Доцетаксел

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ДОЦЕТАКСЕЛ

(DOCETAXEL)

Состав

действующее вещество: доцетаксел;

1 мл препарата содержит доцетакселу 40 мг;

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводна, полисорбат.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: вязкая прозрачная жидкость от бесцветного к светлому желтому цвету.

Фармакотерапевтична группа.

Противоопухолевые средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты естественного происхождения. Таксани. Доцетаксел. Код АТХ L01C D02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Доцетаксел является антинеопластическим препаратом, механизм действия которого базируется на том, что препарат способствует накоплению тубулина в микротрубочках клеток и препятствует их распаду, который ведет к значительному снижению уровня свободного тубулина. Связывание доцетакселу с микротрубочками не изменяет количество протофиламентив.

Исследование in vitro продемонстрировали, что доцетаксел нарушает микротубулярну сеть, которая играет важную роль для реализации жизненно важных функций клетки как во время митозу, так и в интерфазе.

Клоногенный анализ in vitro показал цитотоксичнисть доцетакселу относительно разных мышиных и человеческих линий опухолевых клеток, а также к клеткам только что удаленных опухолей людей. Доцетаксел достигает значительных концентраций в межклеточной жидкости и обеспечивает высокую продолжительность жизни клеток. Кроме того, доцетаксел обнаруживает активность относительно некоторых(хотя и не ко всем) клеточных линий, в которых происходит экспрессия р-глікопротеїну, что кодируется геном медикаментозной полирезистентности. В процессе исследований in vivo оказалось, что действие доцетакселу не зависит от режима применения и проявляется широким спектром противоопухолевой активности относительно распространенных опухолей - как экспериментальных опухолей мышей, так и привитых человеческих опухолей.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика доцетакселу изучались в исследованиях I фазы у пациентов, больных раком, после назначения 20-115 мг/м2 препарата. Фармакокінетичний профиль доцетакселу не зависит от дозы и отвечает трехкамерной фармакокинетичний модели с периодами полувыведения для α-, β- и γ-фаз 4 хв, 36 хв и 11,1 часы соответственно. Такая длительность этого показателя для последней фазы частично предопределена относительно медленным оттоком из периферийной камеры. После применения дозы 100 мг/м2, что вводилась инфузионный в течение 1 часа, средняя пиковая концентрация препарата в плазме - 3,7 мкг/мл - была получена с соответствующей AUC 4,6 мкг/мл/годину. Средние показатели общего клиренса и равновесного объема распределения препарата представляли соответственно 21 л/м2/час и 113 л. Межиндивидуальные отличия общего клиренса достигали приблизительно 50 %. Доцетаксел связывается с белками плазмы больше чем на 95 %.

В трех больные раком были проведены исследование с применением радиоизотопу 14С-доцетакселу. После окислительного метаболизма третбутиловой эфирной группы под действием цитохрома Р450 доцетаксел выводился как с мочой, так и с калом в течение 7 дней; экскреция с мочой представляла 6 %, с калом - 75 % количества введенного радиоизотопу. Приблизительно 80 % изотопу, который содержался в калении, выводилось в течение первых 48 часы в виде одного основного неактивного метаболиту, трех второстепенных метаболитив и очень малого количества препарата в неизмененном виде.

Популяционный анализ фармакокинетики доцетакселу проводился при участии 577 пациентов. Фармакокінетичні показатели, которые оценивались с помощью этой модели, были очень подобны тем, которые были получены во время исследований I фазы. На фармакокинетику препарата не влияли ни возраст, ни пол пациентов. У небольшого количества пациентов(n =3D 23), в которых по данным биохимического анализа крови были легкие и умеренные нарушения функции печенки(уровни АЛТ, АСТ в ≥1,5 раза выше верхнего предела нормы(ВМН) вместе с ростом уровня щелочной фосфатазы ≥2,5 раза выше за ВМН), общий клиренс препарата снижался в среднем на 27 %. Клиренс доцетакселу не изменялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости в организме; данных о клиренсе доцетакселу у больных с тяжелой задержкой жидкости в организме нет.

При применении в комбинации с другими препаратами доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицину и уровень доксорубицину(но его метаболитив) в плазме крови. Фармакокинетика доцетакселу, доксорубицину и циклофосфамиду не изменялась при их одновременном приложении.

Клиническое исследование I фазы, в котором оценивалось влияние капецитабину на фармакокинетику доцетакселу и наоборот, не выявило ни влияния капецитабину на фармакокинетику доцетакселу(Cmax и AUC), ни влияния доцетакселу на фармакокинетику соответствующего метаболиту капецитабину - 5 '- DFUR(5 '- дезокси-5-фторуридину).

Клиренс доцетакселу, что применялся в комбинации из цисплатином, был подобен тому, который наблюдался при монотерапии доцетакселом. Фармакокінетичний профиль цисплатину, введенного сразу после инфузии доцетакселу, подобный тому, который наблюдался при монотерапии цисплатином.

Комбинированное применение доцетакселу, цисплатину и 5-фторурацилу в 12 пациентов с солидными опухолями не изменяло фармакокинетику ни одного из этих лекарственных препаратов.

Влияние преднизону на фармакокинетику доцетакселу после стандартной премедикации дексаметазоном изучался у 42 пациентов. Не наблюдалось никакого влияния преднизону на фармакокинетику доцетакселу.

Клинические характеристики

Показание

Рак молочной железы

Доцетаксел в комбинации из доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантной терапии больных из:

- операбельным раком молочной железы с поражением лимфоузлов;

- операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов.

Больным с операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов адъювантную терапию нужно проводить, если они подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями первичной терапии ранних стадий рака молочной железы.

Доцетаксел в комбинации из доксорубицином предназначен для лечения больных из мисцевопрогресуючим или метастатическим раком молочной железы, которые раньше не получали цитотоксическую терапию по поводу этого состояния.

Доцетаксел как монотерапия предназначен для лечения больных из мисцевопрогресуючим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала антрациклин или алкилувальний препарат.

Доцетаксел в комбинации из трастузумабом предназначен для лечения больных с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией НЕR - 2 опухолевыми клетками, которые раньше не получали химиотерапию по поводу метастазов.

Доцетаксел в комбинации из капецитабином предназначен для лечения больных из мисцевопрогресуючим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной терапии, которая включала антрациклин.

Немелкоклеточный рак легких

Доцетаксел предназначен для лечения больных из мисцевопрогресуючим или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективной химиотерапии.

Доцетаксел в комбинации из цисплатином предназначен для лечения больных с неоперабельным мисцевопрогресуючим или метастатическим немелкоклеточным раком легких, если предыдущая химиотерапия по поводу этого состояния не проводилась.

Рак предстательной железы

Доцетаксел в комбинации из преднизоном или преднизолоном предназначен для лечения больных из гормонорефрактерним метастатическим раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка

Доцетаксел в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения больных с метастатической аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой гастроезофагеального отдела, которые предварительно не получали химиотерапию по поводу метастазов.

Рак председателя и шеи

Доцетаксел в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии больных на мисцевопрогресуючу сквамозноклитинну карциному председателя и шеи.

Противопоказание

- Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

- Исходный уровень нейтрофилов <1500 клетки/мм3.

-Тяжки нарушение функции печенки(см. разделы "Особенности применения" и "Способ применения и дозы").

- Следует учитывать также противопоказание для применения других лекарственных препаратов, которые назначаются в комбинации из доцетакселом.

Особенные меры безопасности

Доцетаксел следует применять лишь в отделениях, которые специализируются на применении потенциально токсичных онкологических препаратов, под контролем квалифицированного врача, который имеет опыт проведения химиотерапии при лечении раковых заболеваний.

