Воритаб®- 50

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ВОРИТАБ® - 50

(VORITAB® - 50)

ВОРИТАБ® - 200

(VORITAB® - 200)

Состав

действующее вещество: voriconazole;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 50 мг или 200 мг вориконазолу;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кремнию диоксид коллоидный безводен, тальк, магнию стеарат, калию полакрилин, гипромелоза, титану диоксид(Е 171), макрогол 6000.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета(для 50 мг); продовгувати двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого к слабо желтому цвету, с черточкой для разделения с одной стороны. Допускается мраморность(для 200 мг).

Фармакотерапевтична группа.

Противогрибковые средства для системного приложения. Производные триазолу.

Код АТХ J02A C03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Вориконазол - противогрибковое средство группы триазолив. Основной механизм действия данного препарата связан с ингибуванням важнейшего этапа биосинтеза ергостеролу - деметилювання 14α-ланостерола, опосредствованного грибковым цитохромом Р450. Аккумуляция 14α-метилстеролив коррелирует с дальнейшей потерей ергостеролу в клеточной мембране грибков и предопределяет противогрибкову активность вориконазолу. Было продемонстрировано, что вориконазол проявляет большую селективность касательно цитохром Р450-залежним энзимам грибков, чем к разным цитохром Р450-залежним ферментным системам млекопитающих.

В ходе 10 терапевтических исследований вориконазолу медиана среднего и максимального уровня концентраций для отдельных исследуемых представляла соответственно 2425 нг/мл(межквартильний диапазон 1193-4380 нг/мл) и 3742 нг/мл(межквартильний диапазон 2027-6302 нг/мл). Позитивной взаимосвязи между средней, максимальной или минимальной концентрацией вориконазолу в плазме крови и его эффективностью в ходе терапевтических исследований не выявлено.

ФК/ФД анализ данных клинических исследований выявил позитивную связь между уровнем концентрации вориконазолу в плазме крови с отклонениями показателей маркеров функции печенки, а также с нарушениями зрения.

In vitro вориконазол демонстрирует противогрибковую активность широкого спектра против видов Candida(включая резистентный в флуконазолу вид С. krusei и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans) и фунгицидную активность против всех исследованных видов Aspergillus. Кроме того, вориконазол in vitro демонстрирует фунгицидную активность против новых патогенных грибков, включая такие виды как Scedosporium или Fusarium, что характеризуются ограниченной чувствительностью к существующим противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность(с частичным или полным ответом) вориконазолу была продемонстрирована при инфекциях, вызванных разными видами Aspergillus, включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, разными видами Candida, включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, ограниченным количеством штаммов видов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii, разными видами Scedosporium spp., включая S. apiospermum, S. prolificans, и разными видами Fusarium.

Другие грибковые инфекции, против которых эффективный вориконазол(часто как с частичным, так и из полным ответом), включают отдельные случаи инфекций, вызванных разными видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, разными видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, разными видами Penicillium spp., включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, и разными видами Trichosporon, включая инфекции, вызванные T. beigelii.

In vitro активность против клинических штаммов наблюдалась для разных видов Acremonium, разных видов Alternaria, разных видов Bipolaris, разных видов Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при этом ингибування большинству штаммов происходило при концентрациях вориконазолу в диапазоне от 0,05 до 2 мкг/мл.

Продемонстрировано іn vitro активность препарата против разных видов Curvularia и разных видов Sporothrix, но клиническая значимость этой активности еще не выяснена.

Перед тем как начать терапию, необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие надлежащие лабораторные исследования(серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов, которые являются причиной инфекции. Терапию можно начать до того, как станут известные результаты культуральных и лабораторных исследований; однако, как только результаты этих исследований станут доступными, следует соответственно откорректировать этиотропную терапию.

Виды, которые чаще всего вызывают инфекционные заболевания у человека, включают С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei, причем для всех этих видов минимальная ингибуюча концентрация(МИК) вориконазолу представляет меньше чем 1 мг/л.

