Ганцикловир-Фармекс

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ГАНЦИКЛОВІР-ФАРМЕКС

(GANCICLOVIR-PHARMEX)

Состав

действующее вещество: ганцикловир;

1 флакон содержит ганцикловиру 500 мг(в виде ганцикловиру натриевой соли).

Врачебная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированная пористая масса или порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтична группа.

Противовирусные средства для системного приложения. Нуклеозиди и нуклеотиды, за исключением ингибиторов обратной транскриптази. Ганцикловір.

Код АТХ J05A B06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Ганцикловір - синтетический нуклеозидний аналог гуанину, что подавляет репликацию вирусов герпеса как in vitro, так и in vivo. К ганцикловиру чувствительны такие вирусы человека как цитомегаловирус(ЦМВ), вирусы простого герпеса типов 1 и 2(HSV - 1 и HSV - 2), вирус герпеса человека типа 6, 7 и 8(HHV - 6, HHV - 7, HHV - 8), вирус Епштейна-Барра, вирус ветреной оспы(Varicella zoster), вирус гепатита В. Клинические исследования ограничивались оценкой эффективности препарата для больных цитомегаловирусной инфекцией.

В клетке ганцикловир фосфорилюеться клеточной деоксигуанозинкиназой к ганцикловиру монофосфату. Дальнейшее фосфорилирование осуществляется с помощью нескольких клеточных киназ с образованием ганцикловиру трифосфату, который в дальнейшем подлежит медленному внутриклеточному метаболизму. Показано, что этот метаболизм происходит в клетках, инфицированных цитомегаловирусом человека и вирусом простого герпеса, при этом после исчезновения ганцикловиру из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения препарата представляет соответственно 18 и 6-24 часы. Поскольку фосфорилирование ганцикловиру в большей степени зависит от действия вирусной кинази, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.

Вірусостатична действие ганцикловиру обусловлено притеснением синтеза вирусной ДНК путем: конкурентного ингибування встраивания дезоксигуанозину трифосфату в ДНК под действием ДНК-полімерази; включением трифосфату ганцикловиру в вирусную ДНК, которая приводит к прекращению удлинения вирусной ДНК или очень ограниченного ее удлинения. Типичная противовирусная ІС50 относительно цитомегаловирусу, определенная in vitro, находится в диапазоне от 0,08 мкМ(0,02 мкг/мл) до 14 мкМ(3,5 мкг/мл).

Вирусная резистентность

Возможность развития вирусной резистентности следует рассматривать у пациентов, которые повторно демонстрируют плохой клинический ответ или в которых хранится стойкое выделение вирусов в течение терапии. Стойкость цитомегаловирусу к ганцикловиру может развиться после длительного лечения или профилактики ганцикловиром при выборочной мутации гена вирусной кинази(UL97), который отвечает за монофосфорилирование ганцикловиру, та/або, менее часто, гену вирусной полимерази(UL54). Вирусы, которые содержат мутации в гене UL97, резистентны лишь к ганцикловиру, тогда как вирусы с мутацией в UL54 могут демонстрировать перекрестную стойкость к другим противовирусным средствам, действие которых направлено на вирусную полимеразу, и наоборот.

Современное определение резистентности ЦМВ к ганцикловиру, основывается на определении антивирусной активности in vitro: медиана пригничуювальной концентрации(ІС50) ≥ 12,0 мкМ, значения > 6,0 мкМ и < 12,0 мкМ считаются такими, которые свидетельствуют о переходной резистентности. Согласно этим определениям до 4 % нелеченых пациентов имеют изоляты ЦМВ со значениями ІС50, которые отвечают резистентности или переходной резистентности.

В проспективном исследовании 76 предварительно нелеченых больных СПИДОМ с тяжелой иммуносупрессией и ЦМВ-ретинітом, которые начали терапию ганцикловиром(в/в індукція/в/в пидтримуюче лечения или в/в индукция/пероральное пидтримуюче лечение), количество пациентов - носителей резистентных вирусов(ІС50 > 6,0 мкМ) - росли во время лечения, а именно 3,7 %, 5,4 %, 11,4 % и 27,5 % в начале лечения, через 3, 6 и 12 месяцы соответственно. Аналогично в другом исследовании больных СПИДОМ с ЦМВ-ретинітом, которых лечили ≥ 3 месяцев ганцикловиром внутривенно, 7,8 % пациенты были носителями вирусов из ІС50 > 12,0 мкМ. Объединенные даны 4 клинических исследований лечения ЦМВ-ретиніту продемонстрировали резистентность(ІС50 > 6,0 мкМ) в 3,2 % (медиана экспозиции 75 дни) при внутривенном применении ганцикловиру и 6,5 % (медиана экспозиции 165 дни) при пероральном применении ганцикловиру.

Фармакокинетика.

Всасывание

После инфузии ганцикловиру в дозе 5 мг/кг в течение 1 часа ВІЛ- и ЦМВ-інфікованим пациентам или взрослым больным СПИДОМ суммарная площадь под кривой "концентрация-время"(AUC0 - 24) колеблется от 21,4±3,1 до 26±6,06 мкг×час/мл. Максимальная концентрация препарата в плазме крови(Сmax) находилась в диапазоне от 8,27±1,02 до 9,03±1,42 мкг/мл.

Распределение

Объем распределения ганцикловиру после внутривенного введения коррелирует с массой тела и при достижении равновесной концентрации представляет от 0,536 ± 0,078(n=3D15) до 0,870 ± 0,116(n=3D16) л/кг. Концентрация препарата в спинномозговой жидкости через 0,25-5,67 часы после внутривенного введения ганцикловиру в дозе 2,5 мг/кг через каждые 8 или 12 часы представляет 24-67 % концентрации в плазме крови и равняется 0,5-0,68 мкг/мл. Связь с белками плазмы крови при концентрациях ганцикловиру 0,5 и 51 мкг/мл - 1-2 %.

После внутривенного введения ганцикловиру внутриглазные концентрации ганцикловиру представляют от 40 до 200 % от тех, что одновременно измерены в плазме крови. Средние внутриглазные концентрации после индукционного и пидтримуючего дозирования ганцикловиру внутривенно представляли 1,15 и 1,0 мкг/мл соответственно. Период полувыведения ганцикловиру из глаза значительно длиннее, чем из плазмы крови и оценивается в пределах от 13,3 до 18,8 часов.

Метаболизм и выведение

После внутривенного введения в дозах от 1,6 до 5 мг/кг кинетика ганцикловиру имеет линейный характер. Основной путь выведения - почечная экскреция неизмененного препарата путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. У больных с нормальной функцией почек 89,6±5 % от внутривенно введенной дозы ганцикловиру оказывается в моче в неизмененном виде. У лиц с нормальной функцией почек системный клиренс находится в диапазоне от 2,64±0,38 до 4,52±2,79 мл/хв/кг, а почечный клиренс - от 2,57±0,69 до 3,48± 0,68 мл/хв/кг, что отвечает 90-101 % введенного ганцикловиру. Период полувыведения у лиц без почечной недостаточности колеблется от 2,73±1,29 до 3,98±1,78 часа.

Фармакокинетика в особенных группах больных

Заболевание почек

Нарушение функции почек приводит к изменениям кинетики ганцикловиру, как показано в таблице ниже.

Пациенты на гемодиализе

Гемодиализ снижает концентрацию ганцикловиру в плазме крови после внутривенного и перорального введения приблизительно на 50 %.

При применении прерывистой схемы гемодиализа показатели клиренса ганцикловиру представляют от 42 до 92 мл/хв, период полувыведения препарата во время диализа - 3,3-4,5 часы. При непрерывном диализе клиренс ганцикловиру был меньшим(4-29,6 мл/хв), но в период к следующему приему препарата из организма удаляется больший процент принятой дозы. При прерывистом гемодиализе фракция ганцикловиру, удаленного за один сеанс гемодиализа, складывает от 50 до 63 %.