Обращение с этим потенциально токсичным веществом требует от медицинского персонала соблюдения всех мер пресечений для гарантии защиты работника и ее окружения.

Приготовление растворов для инъекций потенциально токсичных веществ должен осуществлять опытный специалист, осведомленный с вопросами применения этих лекарственных средств, с соблюдением условий, которые гарантируют защиту окружающей среды, в первую очередь персоналу, который работает с этими лекарственными средствами. Необходимое наличие специально назначенного участка для осуществления подготовительных операций. В отведенной для этого участку запрещено жечь, употреблять еду или напитки.

Персонал должен быть обеспечен соответствующими защитными средствами, например стерильными одноразовыми перчатками, контейнерами и пакетами для сбора отходов.

Особенная осторожность необходима при контакте с экскрементами и рвотными массами больного.

Следует предупредить беременных о необходимости избежания работы с потенциально токсичными веществами.

С любой поврежденной упаковкой необходимо вести себя с соблюдением этих мер пресечений и считать ее загрязненными отходами.

При попадании концентрата доцетакселу, возобновленного раствора или раствора для инфузий на кожу/слизистые оболочки следует немедленно и тщательным образом промыть пораженный участок водой с мылом/водой.

Утилизация

Любые остатки препарата и все предметы, которые применялись для растворения и введения доцетакселу, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной процедурой утилизации потенциально токсичных отходов согласно действующим нормативным актам относительно уничтожения токсичных отходов.

Особенности пpuготування раствора для инфузии.

Приготовление промежуточного раствора

Для того, чтобы получить необходимую для пациента дозу, может понадобиться несколько флаконов препарата Доцетаксел, концентрат для раствора для инфузий.

1. Придерживаясь правил асептики, отбирают необходимое количество флаконов Доцетакселу и растворителя - 13 % спирту(если флаконы хранились в холодильнике, выдерживают их при комнатной температуре).

2. Используя откалиброванный шприц с иглой, придерживаясь правил асептики, отбирают весь растворитель из флакона с растворителем(приблизительно 1,8 мл для Доцетакселу, концентрату для раствора для инфузий по 0,5 мл в флаконе, и приблизительно 7,1 мл для Доцетакселу, концентрату для раствора для инфузий по 2 мл в флаконе), который содержится в одной упаковке с концентратом Доцетакселом.

3. Вводят растворитель в соответствующий флакон с концентратом Доцетакселом.

4. Вынув шприц с иглой из флакона, переворачивая флакон, перемешивают полученную смесь растворителя и концентрата в течение 45 с. НЕ стряхивать! Полученный промежуточный раствор содержит 10 мг/мл доцетакселу.

5. Оставляют флакон с приготовленным раствором при комнатной температуре на 5 хв, после этого проверяют гомогенность и прозрачность раствора(наличие пены даже через 5 хв является нормой, поскольку в состав препарата входит полисорбат 80).

6. С микробиологической точки зрения разведения/растворения препарата следует проводить в контролируемых и асептических условиях, а промежуточный раствор, который содержит 10 мг/мл доцетакселу, следует использовать немедленно. Однако было продемонстрировано, что промежуточный раствор, приготовленный в соответствии с рекомендациями, остается физически и химически стабильным на протяжении периода до 8 часов при условии хранения при температуре от 2 °С до 8 ° С или при комнатной температуре.

Приготовление раствора для инфузий

Готовя инфузионный раствор, следует помнить, что 1 мл приготовленного промежуточного раствора содержит 10 мг доцетакселу. Используя откалиброванный шприц с иглой, необходимое количество промежуточного раствора вводят путем одноразовой инъекции(за один раз) в 250-милилитровий мешок или флакон для инфузий, что содержит 5 % раствор глюкозы или 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций для получения раствора для инфузий с концентрацией от 0,3 до 0,74 мг/мл. Если нужная доза превышает 190 мг доцетакселу, следует использовать больший объем жидкости для инфузии, чтобы концентрация доцетакселу не была выше 0,74 мг/мл.

Колебательными движениями перемешивают содержимое инфузионного мешка или флакона.

Раствор для инфузий следует использовать в течение следующих 4-х часов путем инфузии, что длится 1 час, в асептических условиях, при нормальном освещении помещения и комнатной температуре.

Промежуточный раствор или раствор для инфузии, как и другие препараты для парентерального введения, следует визуально осмотреть перед применением. Если при обзоре выявленный осадок, такой раствор надо уничтожить.

Раствор доцетакселу для инфузии является пересыщенным раствором, потому со временем может кристаллизоваться. В случае появления кристаллов такой раствор нельзя использовать, его следует уничтожить.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследование in vitro продемонстрировали, что метаболизм доцетакселу может изменяться при одновременном применении препаратов, которые вызывают индукцию цитохрома P450, - 3A, ингибують его или метаболизуються под его действием(а следовательно, могут обусловливать его конкурентное ингибування), таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим следует с осторожностью применять одновременно эти препараты, учитывая риск клинически значимого взаимодействия.

Доцетаксел в значительной степени связывается с белками плазмы крови(>95 %). Хотя возможные взаимодействия этого препарата при его одновременном приеме с другими препаратами формально не исследовались in vivo, по данным исследований in vitro препараты, которые также имеют высокий уровень связывания с белками плазмы(такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрию вальпроат), не ухудшали связывания доцетакселу с белками плазмы. Кроме того, не ухудшает связывание доцетакселу с белками плазмы и дексаметазон. Доцетаксел не влияет на связывание с белками плазмы дигитоксина.

Фармакокинетика доцетакселу, доксорубицину и циклофосфамиду не изменялась при одновременном применении этих препаратов. Существуют ограниченные данные, полученные по результатам одного неконтролируемого исследования, что дают возможность допустить наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. При применении комбинации этих препаратов клиренс карбоплатину почти на 50 % превышал уровни этого показателя, которые были определены на фоне монотерапии карбоплатином в ранее проведенных исследованиях.

Фармакокинетика доцетакселу при одновременном приложении из преднизоном изучалась у пациентов с метастатическим раком простаты. Доцетаксел метаболизуеться под действием фермента CYP3A4, а преднизон, как известно, обусловливает индукцию CYP3A4. Статистически значимого влияния преднизону на фармакокинетику доцетакселу выявлено не было.

Пациентам, которые принимают препараты, что потенциально ингибують CYP3A4(в частности ингибиторы протеаз, например ритонавир; антифунгальни азол, например кетоконазол или итраконазол), доцетаксел следует назначать с осторожностью. Исследование взаимодействия препаратов у пациентов, которые одновременно получали кетоконазол и доцетаксел, показало, что кетоконазол обусловил снижение клиренса доцетакселу вдвое, возможно, из-за того, что CYP3A4 в метаболизме доцетакселу играет ключевую роль в главном(единственному) метаболическом пути. Это может привести к ухудшению переносимости доцетакселу, даже в низших дозах.

Спирт, который содержится в доцетаксели, может изменять клинические эффекты других лекарственных препаратов.

Особенности применения

У пациентов с раком молочной железы или немелкоклеточным раком легких при отсутствии противопоказаний премедикация кортикостероидами для перорального приложения, такими как дексаметазон 16 мг на сутки(например, 8 мг 2 разы на сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до назначения доцетакселу, может уменьшить частоту развития и выраженность реакций гиперчувствительности. У пациентов с раком простаты премедикацию проводят пероральным препаратом дексаметазона в дозе 8 мг за 12 часы, 3 часы и 1 час к началу инфузии доцетакселу.

