Даунол

Инструкция по применению

для медицинского применения препарата

ДАУНОЛ

(DAUNOL)

Состав

1 флакон содержит:

действующее вещество: даунорубицину 20 мг;

вспомогательное вещество: маннит(Е 421).

Врачебная форма. Лиофилизат для раствора для инъекций.

Фармакотерапевтична группа. Цитотоксические антибиотики и родственные препараты. Антрацикліни и родственные соединения. Код ATC L01D B02.

Клинические характеристики.

Показание. Индукция ремиссии при остром миело- и лимфолейкози.

Лечение острого миело- и лимфолейкозу у детей в составе комбинированной терапии.

Противопоказание.

Гиперчувствительность к активному веществу, антрациклинив или вспомогательного вещества.

Даунорубіцин не следует применять пациентам:

- больным ветреной оспой или оперизувальний лишаем(или пациентам, которые болели ими недавно);

- больным на персистентну миелосупресию;

- с тяжелой инфекцией;

- с тяжелыми нарушениями функции печенки или почек;

- с миокардиальной недостаточностью;

- которые недавно перенесли инфаркт миокарда;

- с тяжелыми формами аритмии.

Не применять внутримышечно.

Даунорубіцину гидрохлорид не следует применять, если раньше уже была применена суммарная максимальная доза даунорубицину гидрохлорида(500-600 мг/м2 для взрослых, 300 мг/м2 для детей в возрасте от 2 лет, 10 мг/кг массы тела для детей в возрасте до 2 лет) или других кардиотоксичних антрациклинив.

Способ применения и дозы

Препарат применять в разведенном виде, вводить только внутривенно. Для инфузии следует избирать большую вену. Даунол растворять в 0,9 % растворе натрия хлорида.

Взрослые: 40-60 мг/м2 через день в течение курса(до три инъекции) к индукции ремиссии.

Острый миелоидний лейкоз: рекомендованная доза - 45 мг/м2.

Острый лимфоцитарный лейкоз: рекомендованная доза - 45 мг/м2.

Деть: в возрасте от 2 лет - максимальная суммарная доза - 300 мг/м2; в возрасте до 2 лет или с площадью тела менее 0,5 м2 - 10 мг/кг.

Пациентам пожилого возраста : рекомендуется снижение дозы на 50 %.

Количество инъекций назначать индивидуально в зависимости от реакции организма и переносимости препарата к достижению ремиссии.

Больным с нарушениями функции почек или печенки необходимая коррекция дозы. Пациентам с концентрацией билирубина в сыворотке крови 20-50 мкмоль/л или креатинина 105-265 мкмоль/л рекомендуется снижение дозы на 25 %. Пациентам с концентрацией билирубина в сыворотке крови выше 50 мкмоль/л или креатинину выше 265 мкмоль/л рекомендуется снижение дозы на 50 %.

Побочные реакции

Со стороны сердца: кардиомиопатия(клинически проявляется как одышка, цианоз, отек(периферический, сердечный), увеличение печенки, асцит, плеврит и открыта застойная сердечная недостаточность), ендомиокардиальний фиброз, ишемия миокарда(стенокардия) и инфаркт миокарда, перикардит/миокардит, суправентрикулярна тахиаритмия(такие как синусовая тахикардия, преждевременные сокращения желудочков, блокада сердца).

Сосудистые нарушения: шок, кровотечение, приливы.

Со стороны дыхательной системы: тканевая гипоксия.

Со стороны крови(кроветворение, гемостаз) : депрессия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, гранулоцитопения; нейтропения.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, блюет, мукозит/стоматит(в т.о. боль, ощущение печиння, эритема, образование эрозий и язв, кровотечения, инфекции), боль в животе, изжога, эзофагит, ротоглоточний кандидоз, анорексия, диарея, поражение слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, тенезми.

Со стороны метаболизма: дегидратация, острая гиперурикемия.

Со стороны мочеполовой системы: нефротичний синдром, гиперурикемия или мочекислая нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты(боль в суставах, в нижней части спины или у стороны), чаще всего возникает в начальный период лечения; красноватая расцветка мочи(исчезает в течение 48 часов), цистит; аменорея, азооспермия.

Урожденные, семейные и генетические нарушения: аплазия.

Со стороны кожи: выпадение волос(оборотное), контактный дерматит, эритема, гиперчувствительность к облученной коже(ремиссия побочных эффектов лучевой терапии), гиперпигментация кожи и ногтей, крапивница, панникулит, целлюлит.

