

- кандидозы слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода, кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;

- хронический атрофический кандидоз(кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности местных стоматологических гигиенических средств;

- влагалищный кандидоз, острый или рецидивный, когда местная терапия не является целесообразной;

- кандидозный баланит, когда местная терапия не является целесообразной;

- дерматомикозы, включая микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, разноцветный лишай и кандидозные инфекции кожи, когда показано применять системную терапию;

- дерматофитний онихомикоз, когда применение других лекарственных средств не является целесообразным.

Профилактика таких заболеваний у взрослых, как:

- рецидив криптококового менингита у пациентов с высоким риском его развития;

- рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов с ВИЧ с высоким риском его развития;

- снижение частоты рецидивов влагалищного кандидоза(4 или больше случаи на год);

- профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией(например, пациентов с злокачественными заболеваниями крови, которые получают химиотерапию или пациентов при трансплантации гемопоетичних стволовых клеток).

Деть.

Применять лекарственное средство в форме капсул этой категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу, которая обычно является возможным в возрасте от 5 лет.

Діафлу применяют детям для лечения кандидозов слизистых оболочек(кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода), инвазивных кандидозов, криптококового менингита и для профилактики кандидозных инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом. Препарат можно применять как поддерживающую терапию для предупреждения рецидива криптококового менингита у детей с высоким риском его развития.

Терапию препаратом Діафлу можно начинать к получению результатов культуральных и другим лабораторным исследованиям; по получении результатов антибактериальную терапию следует откорректировать соответствующим образом.

Противопоказание

- Гиперчувствительность к флуконазолу, других азольних соединений или к любому из вспомогательных веществ препарата.

- Одновременное применение флуконазолу и терфенадину пациентам, которые применяют флуконазол многократно в дозах 400 мг/сутки и выше(согласно результатам исследования взаимодействия многократного приложения).

- Одновременное применение флуконазолу и других лекарственных средств, которые продлевают интервал QT и метаболизуються с помощью фермента CYP3А4(например цизаприду, астемизолу, пимозиду, хинидину, амиодарону и эритромицину).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Противопоказано совместимое применение флуконазолу и нижеозначенных лекарственных средств.

Цизаприд: сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, в том числе о пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт" у пациентов, которые одновременно применяли флуконазол и цизаприд. Контролируемое исследование продемонстрировало, что одновременное приложение 200 мг флуконазолу 1 раз в сутки и 20 мг цизаприду 4 разы на сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприду в плазме крови и к удлинению интервала QT. Одновременное применение флуконазолу и цизаприду противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

Терфенадин: через случаи развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QTc, у пациентов, которые применяли азольни противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, были проведенные исследования взаимодействия этих препаратов. В ходе одного исследования при применении флуконазолу в дозе 200 мг на сутки не было выявлено удлинение интервала QTc. Другое исследование при применении флуконазолу в дозах 400 мг и 800 мг на сутки продемонстрировало, что применение флуконазолу в дозах 400 мг на сутки или выше значительно повышает уровень терфенадину в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Совместимое применение флуконазолу в дозах 400 мг или выше из терфенадином противопоказанное(см. раздел "Противопоказания"). При применении флуконазолу в дозах ниже 400 мг на сутки одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемізол: совместимое применение флуконазолу и астемизолу может уменьшить клиренс астемизолу. Вызвано этим повышение концентрации астемизолу в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях - к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт". Одновременное применение флуконазолу и астемизолу противопоказано.

Пимозид и хинидин : совместимое применение флуконазолу и пимозиду или хинидину может приводить к притеснению метаболизма пимозиду или хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Повышение концентрации пимозиду или хинидина в плазме крови может вызывать удлинение интервала QT и в редких случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт". Одновременное применение флуконазолу и пимозиду или хинидину противопоказанное.

Эритромицин: одновременное применение эритромицина и флуконазолу может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности(удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа "пируэт") и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Применение комбинации этих лекарственных средств противопоказано.