Гематологические изменения при применении препарата

Самая частая побочная реакция при лечении доцетакселом - нейтропения. Самые низкие уровни нейтрофилов наблюдались в среднем на 7-й день лечения, но время достижения пика нейтропении мог быть короче у пациентов, которые раньше неоднократно получали курсы противоопухолевой терапии. У всех пациентов, которые принимают доцетаксел, необходимо проводить тщательный мониторинг картины периферической крови. Доцетаксел можно вводить повторно в составе нового цикла химиотерапии лишь после того, как количество нейтрофилов по завершению предыдущего цикла возобновится до ≥1500 клеток/мл3.

Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения(<500 клетки/мл3 в течение 7 дней или дольше), рекомендуется уменьшить дозу препарата в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение.

У пациентов, которые получали комбинированную терапию доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом(TCF), фебрильна нейтропения и нейтропенические инфекции развивались реже, если применялся Г-КСФ. Пациенты, которые лечатся TCF, для снижения риска усложненных нейтропений(фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропенических инфекций) должны получать профилактически Г-КСФ. Пациенты, которые лечатся TCF, должны находиться под тщательным надзором.

У пациентов, которые получали лечение доцетакселом в комбинации из доксорубицином и циклофосфамидом(TAC), фебрильна нейтропения та/або нейтропеническая инфекция возникали реже, если больные проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. Для пациентов, которые получают адъювантную терапию TAC по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ с целью снижения риска усложненной нейтропении(фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенической инфекции). Пациенты, которые получают лечение по схеме TAC, должны находиться под тщательным надзором(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции").

Реакции гиперчувствительности

Необходимо тщательным образом контролировать состояние пациентов относительно возможных реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузии. Реакции гиперчувствительности могут развиваться уже в первые минуты после начала инфузии доцетакселу, потому следует иметь в наличии все необходимые средства для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Реакция гиперчувствительности с незначительными симптомами, такими как покраснение или локализованные реакции со стороны кожи, не нуждается прерывания терапии. Однако тяжелые реакции, такие как выражена артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализуемые высыпания/эритема, в очень редких случаях - анафилаксия с летальным следствием, нуждаются немедленного прекращения введения доцетакселу и проведение соответствующей терапии. Пациентам, которые перенесли тяжелую реакцию гиперчувствительности, повторное применение доцетакселу не показано.

Реакции со стороны кожи

Наблюдались случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей(на ладонях и подошвах стоп), которая сопровождалась отеком и дальнейшей десквамацией эпителия. Сообщалось также о случаях тяжелых симптомов, например распространенных кожных высыпаний с дальнейшей десквамацией эпителия, которые обусловливали необходимость прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата.

Задержка жидкости в организме

Необходимо тщательным образом контролировать состояние пациентов, в которых наблюдается значительная задержка жидкости в организме, например в виде плеврального, перикардиального потовыделения и асцита.

Респираторные расстройства. Зафиксированы случаи острого респираторного дистрес-синдрому, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, которые получали сопутствующую лучевую терапию, наблюдались случаи лучевого пневмонита.

При возникновении новых легочных симптомов или при усилении уже существующих необходимо обеспечить пристальный надзор за пациентом, неотложное обследование и надлежащее лечение. До установления диагноза терапию доцетакселом рекомендуется прекратить. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательным образом оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом.

Пациенты с нарушениями функции печенки

Пациенты, в которых на фоне монотерапии доцетакселом 100 мг/м2 определяются повышенные уровни трансаминаз(АЛТ и/или АСТ) больше чем в 1,5 раза сравнительно с ВМН и щелочной фосфатазы больше чем в 2,5 раза сравнительно с ВМН, имеют высший риск развития тяжелых побочных реакций, в т.о. с летальным следствием в результате токсичного действия препарата(в частности через сепсис или летальные гастроинтестинальни кровотечения), фебрильна нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В связи с этим рекомендованная доза доцетакселу для пациентов с повышенными уровнями печеночных ферментов представляет 75 мг/м2; содержимое печеночных ферментов необходимо определять перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии.

Для пациентов, в которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина(>ВМН) и/или АЛТ и АСТ больше чем в 3,5 раза сравнительно с ВМН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы больше чем в 6 разы сравнительно с ВМН, уменьшение дозы не рекомендуется, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет крайней необходимости.

В процессе опорного клинического исследования доцетакселу в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка одними из критериев исключения пациентов были повышены уровни АЛТ и/или АСТ больше чем в 1,5 раза сравнительно с ВМН, щелочной фосфатазы - больше чем в 2,5 раза сравнительно с ВМН, билирубину - больше ВМН; следовательно, для таких пациентов уменьшения дозы доцетакселу не может быть рекомендованное, и препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет крайней необходимости. Данных о применении доцетакселу в составе комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушениями функции печенки нет.

Пациенты с нарушениями функции почек

Данных о лечении доцетакселом пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек нет.

Нервная система

Возникновение серьезных периферических нейротоксичных явлений требует уменьшения дозы препарату.

Кардіотоксична действие

У пациентов, которые принимали доцетаксел в комбинации из трастузумабом, особенно если в предыдущем курсе химиотерапии применялись антрациклини(доксорубицин или епирубицин), наблюдались случаи развития сердечной недостаточности. Такая сердцева недостаточность могла быть умеренной или тяжелой и ассоциировалась с высоким риском летального следствия. Если есть необходимость применять доцетаксел в комбинации из трастузумабом, следует к началу терапии оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Во время лечения этими препаратами необходимо регулярно контролировать функцию сердца(например, каждые 3 месяцы), которое поможет выявить пациентов, в которых может развиться кардиальная дисфункция. Более детальная информация содержится в "Общей характеристике лекарственного средства" трастузумабу.

Расстройства со стороны органов зрения. У пациентов, которые получали доцетаксел, наблюдались случаи кистоподибного отека макулы(КНМ). Пациентам с нарушениями зрения необходимо сделать неотложное и полное офтальмологическое обследование. В случае диагностирования КНМ необходимо отменить доцетаксел и начать соответствующее лечение(см. раздел "Побочные реакции").

Другие предостережения

Во время лечения и в течение по меньшей мере шести месяцев после окончания курса терапии следует использовать эффективные методы контрацепции.

Следует избегать одновременного применения доцетакселу с мощными ингибиторами CYP3A4(например, из кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Дополнительные предостережения относительно применения доцетакселу для адъювантной терапии рака молочной железы

Усложненная нейтропения

Для пациентов, в которых развивается усложненная нейтропения(длительная нейтропения, фебрильна нейтропения или инфекции), следует рассмотреть целесообразность применения Г-КСФ и уменьшение дозы доцетакселу.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

Такие симптомы, как боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея(на фоне нейтропении или без нее), могут быть проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения.

Застойная сердечная недостаточность

Во время лечения и периода дальнейшего наблюдения необходимо тщательным образом наблюдать по состоянию пациентов с целью выявления симптомов застойной сердечной недостаточности. Было продемонстрировано, что у пациентов, которые получают лечение по схеме ТАС по поводу рака молочной железы с поражением регионарных лимфоузлов, на протяжении первого года лечения существует повышенный риск возникновения застойной сердечной недостаточности(см. разделы "Фармакологические свойства" и "Побочные реакции").

Лейкоз

Риск отсроченной манифестации миелодисплазии или развития острого миелолейкоза у пациентов, которые лечились по схеме TAC, обусловливает необходимость контроля основных гематологических показателей в процессе дальнейшего наблюдения.

Пациенты с метастазами в ≥4 лимфатические узлы

В процессе промежуточного анализа соотношения польза/риск для TAC для пациентов, которые имеют метастазы в ≥4 лимфатические узлы, полностью не выясненное.

