Депо-Провера®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ДЕПО-ПРОВЕРА®

(DEPO-PROVERA®)

Состав

действующее вещество: медроксипрогестерону ацетат.

1 флакон содержит медроксипрогестерону ацетату 500 мг;

1 мл суспензии содержит медроксипрогестерону ацетату 150 мг;

допомiжнi вещества: полисорбат 80, метилпарабен(E 218), пропилпарабен(E 216), полиетиленгликоль 3350, натрию хлорид, натрию гидроксид, кислота хлористоводородная концентрированная, вода для инъекций.

Врачебная форма. Суспензия для инъекций.

Основные физико-химические свойства: суспензия белого цвета.

Фармакотерапевтична группа. Гестаген. Код АТХ G03D A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Медроксипрогестерону ацетат - это синтетический прогестин, который за своей структурой напоминает эндогенный гормон прогестерон. Наблюдалась такая его фармакологическое действие на эндокринную систему:

- притеснение синтеза гипофизарних гонадотропных гормонов(фоликулостимулюючего гормона и лютеинизирующего гормона);

- снижение уровней адренокортикотропного гормона и гидрокортизона в крови;

- снижение уровня циркулирующего тестостерону;

- снижение уровня циркулирующего эстрогена(в результате притеснения синтеза фоликулостимулюючего гормона и ферментной индукции редуктази в печенке, которая приводит к увеличению клиренса тестостерону и, как следствие, к снижению превращения андрогенов в естрогени).

Все это приводит к ряду фармакологических эффектов, описанных ниже.

Контрацепция.

Медроксипрогестерону ацетат при его парентеральном приложении женщинами в рекомендованной дозе подавляет секрецию гонадотропных гормонов, которая предотвращает дозревание фолликула и наступление овуляции и вызывает сгущение цервикального слизи, которая препятствует попаданию спермы в матку.

Гинекология.

Медроксипрогестерону ацетат при его пероральном или парентеральном приложении в рекомендованных дозах женщинами с достаточным уровнем эндогенного эстрогена приводит к превращению пролиферативного эндометрия в секреторный. Отмечен он андрогенные и анаболические эффекты, но очевидно, что это лекарственное средство не имеет значительной эстрогенной активности. При парентеральном приложении медроксипрогестерону ацетат подавляет образование гонадотропных гормонов, которое предотвращает дозревание фолликула и наступление овуляции. Доступные на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что этого не происходит при ежедневном одноразовом приеме обычной рекомендованной пероральной суточной дозы.

Онкология.

Медроксипрогестерону ацетат имеет противоопухолевую активность. При применении в высоких дозах(перорально или внутримышечно), медроксипрогестерону ацетат является эффективным в паллиативном лечении злокачественных гормонозалежних новообразований.

Клинические исследования.

- Исследование минеральной плотности костной ткани.

Изменения минеральной плотности костной ткани у взрослых женщин.

В ходе нерандомизированного контролируемого клинического исследования, в котором сравнивали данные взрослых женщин, которые получали инъекции препарата Депо-Провера® (внутримышечно в дозе 150 мг) с целью контрацепции в течение периода до 5 лет, с соответствующими данными женщин, которые не применяли методы гормональной контрацепции, 42 участниц, которые применяли инъекции препарата Депо-Провера®, завершили 5 годы лечения и предоставили результаты по меньшей мере одного измерения минеральной плотности костной ткани в течение дальнейшего периода наблюдения после прекращения применения препарата Депо-Провера®. У женщин, которые применяли Депо-Провера®, снижения минеральной плотности костной ткани наблюдалось в течение первых двух годов применения, в следующие годы снижения было незначительным. Через 1, 2, 3, 4 и 5 годы применение средние значения изменений минеральной плотности костной ткани поясничного отдела хребта представляли соответственно - 2,86 %, - 4,11 %, - 4,89 %, - 4,93 % и - 5,38 %. Среднее уменьшение минеральной плотности костной ткани бедра в целом и шейки бедра было приблизительно одинаковым. У женщин контрольной группы не наблюдалось значительных изменений минеральной плотности костной ткани в течение того же периода времени.

Возобновление минеральной плотности костной ткани после прекращения лечения у взрослых женщин.

В том же исследовании наблюдалось частичное возобновление минеральной плотности костной ткани к показателям начального уровня в течение 2-летнего периода по завершению применения инъекций препарата Депо-Провера® (внутримышечно в дозе 150 мг).

После 5 лет лечения с применением инъекций препарата Депо-Провера® (внутримышечно в дозе 150 мг) в сравнении с начальным уровнем средний процент изменений минеральной плотности костной ткани хребта, тазобедренного сустава и шейки бедра представлял -5,4%, -5,2% и -6,1% соответственно. В то время соответствующие показатели у женщин контрольной группы, которые не получали лечения в течение того же промежутка времени, показали средние отклонения от начального уровня +/- 0,5% или меньше в тех же отделах скелета. Через два года после прекращения применения инъекций препарата Депо-Провера® средние показатели минеральной плотности костной ткани хребта, тазобедренного сустава и шейки бедра повысились во всех трех участках скелета, но недостаточность хранилась: -3,1%, -1,3% и -5,4% соответственно. В тот же промежуток времени у женщин контрольной группы наблюдались такие средние изменения показателя минеральной плотности костной ткани хребта, тазобедренного сустава и шейки бедра в сравнении с начальным уровнем: 0,5%, 0,9% и -0,1% соответственно.

Изменения минеральной плотности костной ткани у девушек-подростков(12-18 годы).

