Дифенин®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ДИФЕНІН®

(DIPHENIN)

Состав

действующее вещество: 1 таблетка содержит дифенину 117 мг, что эквивалентно основе фенитоину 99,5 мг;

вспомогательные вещества: натрию гидрокарбонат, крахмал картофельный, кальцию стеарат, тальк.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки плоскоцилиндричной формы со скошенными краями и черточкой, белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтична группа. Противоэпилептические средства. Производные гидантоина.

Код АТХ N03A В02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Фенитоин - противосудорожное средство, которое применяется при лечении эпилепсии. Основным местом действия является проворная кора, где подавляется судорожная активность. Достоверно, способствуя оттоку натрия из нейронов, фенитоин способен стабилизировать порог возбудимости, вызванной чрезмерной стимуляцией или экологическими изменениями, которые способны уменьшить мембранный градиент натрия. Это включает у себя уменьшение посттетанического потенцирования в синапсах. Отсутствие посттетанического потенцирования предотвращает распространение эпилептической ячейки на смежные участки коры головного мозга. Фенитоин снижает максимальную активность центров мозгового ствола, ответственных за тоническую фазу тоніко-клонічних судорог(grand mal).

Фармакокинетика.

При применении внутренне, когда всасывание характеризуется вариабельнистю, пек концентрации в плазме крови отмечается в пределах 3-12 часов. Активно распределяется в тканях, включая ЦНС, проникает в спинномозговую жидкость, желчь, выделяется со слюной, желудочным и кишечным соком, проникает в грудное молоко, сперму. Проникает сквозь плаценту, при этом концентрации лекарственного средства в плазме крови матери и плода уровни. Связывание с белками плазмы крови - 70-95 %.

Метаболізується ферментами печенки к неактивным метаболитив, около 5 % фенитоину в неизменной форме выделяется почками. Период полувыведения - около 24 часов, но зависит от дозы лекарственного средства и концентрации в плазме крови. В случае длительного приложения полностью выводится из плазмы крови через 3 сутки после прекращения применения.

Клинические характеристики

Показание

Эпилепсия, преимущественно большие эпилептические нападения(grand mal). Эпилептический статус с тоніко-клонічними судорогами. Лечение и профилактика эпилептических нападений в нейрохирургии.

В некоторых случаях можно назначать для лечения нарушений сердечного ритма, предопределенных органическими поражениями ЦНС, передозировкой сердечных гликозидов.

Как лекарственное средство второго ряда или в комбинации из карбамазепином показан при невралгии тройчатого нерва.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к фенитоину или к другим компонентам лекарственного средства, а также к гидантоиновым противосудорожным средствам.

Сердечная недостаточность, синдром Адамса-Стокса, AV- блокада II - III степени, синоатриальна блокада, синусовая брадикардия; печеночная или почечная недостаточность, кахексия, порфирия.

С осторожностью: детям с проявлением рахита, пациентам пожилого возраста, при сахарном диабете, при хронических заболеваниях печенки и почек, хроническом алкоголизме.

Одновременное применение фенитоину из делавирдином противопоказано через потенциальную возможность потери вирусологического ответа и возможного антагонизма делавирдину или ненуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лекарственные средства, которые могут увеличить уровень фенитоину в сыворотке крови

Амиодарон, противоэпилептические средства(етосуксимид, фелбамат, окскарбазепин, метсуксимид, топирамат), азол(флуконазол, кетоконазол, итраконазол, миконазол, вориконазол), капецитабин, хлорамфеникол, хлордиазепоксид, дисульфирам, естрогени, фторурацил, флуоксетин, флувастатин, флувоксамин, Н2-антагоністи(например, циметидин), галотан, изониазид, метилфенидат, омепразол, фенотиазин, салицилаты, сертралин, сукцинимиди, сульфаниламиды(например, сульфаметизол, сульфафеназол, сульфадиазин, сульфаметоксазол-триметоприм), циклопидин, толбутамид, тразодон, варфарин, а также одноразовое применение фенитоину и алкоголю.

Лекарственные средства, которые могут уменьшить уровень фенитоину в сыворотке крови

Противоопухолевые лекарственные средства, обычно в комбинации(например, блеомицин, карбоплатин, цисплатин, доксорубицин, метотрексат), карбамазепин, диазепам, диазоксид, фоллиевая кислота, фосампренавир, нельфинавир, резерпин, рифампицин, ритонавир, зверобой, сукральфат, теофиллин, вигабатрин, а также хроническое злоупотребление алкоголем.