Пациенты пожилого возраста

Анализ данных из безопасности у пациентов в возрасте от 60 лет, которые получали комбинацию доцетаксел + капецитабин, показал увеличение случаев побочных явлений степени выраженности 3-4, связанных с лечением, серьезных побочных явлений, связанных с лечением, и ранней отмены препарата через побочные явления сравнительно с пациентами в возрасте до 60 лет.

Существуют ограниченные данные относительно применения доцетакселу в комбинации из доксорубицином и циклофосфамидом пациентам в возрасте от 70 лет.

Во время одного из исследований рака предстательной железы среди 333 пациентов, которые получали лечение доцетакселом каждые три недели, 209 пациенты были в возрасте от 65 лет и 68 пациенты - в возрасте от 75 лет. При лечении доцетакселом каждые три недели у пациентов, возраст которых превышал 65 годы, частота возникновения связанных с лечением изменений ногтей была на > 10 % больше сравнительно с такой у младших пациентов. Частота возникновения связанных с лечением повышения температуры тела, диареи, анорексии и периферических отеков была на ≥ 10 % более высокой у пациентов, возраст которых превышал 75 годы, сравнительно с пациентами в возрасте до 65 лет.

Во время исследования аденокарциномы желудка среди 300 пациентов(221 пациент в части клинического исследования III фазы и 79 пациенты в части клинического исследования II фазы), которые получали доцетаксел в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом, 74 лица были в возрасте от 65 лет и 4 лица - в возрасте от 75 лет. Частота возникновения тяжелых побочных явлений среди пациентов пожилого возраста была выше сравнительно с младшими пациентами. Частота развития таких побочных явлений(всех степеней тяжести), как вялость, стоматит, нейтропенические инфекции, была на свыше 10 % более высокой у пациентов, возраст которых превышал 65 годы, сравнительно с младшими пациентами.

При лечении по схеме TCF следует обеспечить тщательный надзор за пациентами пожилого возраста.

Предостережение относительно вспомогательных веществ

После разведения этот лекарственный препарат содержит этиловый спирт. Это обусловливает вредность препарата для пациентов, которые страдают на алкоголизм, а также при лечении детей, беременных женщин или женщин, которые кормят груддю и пациентов, которые принадлежат к группам высокого риска, например лиц с заболеваниями печенки или с эпилепсией.

Необходимо принимать во внимание возможное влияние препарата на центральную нервную систему.

Количество спирта, который содержится в этом лекарственном средстве, может отражаться на эффектах других лекарственных средств.

Количество спирта, который содержится в этом лекарственном средстве, может влиять на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами.

Подготовка препарата к внутривенному введению

Детальная информация относительно приготовления раствора для инфузий представлена в разделе "Особенные меры безопасности".

Один флакон предназначен для одноразового использования и его следует использовать немедленно после открывания. Если препарат не был использован немедленно, то по продолжительности и условиям его хранения должно следить лицо, которое работает с ним.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Данных о применении доцетакселу беременным нет. В процессе экспериментов на животных доцетаксел обнаруживал эмбриотоксический и фетотоксичний влияние; кроме того, у крыс применения препарата привело к снижению фертильности. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, доцетаксел в случае применения беременным женщинам может нанести вредное влияние на плод. В связи с этим доцетаксел не следует назначать во время беременности, за исключением случаев, когда для этого существует неотложная потребность. Женщинам репродуктивного возраста, которые принимают доцетаксел, необходимо рекомендовать избегать беременностей и немедленно сообщить врачу в случае наступления беременности.

В течение всего периода лечения следует пользоваться эффективными методами контрацепции.

Период кормления груддю

Доцетаксел является субстанцией липофила, но неизвестно, или проникает он в грудное молоко. Следовательно, учитывая риск развития побочных эффектов у младенцев, которые находятся на выкармливании грудным молоком, в течение курса лечения доцетакселом следует прекратить кормление ребенка груддю.

Фертильность

В процессе доклинических исследований доцетаксел обнаруживал генотоксичну действую и мог влиять на фертильность опытных животных-самцов. Таким образом, мужчинам, которые принимают доцетаксел, рекомендовано использовать надлежащие средства контрацепции во время лечения и на протяжении 6 месяцев после его прекращения. Им следует обратиться за консультацией относительно консервирования спермы перед началом лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование влияния доцетакселу на способность руководить автотранспортом и работать с другими механизмами не проводились.

Спирт, который содержится в приготовленном растворе доцетакселу, может нарушать способность пациентов руководить автотранспортом и работать с механизмами.

Способ применения и дозы

Применение доцетакселу должно ограничиваться отделениями, которые специализируются на цитотоксической химиотерапии. Доцетаксел должен назначать исключительно врач, компетентный в применении противораковой химиотерапии.

Рекомендованные дозы

При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка и рака председателя и шеи может применяться(если не противопоказанная) премедикация кортикостероидами для перорального приложения, такими как дексаметазон 16 мг на сутки(например, 8 мг 2 разы на сутки) в течение 3 дней; первая доза вводится за один день до первого введения доцетакселу(см. раздел "Особенности применения"). Для уменьшения риску гематологических проявлений токсичности доцетакселу может профилактически применяться гранулоцитарный колониестимулюючий фактор(Г-КСФ).

При лечении рака простаты рекомендованный режим премедикации пероральным дексаметазоном, учитывая одновременное применение преднизону или преднизолону, должно включать назначение 8 мг препарата за 12 часы, за 3 часы и за 1 час до начала первой инфузии доцетакселу(см. раздел "Особенности применения").

Доцетаксел вводится инфузионный в течение 1 часа каждые 3 недели.

Рак молочной железы

Для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2, что вводится через 1 час после применения доксорубицину(50 мг/м2) и циклофосфамиду(500 мг/м2) каждые 3 недели, всего 6 циклы(см. также подразделение "Коррекция дозы во время лечения").

Для лечения пациенток из мисцевопрогресуючим или метастатическим раком молочной железы рекомендованная доза доцетакселу для монотерапии представляет 100 мг/м2. Как терапию первой линии доцетаксел 75 мг/м2 применяют в комбинации из доксорубицином(50 мг/м2).

В комбинации из трастузумабом(что вводится еженедельно) доцетаксел применяют в рекомендованной дозе 100 мг/м2 каждые 3 недели. В процессе опорного клинического исследования доцетакселу первая инфузия препарата проводилась на следующий день после введения первой дозы трастузумабу. В дальнейшем дозы доцетакселу назначались немедленно по завершению инфузий трастузумабу, если только что введен трастузумаб хорошо переносился больным. Особенности дозирования и способа назначения трастузумабу изложены в "Общей характеристике лекарственного средства" трастузумабу.

В комбинации из капецитабином доцетаксел применяется в рекомендованной дозе 75 мг/м2 каждые 3 недели; капецитабин при этом вводится в дозе 1250 мг/м2 2 разы на сутки(не позже чем через 30 минуты после еды) в течение 2 недель с дальнейшим 1-недельным перерывом. Особенности расчета дозы капецитабину в соответствии с площадью поверхности тела изложены в "Общей характеристике лекарственного средства" капецитабину.

Немелкоклеточный рак легких

При лечении пациентов с немелкоклеточным раком легких, которые раньше не получали химиотерапию, рекомендовано применение доцетакселу в дозе 75 мг/м2, сразу после чего вводится цисплатин 75 мг/м2 в течение 30-60 минут. Для лечения пациентов, в которых раньше химиотерапия препаратами на основе платины оказалась неуспишной, рекомендованная монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м2.

