Даксас®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ДАКСАС®

(DAXAS®)

Состав

действующее вещество: roflumilast;

1 таблетка содержит 500 мкг рофлумиласту;

вспомогательные вещества: лактозa, моногидрат; крахмал кукурузный; повидон(К 90); магнию стеарат;

пленочная оболочка: гипромелоза 2910; макрогол 4000; титану диоксид(Е 171); железа оксид желт(Е 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки желтого цвета, D- подобной формы, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением "D" с одной стороны; на изломе с включениями белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтична группа. Средства, которые применяют при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Другие средства для системного приложения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей.

Код АТХ R03D Х07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Механизм действия. Рофлуміласт - ингибитор фосфодиэстеразы 4 типа(ФДЕ4), действие которого направлено на лечение системных и легочных воспалительных процессов, связанных с хроническими обструктивными заболеваниями легких(ХОЗЛ). Механизм действия препарата заключается в ингибуванни ФДЕ4 и действия на основной циклический аденозинмонофосфат(цАМФ) - метаболизуючий фермент, который находится в клетках зоны воспаления и структурных клетках, которые есть важными в патогенезе ХОЗЛ. Действие рофлумиласту направлено на ФДЕ4A, 4B и 4D, тип рецепторов с аналогичным потенциалом в наномолярном диапазоне. Афинность к типу ФДЕ4С в 5-10 разы более низкая. Данный механизм действия и селективность также касаются N- оксида рофлумиласту, который есть основным активным метаболитом рофлумиласту.

Інгібування ФДЕ4 приводит к увеличению внутриклеточного уровня основного цАМФ и послаблению связанной из ХОЗЛ дисфункции лейкоцитов, клеток дыхательных путей и гладкомышечных клеток сосудов легких, эндотелиальных и эпителиальных клеток дыхательных путей, а также фибробластов в экспериментальных образцах. На основе стимуляции in vitro человеческих нейтрофилов, моноцитов, макрофагов или лимфоцитов рофлумиласт и N- оксид рофлумиласту ослабляют высвобождения медиаторов воспаления, таких как лейкотриен В4, активные формы кислорода, фактор некроза опухолей α, интерферон γ и гранзим В.

У пациентов из ХОЗЛ рофлумиласт снижал уровень нейтрофилов в мокротинни и, более того, снижал поступление нейтрофилов и эозинофилов в дыхательные пути у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика. Рофлуміласт активно метаболизуеться в организме человека с образованием основного активного метаболиту - N- оксида рофлумиласту. Поскольку и рофлумиласт, и N- оксид рофлумиласту берут участие в ингибуванни ФДЕ4 in vivo, фармакокинетични свойства базируются на общем ингибуванни активности ФДЕ4(то есть общая экспозиция рофлумиласту и N- оксида рофлумиласту).

Абсорбция. Абсолютная биодоступность рофлумиласту после перорального приема дозы 500 мкг представляет около 80 %. Максимальной плазменной концентрации(Сmax) рофлумиласт достигает через 1 час(0,5-2 часы) после его приложения натощак, N- оксид рофлумиласту - через 8 часы(4-13 часы). Прием еды не влияет на общую ингибуючу активность ФДЕ4, но задерживает время достижения максимальной концентрации(tmax) рофлумиласту на 1 час и снижает Сmax приблизительно на 40 %. Однако прием еды не влияет на tmax и Сmax N- оксиду рофлумиласту.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови рофлумиласту и N- оксида рофлумиласту представляет приблизительно 99 % и 97 % соответственно. Объем распределения одноразовой дозы препарата - 500 мкг рофлумиласту - представляет около 2,9 л/кг массы тела.

Метаболизм. Рофлуміласт активно метаболизуеться в реакциях фазы И(цитохром Р450) и фазы ІІ(связывание). Метаболіт N- оксид рофлумиласту есть основным метаболитом в плазме крови человека. Площадь под кривой "концентрация-время"(AUC) метаболиту N- оксида рофлумиласту в среднем в 10 разы больше, чем AUC рофлумиласту. Таким образом, N- оксид рофлумиласту является основным фактором ингибування активности ФДЕ4 in vivo.

Согласно исследованиям in vitro и исследованиями клинического взаимодействия можно считать, что метаболизм N- оксида рофлумиласту осуществляется за счет CYP1A2 и 3А4. На основе дальнейших результатов in vitro с использованием печеночных микросом человека показано, что терапевтические концентрации в плазме крови рофлумиласту и N- оксида рофлумиласту не ингибують CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4/5, 4А9/11, потому достоверность соответствующего взаимодействия с препаратами, что метаболизуються ферментами системы цитохромов Р450, низкая. Также исследование in vitro показали, что рофлумиласт не приводит к индукции CYP1A2, 2А6, 2С9, 2С19, 3А4/5 и вызывает слабую индукцию CYP2В6.

Выведение. Плазменный клиренс после кратковременной внутривенной инфузии рофлумиласту представляет 9,6 л/часами При пероральном приеме период полувыведения рофлумиласту и N- оксида рофлумиласту представляет приблизительно 17 и 30 часы соответственно. Стабильная концентрация для рофлумиласту достигается через 4 дни, для N- оксида рофлумиласту - через 6 дни после приема одноразовой дозы на сутки. После внутривенного или перорального применения рофлумиласту с радиоактивной меткой около 20 % радиоактивности определялось в калении и 70 % - в моче в виде неактивных метаболитив.

Линейность/нелинейность. Фармакокинетика рофлумиласту и N- оксида рофлумиласту является линейной в дозировании в диапазоне от 250 мкг до 1000 мкг.

Особенные группы пациентов. Общая ингибуюча активность ФДЕ4 растет среди пациентов пожилого возраста, женщин и лиц, которые не принадлежат к европеоидной расе. У лиц, которые дымятся, общая ингибуюча активность ФДЕ4 немного снижается. Но эти изменения не являются клинически значимыми. Эти категории пациентов не нуждаются корректировки дозы. К отдельной категории пациентов можно отнести женщин негроидной расы, которые не дымятся, в которых применение препарата может привести к повышению риска побочных явлений и стойкой непереносимости. В данном случае необходимо пересмотреть лечение препаратом Даксас® (см. раздел "Особенности применения").

Во время исследования RO - 2455 - RD было установлено, что общая ингибуюча активность ФДЕ4, которая определяется по показателю свободных фракций вещества ex vivo, была на 15 % выше у пациентов возрастом ≥ 75 годы и на 11 % выше у пациентов с исходной массой тела < 60 кг в сравнении с общим количеством пациентов(см. раздел "Особенности применения").

Почечная недостаточность. Общая ингибуюча активность ФДЕ4 снижается на 9 % у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина представляет 10-30 мл/хв). Дозирование не нуждается корректировки.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика препарата Даксас®, 250 мкг один раз на сутки, была исследована у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени(за классификацией Чайлд-П'ю, степень Но и В). Общая ингибуюча активность ФДЕ4 увеличилась приблизительно на 20 % у пациентов, которые имеют степень А за шкалой Чайлд-П'ю, и на 90 % - у пациентов, которые имеют степень В за шкалой Чайлд-П'ю. Исследования указывают на пропорциональность доз 250 и 500 мкг препарату Даксас® у пациентов изпечинковой недостаточностью легкой и средней степени. Пациенты, которые имеют степень А за шкалой Чайлд-П'ю, должны с осторожностью применять препарат(см. раздел "Способ применения и дозы"). Пациентам зиступенями В и С за шкалой Чайлд-П'ю не следует применять препарат Даксас® (см. раздел "Противопоказания").

Клинические характеристики

Показание. Для пидтримуючеи терапии при хронических обструктивных заболеваниях легких(ХОЗЛ) тяжелого хода(объем форсированного выдоха за первую секунду(ОФВ1) при применении бронходилататорив менее 50 % от надлежащих), которые связаны с хроническим бронхитом у взрослых и частыми обострениями ХОЗЛ в анамнезе, как дополнительное средство при бронходилатуючий терапии.

Противопоказание.

Повышенная чувствительность к рофлумиласту или к другим компонентам препарата.

Печеночная недостаточность средней или тяжелой степени(степень В или С за шкалой Чайлд-П'ю).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Клинические исследования относительно взаимодействия лекарственных средств проводили только при участии взрослых пациентов. Основной этап в метаболизме рофлумиласту - N- окисающего рофлумиласту к N- оксида рофлумиласту за помощью цитохром CYP3A4 и CYP1A2. Рофлуміласт и N- оксид рофлумиласту ингибують ФДЕ4, потому после внутреннего приема рофлумиласту общая ингибуюча активность ФДЕ4 являет собой суммарное действие рофлумиласту и N- оксида рофлумиласту.

Исследование взаимодействия с ингибитором цитохрома CYP1A2/3A4 еноксацином и ингибиторами цитохрома CYP1A2/2C19/3A4 циметидином и флувоксамином показали увеличение общей ингибуючеи активности ФДЕ4 на 25 %, 47 % и 59 % соответственно. Пробная доза флувоксамину представляла 50 мг. Совместимое применение препарата Даксас® с этими активными веществами может повлечь увеличение риска побочных явлений и стойкую непереносимость. В этом случае необходимо пересмотреть лечение препаратом Даксас® (см. раздел "Особенности применения").

Прием индуктора цитохрома Р450 рифампицину повлек снижение общей ингибуючеи активности ФДЕ4 приблизительно на 60 %. Потому применение сильнодействующих индукторов цитохрома Р450(например, фенобарбиталу, карбамазепину, фенитоину) может привести к снижению терапевтического эффекта рофлумиласту. Таким образом, лечение препаратом Даксас® не рекомендуется пациентам, которые применяют сильнодействующие индукторы цитохрома P450.

Клинические исследования взаимодействия с ингибиторами цитохрома CYP3A4 эритромицином и кетоконазолом показали увеличение общей ингибуючеи активности ФДЕ4 на 9 %. Одновременный прием с теофиллином показал увеличение общей ингибуючеи активности ФДЕ4 на 8 % (см. раздел "Особенности применения"). При исследованиях взаимодействия с пероральными контрацептивами, которые содержат гестоден, етинилестрадиол, общая ингибуюча активность ФДЕ4 увеличилась на 17 %. Пациентам, которые применяют эти активные вещества, коррекция режима дозирования не нужна.

Не наблюдалось взаимодействия препарата из сальбутамолом, формотеролом, будесонидом, которые применялись ингаляционно, и пероральными формами монтелукасту, дигоксину, варфарину, силденафилу и мидазоламу.

Одновременный прием с антацидами(комбинация алюминия гидроксида и магния гидроксида) не изменял показатели всасывания или фармакокинетики рофлумиласту или его N- оксида.

Особенности применения

Пациентов нужно проинформировать о возможных рисках и мерах предосторожностей относительно применения препарата Даксас®.

Препарат для купирования симптомов. Препарат Даксас® не предназначается для облегчения бронхоспазма острого характера.

Снижение массы тела. Во время исследований на протяжении года у пациентов, которые применяли препарат Даксас®, чаще наблюдалось снижение массы тела в сравнении с пациентами плацебо-группы. После прекращения приема препарата Даксас® в большинстве пациентов масса тела возобновлялась в течение 3 месяцев.

Пациентам со сниженной массой тела следует регулярно проверять ее как самостоятельно, так и при каждом визите к врачу. В случае резко выраженного снижения массы тела неизвестной этиологии необходимо прекратить прием препарата Даксас® и отслеживать динамику массы тела.

Особенные клинические условия. В результате отсутствия достаточного опыта не следует начинать лечения препаратом Даксас® или прекратить начатое лечение у пациентов с тяжелыми иммунологическими заболеваниями(такими как, Вич-инфекция, рассеянный склероз, системная красная волчанка, прогрессирующая мультифокальная лейкоенцефалопатия), тяжелыми формами острых инфекционных заболеваний, заболеваниями на рак(за исключением базально-клеточной карциномы) или у пациентов, которые лечились иммунодепрессивными препаратами(например, метотрексатом, азатиоприном, инфликсимабом, этанерцептом или получали долговременную терапию пероральными кортикостероидами, за исключением системных кортикостероидов кратковременного действия). Опыт применения препарата больным с латентными инфекциями, такими как туберкулез, вирусный гепатит, герпесвирусна инфекция, оперизувальний лишай, является ограниченным.

Исследования при участии пациентов с застойной сердечной недостаточностью не проводились(NYHA 3-4 класса), потому лечение пациентов данной группы препаратом Даксас® не рекомендовано.

Психические расстройства. Применение препарата Даксас® связано с повышенным риском психических расстройств, таких как бессонница, беспокойство, повышенная возбужденность и депрессия. В первые недели лечения препаратом у пациентов с депрессией или без такой в анамнезе встречались жидкие случаи суицидальних мыслей и поведения, в том числе самоубийство(см. раздел "Побочные реакции"). Поэтому необходимо тщательным образом оценивать пользу/риск от терапии препаратом Даксас®, особенно если пациент сообщает о предыдущих или существующих психических расстройствах, а также если пациент применяет другие препараты, которые могут вызывать психические расстройства. Даксас® не рекомендуется применять пациентам с депрессией, ассоциируемой с суицидальними мыслями или поведением, в анамнезе. Необходимо проинформировать пациента и лица, которое осуществляет уход за больным, сообщать врачу в случае возникновения изменений в поведении или настроения, или в случае любых суицидальних мыслей. Если пациенты страдают от новых симптомов или ухудшения психических расстройств, суицидальних мыслей или суицидальних попыток, рекомендуется прекратить лечение препаратом Даксас®.

Стойкая непереносимость. Нежелательные явления, такие как диарея, тошнота, боль в животе и головная боль, обычно наблюдаются в первые недели лечения и исчезают во время дальнейшего лечения. Лечение препаратом Даксас® необходимо пересмотреть в случае стойкой непереносимости. Это может касаться особенных групп населения с повышенным риском: женщин негроидной расы, которые не дымятся, или пациентов, которые применяют сопутствующую терапию ингибиторами цитохрома CYP1A2/2C19/3A4, - флувоксамином и циметидином, или ингибитором цитохрома CYP1A2/3A4 - еноксацином(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Масса тела < 60 кг. Применения рофлумиласту может привести к увеличению риска расстройств сна(главным образом, бессонница) у пациентов с исходной массой тела < 60 кг за счет повышения общей ингибуючеи активности PDE4, которая наблюдается у данной категории пациентов(см. раздел "Побочные реакции").

Теофиллин. Сопутствующее применение теофиллина как пидтримуючеи терапии не рекомендовано, поскольку нет достаточных клинических данных относительно совместимого приложения с препаратом Даксас®.

Лактоза. Препарат Даксас®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержит лактозу. Пациентам, которые имеют редкую наследственную непереносимость галактозы, лактазну недостаточность или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, не следует применять препарат.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять эффективные методы контрацепции во время лечения. Применение препарата Даксас® не рекомендуется женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют контрацепцию.

Беременность. Клинические данные относительно применения препарата беременными женщинами ограничены, потому Даксас® не рекомендуется применять во время беременности. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Рофлуміласт проникает через плаценту беременных крыс.

Период кормления груддю. Имеются фармакокинетични исследования на животных показали, что рофлумиласт и его метаболити проникают в грудное молоко. Нельзя исключить риск попадания препарата во время кормления груддю к ребенку, потому Даксас® не следует применять в этот период.

Фертильность. При исследованиях сперматогенеза человека рофлумиласт в рекомендованном дозировании 500 мкг не влиял на параметры спермы или половые гормоны в течение трехмесячного лечения и в течение 3-х месяцев после прекращения лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В индивидуальных случаях некоторые побочные реакции со стороны центральной нервной системы могут влиять на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Препарат Даксас®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, применяют перорально, не розжовуючи, запивая водой, в одно и то же время, независимо от приема еды.

Рекомендованная доза для взрослых представляет 1 таблетку(500 мкг рофлумиласту) 1 раз в сутки.

Для достижения терапевтического эффекта необходимо применять препарат в течение нескольких недель.

Клинические исследования с применением препарата Даксас® длились в течение 1 года.

Пациенты пожилого возраста не нуждаются корректировки дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью не нуждаются корректировки дозы.

Пациенты с печеночной недостаточностью легкой степени(степень А за шкалой Чайлд-П'ю) должны с осторожностью применять препарат, поскольку недостаточно клинические данные для корректировки дозы. Пациентам со средней или тяжелой степенью печеночной недостаточности(степень В или С за шкалой Чайлд-П'ю) не применяют препарат(см. раздел "Противопоказания").

Деть. Препарат не применяют детям(в возрасте до 18 лет).

Передозировка

Симптомы. Во время И фазы исследований после одноразового перорального приема доз 2500 мкг и 5000 мкг рофлумиласту(в 10 разы больше рекомендованная доза) часто наблюдались такие симптомы: головная боль, нарушение работы пищеварительного тракта, головокружения, ускоренное сердцебиение, предбесчувственное состояние, влажность рук, артериальная гипотензия.

Лечение. В случае передозировки проводят соответствующую симптоматическую терапию. Поскольку рофлумиласт в значительной степени связывается белками, гемодиализ не является эффективным. Эффективность перитонеального диализа неизвестна.

Побочные реакции

Во время проведения клинических исследований приблизительно в 16 % пациентов из ХОЗЛ возникали нежелательные побочные реакции после приема рофлумиласту( в плацебо-группе - в 5 % пациентов). Самые частые: диарея(5,9 %), уменьшение массы тела(3,4 %), тошнота(2,9 %), боль в животе(1,9 %), головная боль(1,7 %). Большинство этих побочных реакций имели легкий или умеренный характер, возникали в течение первых недель лечения и исчезали при дальнейшем лечении.

Нежелательные эффекты за частотой возникновения классифицируют за такими категориями:

очень часто(> 1/10); часто(> 1/100, < 1/10); нечасто(> 1/1000, < 1/100); редко(> 1/10000, < 1/1000); очень редко(< 1/10000); неизвестно(частота не определена по доступным данным).

Со стороны иммунной системы.

Нечасто: гиперчувствительность.

Редко: ангиоедема.

Со стороны эндокринной системы.

Редко: гинекомастия.

Со стороны обмена веществ.

Часто: уменьшение массы тела, снижения аппетита.

Психические расстройства.

Часто: бессонница.

Нечасто: беспокойство.

Редко: суицидальни мысли и суицидальна поведение*, депрессия, повышенная возбужденность, нападение паники.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль.

Нечасто: тремор, вертиго, головокружение.

Редко: дисгевзия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Нечасто: пальпитация.

Со стороны дыхательной системы.

Редко: инфекции дыхательных путей(за исключением пневмонии).

Со стороны пищеварительного тракта.

Часто: диарея, тошнота, боль в животе.

Нечасто: гастрит, блюет, гастроезофагеальна рефлюксна болезнь, диспепсия.

Редко: кровъянисти опорожнение, запор.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Редко: повышение уровня гамма-глутамилтрансферази, аспартатаминотрансферази(АСТ).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Нечасто: высыпание.

Редко: крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Нечасто: мышечные спазмы и слабость, миалгия, боль в спине.

Редко: увеличение уровня креатинфосфокинази(КФК) крови.

Нарушение общего характера.

Нечасто: недомогание, астения, усталость.

* Во время исследования и писляреестрацийного приложения есть жидкие сообщения о случаях суицидальних мыслей и суицидальной поведения, в том числе самоубийство. Необходимо проинформировать пациента и лица, которое осуществляет уход за больным, сообщать врачу в случае возникновения суицидальних мыслей(см. раздел "Особенности применения").

Особенные категории пациентов.

Во время исследования RO - 2455-404 - RD частота случаев расстройств сна(главным образом бессонница) у пациентов возрастом ≥ 75 годы, которые получали рофлумиласт, была выше, чем у пациентов, которые получали плацебо(3,9 % против 2,3 %). Частота развития таких явлений у пациентов возрастом менее 75 лет, которые получали рофлумиласт, также была выше, чем у пациентов, которые получали плацебо(3,1 % против 2,0 %).

Во время исследования RO - 2455-404 - RD частота случаев расстройств сна(главным образом бессонница) у пациентов с исходной массой тела < 60 кг, которые получали рофлумиласт, была выше, чем в тех, которые получали плацебо(6,0 % против 1,7 %). Частота развития таких случаев складывала 2,5 % против 2,2 % у пациентов с исходной массой тела ≥ 60 кг, которые получали рофлумиласт, в сравнении с пациентами, которые получали плацебо.

Совместимая терапия с антагонистами мускаринових рецепторов длительного действия.

Во время исследования RO - 2455-404 - RD частота случаев уменьшения массы тела, снижения аппетита, головной боли, и депрессии, которые наблюдались у пациентов, которые получали рофлумиласт совместимо с антагонистами мускаринових рецепторов длительного действия, ингаляционными кортикостероидами и β2-адреномиметиками длительного действия, была выше, чем у пациентов, которые получали одновременно только рофлумиласт, ингаляционные кортикостероиды и β2-адреномиметики длительного действия.

Сравнение эффекта терапии рофлумиластом и плацебо показало, что при применении антагонистов мускаринових рецепторов длительного действия в качестве сопутствующей терапии разница в частоте случаев была количественно больше для следующих явлений: уменьшение массы тела(7,2 % против 4,2 %), снижения аппетита(3,7 % против 2,0 %), головная боль(2,4 % против 1,1 %) и депрессия(1,4 % против - 0,3 %).

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Не нуждается особенных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте!

Упаковка. По 10 таблетки в блистере; по 3 или по 9 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Такеда ГмбХ, место производства Оранієнбург, Германия/Takeda GmbH Betriebsstätte Oranienburg, Germany.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Леніцштрассе 70-98, 16515 Оранієнбург, Германия/Lehnitzstrasse 70-98, 16515 Oranienburg, Germany.