Деть

Фармакокинетика ганцикловиру была также исследована в 10 детей в возрасте от 9 месяцев до 12 лет. Фармакокінетичні характеристики ганцикловиру после одноразового и многократного(с интервалом 12 часы) внутривенного введения препарата в дозе 5 мг/кг были одинаковими. После одноразового применения дозы 5 мг/кг экспозиция, измеренная как AUC∞ равнялась 19,4±7,1 мкг×год/мл, объем распределения в равновесном состоянии представлял 0,68± 0,20 л/кг, Сmax - 7,59± 3,21 мкг/мл, системный клиренс - 4,66±1,72 мл/хв/кг, а t1/2 - 2,49± 0,57 часы. Этот диапазон фармакокинетичних показателей у детей при внутривенном введении ганцикловиру сравниваемый с характерным для взрослых.

Больные пожилого возраста

Исследование при участии лиц возрастом свыше 65 лет не проводились.

Клинические характеристики

Показание

Лечение цитомегаловирусной(ЦМВ) инфекции, которая угрожает жизни или зрению, у лиц с иммунодефицитом(синдром приобретенного иммунодефицита(СПИД), ятрогенная иммуносупрессия, связанная с трансплантацией органов или химиотерапией опухолей).

Профилактика цитомегаловирусной инфекции у больных, которые получают иммуносупрессивную терапию после трансплантации органов.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к ганцикловиру, валганцикловиру или к другому компоненту препарата.

В связи с подобием химической структуры ганцикловиру, ацикловиру и валацикловиру между этими препаратами возможные реакции перекрестной чувствительности. Поэтому ганцикловир противопоказанный для применения при повышенной чувствительности к ацикловиру или валацикловиру.

Абсолютное число нейтрофилов менее 500 клеток в 1 мкл или число тромбоцитов менее 25000 клеток в 1 мкл.

Период беременности или кормления груддю, а также мужчинам, которые планируют отцовство.

Особенные меры безопасности

Предостережение при приготовлении раствора ганцикловиру

Поскольку ганцикловир считается потенциально тератогенным и канцерогенным для человека, обращаться с препаратом следует с осторожностью.

Следует предотвращать ингаляцию или прямой контакт с порошком, который содержится в флаконах, или прямому контакту возобновленного раствора с кожей или слизистыми оболочками. Раствор ганцикловиру щелочной(рН приблизительно 11). Эту операцию рекомендуется осуществлять в полиэтиленовых перчатках и защитных очках.

В связи с высоким уровнем рН(9-11) и потенциальным канцерогенным действием, раствор ганцикловиру необходимо готовить с осторожностью. При приготовлении раствора ганцикловиру рекомендуется применять резиновые или защитные рукавицы.

При попадании ганцикловиру на кожу или слизистые оболочки это место необходимо тщательным образом промыть водой с мылом; глаза необходимо промывать стерильной или проточной водой, если нет стерильной.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Диданозин. Установлено, что при одновременном применении диданозину и внутривенном или пероральном введении ганцикловиру концентрации диданозину в плазме крови стойко повышаются. При внутривенном введении ганцикловиру в дозах 5-10 мг/кг на время AUC диданозину увеличивается на 38-67 %, а при пероральном применении доз 3-6 г/сутки - на 84-124 %. Клинически значимых изменений концентраций ганцикловиру при этом не было. Однако с учетом повышения плазменных концентраций диданозину в присутствии ганцикловиру больных необходимо тщательным образом наблюдать относительно токсичности диданозину.

Іміпенем/циластатин. У больных, которые одновременно получают ганцикловир и имипенем/циластатин, наблюдались судороги. Эти препараты необходимо назначать в комбинации из ганцикловиром лишь тогда, когда возможные преимущества превышают риск.

Мікофенолату мофетил. На основе результатов исследования одноразового применения рекомендованных доз микофенолату мофетилу(МФМ) перорально и ганцикловиру внутривенно и с учетом известных эффектов нарушения функции почек фармакокинетику МФМ и ганцикловиру ожидается, что одновременное назначение этих препаратов, которые потенциально конкурируют при канальцевий секреции, может приводить к повышению концентрации ганцикловиру и МФКГ(фенольного глюкурониду микофенольной кислоты). Существенного изменения фармакокинетики микофенольной кислоты(МФК) не ожидается, корегувати дозу микофенолату мофетилу не нужно. Больным с нарушением функции почек, которые одновременно получают ганцикловир и микофенолату мофетил, необходимо придерживаться рекомендаций из дозирования ганцикловиру и проводить тщательный надзор.

Пробенецид. Применение пробенециду с пероральным ганцикловиром приводило к статистически значимому снижению почечного клиренса ганцикловиру(20 %), что, в свою очередь, приводило к статистически значимому росту экспозиции(40 %). Эти изменения согласуются с механизмом взаимодействия, которое включает конкуренцию за почечную канальцеву секрецию. Таким образом, пациентов, которые принимают пробенецид и ганцикловир, следует тщательным образом наблюдать на предемет токсичности ганцикловиру.

Зидовудин. При применении зидовудину вместе с пероральным ганцикловиром наблюдалось незначительное(17 %), но статистически значимое повышение AUC зидовудину. Также имела место тенденция к низшим концентрациям ганцикловиру при одновременном применении зидовудину, хотя это снижение было статистически незначащим. Однако поскольку и зидовудин, и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, некоторые пациенты могут не переносить одновременную терапию полными дозами.

Зальцитабін. После одновременного введения ганцикловиру и зальцитабину клинически значимых фармакокинетичних изменений не наблюдалось. И валганцикловир, и зальцитабин могут вызывать периферическую нейропатию, потому пациентов следует мониторувати на предмет возникновения таких случаев.

Ставудин. При применении комбинации ставудину и перорального ганцикловиру клинически значимых взаимодействий не наблюдалось.

Триметоприм. При применении комбинации триметоприму и перорального ганцикловиру клинически значимого фармакокинетичной взаимодействия не наблюдалось. Однако через возможность усиления токсичности в результате известного миелосупрессивного действия обоих препаратов, эти препараты следует применять одновременно только тогда, если потенциальная польза преобладает риски.

Циклоспорин. Не было никаких доказательств, что введение ганцикловиру влияет на фармакокинетику циклоспорина при сравнении минимальных концентраций циклоспорина. Однако, есть некоторые признаки увеличения максимальной величины сыворотки креатинина, что наблюдалось после начала терапии ганцикловиром.

Другие антиретровирусные средства. В клинически значимых концентрациях синергистичний или антагонистичный эффект на ингибицию ВИЧ в присутствии ганцикловиру или ЦМВ в присутствии разных антиретровирусных препаратов является маловероятным. Метаболические взаимодействия, например с ингибиторами протеазы и ненуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази, являются маловероятными из-за того, что Р450 не участвует в метаболизме ганцикловиру.

Другие возможные взаимодействия

Возможное усиление токсичности при назначении ганцикловиру одновременно или непосредственно к или потом с другими препаратами, которые подавляют репликацию популяций клеток, которые быстро делятся, таких как клетки костного мозга, яичек и зародышевых слоев кожи и слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта(такими как дапсон, пентамидин, флуцитозин, винкристин, винбластин, адриамицин, амфотерицин В, комбинации триметоприм/сульфамидные препараты, нуклеозидни аналоги и гидроксисечевина). Поэтому эти препараты необходимо назначать одновременно с ганцикловиром лишь тогда, когда потенциальные преимущества превышают возможный риск.