Рак простаты

Рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2. При этом непрерывным курсом назначается также преднизон или преднизолон 5 мг 2 разы на сутки перорально(см. раздел "Фармакодинамічні свойства").

Аденокарцинома желудка

Рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2, что вводится инфузионный в течение 1 часа, сразу после чего назначается цисплатин 75 мг/м2 инфузионный в течение 1-3 часов(оба препарата применяются лишь в 1-й день цикла); немедленно после окончания введения цисплатину начинается инфузия 5-фторурацилу(750 мг/м2/сутки), что продолжается непрерывно 5 сутки. Этот цикл повторяется каждые 3 недели. При этом пациенты должны получать премедикацию антиеметичними препаратами и соответствующую гидратацию(получать достаточно жидкость) на фоне введения цисплатину. Для уменьшения риску гематологических проявлений токсичности химиотерапии следует профилактически применять Г-КСФ(см. также подразделение "Коррекция дозы во время лечения").

Рак председателя и шеи

Пациенты должны получать премедикацию антиеметичними препаратами и соответствующую гидратацию(к и после введения цисплатину). Для уменьшения риску гематологических проявлений токсичности химиотерапии можно профилактически применять Г-КСФ. Все пациенты, которые участвовали в клинических исследованиях TAX 323 и TAX 324 в составе групп, в которых назначался доцетаксел, получали антибиотики с целью профилактики.

- Индукционная химиотерапия, после которой назначается лучевая терапия(согласно данным исследования TAX 323).

Для индукционной химиотерапии неоперабельной мисцевопрогресуючеи сквамозноклитинной карциномы председателя и шеи(СККГШ) рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2, что вводится инфузионный в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла назначается цисплатин 75 мг/м2 инфузионный в течение 1-3 часов; немедленно после окончания введения цисплатину начинается инфузия 5-фторурацилу(750 мг/м2/сутки), что продолжается непрерывно 5 сутки. В таком режиме эти препараты назначаются каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать лучевую терапию.

- Индукционная химиотерапия, после которой назначается химиорадиотерапия(согласно данным исследования TAX 324).

Для индукционной химиотерапии мисцевопрогресуючеи СККГШ(технически нерезектабельной, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосберегающего подхода) рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2, что вводится инфузионный в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла назначается цисплатин 100 мг/м2 инфузионный в течение 0,5-3 часов; немедленно после окончания введения цисплатину начинается инфузия 5-фторурацилу(1000 мг/м2/сутки), что продолжается непрерывно 4 сутки. В таком режиме эти препараты назначаются каждые 3 недели в течение 5 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать химиорадиотерапию.

Особенности коррекции доз цисплатину и 5-фторурацилу изложены в соответствующих "Общих характеристиках лекарственного средства".

Коррекция дозы во время лечения

Общие принципы

Доцетаксел следует применять при условии, что количество нейтрофилов представляет ≥1500 клетки/мм3. Если на фоне терапии доцетакселом или развивается фебрильна нейтропения, или количество нейтрофилов представляет <500 клетки/мм3 в течение больше одной недели, или возникают острые тяжелые или постепенно нарастают кумулятивные реакции со стороны кожи, или значительно выражена периферийная нейропатия, дозу доцетакселу следует уменьшить с 100 до 75 мг/м2 и/или из 75 до 60 мг/м2. Если подобные реакции наблюдаются и на фоне приема дозы 60 мг/м2, препарат следует отменить.

Адъювантная терапия рака молочной железы

Для пациентов, которые получают адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом(схема TAC), следует взвесить целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Пациентам, в которых развивается фебрильна нейтропения та/або нейтропеническая инфекция, следует уменьшить дозу доцетакселу до 60 мг/м2 во всех дальнейших циклах лечения(см. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции"). Пациентам, в которых развился стоматит 3 или 4 степени выраженности, необходимо уменьшить дозу доцетакселу до 60 мг/м².

В комбинации из цисплатином

Для пациентов, в которых во время предыдущего курса на фоне приема доцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации из цисплатином пек снижение уровня лейкоцитов был <25 000 клетки/мм3, для пациентов, в которых на фоне приема доцетакселу развилась фебрильна нейтропения, а также для пациентов, в которых возникли серьезные негематологические проявления токсичности препарата, следует в следующих курсах уменьшить дозу доцетакселу до 65 мг/м2. Особенности коррекции дозы цисплатину изложены в "Общей характеристике лекарственного средства" цисплатину.

В комбинации из капецитабином

- Особенности коррекции дозы капецитабину изложены в "Общей характеристике лекарственного средства" капецитабину.

- Пациентам, в которых впервые возникли проявления токсичности II степени, что хранятся и до той поры, когда нужно проводить следующее введение доцетакселу/капецитабину, лечение следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0 - I степени, а потом обновить с применением 100 % начальной дозы препаратов.

- Пациентам, в которых в любое время циклу лечения во второй раз возникли проявления токсичности II степени или впервые возникли проявления токсичности III степени, терапию следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0 - I степени, а потом обновить, применяя доцетаксел в дозе 55 мг/м2.

- В случае следующего появления токсичных явлений или если возникли проявления токсичности IV степени, лечения доцетакселом следует отменить.

Особенности коррекции дозы трастузумабу изложены в "Общей характеристике лекарственного средства" трастузумабу.

В комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом

В случае, если у пациента развивается эпизод фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или инфекции на фоне нейтропении, невзирая на прием Г-КСФ, дозу доцетакселу следует уменьшить из 75 до 60 мг/м2. Если и в дальнейшем развиваются эпизоды усложненной нейтропении, дозу препарата снижают из 60 до 45 мг/м2. В случае если у пациента развивается эпизод тромбоцитопении ІV степени тяжести, дозу доцетакселу следует уменьшить из 75 до 60 мг/м2. Нельзя повторять курс терапии в следующих циклах, пока содержимое нейтрофилов в крови не вернется до уровня >1500 клетки/мм3, тромбоциты - до уровня >100 000 клетки/мм3. Если проявления токсичности хранятся и после этих мероприятий, необходимо отменить терапию доцетакселом(см. раздел "Особенности применения").

Таблица 1

Рекомендованные мероприятия относительно коррекции дозы химиопрепаратов пациентам, которые принимают комбинацию доцетакселу, цисплатину и 5-фторурацилу :

Особенности коррекции доз цисплатину и 5-фторурацилу изложены в соответствующих "Общих характеристиках лекарственного средства".

В процессе опорного клинического исследования доцетакселу пациентам, в которых на фоне терапии СККГШ развивалась усложненная нейтропения(в том числе длительная нейтропения, фебрильна нейтропения или инфекционные заболевания), было рекомендовано применять профилактически Г-КСФ(например, из 6-и по 15-ое время цикла) во всех следующих циклах химиотерапии.

Особенные группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции печенки

Согласно данным изучения фармакокинетики доцетакселу в условиях монотерапии этим препаратом в дозе 100 мг/м2, для пациентов с повышенными уровнями трансаминаз(АЛТ и/или АСТ) больше чем в 1,5 раза сравнительно с ВМН, а также щелочной фосфатазы - больше чем в 2,5 раза сравнительно с ВМН, рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2. Для пациентов, в которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина(>ВМН) и/или АЛТ и АСТ больше чем в 3,5 раза сравнительно с ВМН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы больше чем в 6 разы сравнительно с ВМН, уменьшение дозы не рекомендуется, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет крайней необходимости.

В процессе опорного клинического исследования доцетакселу в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка одними из критериев исключения пациентов были повышены уровни АЛТ и/или АСТ больше чем в 1,5 раза сравнительно с ВМН, щелочной фосфатазы - больше чем в 2,5 раза сравнительно с ВМН, билирубину - больше ВМН; следовательно, для таких пациентов уменьшения дозы доцетакселу не может быть рекомендованное; препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет крайней необходимости.