Однако in vitro активность вориконазолу против разных видов Candida не является одинаковой. В частности, для С. glabrata MIК вориконазолу для резистентных к флуконазолу штаммам пропорционально выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все возможные усилия для идентификации Candida до уровня вида. Если доступные результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам, данные о МИК могут быть интерпретированы с использованием критериев пределов чувствительности, установленных Европейским комитетом по вопросам тестирования чувствительности возбудителей к антимикробным средствам(EUCAST).

Пределы чувствительности EUCAST :

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального приложения из Cmax через 1-2 часы после применения препарата. Абсолютная биодоступность вориконазолу после него перорального приложения представляет 96 %. При многократном применении вориконазолу с едой с высоким содержанием жиров уровни Cmax и AUCτ снижались на 34 % и 24 % соответственно. Изменения pH желудочного сока не влияют на абсорбцию вориконазолу.

Распределение.

Объем распределения вориконазолу в равновесном состоянии оценивается на уровне 4,6 л/кг, который свидетельствует о его значительном распределении в ткани. Связывание вориконазолу с белками плазмы крови оценивается на уровне 58 %.

Метаболизм.

Исследование іn vitro продемонстрировали, что вориконазол метаболизуеться изоферментами цитохрома P450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Вориконазол характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельнистю фармакокинетики.

В исследованиях іn vivo было продемонстрировано, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазолу. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что 15-20 % пациентам азиатского происхождения будет свойственный медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной расы количество лиц с медленным метаболизмом представляет 35 %. Исследования, проведенные при участии здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, продемонстрировали, что в "медленных метаболизаторив" вориконазолу экспозиция препарата(AUCτ) в среднем в 4 разы выше, чем в группе сравнения - в гомозиготных "скорых метаболизаторив" вориконазолу. Гетерозиготные "скорые метаболизатори" вориконазолу имеют в среднем в 2 разы высшую экспозицию препарата, чем в группе сравнения - в гомозиготных "скорых метаболизаторив".

Главным метаболитом вориконазолу есть N- оксид, который представляет 72 % от всего количества меченых радиоактивным изотопом метаболитив, что циркулируют в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазолу.

Экскреция.

Вориконазол выводится из организма путем печеночного метаболизма, менее чем 2 % примененной дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазолу в моче определялось приблизительно 80 % радиоактивности после многократного внутривенного применения препарата и 83 % - после многократного перорального приложения. Большая часть(> 94 %) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часы как после внутривенного, так и после перорального применения препарата.

Длительность периода полувыведения вориконазолу зависит от дозы и представляет приблизительно 6 часы после перорального приложения 200 мг препарата. Благодаря нелинейной фармакокинетике период полувыведения не используется для оценки аккумуляции или элиминации вориконазолу.

Клинические характеристики.

Показание

- Инвазивный аспергилез.

- Кандидемія, что не сопровождается нейтропенией.

- Тяжелые инвазивные инфекции, вызванные возбудителями вида Candida(включая С. krusei), резистентны к флуконазолу.

- Тяжелые грибковые инфекции, вызванные возбудителями видов Scedosporium и Fusarium.

Пациентам с прогрессирующими инфекциями и инфекциями, которые потенциально угрожают жизни, препарат следует применять в качестве стартовой терапии.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим компонентам препарата.

- Одновременное приложение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к удлинению интервала QTс и изредка - к развитию желудочковой тахикардии типа "пируэт"(torsades de pointes).

- Одновременное приложение из рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства способны существенно снижать плазменные концентрации вориконазолу.

- Одновременное применение стандартных доз вориконазолу из ефавирензом в дозе 400 мг на сутки или выше, поскольку применение ефавирензу в таких дозах значительно снижает концентрации вориконазолу в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрации ефавирензу в плазме крови.

- Одновременное приложение с высокими дозами ритонавиру(400 мг или выше 2 разы на сутки), поскольку применение таких доз ритонавиру приводит к существенному снижению концентрации вориконазолу в плазме крови.

- Одновременное приложение с алкалоидами рожков(ерготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к эрготизму.