Влияние препарата Депо-Провера® (применяли внутримышечно в дозе 150 мг) на минеральную плотность костной ткани оценивали в течение 240 недель(в 4,6 году) в открытом несравнительном клиническом исследовании при участии 159 девушек-подростков(возрастом 12-18 годы), которые были отобраны для лечения препаратом Депо-Провера®; 114 из 159 участниц применяли препарат Депо-Провера® постоянно(4 инъекции в течение каждого 60-недельного периода), а измерение минеральной плотности костной ткани было проведено на 60 неделе. Минеральная плотность костной ткани снижалась в течение первых 2 годов применения и с незначительными изменениями в течение следующих лет. После 60 недель применения препарата Депо-Провера® средний процент изменений минеральной плотности костной ткани хребта, тазобедренного сустава и шейки бедра в сравнении с начальным уровнем представлял -2,5%, -2,8% и -3,0% соответственно. Всего 73 участницы продолжили применение препарата Депо-Провера® в течение 120 недель; средний процент изменений минеральной плотности костной ткани хребта, тазобедренного сустава и шейки бедра в сравнении с начальным уровнем представлял -2,7%, -5,4% и -5,3% соответственно. Всего 28 участницы продолжили применение препарата Депо-Провера® в течение 240 недель; средний процент изменений минеральной плотности костной ткани хребта, тазобедренного сустава и шейки бедра в сравнении с начальным уровнем представлял -2,1%, -6,4% и -5,4% соответственно.

Возобновление минеральной плотности костной ткани после прекращения лечения у подростков.

В том же исследовании 98 подростки-участницы получили по меньшей мере 1 инъекцию препарата Депо-Провера® и предоставили результат по меньшей мере одного измерения минеральной плотности костной ткани в течение дальнейшего периода наблюдения после прекращения применения препарата Депо-Провера® при условии лечения препаратом Депо-Провера® в течение периода до 240 недель(эквивалент 20 инъекции препарата Депо-Провера®) и в течение дальнейшего периода наблюдения по завершению лечения до 240 недель после введения последней инъекции препарата Депо-Провера®. Медиана количества инъекций, полученных в течение фазы лечения, - 9. На момент введения последней инъекции препарата Депо-Провера® процент изменений минеральной плотности костной ткани хребта, тазобедренного сустава и шейки бедра в сравнении с начальным уровнем представлял -2,7%, -4,1% и -3,9% соответственно. Со временем эти средние показатели недостаточности минеральной плотности костной ткани полностью нивелировались после прекращения применения препарата Депо-Провера®. Для полного возобновления поясничного отдела хребта понадобился 1 год, для тазобедренного сустава - в 4,6 году, шейки бедра - в 3,4 году. С более медленным возобновлением связывали более длинную длительность лечения и курения(см. раздел "Особенности применения").

Частота случаев переломов у женщин при применении препарата Депо-Провера® для инъекций(150 мг внутримышечно) или без применения препарата женщинам репродуктивного возраста.

В Великой Британии было проведено ретроспективное когортне исследование при участии 312 395 женщин, которые пользуются средствами контрацепции. Целью исследования было оценить связь между инъекциями препарата Депо-Провера® и частотой переломов. Сравнивали частоту случаев переломов к и после начала применения препарата Депо-Провера®, а также между женщинами, которые применяли препарат Депо-Провера®, и теми, кто применял другие методы контрацепции при отсутствии подтвержденного применения препарата Депо-Провера®. Среди женщин, которые применяли препарат Депо-Провера®, использования препарата не связывали с повышением риску возникновения переломов(соотношение числа случаев =3D 1,01, 95% ДІ(доверительный интервал) 0,92-1,11, в сравнении с периодом наблюдения до 2 лет, что предшествовал применению препарата Депо-Провера®). Однако женщины, которые применяли препарат Депо-Провера®, имели большее количество переломов в сравнении с теми, кто не применял данный препарат, как после первого применения отмеченного контрацептива(соотношение числа случаев =3D 1,23, 95% ДІ 1,16-1,30), так и к нему(соотношение числа случаев =3D 1,28, 95% ДІ 1,07-1,53).

Кроме того, переломы специфических участков костей, характерных для остеопоротичних переломов(хребет, бедро, таз), не были чаще у женщин, которые применяли Депо-Провера®, в сравнении с теми женщинами, которые не применяли данный препарат(соотношение числа случаев =3D 0,95, 95% ДІ 0,74-1,23), также не было выявлено никаких доказательств того, что более длительное применение препарата Депо-Провера® (в течение 2 лет или дольше) вызывает высший риск переломов в сравнении с применением в течение периода меньше чем 2 годы.

Данные демонстрируют, что женщины, которые применяют препарат Депо-Провера®, имеют заведомо другие профили риска развития переломов в сравнении с теми женщинами, которые не применяют данный препарат, по причинам, не связанным с применением препарата Депо-Провера®.

Максимальный период наблюдения в этом исследовании представлял 15 годы, потому возможные эффекты препарата Депо-Провера®, что могут выходить за пределы 15 лет периода наблюдения, не могут быть установлены.

- Исследование "Инициатива относительно здоровья женщин".

Исследование "Инициатива относительно здоровья женщин" из изучения комбинированных конъюгованих естрогенив(0,625 мг) /медроксипрогестерону ацетата(2,5 мг) для оценки рисков и преимуществ этой комбинированной терапии сравнительно с плацебо относительно предотвращения развития определенных хронических заболеваний проводилось при участии 16608 женщин в периоде постменопаузы возрастом 50-79 годы с интактной маткой на выходном уровни. Первичной конечной точкой была частота развития ишемической болезни сердца(нелетальный инфаркт миокарда и летальное следствие, связанное с ишемической болезнью сердца), а инвазивный рак молочной железы рассматривался как первичное нежелательное следствие. Исследования прекратили досрочно в период дальнейшего наблюдения, который в среднем представлял 5,2 года(запланированная длительность 8,5 года), поскольку, в соответствии с загодя установленным критерием прекращения исследования, повышенный риск развития рака молочной железы и сердечно-сосудистых событий перевесил отмеченную пользу, включенную к "общему показателю"(см. раздел "Особенности применения").

Комбинированная терапия конъюгованими естрогенами/ медроксипрогестерону ацетатом вызывала значительное уменьшение частоты переломов в результате остеопороза(23 %) и общей частоты переломов(24 %).

- Исследование "Миллион женщин".