Применение фенитоину с лекарственными средствами, которые повышают рН желудка(например, пищевыми добавками или антацидами, которые содержат карбонат кальция, гидроксид алюминия и гидроксид магния) может влиять на абсорбцию фенитоину. В большинстве случаев данного взаимодействия наблюдается снижение уровня фенитоину в плазме крови в случае, если лекарственные средства применять в то же время. Тому, если это возможно, не следует применять фенитоин и данные лекарственные средства в то же время сутки.

Лекарственные средства, которые могут увеличить или уменьшить уровень фенитоину в сыворотке крови

Фенобарбитал, вальпроат натрию и вальпроева кислота. Действие фенитоину на уровне фенобарбитала, вальпроевой кислоты и вальпроату натрия в сыворотке крови является непредсказуемой.

При назначении или отмене данных лекарственных средств пациентам, которые лечатся фенитоином, может быть необходимым корректировки дозы фенитоину для достижения оптимального результата терапии.

Лекарственные средства, применение которых противопоказано в случае терапии фенитоином : делавирдин(см. раздел "Противопоказания").

Лекарственные средства, эффективность которых нарушается в случае применения фенитоину

Азол(флуконазол, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол), кортикостероиды, доксициклин, естрогени, фуросемид, иринотекан, оральные контрацептивы, паклитаксел, пароксетин, хинидин, рифампицин, сертралин, тенипозид, теофиллин, витамин D.

Взаимодействие фенитоину и варфарину может быть разным, потому необходимо определять протромбиновий время при их комбинировании.

Фенитоин снижает плазменные концентрации активных метаболитив альбендазолу, противовирусных лекарственных средств(в частности ефавирензу, лопинавиру/ритонавиру, индинавиру, нелфинавиру, ритонавиру, саквинавиру), противоэпилептических лекарственных средств(карбамазепину, фелбамату, ламотриджину, топирамату, окскарбазепину, кветиапину), аторвастатину, хлорпропамиду, клозапину, циклоспорину, дигоксину, флувастатину, фоллиевой кислоты, метадона, мексилетину, нифедипину, нимодипину, низолдипину, празиквантелу, симвастатину и верапамилу.

Одновременное применение фенитоину из фосампренавиром может уменьшить концентрацию ампренавиру - активного метаболиту последнего; в случае применения фенитоину одновременно с комбинацией фосампренавиру и ритонавиру возможное увеличение концентрации ампренавиру в плазме крови.

У пациентов, которые применяли фенитоин на протяжении длительного времени, наблюдалась стойкость к нервно-мышечному блокирующему действию недеполяризующих миорелаксантов(панкуронию, векуронию, рокуронию и цисатракурию). Неизвестно, или имеет фенитоин такое же действие на другие недеполяризующие миорелаксанты. Пациенты с такими состояниями должны находиться под тщательным надзором врача.

Лабораторные исследования. Фенитоин может снижать концентрацию тироксина(Т4) в сыворотке крови. Это может также снижать уровни дексаметазона и метапирону в исследованиях. Применение фенитоину может привести к увеличению в сыворотке крови глюкозы, щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтранспептидази(ГГТ). Фенитоин является мощным индуктором печеночных ферментов.

Фенитоин связывается с белками плазмы. Следует соблюдать осторожность при использовании иммунологических методов измерения концентрации фенитоину плазмы.

Особенности применения

Внезапное прекращение лечения Дифеніном® у пациентов, которые страдают на эпилепсию, может спровоцировать развитие синдрома отмены.

Пациентам, больным эпилепсией, при необходимости внезапной отмены лекарственного средства(например, в случае развития аллергических реакций или реакций повышенной чувствительности) необходимо применять противосудорожные средства, которые не принадлежат к производным гидантоина.

При острой алкогольной интоксикации концентрация дифенину в плазме крови может повышаться, при хроническом алкоголизме - снижаться.

В случае недостаточной эффективности лекарственного средства рекомендуется назначать другое противоэпилептическое средство.

Существуют сообщения о возможности возникновения суицидальной поведения или идей у некоторых пациентов, которые лечились противоэпилептическими лекарственными средствами. Поэтому нельзя исключить возникновение таких случаев и при применении Дифеніну®, что нуждается соответствующего мониторинга со стороны врачей и близких пациента по возможным признакам или склонности пациента к суицидальной поведению.

При появлении или обострении депрессии также нужен мониторинг пациента со стороны врачей и близких; близкие или члены семьи пациентов, больных СПИДОМ, должны быть проинформированы об увеличении риска суицидальной поведения или мыслей у больных СПИДОМ, потому при появлении необычных изменений в настроении или поведении следует немедленно обратиться к врачу.