- Одновременное приложение из сиролимусом, поскольку вориконазол может существенно повышать плазменные концентрации сиролимусу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Вориконазол подавляет активность и метаболизуеться с помощью изоферментов цитохрома P450 : CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов способны соответственно повышать или снижать плазменные концентрации вориконазолу. Вориконазол имеет потенциал повышать плазменные концентрации субстанций, какие метаболизуються этими изоферментами цитохрома P450.

Информация относительно взаимодействия вориконазолу и других лекарственных средств приведена в таблице ниже.

Символы и сокращения, использованные в таблицы, и их значения, :

↔ - "находится в пределах" 80-125 %;

↑ - "выше" 80-125 %;

↓- "ниже" 80-125 %;

* - двусторонние взаимодействия.

AUCτ - площадь под кривой над дозовым интервалом;

AUCt - площадь под кривой от времени "0" до времени с показателем, который определяется;

AUC0 -∞ - площадь под кривой от времени "0" к бесконечности.

Взаимодействия в таблицы приведенные в следующем порядке: одновременное приложение противопоказано, одновременное приложение требует подбора дозы, и тщательного клинического и биологического наблюдения, одновременное приложение не имеет значимых фармакокинетичних взаимодействий но может вызывать клиническую заинтересованность в данной терапевтической области.

Особенности применения.

Гиперчувствительность. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с гиперчувствительностью к другому азолу.

Влияние на сердечно-сосудистую систему.

Применение вориконазолу ассоциировалось с удлинением интервала QT. У пациентов с такими факторами риска как кардиотоксична химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и одновременная терапия лекарственными средствами, которые способны повлечь гипокалиемию, редко наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа "пируэт". Препарат применять с осторожностью пациентам с потенциально проаритмичними состояниями, такими как:

· врожденное или приобретенное удлинение интервала QT;

· кардиомиопатия, особенно при наличии сердечной недостаточности;

· синусовая брадикардия;

· наличие симптомних аритмий;

· одновременное применение лекарственных средств, способных продлевать интервал QT.

Перед началом применения вориконазолу и в течение его приложения необходимо проводить мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости провести их коррекцию.

Влияние на гепатобилиарну систему.

В клинических исследованиях при применении вориконазолу нечасто сообщалось о случаях тяжелых реакций со стороны печенки(включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантну печеночную недостаточность, в том числе летальные случаи). Реакции со стороны печенки наблюдались в первую очередь у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, такими как злокачественные заболевания крови. Транзиторные реакции со стороны печенки, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов с отсутствием других идентифицированных факторов риска. Функции печенки обычно нормализовались потом отмены терапии.

При лечении препаратом следует проводить регулярный мониторинг функции печенки(в частности АЛТ и АСТ) в начале лечения, минимум 1 раз в неделю в течение первого месяца лечения и 1 раз в месяц в дальнейшем в случае отсутствия изменений показателей функций печенки. Применять препарат следует в течение кратчайшего периода времени. При значительном повышены показателей функций печенки, если риск от применения вориконазолу превышает пользу, следует прекратить применение препарата. Мониторинг функционального состояния печенки является обязательным для детей и для взрослых.

Влияние на сечевидильну систему.

Во время применения вориконазолу пациентам с тяжелыми заболеваниями сообщалось о развитии острой почечной недостаточности. Эти пациенты одновременно с вориконазолом применяли нефротоксические лекарственные средства и имели сопутствующие заболевания, которые могли ухудшать функции почек. При лечении препаратом следует проводить регулярный мониторинг функций почек (в том числе лабораторные исследования, особенно определение сывороточного уровня креатинина.

Влияние на органы зрения.

Во время применения вориконазолу сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, включая нечеткость зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва. Эти проявления отмечались в писляреестрацийному периоде в основном в трудно больных пациентов, у которых были основные заболевания та/або прием сопутствующих лекарственных средств, которые могли послужить причиной или содействовать развитию этих проявлений.

Влияние на опорно-двигательный аппарат.

Во время применения вориконазолу сообщалось о развитии периостита и флюороза у пациентов после трансплантации. В разе появлению боли в костях и рентгенологической картине периостита или флюороза следует прекратить лечение препаратом.

Дерматологические реакции.