Исследование "Миллион женщин" было проспективным когортним исследованием, которое проводилось в Великобритании при участии 1 084 110 женщин возрастом 50-64 годы, с каких 828 923 через какое-то время после наступления менопаузы были включены к основному анализу риска развития рака молочной железы в связи с проведением гормональной терапии. В целом 50 % исследуемой популяции в определенный момент времени применяли гормональную терапию. Женщины, которые получали гормональную терапию на выходном уровни, применяли лекарственные средства, которые содержали лишь эстроген(41 %) или комбинацию эстрогена и прогестина(50 %). Средняя длительность периода дальнейшего наблюдения представляла 2,6 года для анализа частоты развития рака и в 4,1 году для анализа смертности(см. раздел "Особенности применения").

- Исследование "Сердце и заместительная терапия эстрогеном/прогестином"(Heart and Estrogen/progestin Replacement Studies)

Исследование влияния заместительной терапии эстрогеном/прогестином на сердце(исследование HERS и HERS II) являли собой 2 рандомизированных проспективных исследования из вторичной профилактики, которые изучали долговременные эффекты пероральной непрерывной комбинированной терапии конъюгованими естрогенами/ медроксипрогестерону ацетатом(0,625 мг конъюгованих естрогенив и 2,5 мг медроксипрогестерону ацетата) у женщин с ишемической болезнью сердца в период постменопаузы(см. раздел "Особенности применения"). В это исследование были включены 2763 женщины с интактной маткой, средний возраст которых в 66,7 году, в периоде постменопаузы. Средняя длительность периода дальнейшего наблюдения представляла 4,1 года для исследования HERS и в 2,7 году дополнительно(всего в 6,8 году) для исследования HERS ІІ(см. раздел "Особенности применения").

- Исследование памяти в рамках "Инициативы относительно здоровья женщин".

Исследование памяти в рамках "Инициативы относительно здоровья женщин", которое было подисследованием "Инициативы относительно здоровья женщин", включало 4532 преимущественно здоровых женщины в возрасте от 65 до 79 лет в периоде постменопаузы и оценивало влияние терапии конъюгованими естрогенами/ медроксипрогестерону ацетатом(0,625 мг конъюгованих естрогенив и 2,5 мг медроксипрогестерону ацетата) или лишь конъюгованими естрогенами(0,625 мг) на частоту возможного развития деменции сравнительно с плацебо. Средняя длительность периода дальнейшего наблюдения представляла 4,05 года для группы применения конъюгованих естрогенив/ медроксипрогестерону ацетата(см. раздел "Особенности применения").

Фармакокинетика.

Абсорбция. После внутримышечного введения медроксипрогестерону ацетат медленно высвобождается, что обеспечивает низкие, но постоянные уровни в крови. Сразу после внутримышечного введения медроксипрогестерону ацетата в дозе 150 мг/мл его уровни в плазме крови представляли 1,7±0,3 нмоль/л. Через 2 недели эти уровни представляли 6,8±0,8 нмоль/л. После внутримышечного введения среднее время достижения пиковой концентрации представляло приблизительно 4-20 сутки. Концентрация медроксипрогестерону ацетата в сыворотке крови постепенно снижается и остается на относительно постоянном уровне(приблизительно 1 нг/мл) на протяжении 2-3 месяцев. Уровни лекарственного средства в крови могут определяться в течение 7-9 месяцев после внутримышечного введения препарата.

Распределение. Медроксипрогестерону ацетат приблизительно на 90-95 % связывается с белком. Объем распределения представляет 20±3 литры. Медроксипрогестерону ацетат проникает сквозь гематоэнцефалический и плацентный барьеры(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю"). В грудном молоке женщин, которые кормили груддю и получали внутримышечные инъекции медроксипрогестерону ацетата в дозе 150 мг, определялись низкие уровни медроксипрогестерону ацетата(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Биотрансформация. Медроксипрогестерону ацетат метаболизуеться в печенке.

Выведение. Период полувыведения после одноразового внутримышечного введения препарата представляет приблизительно 6 недели. Медроксипрогестерону ацетат преимущественно выводится с калом путем билиарной секреции. Около 30 % внутримышечно введенной дозы выводится с мочой через 4 сутки.

Клинические характеристики

Показание

Контрацепция.

Гинекология:

- лечение эндометриоза;

- лечение вазомоторных симптомов в период менопаузы.

Онкология:

- рецидивирующий та/або метастатический рак молочной железы;

- рецидивирующий та/або метастатический рак эндометрия;

- рецидивирующий та/або метастатический рак почек;

- метастатический рак предстательной железы.

Противопоказание

Применение медроксипрогестерону ацетата противопоказано пациентам с такими состояниями:

- установленная или вероятная беременность;

- недиагностировано влагалищное кровотечение;

- тяжелое нарушение функции печенки;

- известная гиперчувствительность к действующему веществу(медроксипрогестерону ацетату) или другим компонентам лекарственного средства;

- активный тромбофлебит, наличие тромбоэмболических расстройств на данное время или в анамнезе, цереброваскулярное заболевание.

Дополнительное противопоказание при применении препарата в гинекологии:

- известное или подозреваемое злокачественное новообразование молочной железы;

Дополнительное противопоказание при применении препарата с целью контрацепции :

- известное или подозреваемое гормонозалежне злокачественное новообразование молочной железы или половых органов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Аміноглютетимід при его одновременном приложении с высокими дозами медроксипрогестерону ацетата перорально может значительно снижать концентрацию медроксипрогестерону ацетата в сыворотке крови. Пациентов, которые принимают высокие дозы медроксипрогестерону ацетата перорально, следует предупредить о возможности снижение его эффективности при одновременном применении аминоглютетимиду.

Медроксипрогестерону ацетат может потенцировать или уменьшать эффекты производных кумарина. Медроксипрогестерону ацетат является антагонистом антикоагулянтной активности фениндиону.

Медроксипрогестерону ацетат в условиях in vitro метаболизуеться преимущественно путем гидроксилирования с помощью CYP3A4. Исследований специфического взаимодействия с другими лекарственными средствами для оценки клинических эффектов индукторов или ингибиторов CYP3A4 на медроксипрогестерону ацетат не проводились, потому клинические эффекты индукторов или ингибиторов CYP3A4 неизвестны.