Повышенный уровень фенитоину, что поддерживается в плазме крови, может повлечь состояния, которые характеризуются делирием, психозом или энцефалопатией или редко, - необоротной дисфункцией мозжечка. Соответственно, при первых признаках острой токсичности рекомендуется определение уровня фенитоину в крови. Необходимое снижение дозы при избыточном уровне лекарственного средства в крови, если симптомы не исчезают, рекомендуется прекращение терапии лекарственным средством.

Лекарственные средства зверобоя не следует применять во время применения Дифеніну®, поскольку существует риск снижения концентрации фенитоину в плазме крови и снижения эффективности лекарственного средства.

Сообщалось о случаях гипергликемии, вызванные задержкой лекарственным средством выделения инсулину. Фенитоин также может повышать уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом.

Фенитоин метаболизуеться преимущественно в печенке, потому для пациентов с нарушениями ее функции или пациентов пожилого возраста может понадобиться снижение дозирования лекарственного средства, чтобы предотвратить кумуляцию и токсичность.

Были зарегистрированные случаи острой гепатотоксичности, острой печеночной недостаточности, желтухи, гепатомегалии, повышения уровня трансаминаз крови, лейкоцитоза и эозинофилии; в случае развития острой печеночной недостаточности следует немедленно прекратить применение лекарственного средства и повторно его не назначать.

Синдром гиперчувствительности к противоэпилептическим лекарственным средствам - реакция, которая редко может возникнуть во время терапии противосудорожными лекарственными средствами. Синдром может быть потенциально летальным и характеризоваться лихорадкой, сыпью, лимфаденопатией и другими реакциями, часто со стороны печенки. Механизм синдрома неизвестен. Интервал между первым применением лекарственного средства и возникновением симптомов - обычно 2-3 недели, приходили сообщения о возникновении синдрома после трех и больше месяцев применение противосудорожных лекарственных средств. В группу риска входят чернокожие пациенты, пациенты, которые имеют данный синдром в семейном анамнезе, и больные с подавленной иммунной системой. При диагностированном синдроме необходимо прекратить применение лекарственного средства и обеспечить необходимую пидтримуючу терапию.

Фенитоин может вызывать редкие серьезные кожные побочные реакции, такие как ексфолиативний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз. Реакции могут возникать бессимптомно, однако пациентов следует предупреждать относительно симптомов сыпи, пузырей, лихорадки или других признаков гиперчувствительности, таких как зуд, и срочно информировать врача при их возникновении.

В случае возникновения серьезных кожных побочных реакций следует прекратить применение лекарственного средства и назначить пациенту альтернативное лечение. Если у пациента появилась сыпь, необходимо оценить его состояние относительно возникновения DRESS- синдрома. Известно, что наличие у пациентов HLA - B*1502 увеличивает риск развития синдрома Стівенса-Джонсона и токсичного эпидермального некролиза.

Фенитоин и другие антиконвульсанти в результате индукции фермента CYP450 могут влиять на минеральный обмен костной ткани, опосредствовано влияя на метаболизм витамина D. При длительном приложении(больше 10 лет) это может приводить к дефициту витамина D и повышенного риска остеомаляции, переломов, остеопороза у пациентов, которые постоянно применяют лекарственное средство. В период лечения, особенно длительного, рекомендуется УФ-опромінення, а также диета, которая удовлетворяет потребность организма в витамине D.

Приходили изолированные сообщения, которые связывали применение фенитоину с обострением порфирии, потому необходимая осторожность у пациентов с данным заболеванием в анамнезе.

Сообщалось о гематопоэтических осложнениях, иногда с летальным следствием, что включали тромбоцитопению, лейкопению, гранулоцитопению, агранулоцитоз, панцитопению из/без притеснения костного мозга, лимфоаденопатию.

Фенитоин неэффективен при малых нападениях(petit mal).

Не назначать пациентам с судорогами, связанными с гипогликемией или другими метаболическими нарушениями.

Применение в период беременности или кормления груддю.

В период беременности лекарственное средство необходимо назначать только за жизненными показаниями, когда польза от лечения для матери превышает риск для плода.

Лекарственное средство проникает в грудное молоко в концентрациях, достаточных, чтобы повлечь побочные эффекты у младенца, потому он не рекомендован к применению женщинам в период кормления груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В период лечения лекарственным средством наблюдается задержка скорости психомоторных реакций. Лицам, деятельность которых нуждается повышенного внимания и скорости психомоторных реакций, следует соблюдать осторожность в случае применения лекарственного средства.

Способ применения и дозы

Внутренне, под время или после еды(во избежание раздражения слизистой оболочки желудка).