Поскольку ганцикловир выделяется из организма почками, возможное увеличение токсичности при одновременном применении ганцикловиру и лекарственных средств, которые могут уменьшать почечный клиренс ганцикловиру и в результате приводить к повышению концентрации ганцикловиру в организме. Почечный клиренс ганцикловиру может подавляться в результате действия двух механизмов : нефротоксичность, вызванная лекарственными средствами, такими как цидофовир и фоскарнет, и полное притеснение активной канальцевой секреции в почках, например, другим нуклеозидним аналогом.

Поэтому отмеченные лекарственные средства не следует назначать одновременно с ганцикловиром. Их комбинированное приложение возможно тогда, когда, по мнению врача, ожидаемая польза от лечения превышает этот очень существенный риск.

Особенности применения

К началу лечения ганцикловиром пациентов следует предупредить о возможном риске для плода.

В исследованиях на животных ганцикловир обнаруживал мутагенную, тератогенную, асперматогенну и канцерогенное действие, а также подавлял фертильность у женщин. Ганцикловір имеет потенциальное тератогенное и канцерогенное действие, и может вызывать врожденные пороки развития и злокачественные новообразования. Ганцикловір может временно или стойко подавлять сперматогенез. Во время лечения ганцикловиром необходимо рекомендовать женщинам репродуктивного возраста использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения и не меньше чем 90 дни по его завершению, если только не доказано, что женщина-партнер не имеет риска завагитнити.

Применение ганцикловиру детям и подросткам нуждается исключительно тщательного рассмотрения через возможность отдаленной канцерогенности и токсичного влияния на репродуктивную функцию. Преимущества лечения должны преобладать риски.

У больных, которые получали лечение ганцикловиром, наблюдались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, миелосупресии и апластичной анемии. Ганцикловір не следует назначать, если абсолютное число нейтрофилов менее 500 клеток в 1 мкл, или число тромбоцитов менее 25000 клеток в 1 мкл или уровень гемоглобина менее 8 г/дл.

Ганцикловір следует применять с осторожностью пациентам с существующей гематологической цитопенией или гематологической цитопенией в анамензи, связанной с применением лекарственных средств, а также пациентам, которые получают радиотерапию.

В ходе лечения рекомендуется мониторувати развернутую формулу крови, включая число тромбоцитов. Усиленный гематологический мониторинг может быть необходимым для пациентов с нарушением функции почек. Пациентам, в которых развивается тяжелая лейкопения, нейтропения, анемия та/або тромбоцитопения рекомендуется лечение гематопоэтическими факторами роста та/або прерывания лечения.

При нарушении функции почек рекомендуется проводить коррекцию дозы препарата в зависимости от клиренса креатинина.

В больных, которые получают имипенем/циластатин и ганцикловир, описанное развитие судорог, потому ганцикловир не следует назначать одновременно с имипенемом/циластатином, если лишь потенциальные преимущества терапии не превышают возможного риска.

Одновременный прием ганцикловиру и диданозину или препаратов, которые делают миелосупрессивное(например зидовудин) или нефротоксическое действие, следует тщательным образом контролировать, поскольку одновременное приложение может привести к развитию адитивной токсичности.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Нет данных относительно применения ганцикловиру беременным. Ганцикловір быстро проникает через плацентный барьер. На основе фармакологического механизма действия и репродуктивной токсичности, которая наблюдалась в исследованиях на животных, существует теоретический риск тератогенности у человека. Поэтому ганцикловир не следует применять беременным женщинам через высокую вероятность негативного влияния на развитие плода.

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в течение лечения. Пациентам-мужчинам следует рекомендовать использовать барьерные методы контрацепции в течение и по меньшей мере 90 дни после лечения, если только не доказано, что женщина-партнер не имеет риска завагитнити.

Неизвестно, или проникает ганцикловир в грудное молоко, однако нельзя исключить, что ганцикловир может проникать в грудное молоко и вызывать серьезные нежелательные реакции у ребенка. Поэтому кормление груддю следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований на способность влиять на управление автотранспортом или работать с механизмами не проводились. У пациентов, которые получают ганцикловир, могут наблюдаться судороги, седация, головокружение, атаксия та/або спутывание сознания. Эти эффекты могут влиять на работу, которая требует бдительности, включая способность руководить автотранспортом и работать с механизмами.

Способ применения и дозы

Раствор, полученный путем разведения стерильного порошка, предназначен только для внутривенного введения, преимущественно с использованием пластиковой канюли и в вену с адекватным током крови. Не следует применять скорые или болюсни внутривенные инъекции! Токсичность ганцикловиру может расти в результате чрезмерных уровней в плазме крови. Внутримышечные и подкожные инъекции препарата могут привести к тяжелому раздражению тканей в связи с высоким рН(9-11) раствора Ганцикловіру-Фармекс.

Нельзя превышать рекомендованные дозы, частоту или скорость инфузии.

Взрослые

Лечение ЦМВ-інфекції

Начальное(индукционное) лечение: инфузия 5 мг/кг с постоянной скоростью в течение 1 часа 2 разы на сутки (каждые 12 часы (10 мг/кг/сутки) в течение 14-21 дня.

Долговременное(пидтримуюче) лечение: у больных, в которых не возобновилась иммунная система, и в связи с чем хранится риск рецидива ЦМВ-ретиніту, можно применить пидтримуюче лечение - по 5 мг/кг путем внутривенной инфузии одноразово ежедневно в течение 7 дней или по 6 мг/кг одноразово ежедневно в течение 5 дней на неделю.

Лечение прогрессирующего заболевания : пациенты, больные СПИДОМ, могут требовать долговременного лечения, но даже при постоянной пидтримуючий терапии возможный прогресс ретинита. Любому пациенту с прогрессом ретинита, независимо от того, находится он на пидтримуючий терапии или потом отмены ганцикловиру, лечения можно обновить с применением режима индукционной терапии.

Профилактика заболевания ЦМВ

Индукционный режим: по 5 мг/кг путем внутривенной инфузии каждые 12 часы(10 мг/кг/сутки) в течение 7-14 дней.

Підтримуючий режим: по 5 мг/кг путем внутривенной инфузии одноразово ежедневно в течение 7 дней или по 6 мг/кг одноразово ежедневно в течение 5 дней на неделю.

Особенные рекомендации из дозирования

Пациенты с нарушением функции почек

Больным с почечной недостаточностью дозы необходимо корректировать(таблица 1).

Поскольку больным с почечной недостаточностью дозу ганцикловиру необходимо корректировать, следует

тщательным образом мониторувати концентрацию креатинина в сыворотке крови или клиренс креатинина.

Клиренс креатинина можно рассчитывать за креатинином сыворотки крови за такой формулой:

( 140 - возраст [лет] х масса тела [кг])

Для мужчин =3D 72 × 0,011 х креатинин сыворотки крови

[ мкмоль/л]

Для женщин =3D 0,85 × показатель для мужчин.

Таблица 1

Коррекция дозы Ганцикловіру-Фармекс для больных с почечной недостаточностью

Больные с тяжелой лейкопенией, выраженной нейтропенией, анемией, тромбоцитопенией и панцитопенией. Если в течение лечения ганцикловиром наблюдается значительное истощение количества клеток крови, следует рассмотреть возможность лечения гематопоэтическими факторами роста та/або прерывания лечения

Больные пожилого возраста. Эффективность и переносимость ганцикловиру не изучались. Поскольку у лиц пожилого возраста функция почек нередко снижена, ганцикловир необходимо им назначать строго с учетом функции почек.