Данных о применении доцетакселу в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушениями функции печенки нет.

Пациенты пожилого возраста

Согласно данным популяционного фармакокинетичного анализа, особенных указаний относительно применения препарата пациентам пожилого возраста нет.

При комбинированном применении доцетакселу из капецитабином у пациентов в возрасте от 60 лет рекомендовано уменьшить начальную дозу капецитабину до 75 % (см. "Общую характеристику лекарственного средства" капецитабину).

Деть.

Доцетаксел не рекомендованный для применения детям из-за ограниченного количества доказательных данных относительно безопасности и/или эффективности препарата для этой категории больных.

Результаты исследований относительно эффективности и безопасности применения Доцетакселу для лечения детей не получены.

Безопасность и эффективность Доцетакселу для лечения карциномы носоглотки у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет пока что не установлены.

Нет значимых доказательных данных о применении Доцетакселу детям для лечения рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, карциномы желудка, а также рака председателя и шеи, за исключением низькодиференцийованой карциномы носоглотки ІІ и ІІІ типов.

Передозировка

Существует несколько сообщений о случаях передозировки препарата.

В случае передозировки препарата необходимо госпитализировать пациента в специализированное отделение и проводить тщательный мониторинг жизненно важных функций.

При передозировке следует ожидать на усиление побочных эффектов препарата. В первую очередь, предусматривается развитие таких расстройств, как супрессия функции костного мозга, периферические нейротоксичные нарушения и воспаления слизистых оболочек.

После установления факта передозировки нужно как можно быстрее ввести пациенту терапевтические дозы Г-КСФ. Если есть необходимость, принимают другие необходимые симптоматические меры.

Специфический антидот доцетакселу доныне неизвестен.

Побочные реакции

Возведены данные профиля безопасности препарата для всех показаний

Даны о побочных реакциях, которые были расценены как вероятно связаны с применением доцетакселу, были получены из исследований при участии таких пациентов:

- 1312 и 121 пациент, которые получали доцетаксел в форме монотерапии в дозах 100 мг/м² и 75 мг/м² соответственно;

- 258 пациенты, которые получали доцетаксел в комбинации из доксорубицином;

- 406 пациенты, которые получали доцетаксел в комбинации из цисплатином;

- 92 пациенты, которые получали доцетаксел в комбинации из трастузумабом;

- 255 пациенты, которые получали доцетаксел в комбинации из капецитабином;

- 332 пациенты, которые получали доцетаксел в комбинации из преднизоном или преднизолоном(приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);

- 1276 пациенты(744 и 532 пациенты в исследованиях TAX 316 и GEICAM 9805 соответственно), которые получали доцетаксел в комбинации из доксорубицином и циклофосфамидом(приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);

- 300 пациенты с аденокарциномой желудка(221 пациент из части исследования в рамках III фазы и 79 пациенты из части исследования в рамках II фазы клинического изучения препарата), которые получали доцетаксел в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом(приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);

- 174 и 251 пациент с раком председателя и шеи, которые получали доцетаксел в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом(приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением).

Эти реакции были описаны с использованием Общих критериев токсичности Национального онкологического института Канады [National Cancer Institute, NCI] (степень 3 =3D G3; степень выраженности 3-4 =3D G3/4; степень выраженности 4 =3D G4)Символов кодировки для словаря сроков побочных реакций(COSTART) и сроков Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности(MedDRA).

Частота развития побочных эффектов определялась следующим образом: очень часто(≥1/10), часто(≥1/100 и <1/10), нечасто(≥1/1000 и <1/100), редко(≥1/10000 и <1/1000), очень редко(<1/10000), частота неизвестна(не может быть оценена по доступным данным).

В составе каждой группы побочные эффекты отмеченные в порядке уменьшения проявлений.

Самые частые побочные реакции, которые возникали на фоне монотерапии доцетакселом, : нейтропения(имеет оборотный и некумулятивный характер; в среднем пек снижение количества нейтрофилов в крови наблюдается на 7-ые сутки; средняя длительность тяжелой нейтропении(<500 клетки/мм3) в среднем представляет 7 дни), анемия, аллопеция, тошнота, блюет, стоматит, диарея, астения. Выраженность побочных явлений, предопределенных применением доцетакселу, может расти при комбинировании препарата с другими средствами для химиотерапии.

При применении комбинации доцетакселу из трастузумабом побочные эффекты(любой степени) наблюдались в ≥10 % пациентов. Сравнительно с монотерапией доцетакселом такая комбинация увеличивала частоту серьезных побочных эффектов(40 vs 31 %) и частоту побочных эффектов 4 степени(34 vs 23 %).

Самые частые(≥5 %) побочные эффекты комбинации доцетакселу из капецитабином, что наблюдались в процессе клинического исследования III фазы у пациенток с раком молочной железы, в которых предыдущая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, отмеченные в "Общей характеристике лекарственного средства" капецитабину.

При применении доцетакселу чаще всего наблюдались нижеозначенные побочные явления.

Со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности обычно развивались в течение нескольких минут после начала инфузии доцетакселу и за степенью тяжести колебались от легких к умеренным. Чаще всего сообщали о таких симптомах как покраснениях кожи, высыпания(из свербeжем кожи или без него), ощущения сжатия в груди, боль в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии та/або бронхоспазма или генерализуемого высыпания/эритемы(см. раздел "Особенности применения").

Со стороны нервной системы

Развитие тяжелых периферийных нейротоксичных реакций требует уменьшения дозы препарату(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции"). Проявления нейросенсорных реакций легкой и умеренной степеней включали парестезию, дизестезию или болевые ощущения, в том числе ощущение печиння. Нейромоторные реакции проявлялись общей слабостью.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Наблюдались обратные реакции со стороны кожи, которые за тяжестью, как правило, были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялись высыпанием, в том числе локализованным на стопах и кистях рук(включая тяжелый долонно-подошовний синдром или пальмарно-плантарную еритродизестезию), а также на руках, лице или грудной клетке, которое часто сопровождалось зудом. Самое частое высыпание появлялось в течение недели после инфузии доцетакселу. Реже возникали тяжелые проявления, например высыпание с дальнейшей десквамацией эпителия, что иногда предопределяло необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетакселу(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения"). Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях - болью и онихолизисом.

Общие нарушения и местные реакции

Реакции в месте введения препарата были преимущественно легкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или кровоизлияниями и отеком вены, через которую проводилась инфузия препарата.

Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления как периферические отеки, реже - плевральное или перикардиальное потовыделение, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки чаще всего начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализуемыми, предопределяя рост общей массы тела на 3 кг и больше. Задержка жидкости имеет кумулятивный характер и относительно частоты развития этого побочного явления, и относительно степени его выраженности(см. раздел "Особенности применения").

Таблица 2

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетакселу как монотерапии в дозе 100 мг/м²

Со стороны крови и лимфатической системы

Редко: кровотечения или кровоизлияния на фоне тромбоцитопении ІІІ/ІV степени.

Со стороны нервной системы

Известны данные относительно оборотности поражения нервной системы в 35,3 % пациентов, в которых оно развилось после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2. Эти расстройства спонтанно исчезли в течение 3 месяцев.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень редко: известен один случай развития необоротной аллопеции в конце исследования.

73 % реакций со стороны кожи были оборотными и исчезали в течение 21-и суток.