При эпилепсии(парциальные и генерализуемые тоніко-клонічні нападения) разовая доза для взрослых - ½- 1 таблетка. Применять 2-3 разы на сутки. За показаниями, для достижения оптимального терапевтического эффекта суточную дозу можно доводить до 3-4 таблеток. Максимальные дозы для взрослых: разовая - 3 таблетки, суточная - 8 таблетки.

Детям в возрасте от 5 до 8 лет назначать по ½ таблетки 2 разы на сутки, в возрасте от 8 лет - по ½- 1 таблетке 2 разы на сутки(из расчета 4-8 мг/кг массы тела на сутки).

Аритмии: взрослым - по 1 таблетке 4 разы на сутки(эффект оказывается на 3-5-ту сутки), потом суточную дозу следует уменьшить до 3 таблеток. Для быстрого достижения терапевтической концентрации(на 1-2-ые сутки) - по 2 таблетки 4 разы в первые сутки, по 1 таблетке 5 разы - на 2-3-ю сутки и по 1 таблетке 2-3 разы на сутки - с 4-и времени лечения.

Невралгия тройчатого нерва : по 1-3 таблетки на сутки.

Деть.

Лекарственное средство в данной врачебной форме применять детям от 5 лет при эпилепсии.

Детям(особенно в период роста) рекомендуется назначать Дифенін® в сочетании с витаминами D и К, поскольку возможное развитие остеопатий наподобие рахита, гипокальциемии, нарушений свертывания крови.

Передозировка

Симптомы.

Летальная доза для детей неизвестна; вероятная летальная доза для взрослых - 2-5 г. Начальные симптомы: нистагм, атаксия и дизартрия; другие признаки передозировки : тремор, гиперрефлексия, сонливость, неразборчивое вещание, тошнота, блюет. Возможны запятая и гипотония. Летальное следствие может наступить через дыхательную и сердечно-сосудистую недостаточность.

Существуют отличия между отдельными случаями передозировки в зависимости от концентрации фенитоину в плазме крови. Да, нистагм обычно возникает при применении дозы 20 мкг/мл, атаксия - 30 мкг/мл, дизартрия и летаргия возникают при концентрации фенитоину в плазме крови больше 40 мкг/мл(при этом отсутствующие сообщения относительно токсичности концентрации 50 мкг/мл). Лечение.

Лечение симптоматическое. Специфический антидот отсутствует.

Если пациент при сознании, ему необходимо промыть желудок, дать активированный уголь или другие сорбенты. Может быть необходима искусственная вентиляция легких при притеснении ЦНС, дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Может быть назначенный гемодиализ, поскольку фенитоин не полностью связывается с белками плазмы.

Побочные реакции

Со стороны нервной системы: головокружение, преходящая раздраженность, тремор, парестезии, атаксия, нистагм, нарушение координации движений, спутывание сознания, бессонницы, сонливость, головная боль, дизартрия; проворные посмикування, дрожания, сенсорная периферическая полинейропатия у пациентов, которые получают долгосрочную терапию фенитоином; в одиночных случаях - периферическая невропатия, дискинезия(включая хорею, дистонию).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, блюет, токсичный гепатит, гиперплазия десен, запор, повреждение печенки.

Со стороны системы кроветворения : редко - тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения(из/без притеснения костного мозга), мегалобластна анемия, макроцитоз. Возможная связь между применением лекарственного средства и развитием лимфаденопатии, которая включает доброкачественную гиперплазию лимфатических узлов, псевдолимфому, лимфому и болезнь Ходжкіна.

Со стороны костно-мышечной системы: укрупнение черт лица, утолщения губ; при длительном приложении - снижение минеральной плотности костной ткани(остеопения, остеопороз, остеомаляция), переломы костей.

Аллергические реакции: кожная сыпь, лихорадка; в одиночных случаях - буллезном, пурпурном или ексфолиативний дерматит, системная красная волчанка, синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз; DRESS- синдром, анафилаксия. Дерматологические проявления иногда сопровождаются скарлатиноподобными или кореподибними высыпаниями.

Со стороны иммунной системы: в одиночных случаях возможное развитие синдрома гиперчувствительности(может включать такие симптомы как эозинофилия, лихорадка, дисфункция печенки, лимфаденопатия или сыпь), узелковый периартериит, изменение уровней иммуноглобулинов.

Со стороны печенки и гепатоцеллюлярной системы : острая печеночная недостаточность.

Другие: в одиночных случаях - гипертрихоз, болезнь Пейроні; изменение вкусовых ощущений, включая металлический привкус в рту.

При выраженных побочных явлениях дозу постепенно снижать или совсем прекратить применение лекарственного средства.

Срок пригодности. 4 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистерах. По 10 таблетки в блистере; по 1 или 6 блистеры в пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. АО "КИЕВСКИЙ ВИТАМИННЫЙ ЗАВОД".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

04073, Украина, г. Киев, ул. Копилівська, 38.