Во время применения вориконазолу изредка сообщалось о развитии ексфолиативних кожных реакций, в частности синдрома Стівенса-Джонсона. В случае появления высыпаний следует проводить тщательный мониторинг, а при прогрессе поражений следует прекратить применение препарата.

Кроме того, применение вориконазолу связано с проявлениями фототоксичности и псевдопорфириею. При лечении препаратом пациентам рекомендуется избегать интенсивного или длительного влияния прямого солнечного света и, при необходимости, удаваться к таким мероприятиям как использованию защитной одежды и солнцезащитного крема.

Длительное лечение. В случае необходимости применения препарата свыше 180 дней(6 месяцы) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска; врачам следует рассмотреть возможность ограничить экспозицию вориконазолу(см. раздел "Способ применения и дозы" и "Фармакодинамика"). О развитии нижеозначенных тяжелых побочных реакций сообщалось в ассоциации с длительным применением вориконазолу.

Во время длительного применения вориконазолу у пациентов с проявлениями фототоксичности и дополнительными факторами риска, включая иммуносупрессию, сообщалось о развитии плоскоклеточного рака кожи. Поэтому при возникновении реакций фототоксичности врачам следует рассмотреть необходимость ограничения длительности применения препарата. После проведения многоплановых консультаций следует рассмотреть целесообразность отмены препарата и направить пациента к дерматологу. В случае развития поражений кожи, по типу плоскоклеточного рака кожи или меланомы, следует прекратить применение препарата.

Случаи неинфекционного периостита с повышением уровней фторидов и щелочной фосфатазы наблюдались у пациентов после трансплантации. В случае появления боли в костях и рентгенографической картины, характерной для периостита, после консультации с соответствующими специалистами следует рассмотреть возможность прекращения применения вориконазолу.

Препарат применять с осторожностью пациентам(особенно детям) с такими факторами риска развития острого панкреатита как недавно проведенная химиотерапия, трансплантация гемопоетичних стволовых клеток. Может быть необходимым мониторинг показателей функций поджелудочной железы(сывороточного уровня амилазы или липазы).

Частота развития реакций фототоксичности у детей является выше. Поскольку сообщалось об эволюции к плоскоклеточной карциноме, необходимо прибегнуть к строгим мерам относительно обеспечения фотопротекции для этой категории пациентов. Детям, которые испытали повреждения, которые приводят к фотостарению, например лентигиноз и ефелиди, необходимо избегать пребывания на солнце и рекомендован дерматологический надзор даже после окончания лечения.

Препарат содержит лактозу, потому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять вориконазол.

Применение в период беременности или кормления груддю

Доказательных данных относительно применения вориконазолу беременным женщинам нет.

В исследованиях на животных наблюдались токсичные эффекты со стороны репродуктивной функции. Потенциальный риск при применении препарата для человека не установлен.

Препарат не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда польза для матери преобладает потенциальный риск для плода.

Женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть во время применения препарата, всегда следует применять эффективные противозачаточные средства.

Экскреция вориконазолу в грудное молоко не исследовалась, потому при применении препарата следует прекратить кормление груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат может влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Применение вориконазолу может вызывать транзиторные и оборотные нарушения зрения, включая нечеткость зрения, измененное/усилено зрительное восприятие та/або фотофобию. В случае возникновения таких симптомов следует избегать управления автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Препарат следует применять по меньшей мере за 1 час перед или после приема еды.

Перед началом применения вориконазолу и в течение его приложения необходимо проводить мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости провести их коррекцию.

Взрослые

Для достижения в первый день плазменных концентраций, близких к равновесным, терапию препаратом следует начинать с соответствующего режима погрузочных доз. Учитывая высокую биодоступность препарата при его пероральном приложении(96 %), при наличии клинических показаний можно изменять путь введения препарата из внутривенного на пероральный и наоборот.

Детальные рекомендации относительно дозирования приведены в следующей таблице:

Коррекция дозы. При отсутствии у пациента ответа на лечение, пидтримуюча доза может быть увеличена до 300 мг 2 разы на сутки перорально. Пациентам с массой тела менее 40 кг доза препарата может быть увеличена до 150 мг 2 разы на сутки.