Аллергические реакции: кожная сыпь или зуд, отек, повышенная температура тела или озноб, анафилактические и анафилактоидни реакции.

Лабораторные показатели: изменение показателей ЭКГ(например, неспецифический ST - T волны изменяется, низкий вольтаж зубцов комплекса QRS, Т-зубців), переходные высоты в сыворотке билирубина, аспартат аминотрансферази(AST) и щелочной фосфатазы.

Другие: головная боль, оппортунистичные инфекции; лихорадка, перивенозна екстравазация(немедленная локальная боль, печиння, тяжелый целлюлит, болезненная язва и некроз тканей), некроз ткани в месте введения, флебит в месте введения.

Передозировка

Передозировка и интоксикация

Очень высокие разовые дозы даунорубицину гидрохлорида могут повлечь острую дистрофию миокарда в течение 24 часов и тяжелую миелосупресию в течение 10-14 дней после применения.
Сообщалось о возникновении сердечных повреждений в течение нескольких месяцев после передозировки антрациклинами.

Лечение интоксикации

Специфического антидота для даунорубицину гидрохлорида нет. В случае возникновения миокардиальной слабости следует обратиться к кардиологу и прекратить лечение даунорубицину гидрохлоридом. В случае наличия выраженной миелосупресии следует начать должное пидтримуюче лечения в зависимости от миелопоетичной системы, которая испытала наибольшее влияние, например, перевода пациента в асептическую комнату или переливание недостаточных клеточных элементов крови.

Екстравазація

Паравенозне введения препарата приводит к локальным некрозам и тромбофлебиту. На паравенозне введение указывает возникновение печиння в месте инфузии.

Лечение екстравазации

При возникновении екстравазации нужно немедленно прекратить инфузию или инъекцию. Иглу следует сначала оставить в месте введения, а потом удалить после короткой аспирации. Рекомендованное местное применение диметилсульфоксида 99 % (ДМСО 99 %) на участок в два раза больше, чем площадь поражения(4 капли на 10 см² поверхности кожи), применять трижды на день в течение по крайней мере 14 дни. Следует также рассмотреть необходимость хирургической обработки раны. Через противоречивый механизм действия необходимо проводить охлаждение пораженного участка, например, чтобы уменьшить боль, последовательно с применением ДМСО(сужение и расширение сосудов).

Применение в период беременности или кормления груддю

Пациентам репродуктивного возраста необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами в течение лечения препаратом и в течение 6 месяцев после окончания терапии даунорубицином.

Принимая во внимание возможность развития необоротного бесплодия вследствие лечения даунорубицином, пациентам-мужчинам, которые желают стать родителями в будущем, рекомендуется прибегнуть к криоконсервации сперме к началу терапии. Пациентам-женщинам, которые желают забеременеть по завершению лечения даунорубицином, также рекомендованное генетическое консультирование.

Даунорубіцин не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения даунорубицином и оправдывает потенциальный риск для плода. Если препарат применять в период беременности или если пациентка беременеет в период применения препарата, ее необходимо проинформировать о потенциальной опасности для плода. Рекомендуется проведения кардиологического обследования и анализа крови плода и новорожденного, матери которых получали лечение даунорубицином в период беременности.

Применение даунорубицину противопоказано в период кормления груддю.

Деть

Препарат можно применять в педиатрической практике.

Особенные меры безопасности

Терапию Даунолом должен проводить квалифицированный медицинский персонал с соблюдением установленных мер предосторожностей при приготовлении и разбавлении инъекционных растворов(в стерильном боксе с использованием одноразовых хирургических перчаток и масок). Необходимо уничтожать иглы, шприцы, флаконы и остаток неиспользованного препарата.

При работе с даунорубицину гидрохлоридом следует избегать его контакта с кожей и слизистыми оболочками.

Врачи и медицинский персонал должны придерживаться повышенных мер безопасности из-за потенциально мутагенного и канцерогенного действия даунорубицину гидрохлорида. Следует быть особенно осторожными также при контакте с экскрементами и рвотой пациентов, они могут содержать даунорубицин или его активный метаболит. Беременному персоналу не разрешено контактировать с цитостатиками.

При случайном попадании порошка или раствора на кожу или слизистые оболочки их необходимо тщательным образом промыть водой с мылом.

Особенности применения

Даунол применять под руководством врача с опытом лечения острого лейкоза и проведения цитотоксической химиотерапии. Гематологический статус пациентов следует регулярно контролировать.