Общие нарушения и местные реакции

Средняя кумулятивная доза к отмене препарата представляла больше чем 1000 мг/м2, а среднее время до оборотного развития задержки жидкости в организме - 16,4 недели(от 0 до 42 недель). Развитие задержки жидкости средней и тяжелой степеней было отложено у пациентов, которые получили премедикацию(средняя кумулятивная доза - 818,9 мг/м2), сравнительно с пациентами, которым премедикацию не проводили(средняя кумулятивная доза - 489,7 мг/м2); однако сообщали о нескольких случаях появления этого побочного явления во время ранних курсов терапии.

Таблица 3

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с немелкоклеточным раком легких при применении доцетакселу как монотерапии в дозе 75 мг/м²

Таблица 4

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации из доксорубицином

Таблица 5

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с немелкоклеточным раком легких при применении доцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации из цисплатином

Таблица 6

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетакселу в дозе 100 мг/м² в комбинации из трастузумабом

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с раком молочной железы при применении доцетакселу в дозе 100 мг/м² в комбинации из трастузумабом

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто. Гематологическая токсичность комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом росла сравнительно с такой при монотерапии доцетакселом(32 % случаев развития нейтропении ІІІ/ІV степени vs 22 %, если использовать критерии NCI - CTC [National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria; общепринятые критерии токсичности Национального института рака США]). Следует обратить внимание, что частота развития этого побочного явления у данной категории пациентов может быть недооцененной, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2 нейтропения согласно существующим данным возникает в 97 % пациентов, при этом в 76 % - ІV степени(в соответствии с пиковым снижением уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также растет у пациентов, которые принимают комбинацию герцептину и доцетакселу(23 против 17 % сравнительно с пациентами, которые находятся на монотерапии доцетакселом).

Со стороны сердца

Симптомна сердечная недостаточность была выявлена в 2,2 % пациентов, которые принимали комбинацию трастузумабу и доцетакселу, сравнительно с 0 % случаи этого побочного явления у пациентов, которые находились на монотерапии. В группе исследования, в которой назначали комбинацию доцетакселу и трастузумабу, 64 % пациентов в предыдущих курсах лечения получали антрациклини как адъювантную терапию, тогда как в группе, в которой назначали монотерапию доцетакселом, антрациклини получали 55 % пациентов.

Таблица 7

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетакселу в дозе 75 мг/м² в комбинации из капецитабином

Таблица 8

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком предстательной железы при применении доцетакселу в дозе 75 мг/м² в комбинации из преднизоном или преднизолоном

Таблица 9

Побочные реакции, зарегистрированные при применении доцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации из доксорубицином и циклофосфамидом как адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы(исследование TAX 316) и без них(исследование GEICAM 9805), - возведенные даны

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных при применении доцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации из доксорубицином и циклофосфамидом как адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы(исследование TAX 316) и без них(исследование GEICAM 9805)

Со стороны нервной системы

В процессе исследования пациентов с раком молочной железы и поражением регионарных лимфоузлов(ТАХ316) периферическая сенсорная нейропатия хранилась в течение периода дальнейшего наблюдения в 10 из 84 пациентов, в которых возникло такое нарушение в конце химиотерапии.

Со стороны сердца

В ходе исследования ТАХ316 застойная сердечная недостаточность(ЗНС) возникла в 26 пациентов(3,5 %) в группе, которая получала лечение по схеме ТАС, и в 17 пациентов(2,3 %) в группе, которая получала лечение по схеме FAC. У всех пациентов, кроме одного, в каждой из групп ЗСН была диагностирована через больше, чем 30 дни после проведения лечения. Два пациента в группе ТАС и 4 пациенты в группе FAC умерли от сердечной недостаточности.

В исследовании GEICAM 9805 во время периода дальнейшего наблюдения у 3 пациенток(0,6 %) в группе применения схемы TAC и у 3 пациенток(0,6 %) в группе применения схемы FAC развилась застойная сердечная недостаточность. Одна пациентка в группе применения схемы TAC умерла через дилатацийну кардиомиопатию.

Со стороны кожи и подкожных тканей

В процессе исследования ТАХ316 аллопеция, которая возникла в конце химиотерапии и хранились в течение периода дальнейшего наблюдения, была зарегистрирована в 687 из 744 пациентов из группы ТАС и в 645 из 736 пациентов из группы FAC.

В конце периода дальнейшего наблюдения аллопеция хранилась в 29(4,2 %) пациентов из группы ТАС и 16(2,4 %) пациентов из группы FAC.

На конец периода дальнейшего наблюдения(фактическая медиана периода дальнейшего наблюдения представляла 96 месяцы) аллопеция оставалась в 29 пациентов в группе применения схемы TAC(3,9 %) и в 16 пациентов в группе применения схемы FAC(2,2 %).

В исследовании GEICAM 9805 аллопеция, которая хранилась после окончания химиотерапии и на протяжении периода дальнейшего наблюдения(медиана периода дальнейшего наблюдения представляла 10 годы и 5 месяцы), была зафиксирована в 49 пациентов(9,2 %) в группе применения схемы TAC и в 35 пациентов(6,7 %) в группе применения схемы FAC.

Аллопеция, связанная с применением исследуемого препарата, началась или усилилась во время периода дальнейшего наблюдения у 42 пациенток(7,9 %) в группе применения схемы TAC и в 30 пациенток(5,8 %) в группе применения схемы FAC.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

В ходе исследования ТАХ316 аменорея, которая возникла в конце химиотерапии и хранилась в течение периода дальнейшего наблюдения, наблюдалась у 121 пациентки из 202 пациенток с аменореей в конце химиотерапии.

Общие нарушения и нарушения в месте введения препарата

В ходе исследования ТАХ316 периферические отеки хранились в течение периода дальнейшего наблюдения в 19 из 119 пациентов с периферическими отеками в группе ТАС и в 4 из 23 пациентов в группе FAC.

В ходе исследования GEICAM 9805 лимфатический отек хранился в 4 из 5 пациентов с лимфатическим отеком в конце химиотерапии.

В исследовании GEICAM 9805 лимфатический отек наблюдался в конце химиотерапии в 4 из 5 пациенток в группе применения схемы TAC и в 1 из 2 пациенток в группе применения схемы FAC и не исчез в течение периода дальнейшего наблюдения(медиана длительности дальнейшего наблюдения представляла 10 годы и 5 месяцы). Астения хранилась и в период дальнейшего наблюдения(медиана длительности дальнейшего наблюдения представляла 10 годы и 5 месяцы) в 12 пациенток(2,3 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток(0,8 %) в группе применения схемы FAC.

Острый лейкоз/миелодиспластичний синдром

За 10-летний период дальнейшего наблюдения в исследовании ТАС316 острый лейкоз был зарегистрирован в 4 из 744 пациентов в группе ТАС и в 1 из 736 пациентов в группе FAC. Мієлодиспластичний синдром был зарегистрирован в 2 из 744 пациентов в группе ТАС и в 1 из 736 пациентов в группе FAC.

Во время исследования GEICAM 9805 медиана периода дальнейшего наблюдения в котором представляла 10 годы, острый лейкоз возник в 1 из 532(0,2 %) пациентов, которые получали доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид. Ни одного случая острого лейкоза не было зафиксировано у пациентов, которые получали фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид. Мієлодиспластичний синдром не был диагностирован в ни одного из пациентов в ни одной из исследуемых групп.

Нейтропенические осложнения

Нижеприведена таблица демонстрирует, что во время исследования GEICAM у пациентов группы ТАС, которые получали первичную профилактику из применения Г-КСФ, нейтропения 4-й степени, фебрильна нейтропения и нейтропеническая инфекция возникали реже после того, как эта профилактика стала обязательной.