У пациентов с непереносимостью применения увеличенных доз препарата следует постепенно уменьшать дозу на 50 мг к достижению пидтримуючеи дозы 200 мг 2 разы на сутки, и до 100 мг 2 разы на сутки для пациентов с массой тела меньше чем 40 кг.

В случае появления побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекращения применения вориконазолу и начать применение альтернативных противогрибковых средств(см. раздел "Побочные реакции" и "Фармакодинамика").

Одновременно с вориконазолом можно применять фенитоин при условии повышения пидтримуючеи дозы вориконазолу из 200 мг до 400 мг 2 разы на сутки перорально(из 100 мг до 200 мг - для пациентов с массой тела менее 40 кг).

Комбинации вориконазолу и рифабутину следует в случае возможности избегать. В случае неотложной потребности применения такой комбинации рифабутин можно применять одновременно с вориконазолом при условии повышения пидтримуючеи дозы вориконазолу из 200 мг до 350 мг 2 разы на сутки перорально(из 100 мг до 200 мг - для пациентов с массой тела менее 40 кг).

Одновременно с вориконазолом можно применять ефавиренз при условии повышения пидтримуючеи дозы вориконазолу до 400 мг каждые 12 часы и снижение дозы ефавирензу на 50 %, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. Потом отмены вориконазолу следует применять начальную дозу ефавирензу.

Длительность терапии должна быть как можно короче, в зависимости от клинического и микологического ответа пациента.

При необходимости применения препарата свыше 6 месяцев следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска.

Пациенты пожилого возраста.

Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста.

Пациенты с нарушениями функций почек.

Нарушения функции почек не влияют на фармакокинетични свойства вориконазолу при его пероральном приложении. Нет необходимости в коррекции дозы препарата пациентам с нарушениями функций почек от умеренного к тяжелой степени.

Клиренс вориконазолу при гемодиализе представляет 121 мл/мин. Количество вориконазолу, что выводится в течение сеанса гемодиализа длительностью 4 часы, недостаточная для возникновения необходимости в коррекции дозы препарата.

Пациенты с нарушениями функций печенки.

Нет необходимости в коррекции дозы пациентам с острым поражением печенки, которая характеризуется повышением уровня показателей функции печенки(АЛТ, АСТ). При дальнейшем применении препарата рекомендуется осуществлять постоянный мониторинг уровня показателей функции печенки.

Пациентам с циррозом печенки легкой и умеренной степени тяжести(класс А или В за классификацией Чайлд-П'ю) рекомендовано применять обычные режимы погрузочных доз, при этом пидтримуючу дозу необходимо снизить вдвое.

Исследования применения вориконазолу пациентам с тяжелым хроническим циррозом печенки(класс С за классификацией Чайлд-П'ю) не проводили.

Информация относительно безопасности вориконазолу при применении пациентам с отклонениями в результатах печеночных проб(аспартаттрансаминаза(АСТ), аланинтрансаминаза(АЛТ), щелочная фосфатаза и общий билирубин больше чем в 5 разы превышают верхний предел нормы) ограничена.

Применять препарат пациентам с нарушением функций печенки тяжелой степени следует лишь тогда, когда польза преобладает потенциальный риск, поскольку применение вориконазолу ассоциировалось с повышением уровня показателей функций печенки и клиническими признаками поражения печенки, такими как желтуха. Следует осуществлять тщательный надзор за пациентами с нарушением функции печенки тяжелой степени через возможность развития токсичных эффектов препарата.

Деть.

Не рекомендуется применять вориконазол детям в возрасте до 2 лет из-за недостаточного количества информации относительно безопасности и эффективности препарата.

Детям возрастом 12-14 годы с массой тела ≥ 50 кг и возрастом 15-17 годы независимо от массы тела следует применять такие же дозы вориконазолу, как и для взрослых.

Деть в возрасте от 2 до 12 лет и подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг.

Рекомендуется такая схема лечения :

Підтримуюча доза(после первых 24 часов лечения) представляет 9 мг/кг 2 разы на сутки(максимальная доза - 350 мг 2 разы на сутки).