Деть: существует ограниченный опыт лечения детей в возрасте до 18 лет(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика"). Поставленные в известность побочные реакции были подобными тем, которые наблюдались у взрослых. Однако применение ганцикловиру детям требует чрезвычайной осторожности в результате возможного длительного канцерогенного действия и репродуктивной токсичности. Преимущество от лечения должно преобладать риски. Ганцикловір не показан для лечения врожденной и неонатальной ЦМВ-інфекції.

Снижение дозы

Следует рассмотреть снижение общей суточной дозы для уменьшения тяжести нейтропении или других видов цитопении. Количество клеток крови обычно нормализуется между 3 и 7 днями потом отмены лекарственного средства или снижения дозы. В случае очевидного возобновления костного мозга возможно постепенное увеличение дозы с тщательным мониторингом количества лейкоцитов.

Метод приготовления раствора Ганцикловіру-Фармекс

1. Лиофилизированный порошок ганцикловиру растворяют, добавляя в флакон 10 мл стерильной воды для инъекций. Нельзя использовать бактериостатическую воду для инъекций, что содержит парагидроксибензоати, поскольку они несовместимы со стерильным порошком ганцикловиру и могут вызывать выпадение осадка.

При растворении содержимого флакона следует соблюдать осторожность. Эту операцию рекомендуется осуществлять в полиэтиленовых перчатках и защитных очках, во избежание контакта с содержимым флакона в случае его повреждения. При попадании раствора на кожу или слизистые оболочки их стоит тщательным образом промыть водой с мылом. Глаза следует промывать чистой водой не менее 15 минут.

2. Для растворения препарата флакон нужно стрясти.

Раствор следует осмотреть для выявления механических примесей.

Раствор в флаконе может храниться не больше 12 часов при температуре не выше 25°С(хранить в холодильнике нельзя).

Приготовление и применение инфузионного раствора. Из флакона(концентрация ганцикловиру 50 мг/мл) отбирается нужный объем, рассчитанный исходя из массы тела больного, и добавляется к соответствующей инфузионной жидкости. Не рекомендуется применять инфузионные растворы с концентрацией выше 10 мг/мл. Из ганцикловиром совместимы такие инфузионные жидкости: 0,9 % раствор натрия хлорида; 5 % раствор декстрозы в воде; раствор Рінгера(хлорид натрия, хлорид калия и хлорид кальция в воде для инъекций); раствор Рінгера лактатный(хлорид кальция, хлорид калия, хлорид и лактат натрия в воде для инъекций).

Поскольку нужно применять растворы, которые не являются бактериостатическими, все инфузионные растворы, которые содержат ганцикловир, необходимо использовать не позже чем через 24 часы с момента разведения, чтобы уменьшить опасность бактериального заражения.

Инфузионный раствор может храниться не больше 24 часов при температуре от 2 до 8 °С. Не рекомендуется инфузионный раствор замораживать.

Путь введения. Внимание! Внутримышечная или подкожная инъекция может вызывать сильное раздражение тканей в результате высокого рН раствора ганцикловиру. Следует избегать скорой или болюсной внутривенной инъекции, поскольку избыточные концентрации ганцикловиру в плазме крови могут усилить его токсичность.

Деть.

Безопасность и эффективность применения ганцикловиру детям в возрасте до 18 лет, в том числе при врожденной и неонатальной цитомегаловирусной инфекции не установлена. Однако применение ганцикловиру детям нуждается исключительно тщательного рассмотрения через возможность отдаленной канцерогенности и токсичного влияния на репродуктивную функцию. Назначать препарат детям возможно лишь после тщательного обследования и только в том случае, когда, по мнению врача, возможная польза от лечения превышает этот очень существенный риск.

Передозировка

Опыт передозировки при внутривенном применении ганцикловиру

О передозировке сообщалось во время клинических исследований и во время писляреестрацийного применения ганцикловиру. В некоторых случаях о побочных реакциях не сообщалось. Большинство пациентов испытали одну или больше из следующих побочных реакций.

Гематологическая токсичность: панцитопения, притеснение костного мозга, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, аплазия костного мозга.

Гепатотоксичность: гепатит, нарушение функции печенки.

Почечная токсичность: усиление гематурии у больных с существующими нарушениями функции почек, острая почечная недостаточность, повышение уровня креатинина.

Желудочно-кишечная токсичность: абдоминальная боль, диарея, блюет.

Нейротоксичность: генерализуемый тремор, судороги.

Одному взрослому больному был введен избыточный объем раствора ганцикловиру для внутривенного введения путем инъекции в склисте тело, после чего развилась временная потеря зрения и обтурация центральной артерии сетчатки, вторичная в связи с повышением внутриглазного давления, вызванного введенным объемом жидкости.

Для быстрого снижения уровня ганцикловиру в плазме крови пациентов, которым введено избыточное количество ганцикловиру, можно применять гемодиализ и гидратацию.

Опыт передозировки валганцикловиром

У одного взрослого пациента развилась летальная депрессия костного мозга(аплазия костного мозга) после нескольких дней дозирования, по меньшей мере в 10 разы превышало рекомендованный уровень для пациентов с нарушением функции почек(сниженный клиренс креатинина).

Побочные реакции

У пациентов, которых лечили ганцикловиром, самыми частыми побочными эффектами были нейтропения, анемия и тромбоцитопения.

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении ганцикловиру внутривенно, ганцикловиру и валганцикловиру перорально, представленные ниже. Валганцикловір - это пролекарства ганцикловиру, потому побочные реакции, связанные с применением валганцикловиру, можно ожидать при применении ганцикловиру.

Инфекции и инвазия : сепсис(бактериемия, вирусемия), воспаление подкожной клетчатки(целлюлит), инфекция мочевыводящих путей, кандидоз ротовой полости.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения, притеснение костного мозга, агранулоцитоз, гранулоцитопения.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ, метаболизма : снижение аппетита, анорексия.

Со стороны нервной системы: депрессия, тревога, спутывание сознания, нарушения мышления, головная боль, бессонница, дисгевзия(нарушение вкусовых ощущений), гипестезия, парестезия, периферическая нейропатия, судороги, головокружения(за исключением вертиго), возбуждения, психотические расстройства, тремор.

Со стороны органов зрения : отек роговицы, отслаивания сетчатки, плавающие помутнения склистого тела, боль в глазах, нарушение зрения, конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : боль в ушах, глухота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия.

Сосудистые расстройства: гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : одышка, кашель.

Со стороны пищеварительного тракта: диарея, тошнота, блюет, абдоминальная боль, абдоминальная боль в верхней части живота, запор, метеоризм, дисфагия, диспепсия, ощущение переповнення живота, язвы слизистой оболочки ротовой полости, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня щелочной фосфатазы у крови и АСТ, нарушения функции печенки, повышения уровня АЛТ.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : дерматит, повышенное потовыделение ночью, зуд, крапивница, аллопеция, сухость кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в мышцах, боль в суставах, боль в спине, судороги в мышцах.

Со стороны сечевидильной системы: снижение почечного клиренса креатинина, нарушения функции почек, гематурия; почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы: мужское бесплодие.

Общие расстройства: слабость, лихорадка, озноб, боль в грудной клетке, недомогание, астения, реакции в месте инъекции.

Исследование: уменьшение массы тела, повышения уровня креатинина в крови.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Ганцикловір нельзя смешивать с другими препаратами, которые вводятся внутривенно. Ганцикловір выпадает в осадок в растворах, которые содержат парабен.

Упаковка

По 500 мг в флаконе, по 1 флакону в контурной ячейковой упаковке, по 1 контурной ячейковой упаковке в пачке из картона.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

ООО "ФАРМЕКС ГРУПП".

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Украина, 08300, Киевская обл., г. Борисполь, ул. Шевченко, 100.

