Вориконазол Алвоген

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ВОРИКОНАЗОЛ АЛВОГЕН

(VORICONAZOLE ALVOGEN)

Состав

действующее вещество: voriconazole;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит вориконазолу 50 мг или 200 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный прежелатинизований; натрию кроскармелоза; повидон К30; кремнию диоксид коллоидный безводен; магнию стеарат;

пленочная оболочка: Опадрай II белый OY - LS - 28908, что содержит: титану диоксид(Е 171); лактоза, моногидрат; гипромелоза 15сР; гипромелоза 3сР; гипромелоза 50сР, макрогол 4000.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 50 мг: белые к белому с оттенком, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с кодировкой V50 на одной стороне;

таблетки по 200 мг: белые к белому с оттенком, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с кодировкой V200 на одной стороне.

Фармакотерапевтична группа.

Противогрибковые средства для системного приложения. Производные триазолу. Код АТХ J02A C03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Вориконазол есть триазольной противогрибковым веществом. Первичный механизм действия заключается в притеснении реакции деметилювання 14α-ланостеролу, опосредствованной грибковым цитохромом P450, который является главным звеном биосинтеза ергостеролу. Кумуляция 14α-метил-стеролу коррелирует с дальнейшей потерей ергостеролу мембранами грибковых клеток и может отвечать за противогрибковую активность вориконазолу.

Позитивная связь между средними, максимальными или минимальными плазменными концентрациями вориконазолу и эффективностью не была установлена в ходе терапевтических исследований и такая связь не была продемонстрирована в исследованиях профилактики.

Исследования показали позитивную связь между плазменными концентрациями вориконазолу и отклонениями в результатах печеночных проб и нарушениями со стороны органов зрения. Корректировка дозы не была установлена в исследованиях профилактики.

Вориконазол in vitro продемонстрировал противогрибковую активность против широкого спектра видов Candida(включая резистентный в флуконазолу вид С. krusei и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans) и фунгицидную активность против всех исследованных видов Aspergillus. Кроме того, вориконазол in vitro продемонстрировал фунгицидную активность против новых патогенных грибков, включая такие виды, как Scedosporium или Fusarium, чувствительность которых к существующим противогрибковым средствам является ограниченной.

Клиническая эффективность(что определяется как частичный или полный ответ) вориконазолу была продемонстрирована для разных видов Aspergillus, включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, разных видов Candida, включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, ограниченного количества штаммов видов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii, разных видов Scedosporium, включая S. apiospermum, S. prolificans, и разных видов Fusarium.

Другие грибковые инфекции, против которых эффективный вориконазол(часто как с частичным, так и из полным ответом), включают отдельные инфекции, вызванные разными видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, разными видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, разными видами Penicillium, включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, и разными видами Trichosporon, включая инфекции, вызванные T. beigelii.

In vitro активность против клинических штаммов наблюдалась для разных видов Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при этом ингибування большинству штаммов происходило при концентрациях вориконазолу 0,05-2 мкг/мл.

Продемонстрировано іn vitro активность препарата против разных видов Curvularia и разных видов Sporothrix, но клиническая значимость этой активности еще не выяснена.

Контрольные точки. Прежде чем начать терапию, необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие надлежащие лабораторные исследования(серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов, которые являются причиной инфекции. Терапию можно начать до того, как станут известные результаты культуральных и лабораторных исследований; однако, как только результаты этих исследований станут доступными, следует соответственно откорректировать этиотропную терапию.

Виды, которые чаще всего вызывают инфекционные заболевания у человека, включают С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei, причем для всех этих видов минимальная ингибуюча концентрация(МИК) вориконазолу представляет меньше чем 1 мг/л.

Однако in vitro активность вориконазолу против разных видов Candida не является одинаковой. В частности, для С. glabrata MIК вориконазолу для резистентных к флуконазолу штаммам пропорционально выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все возможные усилия для идентификации Candida до уровня вида. Если доступные результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам, данные о МИК могут быть интерпретированы с использованием критериев пределов чувствительности, установленных Европейским комитетом по вопросам тестирования чувствительности возбудителей к антимикробным средствам(EUCAST).

Таблица 1

Пределы чувствительности EUCAST

1 Штаммы с величинами МИК, что превышают предел чувствительности(S), редкие или о них еще не сообщалось. Идентификацию любого из таких штаммов и тестирования его чувствительности к противомикробным средствам необходимо выполнить повторно, и в случае подтверждения полученного результата штамм нужно направить к референтной лаборатории.

2 В ходе исследований у пациентов с инфекциями, вызванными С. glabrata, ответ на вориконазол был на 21 % более низкой сравнительно с такой при С. albicans, С. parapsilosis и С. tropicalis. Однако этот сниженный ответ не коррелировал с повышенными уровнями МИК.

3 В ходе исследований у пациентов с инфекциями, вызванными С. krusei, ответ на вориконазол

была сопоставимой с такой при С. albicans, С. parapsilosis и С. tropicalis. Однако, поскольку для анализа EUCAST было доступно лишь 9 случаи такой инфекции, доныне недостаточно доказательные данные для установления клинических пределов чувствительности для С. krusei.