Амиодарон: одновременное применение флуконазолу из амиодароном может привести к притеснению метаболизма амиодарону. Наблюдалась связь между применением амиодарону и удлинением интервала QT. Одновременное применение флуконазолу и амиодарону противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

Не рекомендуется одновременное применение флуконазолу и нижеозначенных лекарственных средств.

Галофантрин: флуконазол может повлечь повышение концентрации галофантрину в плазме крови за счет притеснения CYP3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности(удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа "пируэт") и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Следует избегать применения комбинации этих лекарственных средств.

Совместимое применение флуконазолу и нижеозначенных лекарственных средств требует осторожность и корректировки дозы.

Влияние других лекарственных средств на флуконазол.

Исследования взаимодействия продемонстрировали, что пероральное применение флуконазолу одновременно с употреблением еды, приемом циметидину, антацидов или дальнейшим облучением всего тела для пересадки костного мозга не имеет клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазолу.

Рифампіцин: одновременное применение флуконазолу и рифампицину приводило к снижению AUC на 25 % и сокращало период полувыведения флуконазолу на 20 %. Потому для пациентов, которые применяют рифампицин, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы флуконазолу.

Гідрохлоротіазид: в исследовании фармакокинетичной взаимодействия одновременное многократное применение гидрохлоротиазиду у здоровых добровольцев, которые получали флуконазол, повышало концентрацию флуконазолу в плазме крови на 40 %. Такие параметры взаимодействия не требуют изменений в режиме дозирования флуконазолу для пациентов, которые одновременно получают мочегонные средства.

Влияние флуконазолу на другие лекарственные средства.

Флуконазол является мощным ингибитором изоферменту 2C9 цитохрома P450(CYP) и умеренным ингибитором CYP3A4. Флуконазол является ингибитором изоферменту CYP2С19. В добавление к наблюдаемым/документально подтвержденным взаимодействиям, которые описаны ниже, при одновременном приложении из флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, что метаболизуються CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Потому применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью; при этом необходимо тщательным образом наблюдать по состоянию пациентов. Пригнічувальна действие флуконазолу на ферменты хранится в течение 4-5 суток после его приложения в связи с его длительным периодом полувыведения.

Альфентаніл: во время одновременного применения альфентанилу в дозе 20 мкг/кг и флуконазолу в дозе 400 мг здоровым добровольцам наблюдалось двукратное увеличение AUC10, возможно через ингибування CYP3A4. Может быть необходимым корректировки дозы альфентанилу.

Амітриптилін, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилину и нортриптилину. Рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилину та/або S- амитриптилину в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. В случае необходимости следует откорректировать дозу амитриптилину/нортриптилину.

Амфотерицин В: одновременное применение флуконазолу и амфотерицину В инфицированным мышам с нормальным иммунитетом и инфицированным мышам со сниженным иммунитетом дало такие результаты: небольшой адитивний противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции Aspergillus fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.

Антикоагулянты: как и при применении других азольних противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазолу и варфарину сообщалось о случаях развития кровотечений(гематом, носового кровотечения, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазолу и варфарину наблюдалось двукратное повышение протромбинового времени, вероятно, в результате притеснения метаболизма варфарину через CYP2С9. Следует тщательным образом контролировать протромбиновий время у пациентов, которые одновременно применяют кумариновые антикоагулянты или инданедион. Может быть необходимой коррекция дозы антикоагулянту.

Бензодіазепіни короткого действия, например мидазолам, триазолам: назначение флуконазолу после перорального применения мидазоламу приводило к значительному повышению концентрации мидазоламу и к усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазолу в дозе 200 мг и мидазоламу в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и периоду полувыведения в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазолу в дозе 200 мг/сутки и 0,25 мг триазоламу перорально приводило к повышению AUC и периоду полувыведения триазоламу в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазолу и триазоламу наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триазоламу.