Обо всех случаях побочных реакций необходимо информировать производителя:

ООО "Фармекс Групп", Украина, 08300, Киевская обл., г. Борисполь, ул. Шевченко, 100, тел. +38(044) 391-19-19, факс: +38(044) 391-19-18, или через форму на сайте: http://www.pharmex.com.ua/ farmakonadzor

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ГАНЦИКЛОВИР-ФАРМЕКС

(GANCICLOVIR-PHARMEX)

Состав

действующее вещество: ганцикловир;

1 флакон содержит ганцикловира 500 мг(в виде ганцикловира натриевой сол).

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированная пористая масса или порошок белого или свиты белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства для системного применения. Нуклеозиды и нуклеотиды, за исключением ингибиторов обратной транскриптазы. Ганцикловир.

Код АТХ J05A B06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Ганцикловир - синтетический нуклеозидный аналог гуанина, который подавляет репликацию вирусов герпеса как in vitro, так и in vivo. К ганцикловиру чувствительны такие вирусы человека как цитомегаловирус(ЦМВ), вирусы простого герпеса типов 1 и 2(HSV - 1 и HSV - 2), вирус герпеса человека типа 6, 7 и 8(HHV - 6, HHV - 7, HHV - 8), вирус Эпштейна- Барра, вирус ветряной оспы(Varicella zoster), вирус гепатита В. Клинические исследования ограничивались оценкой эффективности препарата для больных цитомегаловирусной инфекцией.

В клетке ганцикловир фосфорилируется клеточной деоксигуанозинкиназой к ганцикловиру монофосфата. Дальнейшее фосфорилирования осуществляется с помощью нескольких клеточных киназ с образованием ганцикловира трифосфата, который далее подлежит медленному внутриклеточному метаболизму. Показано, что этот метаболизм происходит в клетках, инфицированных цитомегаловирусом человека и вирусом простого герпеса, при этом после исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения составляет соответственно 18 и 6-24 часа. Поскольку фосфорилирования ганцикловира в большей степени зависит вот действия вирусной киназы, оный происходит преимущественно в инфицированных клетках.

Вирусостатическое действие ганцикловира обусловлено подавлением синтеза вирусной ДНК путем : конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозина трифосфата в ДНК под действием ДНК- полимеразы; включением трифосфата ганцикловира в вирусную ДНК, что приводит к прекращению удлинения вирусной ДНК или очень ограниченного ее удлинения. Типичная противовирусная IC50 в отношении цитомегаловируса, определенная in vitro, находится в диапазоне вот 0,08 мкМ(0,02 мкг/мл) до 14 мкМ(3,5 мкг/мл).

Вирусная резистентность

Возможность развития вирусной резистентности следует рассматривать в пациентов, которые повторно демонстрируют плохой клинический ответ или в которых сохраняется устойчивое выделение вирусов в течение терапии.

Устойчивость цитомегаловируса к ганцикловиру может развиться после длительного лечения или профилактики ганцикловиром при выборочной мутации гена вирусной киназы(UL97), отвечающий за монофосфорилирование ганцикловира, и/или, менее часто, гена вирусной полимеразы(UL54). Вирусы, содержащие мутации в гене UL97, резистентные только к ганцикловиру, тогда как вирусы с мутацией в UL54 могут демонстрировать перекрестную устойчивость к вторым противовирусным средствам, действие которых направленно на вирусную полимеразу, и наоборот.

Современное определение резистентности ЦМВ к ганцикловиру, основывается на определении антивирусной активности in vitro: медиана угнетающей концентрации(IC50) ≥ 12,0 мкМ, значение> 6,0 мкМ и <12,0 мкМ считаются такими, что свидетельствуют о переходной резистентности. Согласно этим определениям до 4 % нелеченных пациентов имеют изоляты ЦМВ со значениями IC50, соответствующие резистентности или переходной резистентности.

В проспективном исследовании 76 предварительно нелеченных больных СПИДом с тяжелой иммуносупрессией и ЦМВ-ретинитом, которые начали терапию ганцикловиром(в/в индукция/в/в поддерживающее лечение или в/в индукция/пероральное поддерживающее лечение), количество пациентов - носителей резистентных вирусов( IC50 > 6,0 мкМ) - росла во время лечения, а именно 3,7 %, 5,4 %, 11,4 % и 27,5 % в начале лечения, через 3, 6 и 12 месяцев соответственно. Аналогично в другом исследовании больных СПИДом с ЦМВ-ретинитом, которых лечили ≥ 3 месяцев ганцикловиром внутривенно, 7,8 % пациентов были носителями вирусов с IC50 > 12,0 мкМ. Объединенные данные 4 клинических исследований лечения ЦМВ-ретинита продемонстрировали резистентность(IC50 > 6,0 мкМ) в 3,2 % (медиана экспозиции 75 дней) при внутривенном применении ганцикловира и 6,5 % (медиана экспозиции 165 дней) при пероральном применении ганцикловира.

Фармакокинетика.

Всасывания

После инфузии ганцикловира в дозе 5 мг/кг в течение 1 часа ВИЧ- и ЦМВ- инфицированным пациентам или взрослым больным СПИДом суммарная площадь под кривой "концентрация-время"(AUC0 - 24) колеблется вот 21,4±3,1 до 26±6,06 мкг×время/мл. Максимальная концентрация в плазме крови(Сmax) находилась в диапазоне вот 8,27±1,02 до 9,03±1,42 мкг/мл.

Распределение

Объем распределения ганцикловира после внутривенного введения коррелирует с массой тела и при достижении равновесной концентрации составляет вот 0,536±0,078(n=3D15) до 0,870±0,116(n=3D16) л/кг. Концентрация препарата в спинномозговой жидкости через 0,25-5,67 часа после внутривенного введения ганцикловира в дозе 2,5 мг/кг каждые 8 или 12 часов составляет 24-67 % концентрации в плазме крови и составляет 0,5-0,68 мкг/мл. Связь с белками плазмы крови при концентрациях ганцикловира 0,5 и 51 мкг/мл - 1-2 %.

После внутривенного введения ганцикловира внутриглазные концентрации ганцикловира составляют вот 40 до 200 % вот тех, что одновременно измерены в плазме крови. Средние внутриглазные концентрации после индукционного и поддерживающего дозирования ганцикловира внутривенно составляли 1,15 и 1,0 мкг/мл соответственно. Период полувыведения ганцикловира из глаза значительно больше чем из плазмы крови и оценивается в пределах вот 13,3 до 18,8 часов.

Метаболизм и выведение

После внутривенного введения в дозах вот 1,6 до 5 мг/кг кинетика ганцикловира носит линейный характер. Основной путь выведения - почечная экскреция неизмененного препарата путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. В больных с нормальной функцией почек 89,6±5 % вот внутривенно введенной дозы ганцикловира обнаруживается в моче в неизмененном виде. В лиц с нормальной функцией почек системный клиренс находится в диапазоне вот 2,64±0,38 до 4,52±2,79 мл/мин/кг, а почечный клиренс - вот 2,57±0,69 до 3,48±0,68 мл/мин/кг, что соответствует 90-101 % введенного ганцикловира. Период полувыведения в лиц без почечной недостаточности колеблется вот 2,73±1,29 до 3,98±1,78 часа.

Фармакокинетика в особых группах больных

Заболевания почек

Нарушение функции почек приводит к изменениям кинетики ганцикловира, как показано в таблице нижет.

Пациенты на гемодиализе

Гемодиализ снижает концентрацию ганцикловира в плазме крови после внутривенного и перорального введения примерно на 50 %.

При применении прерывистой схемы гемодиализа показатели клиренса ганцикловира составляют вот 42 до 92 мл/мин, период полувыведения препарата во время диализа - 3,3-4,5 часа. При непрерывном диализе клиренс ганцикловира был меньше(4-29,6 мл/мин), но в период к следующего приема препарата из организма удаляется больший процент принятой дозы. При прерывистом гемодиализе фракция ганцикловира, удаленного за один сеанс гемодиализа, составляет вот 50 до 63 %.

Дети

Фармакокинетика ганцикловира была также исследована в 10 детей в возрасте вот 9 месяцев до 12 течение. Фармакокинетические характеристики ганцикловира после однократного и многократного(с интервалом 12 часов) внутривенного введения препарата в дозе 5 мг/кг были одинаковыми. После однократного применения дозы 5 мг/кг экспозиция, измеренная как AUC∞ составила 19,4±7,1 6 мкг х ч/мл, объем распределения в равновесном состоянии составлял 0,68±0,20 л/кг, Сmax - 7,59±3,21 мкг/мл, системный клиренс - 4,66±1,72 мл/мин/кг, а t1/2 - 2,49±0,57 часов. Этот диапазон фармакокинетических показателей в детей при внутривенном введении ганцикловира сравним с характерным для взрослых.

Больные пожилого возраста

Исследование с участием лиц старше 65 течение не проводились.

Клинические характеристики

Показания

Лечение цитомегаловирусной(ЦМВ) инфекции, угрожающей жизни или зрения, в лиц с иммунодефицитом(синдром приобретенного иммунодефицита(СПИД), ятрогенная иммуносупрессия, связанная с трансплантацией органов или химиотерапией опухолей).

Профилактика цитомегаловирусной инфекции в больных, получающих иммуносупрессивную терапию после трансплантации органов.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к ганцикловиру, валганцикловиру или ко второму компоненту препарата.

В связи со сходством химической структуры ганцикловира, ацикловира и валацикловира между этими препаратами возможные реакции перекрестной чувствительности. Поэтому ганцикловир противопоказан для применения при повышенной чувствительности к ацикловиру или валацикловиру.

Абсолютное число нейтрофилов менее 500 клеток в 1 мкл или число тромбоцитов менее 25000 клеток в 1 мкл.

Период беременности и кормления грудью, а также мужчинам, которые планируют отцовство.

Особые меры безопасности

Предостережение при приготовлении раствора ганцикловира

Поскольку ганцикловир считается потенциально тератогенным и канцерогенным для человека, обращаться с препаратом следует с осторожностью.

Следует избегать ингаляции или прямого контакта с порошком, который содержится во флаконах, или прямого контакта восстановленного раствора с кожей или слизистыми оболочками. Раствор ганцикловира щелочной(рН примерно 11). Эту операцию рекомендуется проводит в полиэтиленовых перчатках и защитных очках.

В связи с высоким уровнем рН(9-11) и потенциальным канцерогенным действием, раствор ганцикловира необходимо готовит с осторожностью. При приготовлении раствора ганцикловира рекомендуется применять резиновые или защитные перчатки.

При попадании ганцикловира на кожу или слизистые оболочки, это место необходимо тщательно промыть водой с мылом; глаза необходимо промывать стерильной или проточной водой, если нет стерильной.

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Диданозин. Установлено, что при одновременном применении диданозина и внутривенном или пероральном введении ганцикловира концентрации диданозина в плазме крови устойчиво повышаются. При внутривенном введении ганцикловира в дозах 5-10 мг/кг в сутки AUC диданозина увеличивается на 38-67 %, а при пероральном применении доз 3-6 г/сутки - на 84-124 %. Клинически значимых изменений концентраций ганцикловира при этом не было. Однако с учетом повышения плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира больных необходимо тщательно наблюдать по токсичности диданозина.

Имипенем/циластатин. В больных, которые одновременно получают ганцикловир и имипенем/циластатин, наблюдались судороги. Эти препараты необходимо назначат в комбинации с ганцикловиром только тогда, когда возможные преимущества превышают риск.

Микофенолата мофетила. На основе результатов исследования однократного применения рекомендованных доз микофенолата мофетила(МФМ) перорально и ганцикловира внутривенно и с учетом известных эффектов нарушения функции почек на фармакокинетику МФМ и ганцикловира ожидается, что одновременное назначение этих препаратов, которые потенциально конкурируют при канальцевой секреции, может приводит к повышению концентрации ганцикловира и МФКГ(фенольного глюкуронида микофенольной кислоты). Существенного изменения фармакокинетики микофенольной кислоты(МФК) не ожидается, корректировать дозу микофенолата мофетила не требуется. Больным с нарушением функции почек, которые одновременно получают ганцикловир и микофенолата мофетил, необходимо следовать рекомендациям по дозировке ганцикловира и проводит тщательное наблюдение.

Пробенецид. Применение пробенецида с пероральным ганцикловиром приводит к статистически значимому снижению почечного клиренса ганцикловира(20 %), что, в свою очередь, приводило к статистически значимому рост экспозиции(40 %). Эти изменения согласуются с механизмом взаимодействия, включая конкуренцию за почечную канальцевую секрецию. Таким образом, пациентов, принимающих пробенецид и ганцикловир, следует тщательно наблюдать на предемет токсичности ганцикловира.

Зидовудин. При применении зидовудина вместе с пероральным ганцикловиром наблюдалось незначительное(17 %), но статистически значимое повышение AUC зидовудина. Также имела место тенденция к низшим концентрациям ганцикловира при одновременном применении зидовудина, хотя это снижение было статистически незначимым. Однако поскольку и зидовудин, и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, некоторые пациенты могут не переносит одновременную терапию полными дозами.

Зальцитабин. После одновременного введения ганцикловира и зальцитабина клинически значимых фармакокинетических изменений не наблюдалось. И валганцикловир, и зальцитабин могут вызывать периферическую нейропатию, поэтому пациентов следует мониторить на предмет возникновения таких случаев.

Ставудин. При применении комбинации ставудину и перорального ганцикловира клинически значимых взаимодействий не наблюдалось.

Триметоприм. При применении комбинации триметоприма и перорального ганцикловира клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось. Однако из-за возможности усиления токсичности вследствие известного миелосупрессивного действия обоих препаратов, эти препараты следует применять одновременно только если потенциальная польза превышает черточки.

Циклоспорин. Не было никаких доказательств, что введение ганцикловира влияет на фармакокинетику циклоспорина при сравнении минимальных концентраций циклоспорина. Однако, есть некоторые признаки увеличения максимальной величины сыворотки креатинина, наблюдавшееся после начала терапии ганцикловиром.

Другие антиретровирусные средства. В клинически значимых концентрациях синергический или антагонистический эффект на ингибирование ВИЧ в присутствии ганцикловира или ЦМВ в присутствии различных антиретровирусных препаратов маловероятно. Метаболические взаимодействия, например с ингибиторами протеазы и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, маловероятно из-за того, что Р450 не участвует в метаболизме ганцикловира.

Другие возможные взаимодействия

Возможно усиление токсичности при назначении ганцикловира одновременно или непосредственно к или после со вторыми препаратами, которые подавляют репликацию популяций клеток, которые быстро делятся, таких как клетки костного мозга, яичек и зародышевых слоев кожи и слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта(такими как дапсон, пентамидин, флуцитозин, винкристин, винбластин, адриамицин, амфотерицин В, комбинации триметоприм/сульфамидные препараты, нуклеозидные аналоги и гидроксимочевина). Поэтому эти препараты необходимо назначат одновременно с ганцикловиром только тогда, когда потенциальные преимущества превышают возможный риск.

Поскольку ганцикловир выделяется из организма почками, возможно увеличение токсичности при одновременном применении ганцикловира и лекарственных средств, которые могут уменьшать почечный клиренс ганцикловира и в результате приводит к повышению концентрации ганцикловира в организме. Почечный клиренс ганцикловира может подавляться в результате действия двух механизмов: нефротоксичность, вызванная лекарственными средствами, такими как цидофовир и фоскарнет, и полное подавление активной канальцевой секреции в почках, например, вторым нуклеозидным аналогом.