Относительными противопоказаниями являются высокодифференцированная панцитопения или изолированная лейко‑/тромбоцитопения, тяжелые сердечные аритмии, инфаркт миокарда, тяжелые нарушения почек и печенки, беременность и плохое общее положение пациента.

Неконтролируемые инфекции, особенно вирусные заболевания(оперизувальний лишай) могут перерасти в обострение, опасное для жизни, после применения даунорубицину гидрохлорида из-за его иммунодепрессивного действия.

С особенной осторожностью следует применять препарат пациентам с предыдущей, одновременной или запланированной лучевой терапией.

Пациентам необходимо вылечиться от острой токсичности(например, стоматит, нейтропения, тромбоцитопения и генерализуемые инфекции) к началу лечения даунорубицином.

Кроветворная система

После введения терапевтической дозы у всех пациентов будет происходить миелосупресия. Оборотная супрессия костного мозга развивается в зависимости от дозы и состоит в основном из лейкопении, гранулоцитопении(нейтропении) и тромбоцитопении. Анемия встречается реже. Самый низкий уровень достигается через 8-10 дни после начала терапии. Выздоровление обычно происходит через 2-3 недели после последней инъекции. Во избежание миелотоксичних осложнений, необходимо тщательное наблюдение по состоянию крови к и во время лечения, особенное внимание следует уделять лейкоцитам, гранулоцитам, тромбоцитам и эритроцитам. Лихорадка, инфекции, сепсис, септический шок, кровоизлияния и тканевая гипоксия могут возникнуть как осложнение миелосупресии, и они могут даже привести к летальному следствию. Необходимо обеспечить быстрое и эффективное лечение тяжелых инфекций та/або кровотечения. Лечение миелосупресии может нуждаться интенсивной пидтримуючеи терапии.

Вторичный лейкоз

Вторичный лейкоз из или без прелейкозной фазы случается у пациентов, которые получают лечение антрациклинами, в том числе даунорубицином. Вторичный лейкоз чаще встречается, когда такие препараты применяются в комбинации с противоопухолевыми средствами, которые повреждают ДНК, в комбинации с лучевой терапией, когда пациенты предварительно получали интенсивное лечение цитотоксическими лекарственными средствами, а также при повышении дозы антрациклинив. Эти лейкози могут иметь 1-3-летний латентный период.

Кардиотоксичность

Повреждение миокарда является одним из основных рисков лечения даунорубицину гидрохлоридом. Токсичные повреждения миокарда даунорубицину гидрохлоридом могут происходить в двух формах. Дозонезалежний "острый тип" проявляется наджелудочковой аритмией(синусовая тахикардия, преждевременные сокращения желудочков, АВ-блокада) та/або неспецифические отклонения ЭКГ(ST - T волны изменяется, низкий вольтаж зубцов комплекса QRS, Т-зубців). Сообщалось также о стенокардии, инфаркте миокарда, ендомиокардиальний фиброзе, перикардит/миокардит. При "замедленном типе", может развиваться застойная кардиомиопатия, особенно после высоких суммарных доз даунорубицину гидрохлорида. Часто это проявляется через месяцы и годы по завершению лечения сердечной недостаточностью, которая иногда приводит к летальному следствию в результате острой сердечной недостаточности. Тяжесть и частота этих побочных эффектов зависит от суммарной дозы даунорубицину гидрохлорида. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг сердечной функции к, под время и после лечения с целью как можно ранишого выявление риска сердечно-сосудистых осложнений. Наиболее соответствующими средствами для регулярного мониторинга являются ЭКГ и определение фракции выбросов левого желудочка(UCG, MUGA сканирования).

Пороговая доза для взрослых представляет около 550 мг/м², для детей в возрасте от 2 лет около 300 мг/м², а для детей в возрасте до 2 лет приблизительно 10 мг/кг массы тела.

Факторы риска развития кардиотоксичности включают активные или "дремающие" сердечно-сосудистые заболевания, предыдущая или сопутствующая радиотерапия области средостения/перикардиальной зоны, предыдущая терапия другими антрациклинами или антрацендионами, сопутствующее применение препаратов, способных подавлять сократительную способность сердечной мышцы, или кардиотоксични препараты(например, трастузумаб). Антрацикліни, в том числе даунорубицин, следует применять в комбинации с другими кардиотоксичними препаратами только при условии, что сердечная деятельность пациента сурово контролируется. Пациенты, которые получают антрациклини после прекращения лечения другими кардиотоксичними препаратами, особенно препаратами с длительным периодом полураспада, такими как трастузумаб, также поддаются повышенному риску развития кардиотоксичности. При этих условиях общую кумулятивную дозу 400 мг/м2 для взрослых можно превысить только с большой осторожностью.