Таблица 10

Нейтропенические осложнения у пациентов, которые принимали TAC с первичной профилактикой с помощью Г-КСФ или без такой профилактики(исследование GEICAM 9805)

Таблица 11

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с аденокарциномой желудка при применении доцетакселу в дозе 75 мг/м² в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с аденокарциномой желудка при применении доцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом.

Со стороны крови и лимфатической системы

Фебрильна нейтропения и нейтропенические инфекции развивались в 17,2 % и 13,5 % пациенты соответственно, если не учитывать, или применяли Г-КСФ. Г-КСФ назначали с целью вторичной профилактики в 19,3 % пациентов(10,7 % всех проведенных циклов химиотерапии). Фебрильна нейтропения и нейтропенические инфекции развились соответственно в 12,1 % и 3,4 % пациенты, которые получали Г-КСФ, и в 15,6 % и 12,9 % пациенты, которым профилактика с помощью Г-КСФ не проводилась.

Таблица 12

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком председателя и шеи при применении доцетакселу в дозе 75 мг/м² в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом

Индукционная химиотерапия с дальнейшим применением лучевой терапии(исследование TAX 323)

Таблица 13

Индукционная химиотерапия с дальнейшим применением химиорадиотерапии(исследование TAX 324)

Данные постмаркетингового наблюдения

Опухоли доброкачественны, злокачественны и неопределенны(в том числе кисты и полипы)

Прием доцетакселу в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами та/або лучевой терапией ассоциировался с очень редкими случаями развития острого миелолейкоза и манифестации миелодиспластичного синдрома.

Со стороны крови и лимфатической системы

Сообщали о притеснении функции костного мозга и других гематологических побочных эффектах. Были также сообщения о развитии синдрома дисеминованого внутрисосудистого свертывания крови, часто в ассоциации с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Со стороны иммунной системы

Сообщали о нескольких случаях развития анафилактического шока, иногда летального.

Со стороны нервной системы

Назначение доцетакселу обусловило редкие случаи развития судорог или преходящей потери сознания. Эти реакции иногда наблюдались во время инфузии препарата.

Со стороны органов зрения

Сообщали об очень редких случаях преходящих нарушений зрения(вспышки, мигания света перед глазами, скотомы), что, как правило, развивались во время инфузии препарата и сопровождались реакциями гиперчувствительности. Эти расстройства самостоятельно проходили после прекращения инфузии. Были сообщения о редких случаях лакримации с сопутствующим конъюнктивитом или без него, что развивались как следствие обструкции слезного пролива и предопределяли усиленное слезотечение.

У пациентов, которые получали доцетаксел, наблюдались случаи кистоподибного отека макулы(КНМ).

Со стороны органов слуха и равновесия

Сообщали о редких случаях развития ототоксичности, ухудшения та/або потери слуха.

Со стороны сердца

Сообщали о редких случаях развития инфаркта миокарда.

Со стороны сосудов

Сообщали о редких случаях развития венозных тромбоэмболических нарушений.

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения

Сообщали о редких случаях развития острого респираторного дистрес-синдрому, интерстицийной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, легочного фиброза и дыхательной недостаточности, которые иногда были летальными. У пациентов, которые получали сопутствующую лучевую терапию, были редкие случаи развития радиационного пневмонита.

Со стороны пищеварительной системы

Сообщали о редких случаях развития обезвоживание в результате желудочно-кишечных расстройств, перфораций пищеварительного тракта, ишемического колита, колита другой этиологии и нейтропенического энтероколита. Были сообщения о редких случаях развития кишечной непроходимости и обструкции кишечнику.

Со стороны гепатобилиарной системы

Сообщали об очень редких случаях развития гепатита, иногда летального(преимущественно у пациентов с печеночной дисфункцией еще к началу химиотерапии).

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Сообщали о случаях дисфункции почек и почечной недостаточности. Приблизительно в 20 % этих случаев не было выявлено никаких факторов риска развития острой почечной недостаточности, таких как сопутствующее применение нефротоксических лекарственных средств или желудочно-кишечные расстройства.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Сообщали об очень редких случаях развития на фоне приема доцетакселу системного красного вовчака и буллезных высыпаний, таких как мультиформна эритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз. В некоторых случаях развитие этих побочных явлений могли предопределять сопутствующие факторы. Были сообщения также о развитии на фоне приема доцетакселу склеродермоподибних поражений, которым предшествовала периферическая лимфоедема. Сообщали о случаях стойкой аллопеции(частота неизвестна).

Общие нарушения и местные реакции

Сообщали о редких случаях появления феномена возвращения лучевой реакции(острые лучевые реакции на фоне химиотерапии, которая проводится через несколько недель, месяцев или лет после лучевой терапии).

Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии.

Сообщали о редких случаях развития обезвоживания и отека легких.

Метаболические и алиментарные расстройства

Сообщали о случаях нарушение электролитного равновесия. Сообщали о случаях гипонатриемии, главным образом ассоциируемые с дегидратацией, блюет и пневмонией. Наблюдались гипокалиемия, гипомагниемия и гипокалиемия − как правило, при желудочно-кишечных расстройствах, особенно при диарее.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства регуляторными органами являются важной процедурой. Она дает возможность продолжать мониторувати соотношение польза/риск для этого лекарственного средства. Медицинским работникам просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальные системы сообщений информации о побочных реакциях.

Срок пригодности. 2 годы.

После открытия флакону

Каждый флакон предназначен для одного использования и его следует использовать немедленно после открытия. Если препарат не применяется немедленно, за длительность и условия его хранения отвечает пользователь.

После добавления препарату в раствор для инфузии

С микробиологической точки зрения в таком виде лекарственный препарат следует использовать немедленно. Если препарат не применяется немедленно, за длительность и условия его хранения отвечает пользователь.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Доцетаксел 20 мг

Концентрат для раствора для инфузий: 0,5 мл препарата в флаконе из стекла, закупоренном резиновой пробкой и алюминиевым обтискним колпачком, снаряженным крышкой флип-оф, что обеспечивает контроль первого открытия.

Растворитель: 1,8 мл в флаконе из стекла, закупоренном резиновой пробкой и алюминиевым обтискним колпачком, снаряженным крышкой флип-оф, что обеспечивает контроль первого открытия.

1 флакон с концентратом Доцетаксел 20 мг вместе с флаконом растворителя в блистере.

1 блистер в пачке из картона.

Доцетаксел 80 мг

Концентрат для раствора для инфузий: 2,0 мл препарата в флаконе из стекла, закупоренном резиновой пробкой и алюминиевым обтискним колпачком, снаряженным крышкой флип-оф, что обеспечивает контроль первого открытия.

Растворитель: 7,1 мл в флаконе из стекла, закупоренном резиновой пробкой и алюминиевым обтискним колпачком, снаряженным крышкой флип-оф, что обеспечивает контроль первого вдкриття.

1 флакон с концентратом Доцетаксел 80 мг вместе с флаконом растворителя в блистере.

1 блистер в пачке из картона.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

МАЙЛАН ЛАБОРАТОРІЗ ЛІМІТЕД(OTL)

MYLAN LABORATORIES LIMITED (OTL)

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Плот № 284-Б, Боммасандра Джігані Линк Роад, Індастріал Ареа, Анекал Талук, Бангалор, Карнатака 560105, Индия

Plot No. 284-B, Bommasandra Jigani Link Road, Industrial Area, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 560105, India

Заявитель

М.Біотек Лтд

M.Biotech Ltd

Местонахождение заявителя

Гледстоун Хауз, 77-79 Пусть Стріт, Егам ТВ20 9ГИ, Суррей, Великая Британия

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom