Даунол

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування препарату

ДАУНОЛ

(DAUNOL)

Склад

1 флакон містить:

діюча речовина: даунорубіцину 20 мг;

допоміжна речовина: маніт (Е 421).

Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для ін'єкцій.

Фармакотерапевтична група. Цитотоксичні антибіотики і споріднені препарати. Антрацикліни і споріднені сполуки. Код ATC L01D B02.

Клінічні характеристики.

Показання. Індукція ремісії при гострому мієло- і лімфолейкозі.

Лікування гострого мієло- і лімфолейкозу у дітей у складі комбінованої терапії.

Протипоказання.

Гіперчутливість до активної речовини, антрациклінів або допоміжної речовини.

Даунорубіцин не слід застосовувати пацієнтам:

• хворим на вітряну віспу або оперізувальний лишай (або пацієнтам, які хворіли ними нещодавно);

• хворим на персистентну мієлосупресію;

• з тяжкою інфекцією;

• з тяжкими порушеннями функції печінки або нирок;

• з міокардіальною недостатністю;

• які нещодавно перенесли інфаркт міокарда;

• з тяжкими формами аритмії.

Не застосовувати внутрішньом'язово.

Даунорубіцину гідрохлорид не слід застосовувати, якщо раніше вже була застосована сумарна максимальна доза даунорубіцину гідрохлориду (500-600 мг/м2 для дорослих, 300 мг/м2 для дітей віком від 2 років, 10 мг/кг маси тіла для дітей віком до 2 років) або інших кардіотоксичних антрациклінів.

Спосіб застосування та дози

Препарат застосовувати у розведеному вигляді, вводити тільки внутрішньовенно. Для інфузії слід обирати велику вену. Даунол розчиняти в 0,9 % розчині натрію хлориду.

Дорослі: 40-60 мг/м2 через день протягом курсу (до трьох ін'єкцій) до індукції ремісії.

Гострий мієлоїдний лейкоз: рекомендована доза - 45 мг/м2.

Гострий лімфоцитарний лейкоз: рекомендована доза - 45 мг/м2.

Діти: віком від 2 років - максимальна сумарна доза - 300 мг/м2; віком до 2 років або з площею тіла менше 0,5 м2 - 10 мг/кг.

Пацієнтам літнього віку: рекомендується зниження дози на 50 %.

Кількість ін'єкцій призначати індивідуально залежно від реакції організму і переносимості препарату до досягнення ремісії.

Хворим із порушеннями функції нирок або печінки необхідна корекція дози. Пацієнтам з концентрацією білірубіну у сироватці крові 20-50 мкмоль/л або креатиніну 105-265 мкмоль/л рекомендується зниження дози на 25 %. Пацієнтам з концентрацією білірубіну у сироватці крові вище 50 мкмоль/л або креатиніну вище 265 мкмоль/л рекомендується зниження дози на 50 %.

Побічні реакції

З боку серця: кардіоміопатія (клінічно проявляється як задишка, ціаноз, набряк (периферичний, серцевий), збільшення печінки, асцит, плеврит і відкрита застійна серцева недостатність), ендоміокардіальний фіброз, ішемія міокарда (стенокардія) та інфаркт міокарда, перикардит/міокардит, суправентрикулярна тахіаритмія (такі як синусова тахікардія, передчасні скорочення шлуночків, блокада серця).

Судинні порушення: шок, кровотеча, припливи.

З боку дихальної системи: тканинна гіпоксія.

З боку крові (кровотворення, гемостаз): депресія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія, гранулоцитопенія; нейтропенія.

З боку травної системи: нудота, блювання, мукозит/стоматит (у т.ч. біль, відчуття печіння, еритема, утворення ерозій та виразок, кровотечі, інфекції), біль у животі, печія, езофагіт, ротоглоточний кандидоз, анорексія, діарея, ураження слизових оболонок шлунково-кишкового тракту, тенезми.

З боку метаболізму: дегідратація, гостра гіперурикемія.

З боку сечостатевої системи: нефротичний синдром, гіперурикемія або сечокисла нефропатія, пов'язана з підвищеним утворенням сечової кислоти (біль у суглобах, у нижній частині спини або у боку), найчастіше виникає в початковий період лікування; червонувате забарвлення сечі (зникає протягом 48 годин), цистит; аменорея, азооспермія.

Уроджені, сімейні та генетичні порушення: аплазія.

З боку шкіри: випадання волосся (оборотне), контактний дерматит, еритема, гіперчутливість до опроміненої шкіри (ремісія побічних ефектів променевої терапії), гіперпігментація шкіри та нігтів, кропив'янка, панікуліт, целюліт.

Алергічні реакції: шкірний висип або свербіж, набряк, підвищена температура тіла або озноб, анафілактичні та анафілактоїдні реакції.

Лабораторні показники: зміна показників ЕКГ (наприклад, неспецифічний ST-T хвилі змінюється, низький вольтаж зубців комплексу QRS, Т-зубців), перехідні висоти у сироватці білірубіну, аспартат амінотрансферази (AST) і лужної фосфатази.

Інші: головний біль, опортуністичні інфекції; лихоманка, перивенозна екстравазація (негайний локальний біль, печіння, тяжкий целюліт, болюча виразка і некроз тканин), некроз тканини у місці введення, флебіт у місці введення.

Передозування

Передозування та інтоксикація

Дуже високі разові дози даунорубіцину гідрохлориду можуть спричинити гостру дистрофію міокарда протягом 24 годин і тяжку мієлосупресію протягом 10-14 днів після застосування.
Повідомлялося про виникнення серцевих ушкоджень протягом кількох місяців після передозування антрациклінами.

Лікування інтоксикації

Специфічного антидоту для даунорубіцину гідрохлориду немає. У разі виникнення міокардіальної слабкості слід звернутися до кардіолога і припинити лікування даунорубіцину гідрохлоридом. У разі наявності вираженої мієлосупресії слід розпочати належне підтримуюче лікування залежно від мієлопоетичної системи, що зазнала найбільшого впливу, наприклад, переведення пацієнта до асептичної кімнати або переливання недостатніх клітинних елементів крові.

Екстравазація

Паравенозне введення препарату призводить до локальних некрозів і тромбофлебіту. На паравенозне введення вказує виникнення печіння у місці інфузії.

Лікування екстравазації

При виникненні екстравазації потрібно негайно припинити інфузію або ін'єкцію. Голку слід спочатку залишити у місці введення, а потім видалити після короткої аспірації. Рекомендоване місцеве застосування диметилсульфоксиду 99 % (ДМСО 99 %) на ділянку у два рази більшу, ніж площа ураження (4 краплі на 10 см² поверхні шкіри), застосовувати тричі на день протягом принаймні 14 днів. Слід також розглянути необхідність хірургічної обробки рани. Через суперечливий механізм дії необхідно проводити охолодження ураженої ділянки, наприклад, щоб зменшити біль, послідовно із застосуванням ДМСО (звуження і розширення судин).

Застосування у період вагітності або годування груддю

Пацієнтам репродуктивного віку необхідно користуватися ефективними контрацептивними засобами протягом лікування препаратом і протягом 6 місяців після закінчення терапії даунорубіцином.

Зважаючи на можливість розвитку необоротного безпліддя унаслідок лікування даунорубіцином, пацієнтам-чоловікам, які бажають стати батьками у майбутньому, рекомендується вдатися до кріоконсервації сперми до початку терапії. Пацієнтам-жінкам, які бажають завагітніти після завершення лікування даунорубіцином, також рекомендоване генетичне консультування.

Даунорубіцин не слід застосовувати у період вагітності, окрім випадків, коли клінічний стан жінки вимагає лікування даунорубіцином і виправдовує потенційний ризик для плода. Якщо препарат застосовувати у період вагітності або якщо пацієнтка вагітніє у період застосування препарату, її необхідно проінформувати про потенційну небезпеку для плода. Рекомендується проведення кардіологічного обстеження та аналізу крові плода та новонародженого, матері яких отримували лікування даунорубіцином у період вагітності.

Застосування даунорубіцину протипоказане у період годування груддю.

Діти

Препарат можна застосовувати у педіатричній практиці.

Особливі заходи безпеки

Терапію Даунолом має проводити кваліфікований медичний персонал з дотриманням запобіжних встановлених заходів при приготуванні і розбавленні ін'єкційних розчинів (у стерильному боксі з використанням одноразових хірургічних рукавичок і масок). Необхідно знищувати голки, шприци, флакони і залишок невикористаного препарату.

При роботі з даунорубіцину гідрохлоридом слід уникати його контакту зі шкірою та слизовими оболонками.

Лікарі та медичний персонал повинні дотримуватися підвищених заходів безпеки через потенційно мутагенну і канцерогенну дію даунорубіцину гідрохлориду. Слід бути особливо обережними також при контакті з екскрементами і блювотою пацієнтів, вони можуть містити даунорубіцин або його активний метаболіт. Вагітному персоналу не дозволено контактувати з цитостатиками.

При випадковому попаданні порошку або розчину на шкіру або слизові оболонки їх необхідно ретельно промити водою з милом.

Особливості застосування

Даунол застосовувати під керівництвом лікаря з досвідом лікування гострого лейкозу та проведення цитотоксичної хіміотерапії. Гематологічний статус пацієнтів слід регулярно контролювати.

Відносними протипоказаннями є високодиференційована панцитопенія або ізольована лейко‑/тромбоцитопенія, тяжкі серцеві аритмії, інфаркт міокарда, тяжкі порушення нирок і печінки, вагітність і поганий загальний стан пацієнта.

Неконтрольовані інфекції, особливо вірусні захворювання (оперізувальний лишай) можуть перерости у загострення, небезпечне для життя, після застосування даунорубіцину гідрохлориду через його імунодепресивну дію.

З особливою обережністю слід застосовувати препарат пацієнтам з попередньою, одночасною або запланованою променевою терапією.

Пацієнтам необхідно вилікуватися від гострої токсичності (наприклад, стоматит, нейтропенія, тромбоцитопенія і генералізовані інфекції) до початку лікування даунорубіцином.

Кровотворна система

Після введення терапевтичної дози у всіх пацієнтів відбуватиметься мієлосупресія. Оборотна супресія кісткового мозку розвивається залежно від дози і складається в основному з лейкопенії, гранулоцитопенії (нейтропенії) і тромбоцитопенії. Анемія зустрічається рідше. Найнижчий рівень досягається через 8-10 днів після початку терапії. Одужання зазвичай відбувається через 2-3 тижні після останньої ін'єкції. Щоб уникнути мієлотоксичних ускладнень, необхідне ретельне спостереження за станом крові до і під час лікування, особливу увагу слід приділяти лейкоцитам, гранулоцитам, тромбоцитам і еритроцитам. Лихоманка, інфекції, сепсис, септичний шок, крововиливи і тканинна гіпоксія можуть виникнути як ускладнення мієлосупресії, і вони можуть навіть призвести до летального наслідку. Необхідно забезпечити швидке та ефективне лікування тяжких інфекцій та/або кровотечі. Лікування мієлосупресії може потребувати інтенсивної підтримуючої терапії.

Вторинний лейкоз

Вторинний лейкоз з або без прелейкозної фази трапляється у пацієнтів, які отримують лікування антрациклінами, у тому числі даунорубіцином. Вторинний лейкоз частіше зустрічається, коли такі препарати застосовуються у комбінації з протипухлинними засобами, що пошкоджують ДНК, у комбінації з променевою терапією, коли пацієнти попередньо отримували інтенсивне лікування цитотоксичними лікарськими засобами, а також при підвищенні дози антрациклінів. Ці лейкози можуть мати 1-3-річний латентний період.

Кардіотоксичність

Пошкодження міокарда є одним з основних ризиків лікування даунорубіцину гідрохлоридом. Токсичні пошкодження міокарда даунорубіцину гідрохлоридом можуть відбуватися у двох формах. Дозонезалежний «гострий тип» проявляється надшлуночковою аритмією (синусова тахікардія, передчасні скорочення шлуночків, АВ-блокада) та/або неспецифічні відхилення ЕКГ (ST-T хвилі змінюється, низький вольтаж зубців комплексу QRS, Т-зубців). Повідомлялося також про стенокардію, інфаркт міокарда, ендоміокардіальний фіброз, перикардит/міокардит. При «уповільненому типі», може розвиватися застійна кардіоміопатія, особливо після високих сумарних доз даунорубіцину гідрохлориду. Часто це проявляється через місяці і роки після завершення лікування серцевою недостатністю, яка іноді призводить до летального наслідку у результаті гострої серцевої недостатності. Тяжкість і частота цих побічних ефектів залежить від сумарної дози даунорубіцину гідрохлориду. Тому рекомендується ретельний моніторинг серцевої функції до, під час і після лікування з метою якомога ранішого виявлення ризику серцево-судинних ускладнень. Найбільш відповідними засобами для регулярного моніторингу є ЕКГ і визначення фракції викиду лівого шлуночка (UCG, MUGA сканування).

Порогова доза для дорослих становить близько 550 мг/м², для дітей віком від 2 років близько 300 мг/м², а для дітей віком до 2 років приблизно 10 мг/кг маси тіла.

Фактори ризику розвитку кардіотоксичності включають активні або «дрімаючі» серцево-­судинні захворювання, попередня або супутня радіотерапія області середостіння/перикардіальної зони, попередня терапія іншими антрациклінами або антрацендіонами, супутнє застосування препаратів, здатних пригнічувати скорочувальну здатність серцевого м'яза, або кардіотоксичні препарати (наприклад, трастузумаб). Антрацикліни, у тому числі даунорубіцин, слід застосовувати у комбінації з іншими кардіотоксичними препаратами тільки за умови, що серцева діяльність пацієнта суворо контролюється. Пацієнти, які отримують антрацикліни після припинення лікування іншими кардіотоксичними препаратами, особливо препаратами з тривалим періодом напіврозпаду, такими як трастузумаб, також піддаються підвищеному ризику розвитку кардіотоксичності. За цих умов загальну кумулятивну дозу 400 мг/м2 для дорослих можна перевищити тільки з великою обережністю.

Пацієнти літнього віку, пацієнти з хворобами серця або з явною артеріальною гіпертензією та опроміненням грудної клітини в анамнезі, а також діти більшою мірою знаходяться під загрозою розвитку кардіотоксичності.

За цих умов загальну кумулятивну дозу 400 мг/ м2 у дорослих не слід перевищувати. Через підвищений ризик ушкодження міокарда у дітей та підлітків у цих випадках рекомендується подальше довгострокове кардіологічне спостереження.

Функція печінки та нирок

Даунорубіцину гідрохлорид метаболізується переважно у печінці і виводиться з жовчю. Для уникнення ускладнень рекомендується моніторинг функції печінки перед початком лікування даунорубіцину гідрохлоридом. При порушенні функції печінки необхідне зниження дози з урахуванням рівня сироваткового білірубіну.

Даунол слід застосовувати з обережністю пацієнтам з ризиком гіперурикемії (наприклад, при наявності подагри, уратів і каменів у нирках), інфільтрацією пухлинних клітин кісткового мозку і хворим з недостатністю резервів кісткового мозку у результаті попередньої терапії цитотоксичними препаратами або променевої терапії. Сумарна доза Даунолу повинна бути обмежена до 400 мг/м2 при наявності попередньої променевої терапії середостіння. Дозу Даунолу не слід вводити при наявності пригнічення кісткового мозку або щічної виразки.

Профілактичне введення алопуринолу необхідне при лікуванні гострого лейкозу (перший цикл) для уникнення пошкодження канальців з нирковою недостатністю. Можливе виникнення нефротичного синдрому. Рівні сечової кислоти, калію, кальцію фосфату і креатиніну у крові слід оцінювати після первинного лікування. Гідратація, олуження сечі і профілактика алопуринолом для запобігання гіперурикемії може звести до мінімуму можливі ускладнення синдрому лізису пухлин.

Імуносупресивна дія/підвищена чутливість до інфекцій

Уведення живих або ослаблених вакцин пацієнтам з ослабленим імунітетом унаслідок застосування хіміотерапевтичних препаратів, включаючи даунорубіцин, може призвести до серйозних або летальних інфекцій. Слід уникати вакцинації живими вакцинами пацієнтам, які отримують лікування даунорубіцином. Убиті або інактивовані вакцини можна застосовувати, однак відповідь на такі вакцини може бути зниженою.

Кожен пацієнт повинен пройти клінічне та бактеріологічне обстеження для визначення присутності інфекції, будь-які інфекції повинні бути належним чином усунені до початку лікування препаратом. Якщо можливо, пацієнтів потрібно лікувати у вільному від мікробів середовищі або, якщо це не можливо, слід застосовувати захисну ізоляцію та асептичні запобіжні заходи.

Антиінфекційну терапію слід застосовувати при наявності підозрюваної або підтвердженої інфекції і під час фази аплазії. Вона має бути продовжена протягом деякого часу після відновлення функції мозку. Слід також бути обережними при лікуванні пацієнтів з ризиком інфікування.

Шлунково-кишкові розлади

Даунорубіцин може викликати нудоту і блювання. Сильна нудота і блювання можуть привести до обезводнення. Нудоті і блюванню можна запобігти або зменшити їх застосуванням відповідної противоблювальної терапії.

Мукозит/стоматит зазвичай виникає у короткий термін після застосування препарату і, у тяжких випадках, може розвитися протягом кількох днів до слизових виразок. Більшість пацієнтів одужує від цього небажаного явища на третьому тижні терапії.

Загальні розлади і порушення у місці введення

Після паравазального введення спостерігалися місцеве подразнення і, залежно від кількості уведеного препарату, тяжкий целюліт, болісна виразка і некроз тканин. У деяких випадках необхідне хірургічне втручання. Можливе необоротне пошкодження тканин. Місцевий флебіт, тромбофлебіт і/або венозний склероз/флебосклероз також можуть виникнути, особливо при введенні даунорубіцину гідрохлориду до малих судин або неодноразово до однієї вени.

Слід проявляти обережність для уникнення екстравазації під час внутрішньовенного введення. Слід виконати всі можливі дії, щоб уникнути протирання шкіри і накладання пов'язок. Почервоніння обличчя або еритематозні смуги уздовж вен вказують на занадто швидке введення препарату. При підозрі на некроз тканин слід негайно припинити інфузію і продовжити вливання до іншої вени. У місці крововиливу слід зробити спробу аспірації рідини голкою. До ураженої ділянки може бути введений гідрокортизон. Введення бікарбонату натрію (5 мл 8,4 % м/о розчину) також можна застосувати з метою гідролізу препарату через зміну рН. Може знадобитись консультація пластичного хірурга через необхідність пересадки шкіри.

Льодовий компрес може допомогти зменшити дискомфорт у місці введення, а також запобігти розповсюдженню. Потім слід нанести кортикостероїдний крем і перев'язати уражену ділянку стерильною марлею.

Захворювання шкіри та підшкірної клітковини

Алопеція. Повна алопеція відбувається майже завжди при застосуванні повних доз даунорубіцину. Цей побічний ефект, як правило, оборотний, і волосся відростає протягом 2-3 місяців після припинення терапії.

Порушення з боку статевих органів та молочних залоз

Даунорубіцину гідрохлорид пригнічує репродуктивну функцію. Можливе виникнення аменореї та азооспермії. Тяжкість залежить від дози. Можливі незворотні порушення фертильності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Даунорубіцину гідрохлорид викликає нудоту і блювання, яка іноді може призводити до погіршення здатності керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Даунорубіцину гідрохлорид у більшості випадків застосовують як одну зі складових комбінованої терапії з іншими цитостатиками, тому загальна токсичність може бути посилена, зокрема це стосується мієлосупресії та шлунково-кишкової токсичності.

Одночасне застосування даунорубіцину гідрохлориду та інших кардіотоксичних речовин або променевої терапії у ділянці середостіння, збільшуює кардіотоксичність даунорубіцину гідрохлориду. Якщо пацієнти лікуються або лікувалися раніше лікарськими засобами, що впливають на функції кісткового мозку (наприклад, цитостатики, сульфаніламіди, хлорамфенікол, дифенілгідантоїн, похідні амідопірину, антиретровірусні препарати), слід пам'ятати про можливість розладів з боку кровотворення. Доза даунорубіцину гідрохлориду має бути змінена, якщо потрібно. При поєднанні з іншими цитостатиками (наприклад, цитарабіном, циклофосфамідом) токсичні ефекти даунорубіцину гідрохлориду можуть посилитися.

Даунорубіцину гідрохлорид в основному метаболізується у печінці; одночасне застосування ліків, що впливають на функцію печінки, може також впливати на метаболізм або фармакокінетику даунорубіцину гідрохлориду і, як наслідок, впливати на ефективність та/або токсичність. Поєднання даунорубіцину гідрохлориду з потенційно гепатотоксичними лікарськими засобами (наприклад, метотрексатом) може, при наявному порушенні метаболізму у печінці та/або жовчній екскреції даунорубіцину гідрохлориду, призвести до збільшення токсичності препарату. Це може призвести до потенціювання побічних ефектів. При одночасному призначенні інших цитостатиків ризик появи шлунково-кишкових побічних ефектів зростає. Застосування лікарських засобів, що спричиняють затримку виведення сечової кислоти (наприклад, сульфаніламіди, діуретики), можє призвести до гіперурикемії.

У зв'язку з одночасним прийомом інгібіторів агрегації тромбоцитів (наприклад, ацетилсаліцилової кислоти) збільшується схильність до кровотеч, це треба враховувати при лікуванні пацієнтів, хворих на тромбоцитопенію.

Не слід проводити ніяких щеплень із життєздатними збудниками під час терапії даунорубіцину гідрохлоридом.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Протипухлинний засіб з групи антрациклінових антибіотиків.

Цитотоксична дія зумовлена його здатністю інгібувати синтез ДНК, РНК і білків пухлинних клітин. Механізм дії заснований на інтеркаляції антрацикліну між сусідніми парами підстав подвійної спіралі ДНК, що перешкоджає її розкручуванню для подальшої реплікації.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного введення швидко розподіляється в організмі, особливо у нирках, селезінці, печінці, серці. Не проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Метаболізуєтся у печінці з утворенням активного метаболіту даунорубіцинолу.

Період напіввиведення у початковій фазі становить 45 хв; у кінцевій фазі - для даунорубіцину - 18,5 години, для даунорубіцинолу - 26,7 години, для інших метаболітів - 55 годин. Виводиться із сечею і з жовчю.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: помаранчево-червоного кольору ліофілізована маса.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. Ліофілізат у флаконі, по 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Венус Ремедіс Лімітед / Venus Remedies Limited.

Місцезнаходження. Хілл Топ Індустріал Естейт, Джармаджрі, ЕРІР Фейз-І (Екстн.), Батолі Калан, Бадді, округ Солан, Хімачал Прадеш 173205, Індія / Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India.