Пациенты пожилого возраста, пациенты с болезнями сердца или с явной артериальной гипертензией и облучением грудной клетки в анамнезе, а также дети в большей степени находятся под угрозой развития кардиотоксичности.

При этих условиях общую кумулятивную дозу 400 мг/ м2 у взрослых не следует превышать. Через повышенный риск повреждения миокарда у детей и подростков в этих случаях рекомендуется дальнейшее долгосрочное кардиологическое наблюдение.

Функция печенки и почек

Даунорубіцину гидрохлорид метаболизуеться преимущественно в печенке и выводится с желчью. Для избежания осложнений рекомендуется мониторинг функции печенки перед началом лечения даунорубицину гидрохлоридом. При нарушении функции печенки необходимое снижение дозы с учетом уровня сывороточного билирубина.

Даунол следует применять с осторожностью пациентам с риском гиперурикемии(например, при наличии подагры, уратов и камней в почках), инфильтрацией опухолевых клеток костного мозга и больным с недостаточностью резервов костного мозга в результате предыдущей терапии цитотоксическими препаратами или лучевой терапии. Суммарная доза Даунолу должна быть ограничена до 400 мг/м2 при наличии предыдущей лучевой терапии средостения. Дозу Даунолу не следует вводить при наличии притеснения костного мозга или щечной язвы.

Профилактическое введение аллопуринола необходимо при лечении острого лейкоза(первый цикл) для избежания повреждения канальцив с почечной недостаточностью. Возможное возникновение нефротичного синдрома. Уровни мочевой кислоты, калия, кальция фосфата и креатинина в крови следует оценивать после первичного лечения. Гидратация, олуження мочи и профилактика аллопуринолом для предотвращения гиперурикемии может возвести к минимуму возможные осложнения синдрома лизиса опухолей.

Иммуносупрессивное действие/повышенная чувствительность к инфекциям

Уведення живых или ослабленных вакцин пациентам с ослабленным иммунитетом вследствие применения химиотерапевтических препаратов, включая даунорубицин, может привести к серьезным или летальным инфекциям. Следует избегать вакцинации живыми вакцинами пациентам, которые получают лечение даунорубицином. Убитые или инактивированные вакцины можно применять, однако ответ на такие вакцины может быть сниженным.

Каждый пациент должен пройти клиническое и бактериологическое обследование для определения присутствия инфекции, любые инфекции должны быть должным образом устраненные к началу лечения препаратом. Если возможно, пациентов нужно лечить в свободной от микробов среде или, если это не возможно, следует применять защитную изоляцию и асептические меры предосторожностей.

Антиинфекционную терапию следует применять при наличии подозреваемой или подтвержденной инфекции и во время фазы аплазии. Она должна быть продолжена в течение некоторое время после возобновления функции мозга. Следует также быть осторожными при лечении пациентов с риском инфицирования.

Желудочно-кишечные расстройства

Даунорубіцин может вызывать тошноту и блюет. Сильная тошнота и блюет могут привести к обезвоживанию. Тошноту и блюет можно предотвратить или уменьшить их применением соответствующей противоблювальной терапии.

Мукозит/стоматит обычно возникает в короткий срок после применения препарата и, в тяжелых случаях, может розвитися в течение нескольких дней до слизистых язв. Большинство пациентов выздоравливают от этого нежелательного явления на третьей неделе терапии.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Потом паравазального введения наблюдались местное раздражение и, в зависимости от количества введенного препарата, тяжелый целлюлит, болезненная язва и некроз тканей. В некоторых случаях необходимо хирургическое вмешательство. Возможное необоротное повреждение тканей. Местный флебит, тромбофлебит и/или венозный склероз/флебосклероз также могут возникнуть, особенно при введении даунорубицину гидрохлорида к малым сосудам или неоднократно к одной вене.

Следует проявлять осторожность для избежания екстравазации во время внутривенного введения. Следует произвести все возможные действия, во избежание протирки кожи и наложения повязок. Покраснение лица или эритематозные полосы вдоль вен указывают на слишком быстрое введение препарата. При подозрении на некроз тканей следует немедленно прекратить инфузию и продолжить вливание к другой вене. В месте кровоизлияния следует сделать попытку аспирации жидкости иглой. К пораженному участку может быть введенный гидрокортизон. Введение бикарбоната натрия(5 мл 8,4 % м/о раствору) также можно применить с целью гидролиза препарата через изменение рН. Может понадобиться консультация пластического хирурга через необходимость пересадки кожи.