Web- сайт: www.vitamin.com.ua.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ДИФЕНИН®

(DIPHENIN)

Состав

действующее вещество: 1 таблетка содержит дифенина 117 мг, что эквивалентно основанию фенитоина 99,5 мг;

вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат, крахмал картофельный, кальция стеарат, тальк.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки плоскоцилиндрической формы со скошенными краями и риской, белого или свиты белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противоэпилептические средства. Производные гидантоина. Код АТХ N03A В02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Фенитоин - противосудорожное средство, применяющееся при лечении эпилепсии. Основным местом действия является моторная кора, где угнетается судорожная активность. Вероятно, способствуя оттоку натрия из нейронов, фенитоин способен стабилизировать порог возбудимости, вызванной чрезмерной стимуляцией или экологическими изменениями, способными уменьшить мембранный градиент натрия. Это включает в себя уменьшение посттетанического потенцирования в синапсах. Отсутствие посттетанического потенцирования предотвращает распространение эпилептического очага на смежные участки коры главного мозга. Фенитоин снижает максимальную активность центров мозгового ствола, ответственных за тоническую фазу тонико-клонических судорог(grand mal).

Фармакокинетика.

При приеме внутрь, когда всасывание характеризуется вариабельностью, рож концентрации в плазме крови отмечается в пределах 3-12 часов. Активно распределяется в тканях, включая ЦНС, проникает в спинномозговую жидкость, желчь, выделяется со слюной, желудочным и кишечным соком, проникает в грудное молоко, сперму. Проникает через плаценту, при этом концентрации лекарственного средства в плазме крови матери и плода равны. Связывание с белками плазмы крови - 70-95 %.

Метаболизируется ферментами печени к неактивных метаболитов, около 5 % фенитоина в неизмененной форме выделяется почками. Период полувыведения - около 24 часов, но зависит вот дозы лекарственного средства и концентрации в плазме крови. При длительном применении полностью выводится из плазмы крови через 3 суток после прекращения приема.

Клинические характеристики

Показания

Эпилепсия, преимущественно большие эпилептические приступы(grand mal). Эпилептический статус с тонико-клоническими судорогами. Лечение и профилактика эпилептических приступов в нейрохирургии.

В некоторых случаях можно назначат для лечения нарушений сердечного ритма, обусловленных органическими поражениями ЦНС, передозировкой сердечных гликозидов.

В качестве лекарственного средства второго ряда или в комбинации с карбамазепином показан при невралгии тройничного нерва.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к фенитоину или к вторым компонентам лекарственного средства, а также к гидантоиновым противосудорожным средствам.

Сердечная недостаточность, синдром Адамса-Стокса, AV- блокада II - III степени, синоатриальная блокада, синусовая брадикардия; печеночная или почечная недостаточность, кахексия, порфирия.

С осторожностью : детям с проявлением рахита, пациентам пожилого возраста, при сахарном диабете, при хронических заболеваниях печени и почек, хроническом алкоголизме.

Одновременный прием фенитоина с делавирдином противопоказан из-за потенциальной возможности потери вирусологического ответа и возможного антагонизма делавирдина или ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лекарственные средства, которые могут увеличить уровень фенитоина в сыворотке крови

Амиодарон, противоэпилептические средства(этосуксимид, фелбамат, окскарбазепин, метсуксимид, топирамат), азолы(флуконазол, кетоконазол, итраконазол, миконазол, вориконазол), капецитабин, хлорамфеникол, хлордиазепоксид, дисульфирам, эстрогены, фторурацил, флуоксетин, флувастатин, флувоксамин, Н2-антагонисты(например, циметидин), галотан, изониазид, метилфенидат, омепразол, фенотиазин, салицилаты, сертралин, сукцинимиды, сульфаниламиды(например, сульфаметизол, сульфафеназол, сульфадиазин, сульфаметоксазол-триметоприм), циклопидин, толбутамид, тразодон, варфарин, а также однократный прием фенитоина и алкоголя.

Лекарственные средства, которые могут уменьшить уровень фенитоина в сыворотке крови

Противоопухолевые лекарственные средства, как правило в комбинации(например, блеомицин, карбоплатин, цисплатин, доксорубицин, метотрексат), карбамазепин, диазепам, диазоксид, фолиевая кислота, фосампренавир, нельфинавир, резерпин, рифампицин, ритонавир, зверобой, сукральфат, теофиллин, вигабатрин, а также хроническое злоупотребление алкоголем.