Особенности применения

В случае неожиданного влагалищного кровотечения во время терапии медроксипрогестерону ацетатом следует определить причину кровотечения.

Применение медроксипрогестерону ацетата может привести к некоторой задержке жидкости в организме, потому применять препарат пациентам с сопутствующими заболеваниями, которые могут заостриться в результате такой задержки жидкости, следует с осторожностью.

Во время применения медроксипрогестерону ацетата следует внимательно наблюдать по состоянию пациентов, которые в прошлом получали лечение по поводу клинической депрессии.

Применение медроксипрогестерону ацетата у некоторых пациентов сопровождается снижением толерантности к глюкозе, потому в течение применения препарата необходимо внимательно наблюдать по состоянию пациентов с сахарным диабетом.

При направлении образцов эндометриальной или эндоцервикальной ткани на исследование следует предупредить лаборанта о том, что пациент применял медроксипрогестерону ацетат.

Врачу/лаборанта необходимо сообщить, что применение медроксипрогестерону ацетата может привести к снижению уровня таких эндокринных биомаркеров :

- cтероїдів в плазме крови/ мочи(например кортизолу, эстрогену, прегнанедиолу, прогестерону, тестостерону);

- гонадотропных гормонов в плазме крови/ мочи(например лютеинизирующего гормона и фоликулостимулюючего гормона);

- глобулину, который связывает половые гормоны.

При внезапной частичной или полной потере зрения или внезапном появлении проптозу, диплопии или мигрени не следует применять препарат повторно к проведению обзора пациента. Если во время обзора будут выявленных поражениях сосудов сетчатки глаза или отеке диска зрительного нерва, применения препарата следует прекратить.

Хотя не установлено, что применение медроксипрогестерону ацетата вызывает развитие тромботичних или тромбоэмболических осложнений, не рекомендуется применять препарат пациентам с венозной тромбоэмболией в анамнезе. Следует прекратить лечение медроксипрогестерону ацетатом в случае развития венозной тромбоэмболии во время его приложения.

Контрацепция/эндометриоз.

Потеря минеральной плотности костной ткани.

Поскольку в период пременопаузи у женщин, которые применяют препарат Депо-Провера® длительное время(см. раздел "Особенности применения" и "Фармакологические свойства"), может наблюдаться потеря минеральной плотности костной ткани, следует рассмотреть возможность проведения оценки соотношения риск/польза, которая также включает оценку потери минеральной плотности костной ткани, которая наблюдается во время беременности та/або в период кормления груддю.

Применение инъекций медроксипрогестерону ацетата уменьшает уровень естрогенив в сыворотке крови у женщин в пременопаузи и связано со статистически значимой потерей минеральной плотности костной ткани в результате приспособления метаболизма этой ткани до сниженного уровня естрогенив. При увеличении длительности применения препарата потеря костной ткани может быть больше и может быть не полностью оборотной у некоторых женщин.

Неизвестно, или применение инъекций препарата Депо-Провера® в пубертатном периоде и в подростковом возрасте, критическом периоде для наращивания костей, будет снижать пиковую костную массу. Как у взрослых женщин, так и у девушек-подростков снижения минеральной плотности костной ткани во время лечения является в значительной степени оборотным процессом после прекращения инъекций препарата и усиления выработки эстрогена в яичниках. После прекращения применения препарата Депо-Провера® у подростков полное возобновление минеральной плотности костной ткани длится 1 год для поясничного отдела хребта, в 4,6 году для тазобедренного сустава и в 3,4 году для шейки бедренной кости(см. раздел "Фармакодинамика").

За минеральной плотностью костной ткани у взрослых наблюдали в течение 2 лет после прекращения инъекций препарата Депо-Провера®; было отмечено частичное возобновление средней минеральной плотности костной ткани тазобедренного сустава, шейки бедренной кости и поясничного отдела хребта(см. раздел "Фармакодинамика"). Масштабное обсервацийне исследование женщин, которые использовали контрацептивы, показало, что инъекции препарата Депо-Провера® не влияют на риск остеопоротичних или неостеопоротичних переломов у женщин(см. раздел "Фармакодинамика").

Изменения минеральной плотности костной ткани у взрослых женщин после 6 месяцев лечения эндометриоза.

В ходе 2 клинических исследований при участии 573 взрослых женщин с эндометриозом сравнивали влияние на минеральную плотность костной ткани 6-месячного применения медроксипрогестерону ацетата подкожно с влиянием 6-месячного применения лейпролиду. После окончания лечения за пациентками дальше наблюдали в течение следующих 12 месяцы.

Часть пациенток со снижением минеральной плотности костной ткани на уровне 5 % или выше была статистически значимо больше в группе применения лейпролиду сравнительно с группой применения медроксипрогестерону ацетата подкожно в каждом часовом отрезке(см. таблицу ниже).

Часть пациенток со снижением минеральной плотности костной ткани на уровне 5 % или выше от исходного уровня после 6-месячного применения медроксипрогестерону ацетата подкожно или лейпролиду и через 6 месяцы после прекращения лечения(исследование 268 и 270, объединенные).

* n - количество пациенток с уменьшением минеральной плотности костной ткани на уровне ³ 5 %; N - общее количество пациенток.

** хи-квадрат.

По результатам анализа соотношения риск/пользу применения инъекций медроксипрогестерону ацетата следует рассмотреть возможность применения других методов контроля рождаемости или лечения эндометрия женщинам, которые имеют такие факторы риска развития остеопороза, :

- хроническое употребление алкоголя та/або курение;

- хроническое применение лекарственных средств, которые могут уменьшать костную массу, таких как противосудорожные средства или кортикостероиды;

- низкий индекс массы тела или пищевые расстройства, например нервная анорексия или булимия;

- заболевание, связанное с нарушением метаболизма костной ткани;

- многочисленные случаи остеопороза в семейном анамнезе.

Всем пациенткам рекомендуется употреблять кальций и витамин D в достаточном количестве.

Контрацепция.

В большинстве женщин, которые применяют суспензию медроксипрогестерону ацетата для инъекций, наблюдаются нарушения характера менструального кровотечения(например нерегулярные или непрогнозируемые кровотечения/кровомазання, редко - интенсивные или длительные кровотечения). При продолжении применения суспензии медроксипрогестерону ацетата для инъекций у все меньшего количества женщин наблюдаются нерегулярные кровотечения и у все большего количества женщин - аменорея.

В рамках долговременного наблюдения типа случай-контроль при применении суспензии медроксипрогестерону ацетата для инъекций отмечалось незначительное повышение или отсутствие повышения общего риска развития рака молочной железы и отсутствие повышения общего риска развития рака яичников, печенки или шейки матки, а также длительный защитный эффект - снижение риска развития рака эндометрия.

Суспензия медроксипрогестерону ацетата для внутримышечных инъекций имеет длительный контрацептивный эффект. Медиана периода контрацепции после последней инъекции препарата для тех, кто забеременел, представляет 10 месяцы с диапазоном 4-31 месяц и не зависит от длительности применения.

Во время лечения медроксипрогестерону ацетатом женщины были склонны к увеличению массы тела.

В случае развития желтухи следует рассмотреть возможность не применять повторно дано лекарственное средство.

Пациенток необходимо проинформировать о том, что суспензия медроксипрогестерону ацетата не защищает от Вич-инфекции(СПИДУ) или других заболеваний, которые передаются половым путем.

Гинекология.

Лечение вазомоторных симптомов в период менопаузы/Противодействие эндометриальным эффектам эстрогена у женщин в период менопаузы, которые лечатся эстрогеном(гормональная терапия)

Другие дозы пероральных конъюгованих естрогенив с медроксипрогестерону ацетатом и другие комбинации и врачебные формы при проведении гормональной терапии(ГТ) не изучались в ходе клинического исследования "Инициатива относительно здоровья женщин"(см. раздел "Фармакологические свойства"), и при отсутствии сравнимых данных такие риски следует оценивать как подобные.

Рак молочной железы.

Во время нескольких эпидемиологических исследований у женщин, которые получали инъекции депо-прогестогенив, не наблюдалось повышения общего риска развития рака молочной железы сравнительно с женщинами, которые их не получали. Однако у женщин, которые на это время получали инъекции депо-прогестогенив или получали их лишь несколько лет назад, наблюдалось повышение относительного риска(например 2,0 в рамках одного исследования). Основываясь на этих данных, невозможно сделать вывод, или есть повышение частоты диагностирования рака молочной железы у женщин, которые в это время получают такое лечение, следствием более внимательного наблюдения за такими женщинами, биологического эффекта инъекционных прогестогенив или комбинации этих факторов.

Сердечно-сосудистые расстройства.

Естрогени в комбинации из прогестинами или без них не следует применять для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. В рамках нескольких рандомизированных проспективных исследований долговременных эффектов(см. раздел "Способ применения и дозы") комбинированных схем лечения эстрогеном/прогестином у женщин в период постменопаузы сообщалось о повышении риска развития сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, инсульт и венозная тромбоэмболия.

- Заболевание коронарных артерий.

Рандомизированные контролируемые исследования не свидетельствуют о пользе непрерывного комбинированного применения конъюгованого эстрогена и медроксипрогестерону ацетата для сердечно-сосудистой системы. 2 большие клинические исследования "Инициатива относительно здоровья женщин" относительно применения конъюгованих естрогенив и медроксипрогестерону ацетата и исследования влияния заместительной терапии эстрогеном/прогестином на сердце(см. раздел "Фармакодинамика") продемонстрировали возможность повышения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний в первый год лечения и отсутствие общих преимуществ этой терапии.

В рамках исследования "Инициатива относительно здоровья женщин" из изучения конъюгованих естрогенив и медроксипрогестерону ацетату у женщин, которые применяли конъюговани естрогени/ медроксипрогестерону ацетат, наблюдалось повышение риска развития осложнений ишемической болезни сердца(какие определялись как нелетальный инфаркт миокарда и смерть, связанная с ишемической болезнью сердца) сравнительно с женщинами, которые получали плацебо(37 сравнительно с 30 на 10000 пацієнто-років). Повышенный риск развития венозной тромбоэмболии наблюдался в первый год и хранился в течение всего периода наблюдения(см. раздел "Способ применения и дозы").

- Инсульт.

В ходе клинического исследования "Инициатива относительно здоровья женщин" из изучения конъюгованих естрогенив и медроксипрогестерону ацетату у женщин, которые применяли конъюговани естрогени/ медроксипрогестерону ацетат, наблюдалось повышение риска развития инсульта сравнительно с таким у женщин, которые получали плацебо(29 сравнительно с 21 на 10000 пацієнто-років). Повышенный риск наблюдался в первый год и хранился в течение всего периода наблюдения(см. раздел "Способ применения и дозы").

- Венозная тромбоэмболия/эмболия легочной артерии.

Гормональная терапия связана с высшим относительным риском развития венозной тромбоэмболии, то есть тромбозу глубоких вен или эмболии легочной артерии. В ходе клинического исследования "Инициатива относительно здоровья женщин" из изучения конъюгованих естрогенив и медроксипрогестерону ацетату у женщин, которые применяли конъюговани естрогени/ медроксипрогестерону ацетат, наблюдалась вдвое большая частота развития венозной тромбоэмболии, включая тромбоз глубоких вен и эмболию легочной артерии, сравнительно с женщинами, которые получали плацебо. Повышенный риск наблюдался в первый год и хранился в течение всего периода наблюдения(см. раздел "Особенности применения").

Деменция.

Исследование памяти в рамках "Инициативы относительно здоровья женщин"(см. раздел "Фармакологические свойства"), которое было дополнительным исследованием "Инициативы относительно здоровья женщин" из изучения конъюгованих естрогенив и медроксипрогестерону ацетату, продемонстрировало повышение риска возможного развития деменции у женщин в возрасте от 65 лет в период постменопаузы. Кроме того, применения конъюгованих естрогенив/ медроксипрогестерону ацетата не предотвращало развитию когнитивных нарушений легкой степени у этих женщин. Не рекомендуется применять гормональную терапию для профилактики деменции или когнитивных нарушений легкой степени женщинам в возрасте от 65 лет.

Рак яичников.

В ходе некоторых эпидемиологических исследований текущее приложение лишь естрогенив или естрогенив в комбинации с прогестинами женщинами в период постменопаузы на протяжении пяти лет или больше было связано с повышенным риском развития рака яичников. Применение лишь естрогенив или естрогенив в комбинации из прогестинами в прошлом не сопровождалось повышением риска развития рака яичников. Другие исследования не продемонстрировали наличия значимой связи между этими факторами. В рамках исследования "Инициатива относительно здоровья женщин" из изучения конъюгованих естрогенив и медроксипрогестерону ацетату сообщалось, что эстроген в комбинации с прогестином повышал риск развития рака яичников, но этот риск не был статистически значимым. В ходе одного исследования женщины, которые получали заместительную гормональную терапию, имели повышенный риск развития летального рака яичников.

Рекомендации относительно сбора анамнеза и медицинского обзора.

Перед началом любой гормональной терапии следует собрать полный медицинский и семейный анамнез. Во время медицинских обзоров в рамках подготовки к лечению и периодическим медицинским обзорам нужно уделять особенное внимание измерению артериального давления, обследованию груди, живота и органов таза(с цитологичним исследованием шейки матки).

После применения одноразовой или многократных доз медроксипрогестерону ацетата в виде инъекций может наблюдаться длительная ановуляция с аменореей та/або нерегулярными менструациями.

Онкология.

Медроксипрогестерону ацетат может вызывать развитие кушингоидних симптомов.

У некоторых пациентов, которые применяют медроксипрогестерону ацетат, возможное подавление функции надпочечников. Медроксипрогестерону ацетат может снижать уровни адренокортикотропного гормона и гидрокортизона в крови.

Врача/персонал лаборатории необходимо проинформировать о том, что, кроме эндокринных биомаркеров, перечень которых предоставляется в разделе "Особенности применения", применения медроксипрогестерону ацетата за онкологическими показаниями может также вызывать развитие частичной недостаточности надпочечников(снижение реакции гіпофізарно-адреналової системы) во время проведения пробы из метирапоном. Таким образом, оценку способности коры надпочечников реагировать на адренокортикотропный гормон следует провести к применению метирапону.

После применения одноразовой или многократных доз медроксипрогестерону ацетата в виде инъекций может наблюдаться длительная ановуляция с аменореей та/або нерегулярными менструациями.

Снижение минеральной плотности костной ткани.

Исследований влияния на минеральную плотность костной ткани пероральных форм медроксипрогестерону ацетата или парентеральных форм медроксипрогестерону ацетата в высоких дозах(например, при применении за онкологическими показаниями) не проводилось. Проведение оценки минеральной плотности костной ткани может быть целесообразным для некоторых пациентов, которые применяют медроксипрогестерону ацетат на протяжении длительного времени(см. выше "Потеря минеральной плотности костной ткани").

Информация о вспомогательных веществах.

В 1 мл препарата Депо-Провера® содержится менее 1 ммоль натрию(23 мг), то есть, по существу, это препарат, который не содержит натрия.

Препарат Депо-Провера® содержит вспомогательные вещества пропилпарабен и метилпарабен, что могут вызывать легкое раздражение кожи, глаз и слизистых оболочек.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Медроксипрогестерону ацетат противопоказан беременным женщинам.

Некоторые сообщения дают возможность допустить при определенных условиях наличие связи между экспозицией прогестагенив в матке в первом триместре беременности и патологией половых органов в плода.

Деть, рожденные в результате незапланированных беременностей, которые наступили через 1-2 месяцы после инъекции медроксипрогестерону ацетата, могут иметь повышенный риск рождения с низкой массой тела, что, в свою очередь, связанное с повышенным риском летального следствия в неонатальном периоде. Такой риск является низким, поскольку беременность во время применения медроксипрогестерону ацетата наступает нечасто. Полная информация относительно других врачебных форм медроксипрогестерону ацетата отсутствует.

Если пациентка забеременела во время применения этого лекарственного средства, ее следует проинформировать о существовании возможной угрозы для плода.

Применение в период кормления груддю.

Медроксипрогестерону ацетат и его метаболити проникают в грудное молоко. Доказательства в пользу того, что это может представлять любую угрозу для младенца, отсутствующие.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Системного изучения влияния медроксипрогестерону ацетата на способность руководить транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами не проводилось.

Способ применения и дозы

Перед применением суспензию для инъекций необходимо хорошо взболтать.

Контрацепция.

Непосредственно перед применением суспензию для внутримышечной инъекции следует энергично взболтать, чтобы обеспечить введение дозы препарата в виде однородной суспензии.

- Внутримышечное приложение.

Рекомендованная доза суспензии для инъекций представляет 150 мг 1 раз на 3 месяцы
( 12-13 недели). Препарат вводят внутримышечно в ягодичную или дельтообразную мышцу. Суспензия для внутримышечного введения не предназначена для подкожного введения.

- Первая инъекция.

Начальную внутримышечную инъекцию следует осуществлять в течение первых 5 дни после начала обычного менструального цикла, в течение первых 5 дни после родов, если пациентка не кормит ребенка груддю; если пациентка кормит ребенка груддю - через 6 недели после родов или позже.

- Друга и следующие инъекции.

Если интервал между внутримышечными инъекциями представляет больше 13 недель, следует исключить возможность беременности перед осуществлением следующей внутримышечной инъекции.

- Переход из других методов контрацепции.

При переходе из других методов контрацепции внутримышечную инъекцию препарата следует осуществлять таким образом, чтобы обеспечить непрерывную контрацепцию на основе механизма действия обоих методов(например, пациентам, которые переходят из пероральных контрацептивов, следует сделать первую инъекцию препарата в течение 7 дней после приема последней таблетки с активным веществом).

Гинекология.

В случае комбинированной эстроген/прогестиновой терапии для лечения женщин в постменопаузному периоде препарат следует применять в наименьшей эффективной дозе и в течение как можно более короткого периода в соответствии с целью лечения и рисков для здоровья отдельной пациентки; следует периодически проводить оценку целесообразности такой терапии.

Рекомендуется проводить периодические обследования, что за частотой и характером должны быть подобраны для каждой женщины индивидуально.

Не рекомендуется добавлять прогестин в схему лечения женщинам без интактной матки, за исключением случаев, когда предварительно был диагностированный эндометриоз.

Эндометриоз.

Инъекции препарата проводят внутримышечно в дозе 50 мг 1 раз в неделю или в дозе 100 мг 1 раз на 2 недели в течение по меньшей мере 6 месяцы.

Вазомоторные симптомы в период менопаузы.

Инъекции препарата осуществляют внутримышечно в дозе 150 мг каждые 12 недели.

Онкология.

- Рецидивирующий та/або метастатический рак молочной железы.

Начальная доза медроксипрогестерону ацетата представляет 500-1000 мг на сутки внутримышечно в течение 28 дней. После этого пациентку следует перевести на пидтримуючий график применения дозы 500 мг дважды на неделю до тех пор, пока наблюдается ответ на лечение.

- Рецидивирующий та/або метастатический рак эндометрия или почек.

Рекомендованная начальная доза препарата представляет 400-1000 мг на неделю внутримышечно. Если в течение нескольких недель или месяцев наблюдается улучшение и заболевание стабилизировалось, поддержание улучшения может быть возможным при применении меньшей дозы, которая представляет 400 мг 1 раз в месяц.

- Метастатический рак предстательной железы.

Начальная доза препарата представляет 500 мг внутримышечно дважды на неделю в течение 3 месяцев. Підтримуюча доза препарата представляет 500 мг 1 раз в неделю.

Печеночная недостаточность.

Не проводились никакие клинические исследования влияния заболеваний печенки на фармакокинетику медроксипрогестерону ацетата. Однако следует учитывать, что медроксипрогестерону ацетат почти полностью выводится печенкой, а стероидные гормоны могут плохо метаболизуватися у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Почечная недостаточность.

Не проводились никакие клинические исследования из оценивания влияния заболеваний почек на фармакокинетику медроксипрогестерону ацетата. Однако, поскольку медроксипрогестерону ацетат почти полностью выводится печенкой, пациентам с почечной недостаточностью нет необходимости корректировать дозы препарата.

Деть. Препарат Депо-Провера® не показан для применения к наступлению менструального периода. Доступные данные исследований при участии девочек-подростков
( 12-18 годы) (см. раздел "Фармакодинамічні свойства"). Безопасность и эффективность препарата Депо-Провера® для девочек-подростков в постменархальному периоде ожидаются такими же, как и для взрослых женщин.

Передозировка

Лечение передозировки должно быть симптоматическим и пидтримуючим.

Побочные реакции

Очень часто: ≥ 1/10, часто: от ≥1/100 к < 1/10, нечасто: от ≥1/1000 к < 1/100, редко: от ≥1/10000 к < 1/1000, частота неизвестна(нельзя оценить по доступным данным).

Контрацепция.

Ниже приведен перечень нежелательных побочных реакций, которые наблюдались в клинических исследованиях, которые включали свыше 4200 женщин, которые применяли препарат Депо-Провера® с целью контрацепции в течение периода до 7 лет. Реакции приведены в зависимости от частоты возникновения. Чаще(> 5 %) всего сообщалось о таких нежелательных побочных реакциях, как увеличение массы тела(69 %), уменьшения массы тела(25 %), головная боль(16 %), нервозность(11 %), боль или ощущение дискомфорта в животе(11 %), головокружение(6 %) и снижение либидо(6 %).

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования(включая кисты и полипы). Редко: рак молочной железы.

Нарушение со стороны системы крови и лимфатической системы. Редко: анемия, расстройства со стороны системы крови.

Нарушение со стороны иммунной системы. Нечасто: гиперчувствительность к препарату. Редко: анафилактическая реакция, анафилактоидна реакция, ангионевротический отек.

Нарушения, связанные с метаболизмом и питанием. Нечасто: повышение аппетита, снижения аппетита.

Нарушение со стороны эндокринной системы. Редко: длительная ановуляция.

Психические расстройства. Очень часто: нервозность. Часто: депрессия, снижение либидо. Нечасто: бессонница. Редко: аноргазмия.

Нарушение со стороны нервной системы. Очень часто: головная боль. Часто: головокружение. Нечасто: судороги, сонливость. Редко: мигрень, паралич, синкопе.

Нарушение со стороны сосудов. Нечасто: приливы. Редко: эмболия и тромбоз.

Нарушение со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто: диспноэ. Редко: эмболия легочной артерии.

Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: боль в животе, ощущение дискомфорта в животе. Часто: тошнота, вздутие живота. Редко: ректальное кровотечение.

Нарушение со стороны печенки и желчевыводящих путей. Нечасто: нарушение функции печенки. Редко: желтуха.

Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей. Часто: аллопеция, акнет, сыпь. Нечасто: гирсутизм, крапивница, зуд, хлоазма. Редко: приобретенная липодистрофия*, склеродермия, дерматит, экхимоз, стрии.

Нарушение со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Часто: боль в спине, боль в конечностях. Редко: артралгия, спазмы мышц.

Нарушение со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Часто: выделение из влагалища, болезненность молочных желез, инфекции мочеполовых путей. Нечасто: аномальные маточные кровотечения(нерегулярные, значительные, незначительные, кровомазання), галакторея, тазовая боль, диспареуния, притеснение лактации. Редко: вульвовагинальна сухость, киста яичника, предменструальный синдром, вагинит, аменорея, масталгия, кровъянисти выделение из сосков, отсутствие возобновления репродуктивной функции, ощущения симптомов как при беременности.

Общие расстройства и реакции в месте введения. Часто: задержка жидкости, астения. Редко: лихорадка, повышенная утомляемость, реакции в месте инъекции*, персистенция атрофії/вдавлення/втягнення в месте инъекции*, узлы/уплотнения в месте инъекции*, боль/болезненность в месте ін'єкції*.

Результаты лабораторных исследований. Очень часто: увеличение массы тела, уменьшения массы тела. Редко: снижение плотности костной массы, снижения толерантности к глюкозе.

* Побочная реакция, которая была идентифицирована в писляреестрацийний период.

Гинекология.

Ниже приведен перечень нежелательных побочных реакций, которые возникали во время фазы 3 клинических исследований, в которых оценивали эффективность и безопасность применения препарата Депо-Провера® в гинекологии. Чаще(> 5 %) всего сообщалось о таких нежелательных побочных реакциях, как аномальное маточное кровотечение(19 %), головная боль(12 %) и тошнота(10 %).

Нарушение со стороны иммунной системы. Часто: гиперчувствительность к препарату. Частота неизвестна: анафилактическая реакция, анафилактоидна реакция, ангионевротический отек.

Нарушение со стороны эндокринной системы. Частота неизвестна: длительная ановуляция.

Психические расстройства. Часто: депрессия, бессонница, нервозность.

Нарушение со стороны нервной системы. Очень часто: головная боль. Часто: головокружение. Частота неизвестна: сонливость.

Нарушение со стороны сосудов. Частота неизвестна: эмболия и тромбоз.

Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота.

Нарушение со стороны печенки и желчевыводящих путей. Частота неизвестна: желтуха, холестатическая желтуха.

Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей. Часто: аллопеция, акнет, крапивница, зуд. Нечасто: гирсутизм. Частота неизвестна: приобретенная липодистрофия*, сыпь.

Нарушение со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Очень часто: аномальные маточные кровотечения(нерегулярные, значительные, незначительные, кровомазання). Часто: выделение из шейки матки, масталгия, болезненность молочных желез. Нечасто: галакторея. Частота неизвестна: аменорея, эрозия шейки матки.

Общие расстройства и реакции в месте введения. Часто: лихорадка, утомляемость, реакции в месте инъекции*, персистенция атрофії/вдавлення/втягнення в месте ін'єкції*. нечасто: отек, задержка жидкости, узлы/уплотнения в месте инъекции*, боль/болезненность в месте ін'єкції*.

Результаты лабораторных исследований. Часто: увеличение массы тела. Частота неизвестна: снижение толерантности к глюкозе, уменьшению массы тела.

* Побочная реакция, которая была идентифицирована в писляреестрацийний период.

Онкология.

Ниже приведен перечень нежелательных побочных реакций, которые возникали в ходе проведения 4 основных исследований, которые изучали эффективность и безопасность препарата Депо-Провера® при применении за онкологическими показаннямиза участием 1337 женщины.

Нарушение со стороны иммунной системы. Нечасто: ангионевротический отек. Редко: гиперчувствительность к препарату. Частота неизвестна: анафилактическая реакция, анафилактоидна реакция.

Нарушение со стороны эндокринной системы. Нечасто: кортикоидоподибни эффекты. Частота неизвестна: длительная ановуляция.

Нарушения, связанные с метаболизмом и питанием. Часто: изменение массы тела. Нечасто: обострение сахарного диабета, гиперкальциемия.

Психические расстройства. Часто: бессонница. Нечасто: депрессия, эйфория, изменения либидо. Редко: нервозность. Частота неизвестна: спутывание сознания.

Нарушение со стороны нервной системы. Часто: головная боль, головокружение, тремор. Редко: инфаркт головного мозга, сонливость. Частота неизвестна: потеря концентрации, адреноподибни эффекты.

Нарушение со стороны органов зрения. Частота неизвестна: эмболия и тромбоз сосудов сетчатки, диабетическая катаракта, нарушение зрения.

Нарушение со стороны сердца. Нечасто: застойная сердечная недостаточность. Редко: инфаркт миокарда. Частота неизвестна: тахикардия, усиленное сердцебиение.

Нарушение со стороны сосудов. Нечасто: тромбофлебит. Редко: эмболия и тромбоз.

Нарушение со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто: эмболия легочной артерии.

Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта. Часто: тошнота, запор, блюет. Нечасто: диарея, сухость в рту.

Нарушение со стороны печенки. Редко: желтуха.

Нарушение со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки. Часто: гипергидроз. Нечасто: акнет, гирсутизм. Редко: аллопеция, высыпание. Частота неизвестна: приобретенная липодистрофия*, крапивница, зуд.

Нарушение со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Редко: спазмы мышц.

Нарушение со стороны почек и сечевидильной системы. Частота неизвестна: глюкозурия.

Нарушение со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Часто: эректильная дисфункция. Нечасто: аномальные маточные кровотечения(нерегулярные, значительные, незначительные кровомазання), масталгия. Частота неизвестна: аменорея, эрозия шейки матки, выделения из шейки матки, галакторея.

Общие расстройства и изменения в месте введения. Часто: отек/задержка жидкости, повышенная утомляемость, реакции в месте введення*. нечасто: боль/болезненность в месте ін'єкції*. Редко: плохое самочувствие, повышение температуры тела. Частота неизвестна: персистенция атрофії/вдавлення/втягнення в месте инъекции*, узлы/уплотнения в месте ін'єкції*.

Исследование. Редко: снижение толерантности к глюкозе, повышению артериального давления. Частота неизвестна: отклонение показателей функциональных печеночных проб, увеличения количества лейкоцитов и тромбоцитов.

* Побочная реакция, которая была идентифицирована в писляреестрацийний период.

Післяреєстраційний период.

Внутримышечное приложение.

В писляреестрацийний период были отмечены редкие случаи остеопороза, включая остеопоротични переломы, у пациенток, которые принимали препарат Депо-Провера® внутримышечно.

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях

Важно отчитываться о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это дает возможность и дальше контролировать соотношение польза/риск применения лекарственного средства. Квалифицированным работникам в сфере здравоохранения просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях в соответствии с локальными требованиями.

Срок пригодности. 5 годы.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Несовместимость. Неизвестная.

Упаковка. По 3,3 мл суспензии в стеклянном флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Пфайзер Менюфекчуринг Бельгия НВ/Pfizer Manufacturing Belgium NV.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Рейксвег 12, Пуурс, 2870, Бельгия/Rijksweg 12, Puurs, 2870, Belgium.