Ледовый компресс может помочь уменьшить дискомфорт в месте введения, а также предотвратить распространение. Потом следует нанести кортикостероидный крем и перевязать пораженный участок стерильной марлей.

Заболевание кожи и подкожной клетчатки

Аллопеция. Полная аллопеция происходит почти всегда при применении полных доз даунорубицину. Этот побочный эффект, как правило, оборотный, и волосы отрастают в течение 2-3 месяцев после прекращения терапии.

Нарушение со стороны половых органов и молочных желез

Даунорубіцину гидрохлорид подавляет репродуктивную функцию. Возможное возникновение аменореи и азооспермии. Тяжесть зависит от дозы. Возможные необратимые нарушения фертильности(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

Даунорубіцину гидрохлорид вызывает тошноту и блюет, которая иногда может приводить к ухудшению способности руководить автотранспортом или работать с другими механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Даунорубіцину гидрохлорид в большинстве случаев применяют как одну из составляющих комбинированной терапии с другими цитостатиками, потому общая токсичность может быть усилена, в частности это касается миелосупресии и желудочно-кишечной токсичности.

Одновременное применение даунорубицину гидрохлорида и других кардиотоксичних веществ или лучевой терапии в участке средостения, збильшуюе кардиотоксичность даунорубицину гидрохлорида. Если пациенты лечатся или лечились раньше лекарственными средствами, которые влияют на функции костного мозга(например, цитостатики, сульфаниламиды, хлорамфеникол, дифенилгидантоин, производные амидопирина, антиретровирусные препараты), следует помнить о возможности расстройств со стороны кроветворения. Доза даунорубицину гидрохлорида должна быть изменена, если нужно. При сочетании с другими цитостатиками(например, цитарабином, циклофосфамидом) токсичные эффекты даунорубицину гидрохлорида могут усилиться.

Даунорубіцину гидрохлорид в основном метаболизуеться в печенке; одновременное применение лекарств, которые влияют на функцию печенки, может также влиять на метаболизм или фармакокинетику даунорубицину гидрохлорида и, как следствие, влиять на эффективность та/або токсичность. Сочетание даунорубицину гидрохлорида с потенциально гепатотоксическими лекарственными средствами(например, метотрексатом) может, при имеющемся нарушении метаболизма в печенке та/або желчной экскреции даунорубицину гидрохлорида, привести к увеличению токсичности препарата. Это может привести к потенцированию побочных эффектов. При одновременном назначении других цитостатиков риск появления желудочно-кишечных побочных эффектов растет. Применение лекарственных средств, которые вызывают задержку выведения мочевой кислоты(например, сульфаниламиды, диуретики), може привести к гиперурикемии.

В связи с одновременным приемом ингибиторов агрегации тромбоцитов(например, ацетилсалициловой кислоты) увеличивается склонность к кровотечениям, это надо учитывать при лечении пациентов, больных тромбоцитопенией.

Не следует проводить никаких прививок с жизнеспособными возбудителями во время терапии даунорубицину гидрохлоридом.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Противоопухолевое средство из группы антрациклинових антибиотиков.

Цитотоксическое действие предопределено его способностью ингибувати синтез ДНК, РНК и белков опухолевых клеток. Механизм действия основан на интеркаляции антрациклину между соседними парами оснований двойной спирали ДНК, которая препятствует ее раскручиванию для дальнейшей репликации.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения быстро распределяется в организме, особенно в почках, селезенке, печенке, сердце. Не проникает через гематоэнцефалический барьер. Метаболізуєтся в печенке с образованием активного метаболиту даунорубицинолу.

Период полувыведения в начальной фазе представляет 45 хв; в конечной фазе - для даунорубицину - 18,5 часы, для даунорубицинолу - 26,7 часы, для других метаболитив - 55 часы. Выводится с мочой и с желчью.

Фармацевтические характеристики.

Основные физико-химические свойства: помаранчево-красного цвета лиофилизированная масса.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. Лиофилизат в флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Венус Ремедіс Лімітед / Venus Remedies Limited.

Местонахождение. Хілл Топ Індустріал Естейт, Джармаджрі, ЕРІР Фейз-І(Екстн.), Батолі Калан, Бадьи, округ Солан, Хімачал Прадеш 173205, Индия / Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase - I(Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India.