Применение фенитоина с лекарственными средствами, повышающими рН желудка(например, пищевыми добавками или антацидами, содержащими карбонат кальция, гидроксид алюминия и гидроксид магния) может влиять на абсорбцию фенитоина. В большинстве случаев данного взаимодействия наблюдается снижение уровня фенитоина в плазме крови в случае, если лекарственные средства применять в то же самое время. Поэтому, если это возможно, не следует применять фенитоин и данные лекарственные средства в то же время суток.

Лекарственные средства, которые могут увеличить или уменьшить уровень фенитоина в сыворотке крови

Фенобарбитал, вальпроат натрия и вальпроевая кислота. Действие фенитоина на уровни фенобарбитала, вальпроевой кислоты и вальпроата натрия в сыворотке крови непредсказуемо.

При назначении или отмене данных лекарственных средств пациентам, лечащимся фенитоином, может быть необходимой корректировка дозы фенитоина для достижения оптимального результата терапии.

Лекарственные средства, применение которых противопоказано в случае терапии фенитоином: делавирдин(см. раздел "Противопоказания").

Лекарственные средства, эффективность которых нарушается в случае применения фенитоина

Азолы(флуконазол, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол), кортикостероиды, доксициклин, эстрогены, фуросемид, иринотекан, оральные контрацептивы, паклитаксел, пароксетин, хинидин, рифампицин, сертралин, тенипозид, теофиллин, витамин D.

Взаимодействие фенитоина и варфарина может быть разным, поэтому необходимо определять протромбиновое время при их комбинировании.

Фенитоин снижает плазменные концентрации активных метаболитов альбендазола, противовирусных лекарственных средств(в частности эфавиренза, лопинавира/ритонавира, индинавира, нелфинавира, ритонавира, саквинавира), противоэпилептических лекарственных средств(карбамазепина, фелбамата, ламотриджина, топирамата, окскарбазепина, кветиапина), аторвастатина, хлорпропамида, клозапина, циклоспорина, дигоксина, флувастатина, фолиевой кислоты, метадона, мексилетина, нифедипина, нимодипина, низолдипина, празиквантела, симвастатина и верапамила.

Одновременный прием фенитоина с фосампренавиром может уменьшить концентрацию ампренавира - активного метаболита последнего; при применении фенитоина одновременно с комбинацией фосампренавира и ритонавира возможно увеличение концентрации ампренавира в плазме крови.

В пациентов, которые применяли фенитоин в течение длительного времени, наблюдалась устойчивость к нервно- мышечному блокирующему действию недеполяризующих миорелаксантов(панкурония, векурония, рокурония и цисатракурия). Неизвестно, оказывает фенитоин ли такое же действие на другие недеполяризующие миорелаксанты. Пациенты с такими состояниями должны находится под тщательным наблюдением врача.

Лабораторные исследования. Фенитоин может снижать концентрацию тироксина(Т4) в сыворотке крови. Это может также снижать уровни дексаметазона и метапирона в исследованиях. Применение фенитоина может привести к увеличению в сыворотке крови глюкозы, щелочной фосфатазы и гамма- глутамилтранспептидазы(ГГТ). Фенитоин является мощным индуктором печеночных ферментов.

Фенитоин связывается с белками плазмы. Следует соблюдать осторожность при использовании иммунологических методов измерения концентрации фенитоина плазмы.

Особенности применения

Внезапное прекращение лечения Дифенином® в пациентов, страдающих эпилепсией, может спровоцировать развитие синдрома отмены.

В пациентов с эпилепсией при необходимости резкой отмены лекарственного средства(например, при развитии аллергических реакций или реакций повышенной чувствительности) необходимо применять противосудорожные средства, не относящиеся к производным гидантоина.

При острой алкогольной интоксикации концентрация фенитоина в плазме крови может повышаться, при хроническом алкоголизме - понижаться.

При недостаточной эффективности лекарственного средства рекомендуется назначат другой противоэпилептический препарат.

Существуют сообщения о возможности возникновения суицидального поведения или идей в некоторых пациентов, которые лечились противоэпилептическими лекарственными средствами. Поэтому нельзя исключать возникновение таких случаев и при применении Дифенина®, что требует соответствующего мониторинга со стороны врачей и близких пациента за возможными признаками или склонностью пациента к суицидальному поведению.

При появлении или обострении депрессии также необходим мониторинг пациента со стороны врачей и близких; близкие или члены семьи пациентов, больных СПИД, должны быть проинформированы об увеличении черточка суицидального поведения или мыслей в больных СПИД, поэтому при появлении необычных изменений в настроении или поведении следует немедленно обратиться к врачу.