Если пациенту, который проходит курс лечения флуконазолом, следует одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует уменьшить и установить надлежащий надзор по состоянию пациента.

Карбамазепин: флуконазол подавляет метаболизм карбамазепину и вызывает повышение уровня карбамазепину в сыворотке крови на 30 %. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепину. Может быть необходимым корректировки дозы карбамазепину в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.

Блокаторы кальциевых каналов : некоторые антагонисты кальция(нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизуються ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендованный тщательный мониторинг относительно развития побочных реакций.

Целекоксиб: при одновременном применении флуконазолу(200 мг на сутки) и целекоксибу(200 мг) Cmax и AUC целекоксибу повышались на 68 % и 134 % соответственно. При одновременном применении целекоксибу и флуконазолу может быть необходимым уменьшения дозы целекоксибу вдвое.

Циклофосфамід: одновременное применение циклофосфамиду и флуконазолу приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, принимая во внимание риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил: сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом в результате возможного взаимодействия фентанила и флуконазолу. К тому же в исследовании при участии здоровых добровольцев было продемонстрировано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к притеснению дыхания, потому следует тщательным образом контролировать состояние пациента. Может быть необходимой коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази : совместимое применение флуконазолу и ингибиторов ГМГ- КoA- редуктази, что метаболизуються CYP3A4(аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ- КoA- редуктази, что метаболизуються CYP2C9(флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолизу. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательным образом наблюдать за пациентом относительно возникновения симптомов миопатии и рабдомиолизу и проводить мониторинг уровня креатинкинази. В случае значительного повышения уровня креатинкиази, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применения ингибиторов ГМГ- КoA- редуктази следует прекратить.

Иммуносупрессоры(например циклоспорин, еверолимус, сиролимус и такролимус).

Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазолу в дозе 200 мг/сутки и циклоспорину в дозе 2,7 мг/кг/сутки наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии уменьшения дозы циклоспорину в зависимости от его концентрации.

Еверолімус: хотя исследований in vitro и in vivo не проводили, известно, что флуконазол может повышать концентрацию еверолимусу в сыворотке крови через притеснение CYP3А4.

Сиролімус: флуконазол повышает концентрацию сиролимусу в плазме крови, вероятно, путем притеснения метаболизма сиролимусу ферментом CYP3A4 и P- гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при условии корректировки дозы сиролимусу в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.

Такролімус: флуконазол может повышать концентрации такролимусу в сыворотке крови до 5 раз при его пероральном приложении через притеснение метаболизма такролимусу ферментом CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимусу не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики. Повышены уровни такролимусу ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимусу для перорального приложения следует снижать в зависимости от концентрации такролимусу.

Лозартан: флуконазол подавляет метаболизм лозартану к его активному метаболиту
( E - 31 74), что обусловливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II во время применения лозартану. Рекомендовано осуществлять постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.

Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и флуконазолу может быть необходимым корректировки дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП) : при одновременном приложении из флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофену повышались на 23 % и 81 % соответственно сравнительно с соответствующими показателями при применении только флурбипрофену. Аналогично при одновременном применении флуконазолу с рацемическим ибупрофеном(400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S -(+) -ибупрофену повышались на 15 % и 82 % соответственно, сравнительно с такими показателями при применении только рацемического ибупрофену.

Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол может повышать системную экспозицию других НПЗП, что метаболизуються CYP2C9(например напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендовано периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсичных проявлений, связанных из НПЗП. Может понадобиться корректировка дозы НПЗП.

Фенитоин: флуконазол подавляет метаболизм фенитоину в печенке. Одновременное многократное приложение 200 мг флуконазолу и 250 мг фенитоину внутривенно приводит к повышению AUC24 фенитоину на 75 % и Сmin на 128 %. При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоину в сыворотке крови для избежания развития токсичного действия фенитоину.

Преднизон: сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печенки на фоне применения преднизону развилась острая недостаточность коры надпочечников, которая возникла после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазолу, вероятно, повлекло усиление активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизону. Следует тщательным образом следить за пациентами, которые в течение длительного времени одновременно применяют флуконазол и преднизон, с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после прекращения применения флуконазолу.

Рифабутин: флуконазол повышает концентрацию рифабутину в сыворотке крови, которая приводит к увеличению AUС рифабутину до 80 %. При одновременном применении флуконазолу и рифабутину сообщалось о случаях развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств следует принимать во внимание симптомы токсичного действия рифабутину. Саквінавір: флуконазол повышает AUC и Cmax саквинавиру приблизительно на 50 % и 55 % соответственно через притеснение метаболизма саквинавиру в печенке ферментом CYP3A4 и через ингибування P- гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовались, потому они могут быть выраженнее. Может быть необходимым корректировки дозы саквинавиру.

Производные сульфонилсечевини : при одновременном применении флуконазол пролонгирует период полувыведения пероральных производных сульфонилсечевини(хлорпропамиду, глибенкламиду, глипизиду и толбутамиду) при их приложении здоровым добровольцам. Рекомендуется проводить частый контроль сахара в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилсечевини при одновременном приложении из флуконазолом.

Теофиллин: в плацебо-контролируемом исследовании взаимодействия препаратов применения флуконазолу по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18 %. За пациентами, которые применяют теофиллин в высоких дозах или которые имеют повышенный риск развития токсичных проявлений теофиллина по другим причинам, следует установить надзор относительно выявления признаков развития токсичного действия теофиллина. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности.

Алкалоиды барвинка : хотя соответствующих исследований не проводили, флуконазол, вероятно через ингибування CYP3A4, может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови(например винкристину и винбластину), которая приводит к развитию нейротоксичных эффектов.

Вітамін А : сообщалось, что у пациента, который одновременно применял трансретиноеву кислоту(кислотная форма витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны центральной нервной системы(ЦНС) в форме псевдотумору головного мозга; данный эффект исчез потом отмены флуконазолу. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол(ингибитор CYP2С9, CYP2С19 и CYP3А4) : одновременное применение вориконазолу перорально(по 400 мг каждые 12 часы в течение 1 дня, потом по 200 мг каждые 12 часы в течение 2,5 дней) и флуконазолу перорально(400 мг в первый день, потом по 200 мг каждые 24 часы в течение 4 дней) 8 здоровым добровольцам мужского пола привело к повышению Сmax и AUC вориконазолу в среднем до 57 % (90 % ДІ: 20 %, 107 %) и 79 % (90 % ДІ: 40 %, 128 %) соответственно. Неизвестно, или приводит снижение дозы та/або частоты применения вориконазолу или флуконазолу к устранению такого эффекта. При применении вориконазолу потом флуконазолу следует проводить наблюдение относительно развития побочных эффектов, ассоциируемых из вориконазолом.

Зидовудин: флуконазол повышает Сmax и AUC зидовудину на 84 % и 74 % соответственно, что предопределено снижением клиренса зидовудину приблизительно на 45 % при его пероральном приложении. Период полувыведения зидовудину был также продлен приблизительно на 128 % после применения комбинации флуконазолу и зидовудину. За пациентами, которые применяют такую комбинацию лекарственных средств, следует наблюдать относительно развития побочных реакций, связанных с применением зидовудину. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудину.

Азитроміцин: в ходе открытого рандомизированного трехстороннего перекрестного исследования, в котором участвовали 18 здоровые добровольцы, оценивали влияние азитромицину и флуконазолу на фармакокинетику друг друга при их одновременном пероральном разовом приложении в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно. Никаких значимых фармакокинетичних взаимодействий выявлено не было.

Пероральные контрацептивы: проводилось 2 фармакокинетичних исследование многократного применения флуконазолу и комбинированного перорального контрацептива. При применении флуконазолу в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не было, тогда как при применении флуконазолу в дозе 200 мг на сутки наблюдалось увеличение АUС етинилестрадиолу на 40 % и левоноргестрелу - на 24 %. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазолу в отмеченных дозах вряд ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Івакафтор: сопутствующее приложение из ивакафтором, усилителем муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости, повышает экспозицию ивакафтору в 3 разы, а гидроксиметиливакафтору(M1) - в 1,9 разы. Для пациентов, которые одновременно применяют умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтору до 150 мг один раз на сутки.

Особенности применения

Дерматофітія. В соответствии с результатами исследования флуконазолу для лечения дерматофитии у детей, флуконазол не превышает гризеофульвин за эффективностью и общий показатель эффективности представляет менее 20 %. Потому Діафлу не следует применять для лечения дерматофитии.

Криптококоз. Доказательств эффективности флуконазолу для лечения криптококозу других локализаций(например легочного криптококозу и криптококозу кожи) недостаточно, потому рекомендаций относительно дозового режима для лечения таких заболеваний нет.

Глубокие эндемические микозы. Доказательств эффективности флуконазолу для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидiоїдомiкоз, гистоплазмоз и кожано-лимфатический споротрихоз, недостаточно, потому рекомендаций относительно дозового режима для лечения таких заболеваний нет.

Почечная система. Пациентам с нарушением функций почек препарат следует применять с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Недостаточность надпочечников. Кетоконазол, как известно, вызывает недостаточность надпочечников, и это также может касаться флуконазолу, хотя наблюдается редко. Недостаточность надпочечников, связанная с одновременным лечением, описана в разделе "Влияние флуконазолу на другие лекарственные средства".

Гепатобіліарна система. Пациентам с нарушением функций печенки препарат следует применять с осторожностью. Применение флуконазолу ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные случаи, главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазолу, не было отмечено ее явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, оборотна, а ее проявления исчезают после прекращения терапии.

За пациентами, в которых при применении флуконазолу наблюдаются отклонения результатов функциональных проб печенки, следует установить тщательный надзор относительно развития более тяжелого поражения печенки.

Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном влиянии на печенку(выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, блюет и желтуха). В таком случае применения флуконазолу следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.

Сердечно-сосудистая система. Некоторый азол, в том числе и флуконазол, ассоциируется с удлинением интервала QТ на электрокардиограмме. Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала QТ и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт" при применении препарата Діафлу. Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, такими как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного обмена и одновременное применение других лекарственных средств, которые влияют на интервал QТ.

Діафлу следует с осторожностью применять пациентам с риском развития аритмий. Одновременное приложение вместе с лекарственными средствами, которые пролонгируют интервал QTс и метаболизуються с помощью фермента CYP3А4 цитохрома Р450, противопоказанное.

Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента CYP3А4 и пролонгирует интервал QTс при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрину и флуконазолу не рекомендуется.

Дерматологические реакции. Во время применения флуконазолу редко сообщалось о развитии таких ексфолиативних кожных реакций, как синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз. Пациенты со СПИДОМ более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляются сыпи, что можно связать с применением флуконазолу, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляются сыпи на коже, за его состоянием нужно тщательным образом наблюдать, а в случае развития буллезных сыпей или мультиформной эритемы применения флуконазолу следует прекратить.

Гиперчувствительность. В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций.

Цитохром Р450. Флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP3А4. Также флуконазол является ингибитором фермента CYP2C19. Следует наблюдать по состоянию пациентов, которые одновременно применяют Діафлу и препараты с узким терапевтическим окном, что метаболизуються при участии CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Терфенадин. Следует тщательным образом наблюдать по состоянию пациента при одновременном применении терфенадину и флуконазолу в дозе менее 400 мг на сутки.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует применять этот препарат.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Сообщалось о многочисленных врожденных патологиях в новорожденных(включая брахицефалию, дисплазию ушной раковины, чрезмерное увеличение переднего темечка, искривления бедра, плечелучевой синостоз), матери которых принимали высокие дозы флуконазолу(400-800 мг/сутки) в течение по крайней мере трех или больше месяцев для лечения кокцидiоїдозу. Связь между применением флуконазолу и этими случаями не определена.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Даны, полученные во время одноразового или повторного применения флуконазолу в обычных дозах(< 200 мг/сутки) нескольким сотням беременных женщин в течение И триместру беременности, не продемонстрировали повышенного риска возникновения побочных реакций в плода.