Поэтому указанные лекарственные средства не следует назначат одновременно с ганцикловиром. Их комбинированное применение возможно тогда, когда, по мнению врача, ожидаемая польза вот лечения превышает этот очень существенный риск.

Особенности применения

К началу лечения ганцикловиром пациентов следует предупредить о возможном риске для плода.

В исследованиях на животных ганцикловир проявлял мутагенное, тератогенное, асперматогенное и канцерогенное действие, а также подавлял фертильность в женщин. Ганцикловир имеет потенциальное тератогенное и канцерогенное действие и может вызвать врожденные пороки развития и злокачественные новообразования. Ганцикловир может временно или устойчиво подавят сперматогенез. Во время лечения ганцикловиром необходимо рекомендовать женщинам репродуктивного возраста использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения и не менее 90 дней после эго завершения, если только не доказано, что женщина-партнер не имеет черточка забеременеть.

Применение ганцикловира детям и подросткам требует исключительно тщательного рассмотрения из-за возможности удаленной канцерогенности и токсического влияния на репродуктивную функцию. Преимущества лечения должны преобладать черточки.

В больных, получивших лечение ганцикловиром, наблюдаются случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, миелосупрессии и апластической анемии. Ганцикловир не следует назначат, если абсолютное число нейтрофилов менее 500 клеток в 1 мкл, или число тромбоцитов менее 25000 клеток в 1 мкл или уровень гемоглобина менее 8 г/дл.

Ганцикловир следует применять с осторожностью пациентам с существующей гематологической цитопенией или гематологической цитопенией в анамнезе, связанной с применением лекарственных средств, а также пациентам, которые получают радиотерапию.

В ходе лечения рекомендуется мониторировать развернутую формулу крови, включая число тромбоцитов. Усиленный гематологический мониторинг может потребоваться для пациентов с нарушением функции почек. Пациентам, в которых развивается тяжелая лейкопения, нейтропения, анемия и/или тромбоцитопения рекомендуется лечение гематопоэтическими факторами роста и/или прерывания лечения.

При нарушении функции почек рекомендуется проводит коррекцию дозы препарата в зависимости вот клиренса креатинина.

В больных, получающих имипенем/циластатин и ганцикловир, описано развитие судорог, поэтому ганцикловир не следует назначат одновременно с имипенемом/циластатином, если только потенциальные преимущества терапии не превышают возможного черточка.

Одновременный прием ганцикловира и диданозина или препаратов, которые оказывают миелосупрессивное(например зидовудин) или нефротоксическое действие, следует тщательно контролировать, поскольку одновременное применение может привести к развитию аддитивной токсичности.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Нэт данных относительно применения ганцикловира беременным. Ганцикловир быстро проникает через плацентарный барьер. На основе фармакологического механизма действия и репродуктивной токсичности, которая наблюдалась в исследованиях на животных, существует теоретический риск тератогенности в человека. Поэтому ганцикловир не следует применять беременным женщинам из-за высокой вероятности негативного влияния на развитие плода.

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции во время лечения. Пациентам-мужчинам следует рекомендовать использовать барьерные методы контрацепции в течение и по меньшей мере 90 дней после лечения, если только не доказано, что женщина-партнер не имеет черточка забеременеть.

Неизвестно, проникает ганцикловир в грудное молоко ли, однако нельзя исключить, что ганцикловир может проникать в грудное молоко и вызвать серьезные нежелательные реакции в ребенко. Поэтому кормление грудью следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами.

Исследований на способность влиять на управление автотранспортом или работать с механизмами не проводились. В пациентов, которые получают ганцикловир, могут наблюдаться судороги, седация, головокружение, атаксия и/или спутанность сознания. Эти эффекты могут влиять на работу, требующую внимательности, включая способность управлять автотранспортом и работать с механизмами.

Способ применения и дозы

Раствор, полученный путем разведения стерильного порошка, предназначенный только для внутривенного введения, преимущественно с использованием пластиковой канюли и в вену с адекватным потоком крови. Не следует применять быстрые или болюсные внутривенные инъекции! Токсичность ганцикловира может расти вследствие чрезмерных уровней в плазме крови. Внутримышечные и подкожные инъекции препарата могут привести к тяжелому раздражению тканей в связи с высоким рН(9-11) раствора Ганцикловира-Фармекс.

Нельзя превышать рекомендуемые дозы, частоту или скорость инфузии.

Взрослые

Лечение ЦМВ-инфекции

Начальное(индукционное) лечение : инфузии 5 мг/кг с постоянной скоростью в течение 1 часа 2 раза в сутки (каждые 12 часов (10 мг/кг/сут) в течение 14-21 дня.

Длительное(поддерживающее) лечение : в больных, в которых не восстановилась иммунная система, и в связи с чем сохраняется риск рецидива ЦМВ-ретинита, можно применять поддерживающее лечение - по 5 мг/кг путем внутривенной инфузии однократно ежедневно на протяжении 7 дней или по 6 мг/кг однократно ежедневно на протяжении 5 дней в неделю.

Лечение прогрессирующего заболевания: пациенты, больные СПИДом, могут нуждаться в длительном лечении, но даже при постоянной поддерживающей терапии возможно прогрессирование ретинита. Дорогому пациенту с прогрессированием ретинита, независимо вот того, находится вон на поддерживающей терапии или после отмены ганцикловира, лечение можно возобновить с применением режима индукционной терапии.

Профилактика заболевания ЦМВ

Индукционный режим: по 5 мг/кг путем внутривенной инфузии каждые 12 часов(10 мг/кг/сутки) в течение 7-14 дней.

Поддерживающий режим: по 5 мг/кг путем внутривенной инфузии однократно ежедневно в течение 7 дней или по 6 мг/кг однократно ежедневно в течение 5 дней в неделю.

Особые рекомендации по дозировке

Пациенты с нарушением функции почек

Больным с почечной недостаточностью дозы необходимо корректировать(таблица 1).

Поскольку больным с почечной недостаточностью дозу ганцикловира необходимо корректировать, следует тщательно мониторить концентрацию креатинина в сыворотке крови или клиренс креатинина.

Клиренс креатинина можно рассчитывать по креатинину сыворотки крови по такой формуле:

( 140 - возраст [течение] х масса тела [кг])

Для мужчин =3D 72 × 0,011 х креатинин сыворотки крови

[ мкмоль/л]

Для женщин =3D 0,85 × показатель для мужчин.

Таблица 1

Коррекция дозы Ганцикловира-Фармекс для больных с почечной недостаточностью

Больные с тяжелой лейкопенией, выраженной нейтропенией, анемией, тромбоцитопенией и панцитопенией. Если во время лечения ганцикловиром наблюдается значительное истощение количества клеток крови, следует рассмотреть возможность лечения гематопоэтическими факторами роста и/или прерывание лечения.

Больные пожилого возраста. Эффективность и переносимость ганцикловира не изучались. Поскольку в лиц пожилого возраста функция почек нередко снижена, ганцикловир необходимо им назначат строго с учетом функции почек.

Дети: существует ограниченный опыт лечения детей в возрасте до 18 течение(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика"). Сообщенные побочные реакции были подобны тем, которые наблюдались во взрослых. Однако применение ганцикловира детям требует чрезвычайной осторожности в результате возможного длительного канцерогенного действия и репродуктивной токсичности. Преимущество вот лечения должно преобладать черточки. Ганцикловир не показан для лечения врожденной и неонатальной ЦМВ-инфекции.