Повышенный уровень фенитоина, который поддерживается в плазме крови, может вызывать состояния, характеризующиеся делирием, психозом или энцефалопатией или редко - необратимой дисфункцией мозжечка. Соответственно, при первых признаках острой токсичности рекомендуется определение уровня фенитоина в крови. Необходимо снижение дозы при избыточном уровне лекарственного средства в крови, если симптомы не исчезают, рекомендуется прекращение терапии лекарственным средством.

Лекарственные средства зверобоя не следует применять во время приема Дифенина®, поскольку существует риск снижения концентрации фенитоина в плазме крови и снижения эффективности лекарственного средства.

Сообщалось о случаях гипергликемии, вызванных задержкой лекарственным средством выделения инсулина. Фенитоин также может повышать уровень глюкозы в пациентов с сахарным диабетом.

Фенитоин метаболизируется преимущественно в печени, поэтому для пациентов с нарушениями ее функции или пожилых пациентов может понадобиться снижение дозы лекарственного средства, чтобы предупредить кумуляцию и токсичность.

Были зарегистрированы случаи острой гепатотоксичности, острой печеночной недостаточности, желтухи, гепатомегалии, повышения уровня трансаминаз крови, лейкоцитоза и эозинофилии; в случае развития острой печеночной недостаточности следует немедленно прекратить применение лекарственного средства и повторно эго не назначат.

Синдром гиперчувствительности к противоэпилептическим лекарственным средствам - реакция, которая редко может возникнуть во время терапии противосудорожными лекарственными средствами. Синдром может быть потенциально летальным и характеризоваться лихорадкой, сыпью, лимфаденопатией и вторыми реакциями, часто со стороны печени. Механизм синдрома неизвестен. Интервал между первым приемом лекарственного средства и возникновением симптомов - обычно 2-3 недели, поступали сообщения о возникновении синдрома после трех и более месяцев приема противосудорожных лекарственных средств. В группу черточка входят чернокожие пациенты, больные, имеющие данный синдром в семейном анамнезе, и больные с подавленной иммунной системой. При диагностированном синдроме необходимо прекратить прием лекарственного средства и обеспечить необходимую поддерживающую терапию.

Фенитоин может вызывать редкие серьезные кожные побочные реакции, такие как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Реакции могут возникать бессимптомно, но пациенты должны быть предупреждены относительно симптомов сыпи, волдырей, лихорадки или вторых признаков гиперчувствительности, таких как зуд, и срочно информировать врача при их возникновении.

В случае возникновения серьезных кожных побочных реакций следует прекратить применение лекарственного средства и назначит пациенту альтернативное лечение. Если в пациента появилась сыпь, необходимо оценить эго состояние относительно возникновения DRESS- синдрома. Известно, что наличие в пациентов HLA - B*1502 увеличивает риск развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза.

Фенитоин и другие антиконвульсанты вследствие индукции фермента CYP450 могут влиять на минеральный обмен костной ткани, опосредованно влияя на метаболизм витамина D. При длительном применении(более 10 течение) это может приводит к дефициту витамина D и повышенному риску остеомаляции, переломов, остеопороза в пациентов, которые постоянно принимают лекарственное средство. В период лечения, в особенности продолжительного, рекомендуется УФ-облучение, а также диета, удовлетворяющая потребность организма в витамине D.

Поступали изолированные сообщения, связывающие прием фенитоина с обострением порфирии, поэтому необходима осторожность в пациентов с данным заболеванием в анамнезе.

Сообщалось о гематопоэтических осложнениях, иногда с летальным исходом, которые включали тромбоцитопению, лейкопению, гранулоцитопению, агранулоцитоз, панцитопению с/без угнетения костного мозга, лимфоаденопатию.

Фенитоин неэффективен при малых припадках(petit mal).

Не назначат пациентам с судорогами, связанными с гипогликемией или вторыми метаболическими нарушениями.

Применение в период беременности или кормления грудью.

В период беременности лекарственное средство необходимо назначат только по жизненным показаниям, когда польза вот лечения для матери превышает риск для плода.

Лекарственное средство проникает в грудное молоко в концентрациях, достаточных, чтобы вызвать побочные эффекты в младенца, поэтому оный не рекомендовано к применению женщинам в период кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами.

В период лечения лекарственным средством наблюдается задержание скорости психомоторных реакций. Лицам, деятельность которых требует повышенного внимания и скорости психомоторных реакций, следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства.

Способ применения и дозы

Внутрь, во время или после еды(во избежание раздражения слизистой оболочки желудка).

При эпилепсии(парциальные и генерализованные тонико-клонические приступы) разовая доза для взрослых - 1/2-1 таблетка. Принимать 2-3 раза в сутки. По показаниям, для достижения оптимального терапевтического эффекта суточную дозу можно доводит до 3-4 таблеток. Максимальные дозы для взрослых: разовая - 3 таблетки, суточная - 8 таблетки.