Рекомендуется начинать терапию из внутривенного приложения; возможность применять препарат перорально следует рассматривать лишь после достижения значимого клинического улучшения состояния. Экспозиция вориконазолу при применении 8 мг/кг вориконазолу внутривенно есть в 2 разы более высокой в сравнении с применением 9 мг/кг вориконазолу перорально.

Применение препарата пациентам в возрасте от 2 до 12 лет с нарушениями функций почек или печенки не исследовали.

Подбор дозы. Если ответ пациента на терапию является недостаточным, дозу препарата можно увеличивать по 1 мг/кг(по 50 мг ли, если изначально применялась доза 350 мг).

Если пациент не способен переносить лечения, дозу необходимо снижать по 1 мг/кг(по 50 мг ли, если изначально применялась доза 350 мг).

Передозировка

Случайные передозировки были отмечены у детей, которые получили внутривенную дозу вориконазолу, что в 5 разы превышала рекомендованную. При этом был зафиксирован лишь один побочный эффект - фотофобия длительностью 10 минуты.

Антидот к вориконазолу неизвестен, в случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическую и пидтримуючу терапию.

Клиренс вориконазолу при гемодиализе представляет 121 мл/мин. При передозировке гемодиализ можно использовать с целью выведения вориконазолу из организма.

Побочные реакции

К самым распространенным побочным реакциям, о которых сообщалось, принадлежали расстройства зрения, пирексия, высыпание, блюет, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, аномальные результаты печеночных проб, нарушения дыхания и боль в животе.

Инфекции, инвазия и новообразования : гастроэнтерит, синусит, гриппоподобные заболевания, псевдомембранозный колит, плоскоклеточная карцинома.

Со стороны крови и лимфатической системы : панцитопения, подавление функции костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, пурпура, синдром дисеминованого внутрисосудистого свертывания крови, агранулоцитоз, лимфаденопатия, эозинофилия.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек, крапивница, аллергический дерматит и анафилактоидни реакции.

Со стороны эндокринной системы: недостаточность надпочечников, гипертиреоз, гипотиреоз.

Расстройства метаболизма и питания : гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Со стороны психики: депрессия, галлюцинации, тревожные состояния, бессонница.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, спутывание сознания, тремор, возбуждение, парестезия, гипертонус, сонливость, синкопе, отек головного мозга, атаксия, диплопия, вертиго, гипестезия, судороги, энцефалопатия, синдром Гійєна-Барре, экстрапирамидные симптомы, периферическая нейропатия.

Со стороны органов зрения : расстройства зрения(включая нечеткость зрения, хроматопсию и фотофобию), отек диска зрительного нерва, поражения зрительного нерва(включая неврит зрительного нерва), нистагм, склерит, блефарит, атрофия зрительного нерва, кровоизлияния в сетчатку, неконтролируемые движения глазных яблок, помутнения роговицы.

Со стороны органов слуха и вестибулярной системы : снижение слуха, шум в ушах.

Со стороны сердечной системы: периферические отеки, фибрилляция желудочков, желудочковая аритмия, обморок, суправентрикулярна аритмия, суправентрикулярна тахикардия, тахикардия, брадикардия, мигающая аритмия, желудочковая тахикардия типа "пируэт", желудочковая тахикардия, полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гіса, узловой ритм.

Со стороны сосудистой системы: тромбофлебит, артериальная гипотензия, флебит, лимфангит.

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения : острый респираторный дистрес-синдром, отек легких, нарушения дыхания, боль в груди.

Со стороны пищеварительного тракта: боль в животе, тошнота, блюет, диарея, панкреатит, перитонит, дуоденит, гингивит, глоссит, отек языка, диспепсия, запор, дисгевзия.

Гепатобіліарні расстройства: желтуха, холестатическая желтуха, печеночная недостаточность, гепатит, гепатомегалия, холецистит, желчнокаменная болезнь, печеночная запятая.