Снижение дозы

Следует рассмотреть снижение общей суточной дозы для уменьшения тяжести нейтропении или вторых видов цитопении. Количество клеток крови обычно нормализуется между 3 и 7 днями после отмены препарата или снижения дозы. В случае очевидного восстановления костного мозга возможно постепенное увеличение дозы с тщательным мониторингом количества лейкоцитов.

Метод приготовления раствора Ганцикловира-Фармекс

1. Лиофилизированный порошок ганцикловира растворяют, добавляя во флакон 10 мл стерильной воды для инъекций. Нельзя использовать бактериостатическую воду для инъекций, содержащую парагидроксибензоаты, поскольку они несовместимы со стерильным порошком ганцикловира и могут вызвать выпадение осадка.

При растворении содержимого флакона следует соблюдать осторожность. Эту операцию рекомендуется проводит в полиэтиленовых перчатках и защитных очках, чтобы избежать контакта с содержанием флакона в случае эго повреждения. При попадании раствора на кожу или слизистые оболочки их следует тщательно промыть водой с мылом. Глаза следует промывать чистой водой не менее 15 минут.

2. Для растворения препарата флакон нужно встряхнуть.

Раствор следует осмотреть для выявления механических примесей.

Раствор во флаконе может храниться не более 12 часов при температуре не выше 25 °С(хранить в холодильнике нельзя).

Приготовление и применение инфузионных растворов. Из флакона(концентрация ганцикловира 50 мг/мл) отбирается нужный объем, рассчитанный исходя из массы тела больного, и прилагается к соответствующей инфузионной жидкости. Не рекомендуется применять инфузионные растворы с концентрацией выше 10 мг/мл. С ганцикловиром совместимы такие инфузионные жидкости: 0,9 % раствор натрия хлорида, 5 % раствор декстрозы в воде, раствор Рингера(хлорид натрия, хлорид калия и хлорид кальция в воде для инъекций), раствор Рингера лактатный(хлорид кальция, хлорид калия, хлорид и лактат натрия в воде для инъекций).

Поскольку нужно применять растворы, которые не являются бактериостатическими, все инфузионные растворы, содержащие ганцикловир, необходимо использовать не позднее чем через 24 часа с момента разведения, чтобы уменьшить опасность бактериального заражения.

Инфузионный раствор может храниться не более 24 часов при температуре вот 2 до 8 °С. Не рекомендуется инфузионный раствор замораживать.

Путь введения. Внимание! Внутримышечная или подкожная инъекция может вызвать сильное раздражение тканей вследствие высокого рН раствора ганцикловира. Следует избегать быстрой или болюсной внутривенной инъекции, поскольку избыточные концентрации ганцикловира в плазме крови могут усилит эго токсичность.

Дети.

Безопасность и эффективность применения ганцикловира детям в возрасте до 18 течение, в том числе при врожденной и неонатальной цитомегаловирусной инфекции не установлена. Однако применение ганцикловира детям требует исключительно тщательного рассмотрения из-за возможности удаленной канцерогенности и токсического влияния на репродуктивную функцию. Назначат детям возможно только после тщательного обследования и только в том случае, когда, по мнению врача, ожидаемая польза вот лечения превышает этот очень существенный риск.

Передозировка

Опыт передозировки при внутривенном применении ганцикловира

О передозировке сообщалось в ходе клинических исследований и в послерегистрационном применения ганцикловира. В некоторых случаях о побочных реакциях не сообщалось. Большинство пациентов получили одну или более из следующих побочных реакций.

Гематологическая токсичность : панцитопения, угнетение костного мозга, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, аплазия костного мозга.

Гепатотоксичность: гепатит, нарушение функции печени.

Почечная токсичность : усиление гематурии в больных с существующими нарушениями функции почек, острая почечная недостаточность, повышение уровня креатинина.

Желудочно-кишечная токсичность : абдоминальная боль, диарея, рвота.

Нейротоксичность: генерализованный тремор, судороги.

Одному взрослому больному было введено избыточный объем раствора ганцикловира для внутривенного введения путем инъекции в стекловидное тело, после чего развилась временная потеря зрения и обтурация центральной артерии сетчатки, вторичная в связи с повышением внутриглазного давления, вызванного введенным объемом жидкости.

Для быстрого снижения уровня ганцикловира в плазме крови пациентов, которым введено избыточное количество ганцикловира, можно применять гемодиализ и гидратацию.

Опыт передозировки валганцикловиром

В одного взрослого пациента развилась летальная депрессия костного мозга(аплазия костного мозга) после нескольких дней дозирования, по меньшей мере в 10 раз превышало рекомендуемый уровень для пациентов с нарушением функции почек(сниженный клиренс креатинина).

Побочные реакции

В пациентов, которых лечили ганцикловиром, самими частыми побочными эффектами были нейтропения, анемия и тромбоцитопения.

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении ганцикловира внутривенно, ганцикловира и валганцикловира перорально, представлены нижет. Валганцикловир - это пролекарство ганцикловира, поэтому побочные реакции, связанные с применением валганцикловира, можно ожидать при применении ганцикловира.

Инфекции и инвазии: сепсис(бактериемия, вирусемия), воспаление подкожной клетчатки(целлюлит), инфекция мочевыводящих путей, кандидоз ротовой полости.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения, угнетение костного мозга, агранулоцитоз, гранулоцитопения.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: снижение аппетита, анорексия.

Со стороны нервной системы: депрессия, тревога, спутанность сознания, нарушение мышления, головная боль, бессонница, дисгевзия(нарушение вкусовых ощущений), гипестезия, парестезии, периферическая нейропатия, судороги, головокружение(исключая вертиго), возбуждение, психотические расстройства, тремор.

Со стороны органов зрения: отек роговицы, отслойка сетчатки, плавающие помутнения стекловидного тела, боль в глазах, нарушение зрения, конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: боль в ушах, глухота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия.

Сосудистые расстройства : гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель.

Со стороны пищеварительного тракта: диарея, тошнота, рвота, абдоминальная боль, абдоминальная боль в верхней части живота, запор, метеоризм, дисфагия, диспепсия, чувство переполнения живота, язвы слизистой оболочки ротовой полости, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня щелочной фосфатазы в крови и АСТ, нарушение функции печени, повышение уровня АЛТ.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: дерматит, повышенное потоотделение ночью, зуд, крапивница, алопеция, сухость кожи.

Со стороны костно- мышечной системы: боль в мышцах, боль в суставах, боль в спине, судороги в мышцах.

Со стороны мочевыделительной системы: снижение почечного клиренса креатинина, нарушение функции почек, гематурия почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы: мужское бесплодие.

Общие нарушения : слабость, лихорадка, озноб, боль в грудной клетке, недомогание, астения, реакции в месте инъекции.

Исследование: уменьшение массы тела, повышение уровня креатинина в крови.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Ганцикловир нельзя смешивать со вторыми препаратами, что вводятся внутривенно. Ганцикловир випадает в осадок в растворах, которые содержат парабен.

Упаковка

По 500 мг во флаконе, по 1 флакону в контурной ячейковой упаковке, по 1 контурной ячейковой упаковке в пачке из картона.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ООО "ФАРМЕКС ГРУПП".

Местонахождение производителя и эго адресов места осуществления деятельности

Украина, 08300, Киевская обл., г. Борисполь, ул. Шевченко, 100.

Обо всех случаях побочных реакций необходимо информировать производителя:

ООО "Фармекс Групп", Украина, 08300, Киевская обл., г. Борисполь, ул. Шевченко, 100, тел .: +38(044) 391-19-19, факс: +38(044) 391-19-18, или через форму на сайте: http://www.pharmex.com.ua/ farmakonadzor