Детям с 5 до 8 течение назначат по ½ таблетки 2 раза в сутки, с 8 течение - по ½- 1 таблетке 2 раза в сутки(из расчета 4-8 мг/кг массы тела в сутки).

Аритмии: взрослым - по 1 таблетке 4 раза в сутки(эффект проявляется на 3-5-ое сутки), затем суточную дозу следует уменьшить до 3 таблеток. Для быстрого достижения терапевтической концентрации(на 1-2-ое сутки) - по 2 таблетки 4 раза в первые сутки, по 1 таблетке 5 раз - на 2-3-и сутки и по 1 таблетке 2-3 раза в сутки - с 4-го дня лечения.

Невралгия тройничного нерва : по 1-3 таблетки в сутки.

Дети.

Лекарственное средство в данной лекарственной форме применять детям с 5 течение при эпилепсии.

Детям(особенно в период роста) рекомендуется назначат Дифенин® в сочетании с витаминами D и К, поскольку возможно развитие остеопатий типа рахита, гипокальциемии, нарушений свертывания крови.

Передозировка

Симптомы.

Летальная доза для детей неизвестна; предполагаемая летальная доза для взрослых - 2-5 г. Начальные симптомы : нистагм, атаксия и дизартрия; другие признаки передозировки : тремор, гиперрефлексия, сонливость, невнятная речь, тошнота, рвота. Возможны запятая и гипотония. Летальный исход может наступит из-за дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности.

Существуют отличия между отдельными случаями передозировки в зависимости вот концентрации фенитоина в плазме крови. Да, нистагм, как правило, возникает при приеме дозы 20 мкг/мл, атаксия - 30 мкг/мл, дизартрия и летаргия возникают при концентрации фенитоина в плазме крови более 40 мкг/мл(при этом отсутствуют сообщения относительно токсичности концентрации 50 мкг/мл).

Лечение.

Лечение симптоматическое. Специфический антидот отсутствует.

Если пациент находится в сознании, эму необходимо промыть желудок, дать активированный уголь или другие сорбенты. Может быть необходимой искусственная вентиляция легких при угнетении ЦНС, дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Может быть назначен гемодиализ, поскольку фенитоин не полностью связывается с белками плазмы.

Побочные реакции

Со стороны нервной системы: головокружение, преходящая нервозность, тремор, парестезии, атаксия, нистагм, нарушение координации движений, спутанность сознания, бессонница, сонливость, головная боль, дизартрия; моторные подергивания, дрожь, сенсорная периферическая полинейропатия в пациентов, получающих долгосрочную терапию фенитоином; в единичных случаях - периферическая нейропатия, дискинезия(включая хорею, дистонию).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, токсический гепатит, гиперплазия десен, запор, повреждения печени.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения(с/без угнетения костного мозга), мегалобластная анемия, макроцитоз. Возможна связь между приемом лекарственного средства и развитием лимфаденопатии, включающей доброкачественную гиперплазию лимфатических узлов, псевдолимфому, лимфому и болезнь Ходжкина.

Со стороны костно- мышечной системы: огрубление черт лица, утолщение губ; при длительном применении - снижение минеральной плотности костной ткани(остеопения, остеопороз, остеомаляция), переломы костищ.

Аллергические реакции : кожная сыпь, лихорадка; в единичных случаях - буллезный, пурпурный или эксфолиативный дерматит, системная красная волчанка, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз; DRESS- синдром, анафилаксия. Дерматологические проявления иногда сопровождаются скарлатиноподобной или кореподобной сыпью.

Со стороны иммунной системы: в единичных случаях возможно развитие синдрома гиперчувствительности(может включат такие симптомы как эозинофилия, лихорадка, дисфункция печени, лимфаденопатия или сыпь), узелковый периартериит, изменение уровней иммуноглобулинов.

Со стороны печени и гепатоцеллюлярной системы: острая печеночная недостаточность.

Другие: в единичных случаях - гипертрихоз, болезнь Пейрони; изменение вкусовых ощущений, включая металлический привкус во рту.

При выраженных побочных явлениях дозу постепенно снижать или совсем прекратить прием лекарственного средства.

Срок годности. 4 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистерах. По 10 таблетки в блистере; по 1 или 6 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АО "КИЕВСКИЙ ВИТАМИННЫЙ ЗАВОД".

Местонахождение производителя и эго адресов места осуществления деятельности.

04073, Украина, г. Киев, ул. Копыловская, 38.

Web- сайт: www.vitamin.com.ua.