Со стороны кожи и подкожной ткани : высыпание(в том числе папулезные, макулезни, макулопапулезни), ексфолиативний дерматит, отеки лица, реакции фототоксичности, хейлит, зуд, аллопеция, эритема, синдром Стівенса-Джонсона, лущение, экзема, псориаз, токсичный эпидермальный некролиз, мультиформна эритема, дискоидная красная волчанка, псевдопорфирия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани : боль в спине, артрит, гипертонус мышц, периостит.

Со стороны сечевидильной системы: острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия, нефрит, острый тубулярний некроз.

Общие расстройства: пирексия, астения, боль в груди, озноб.

Результаты лабораторных исследований : повышенный уровень показателей функции печенки(включая АСТ, АЛТ, щелочную фосфатазу, гамма-глутамилтрансферазу, лактатдегидрогеназу, ЛДГ, билирубин), повышения уровня креатинина плазмы крови, удлинения интервала QT(с поправкой на частоту сердечных сокращений) на электрокардиограмме, повышение уровня мочевины плазмы крови, повышения уровня холестерина плазмы крови.

Со стороны органов зрения.

Как при краткосрочной, так и при долгосрочной терапии у пациентов, которые применяют вориконазол, наблюдаются реакции со стороны органов зрения : измененное/усилено зрительное восприятие, нечеткость зрения, нарушения восприятия цветов или фотофобия. Такие расстройства имели транзиторный и оборотный характер и в большинстве случаев спонтанно исчезали в течение 60 хв; клинически значимых долговременных реакций со стороны зрения не наблюдалось. После многократного применения вориконазолу сообщалось о послаблении симптоматики. Расстройства зрения в целом были легкими, редко приводили к отмене препарата и не ассоциировались с длительными окончательными реакциями.

Расстройства зрения могут быть связаны с высокими плазменными концентрациями та/або дозами препарата. Механизм возникновения расстройств зрения неизвестен, хотя достовернее всего препарат оказывает влияние на сетчатку.

Со стороны печенки.

Исследования токсичности вориконазолу с применением многократных доз свидетельствуют о его основном влиянии на печенку. Отклонение от нормы показателей функции печенки может быть связано с высокими плазменными концентрациями та/або дозами препарата. Большинство отклонений от нормы показателей функции печенки исчезали во время дальнейшего применения препарата без коррекции его дозы или после коррекции дозы и потом отмены препарата.

У пациентов с другими тяжелыми основными заболеваниями применения вориконазолу иногда было связано со случаями тяжелых гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, редко - гепатит и печеночную недостаточность с летальным следствием.

Дерматологические реакции.

У пациентов, которые применяют вориконазол, часто наблюдаются реакции со стороны кожи. Но следует отметить, что эти пациенты одновременно применяли много других лекарственных средств для лечения тяжелого основного заболевания. Большинство высыпаний были легкими или умеренными за степенью тяжести. Тяжелые кожные реакции, включая синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз и мультиформну эритему, в течение применения препарата наблюдались редко. При развитии высыпаний следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента, и в случае прогресса поражений следует прекратить применение препарата.

Сообщалось о развитии реакции фоточувствительности, особенно в течение длительного применения препарата.

Сообщалось о случаях плоскоклеточной карциномы у пациентов, которые применяли вориконазол на протяжении длительного времени; механизм этого не установлен(см. раздел "Особенности применения").

Деть. Постмаркетинговый опыт указывает на то, что у детей частота развития побочных реакций со стороны кожи(особенно эритема) может быть несколько выше сравнительно с взрослыми.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблетки в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Евертоджен Лайф Саєнсиз Лімітед / Evertogen Life Sciences Limited.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Плот №: Ес- 8, Ес- 9, Ес- 13/Пи и Ес- 14/Пи Те Ec Ай Ай Си, Фарма Ес И Зет, Грин Індастріал Парк, Полепаллі(Ві), Єдчерла(Эм), Махабубнагар, Телангана, ІH - 509 301, Индия /

Plot No: S-8, S-9, S-13/P & S-14/P TSIIC, Pharma SEZ, Green Industrial Park, Polepally (V), Jadcherla (M), Mahabubnagar, Telangana, IN-509 301, India