Не следует применять обычные дозы флуконазолу и короткодлительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Не следует применять высокие дозы флуконазолу та/або длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения инфекций, которые могут угрожать жизни.

Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает низшей концентрации чем в плазме крови. Кормление груддю можно продолжать после разового применения обычной дозы флуконазолу, что представляет 200 мг или меньше.

Кормить груддю не рекомендуется при многократном применении флуконазолу или при применении высоких доз флуконазолу.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния препарата Діафлу на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами не проводили.

Пациентов следует проинформировать о возможности развития головокружения или судорог во время применения препарата Діафлу. При развитии таких симптомов не рекомендуется руководить автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Суточная доза флуконазолу зависит от вида и тяжести грибковой инфекции. Для большинства случаев влагалищного кандидоза достаточно разовое применение препарата.

При необходимости многократного применения препарата лечения инфекций следует продолжать к исчезновению клинических и лабораторных проявлений активности грибковой инфекции. Недостаточная длительность лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса.

Діафлу применяют, в зависимости от врачебной формы, перорально или внутривенно путем инфузии. Способ применения препарата зависит от клинического состояния пациента. Нет необходимости в изменении суточной дозы препарата при изменении пути его приложения из перорального на внутривенный и наоборот.

Капсулы следует глотать целыми. Прием препарата не зависит от приема еды.

Взрослые.

Криптококоз.

- Лечение криптококового менингита : погрузочная доза представляет 400 мг в первый день. Поддерживающая доза - 200-400 мг/сутки. Длительность лечения обычно представляет по меньшей мере 6-8 недели. При инфекциях, которые угрожают жизни, суточную дозу можно увеличить до 800 мг.

- Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококового менингита у пациентов с высоким риском его развития : рекомендованная доза препарата представляет 200 мг/сутки в течение неограниченного времени.

Кокцидiоїдоз.

- Рекомендованная доза представляет 200-400 мг/сутки. Длительность лечения представляет
11-24 месяцы или дольше в зависимости от состояния пациента. Для лечения некоторых форм инфекции, а особенно для лечения менингита, может быть целесообразным применение дозы 800 мг/сутки.

Инвазивные кандидозы.

- Погрузочная доза представляет 800 мг в первый день. Поддерживающая доза - 400 мг/сутки. Обычно рекомендованная длительность лечения кандидемии представляет 2 недели после первых негативных результатов гемокультуры и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.

Кандидоз слизистых оболочек.

- Кандидоз ротоглотки : погрузочная доза представляет 200-400 мг в первый день, поддерживающая доза - 100-200 мг/сутки. Длительность лечения представляет 7-21 день(до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.

- Кандидоз пищевода : погрузочная доза представляет 200-400 мг в первый день, поддерживающая доза - 100-200 мг/сутки. Длительность лечения представляет 14-30 дни(до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.

- Кандидурія: рекомендованная доза представляет 200-400 мг/сутки в течение 7-21 дня. Для пациентов с тяжелым иммунодефицитом длительность лечения можно увеличить.

- Хронический атрофический кандидоз: рекомендованная доза представляет 50 мг/сутки в течение 14 дней.

- Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек : рекомендованная доза представляет
50-100 мг/сутки. Длительность лечения представляет до 28 дней, но может быть увеличена в зависимости от тяжести и вида инфекции или снижения иммунитета.

Предупреждение рецидива кандидоза слизистых оболочек у пациентов с ВИЧ, которые имеют высокий риск его развития.

- Кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода : рекомендованная доза представляет
100-200 мг/сутки или 200 мг 3 разы на неделю. Длительность лечения является неограниченной для пациентов с подавленным иммунитетом.

Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией.

- Рекомендованная доза представляет 200-400 мг. Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после повышения количества нейтрофилов свыше 1000/мм3.

Генитальные кандидозы.

- Острый влагалищный кандидоз, кандидозный баланит: рекомендованная доза представляет 150 мг разовый.

- Лечение и профилактика рецидивных влагалищных кандидозов(4 или больше случаи на год) : рекомендованная доза представляет 150 мг 1 раз на 3 дни. Всего следует применить 3 дозы(1 день, 4 день и 7 день). После этого следует применять поддерживающую дозу 150 мг 1 раз в неделю в течение 6 месяцев.

Дерматомикозы.

- Микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, кандидозные инфекции кожи : рекомендованная доза представляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки. Длительность лечения представляет 2-4 недели. Лечение микоза стоп может длиться до 6 недель.

- Разноцветный лишай: рекомендованная доза представляет 300-400 мг 1 раз в неделю в течение 1-3 недель или 50 мг на сутки в течение 2-4 недель.

- Дерматофітний онихомикоз: рекомендованная доза представляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать до тех пор, пока инфицированный ноготь не будет изменен здоровым. Для отрастания здоровых ногтей на руках и на больших пальцах ног обычно необходимо
3-6 месяцы и 6-12 месяцы соответственно. Однако скорость роста ногтей у пациентов может быть разной и зависеть от возраста. После успешного лечения длительных хронических инфекций форма ногтя иногда остается измененной.

Пациенты пожилого возраста.

Дозу необходимо подбирать в зависимости от состояния функций почек(см. ниже).

Пациенты с почечной недостаточностью.

При разовом приложении корректировать дозу флуконазолу не нужно. Пациентам(включая детей) с нарушением функций почек при необходимости многократного применения препарата в первый день лечения следует применять начальную дозу
50-400 мг в зависимости от показания. После этого суточную дозу(в зависимости от показания) следует рассчитывать в соответствии с таблицей ниже:

Пациенты, которые находятся на регулярном диализе, должны получать 100 % рекомендованной дозы после каждого диализа. В день, когда диализ не проводится, пациент должен получать дозу, откорректированную в зависимости от клиренса креатинина.

Пациенты с нарушением функций печенки.

Флуконазол следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функций печенки, поскольку информации относительно применения флуконазолу этой категории пациентов недостаточно.

Деть.

Не следует превышать максимальную суточную дозу 400 мг.

Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического ответа. Діафлу применяют 1 раз в сутки.

Дозирование препарата для детей с нарушением функций почек приведено ниже. Фармакокинетика флуконазолу не исследовалась у детей с почечной недостаточностью.

Деть в возрасте от 12 лет.

В зависимости от массы тела и пубертатного развития врачу следует оценить, какая доза препарата(для взрослых или для детей) является оптимальной для пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей клиренс флуконазолу является выше сравнительно с взрослыми. Применение доз 100, 200 и 400 мг взрослым и доз 3, 6 и 12 мг/кг детям приводит к достижению сравнимой системной экспозиции.

Эффективность и беспечность применения препарата для лечения генитальных кандидозов у детей не установлены, невзирая на исчерпывающие данные относительно применения препарата Діафлу детям. Если существует неотложная потребность применения препарата подросткам(в возрасте от 12 до 17 лет), следует применять обычные дозы для взрослых.

Деть в возрасте от 5 до 11 лет.

Кандидозы слизистых оболочек : начальная доза представляет 6 мг/кг/сутки, поддерживающая доза - 3 мг/кг/сутки. Начальную дозу можно применять в первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации.

Инвазивные кандидозы, криптококовий менингит: доза препарата представляет 6-12 мг/кг/сутки в зависимости от степени тяжести заболевания.

Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококового менингита у детей с высоким риском его развития : доза препарата представляет 6 мг/кг/сутки в зависимости от степени тяжести заболевания.

Профилактика кандидозов у пациентов с иммунодефицитом: доза препарата представляет
3-12 мг/кг/сутки в зависимости от выраженности и длительности индуктируемой нейтропении(см. дозы для взрослых).

Деть.

Применять лекарственное средство в форме капсул этой категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу, которая обычно является возможным в возрасте от 5 лет(см. раздел "Способ применения и дозы").

Передозировка

Получено сообщение о передозировке флуконазолом; одновременно сообщалось о галлюцинациях и параноидальном поведении.

При передозировке необходимо провести симптоматическую поддерживающую терапию и в случае необходимости промыть желудок.

Флуконазол в значительной степени екскретуеться с мочой; форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа длительностью 3 часы снижает уровень флуконазолу в плазме крови приблизительно на 50 %.

Побочные реакции

Чаще(>1/10) всего сообщалось о таких побочных реакциях: головная боль, боль в брюшной полости, диарея, тошнота, блюет, высыпание, повышение уровня аланинаминотрансферази(АЛТ), аспартатаминотрансферази(АСТ) и щелочной фосфатазы крови.

Для оценки частоты возникновения побочных реакций используют такую классификацию: очень часто(≥1/10), часто(от ≥1/100 к <1/10), нечасто(от ≥1/1000 к <1/100), редко(от ≥1/10000 к <1/1000), очень редко(<1/10000), частота неизвестна(невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Нечасто: анемия.

Редко: агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Редко: анафилаксия.

Метаболические и алиментарные расстройства.

Нечасто: снижение аппетита.

Редко: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.

Психические нарушения.

Нечасто: бессонница, сонливость.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль.

Нечасто: судороги, головокружения, парестезии, нарушения вкуса.

Редко: тремор.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата.

Нечасто: вертиго.

Со стороны сердца.

Редко: пароксизмальная желудочковая тахикардия типа "пируэт", удлинение интервала QT.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: боль в брюшной полости, диарея, тошнота, блюет.

Нечасто: запор, диспепсия, метеоризм, сухость в рту.

Гепатобіліарні расстройства.

Часто: повышение уровня аланинаминотрансферази(АЛТ), аспартатаминотрансферази(АСТ), щелочной фосфатазы.

Нечасто: холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина.

Редко: печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярное поражение.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Часто: высыпание.

Нечасто: зуд, медикаментозный дерматит(включая фиксированный медикаментозный дерматит), крапивница, повышенное потовыделение.

Редко: токсичный эпидермальный некролиз, синдром Стівенса-Джонсона, острый генерализован экзантематозный пустулез, ексфолиативний дерматит, ангионевротический отек, отек лица, аллопеция.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Нечасто: миалгия.

Общие расстройства и реакции в месте введения.

Нечасто: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

Деть.

Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов в ходе клинических исследований при участии детей сравнении с такими у взрослых.

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях.

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это дает возможность проводить непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением этого лекарственного средства. Медицинских работников просят отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями местного законодательства.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 капсулы в блистере из поливинилхлоридной пленки и фольги алюминиевой, с маркировкой украинским языком.

По 1 блистеру вместе с инструкцией для медицинского приложения в пачке из картона.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

СТРАЙДС ФАРМА САЙЕНС ЛІМІТЕД

Strides Pharma Science Limited

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

№ 36/7, Сурагаджакканахаллі, Індлаваді Кросс, Анекал Талук, Бангалор, Карнатака 562106, Индия

№ 36/7, Suragajakkanahalli, Indlavadi Cross, Anekal Taluk, Bengaluru, Karnataka 562106, India

Заявитель

М. Биопапок Лтд

Местонахождение заявителя

Гледстоун Хауз, 77-79 Пусть Стріт, Егам ТВ20 9ГИ, Суррей, Великая Британия