4 EUCAST не установил для вориконазолу определенных пределов чувствительности, которые не зависят от вида возбудителя.

В рамках данного раздела благоприятный результат применения препарата определенно как полный или частичный ответ.

Инфекции, вызванные Aspergillus, : эффективность в случае аспергилезу у пациентов с неблагоприятным прогнозом. Вориконазол обнаруживает in vitro фунгицидную активность против разных видов Aspergillus. Эффективность вориконазолу и его преимущества относительно выживания пациентов сравнительно со стандартным препаратом амфотерицин В как терапии первой линии острого инвазивного аспергилезу были продемонстрированы в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании с участием пациентов с нарушением иммунитета, которые получали лечение в течение 12 недель. Вориконазол вводили внутривенно с погрузочной дозой 6 мг/кг каждые 12 часы в течение первых 24 часов, после чего применяли пидтримуючу дозу 4 мг/кг каждые 12 часы в течение 7 дней. Путь введения мог быть изменен на пероральное применение дозы 200 мг каждые 12 часы. Медиана длительности терапии вориконазолом внутривенно представляла 10 дни(2-85 дни). После терапии внутривенно медиана длительности применения вориконазолу перорально представляла 76 дни(2-232 дни). Удовлетворительный общий ответ(полное или частичное исчезновение всех ассоциируемых симптомов и рентгенографических/бронхоскопических изменений, которые имелись к началу лечения) наблюдался у 53 % пациентов, которые применяли вориконазол, сравнительно с 31 % пациента, который применял препарат сравнения. Выживаемость пациентов за 84-дневной период на фоне применения вориконазолу была статистически значимо выше, чем на фоне применения препарата сравнения, и было продемонстрировано клинически и статистически значимые преимущества вориконазолу как относительно длительности периода времени к наступлению смерти, так и относительно длительности периода времени к отмене препарата через его токсичность. Это исследование подтвердило результаты предыдущего проспективного исследования, в рамках которого был получен позитивный результат применения препарата пациентам с факторами риска неблагоприятного прогноза, включая реакцию "трансплантат против хозяина" и особенно церебральные инфекции(обычно ассоциируют с 100 % летальностью). В этих исследованиях препарат изучался при лечении аспергилезу придаточных пазух носа, церебрального, легочного и дисеминованого аспергилезу у пациентов после трансплантации костного мозга и паренхиматозных органов, у пациентов с злокачественными заболеваниями крови, злокачественными опухолями и СПИДОМ.

Кандидемія у пациентов без нейтропении. Эффективность вориконазолу сравнительно с схемой лечения амфотерицином B с дальнейшим применением флуконазолу как терапии первой линии кандидемии была продемонстрирована в ходе открытого сравнительного исследования. Исследовались пациенты без нейтропении(в возрасте от 12 лет) из документально подтвержденной кандидемиею. Пациенты с почечной недостаточностью не включались в исследование. Медиана длительности лечения в обеих исследуемых группах представляла 15 сутки. По результатам первичного анализа благоприятный ответ на лечение согласно оценке Комитета по контролю данных слепого исследования был определен как исчезновение/уменьшения всех клинических симптомов инфекции вместе с эрадикацией Candida из крови и инфицированных участков глубоких тканей через 12 недели по завершению терапии. Результат для пациентов, которые не оценивались через 12 недели по завершению терапии, рассматривался как неблагоприятный. По результатам этого анализа благоприятный результат лечения наблюдался у 41 % пациента в обеих группах терапии.

В рамках вторичного анализа, в котором были использованные оценки Комитета по контролю данных исследования на момент последней точки времени, которое может быть оценено(завершение терапии или через 2, 6 или 12 недели по завершению терапии), частота благоприятного ответа на терапию вориконазолом и амфотерицином В с дальнейшим применением флуконазолу представляла 65 % и 71 % соответственно. Частота благоприятного результата лечения по оценке исследователей в каждой из этих точек времени, которые могут быть оценены, приведенная в таблице 2.

Таблица 2

Тяжелые рефрактерные инфекции, вызванные видами Candida. Исследовались пациенты с тяжелыми рефрактерными системными инфекциями, вызванными видами Candida(включая кандидемию, дисеминований кандидоз и другие формы инвазивного кандидоза), в которых предыдущая противогрибковая терапия, в частности флуконазолом, была неэффективной. Благоприятный ответ на лечение вориконазолом наблюдался у 24 пациентов(в 15 - полный ответ, в 9 - частичный ответ). У пациентов, инфицированных резистентными к флуконазолу штаммами, которые не принадлежали к виду Candida albicans, благоприятный результат лечения вориконазолом наблюдался в 3 из 3 пациентов, инфицированных С. krusei(во всех - полный ответ), и в 6 из 8 пациентов, инфицированных С. glabrata(в 5 - полный ответ, в 1 - частичный ответ). Даны относительно клинической эффективности подтверждались ограниченными данными с определения чувствительности возбудителей до препарата.

Инфекции, вызванные разными видами Scedosporium и Fusarium. Была продемонстрированная эффективность вориконазолу против таких редких патогенных грибов, как виды Scedosporium и виды Fusarium.

В большинстве пациентов, которые применяли вориконазол для лечения указанных выше редких инфекционных заболеваний, наблюдалась непереносимость или резистентность к противогрибковым средствам, которые применялись раньше.

Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций - эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоетичних клеток без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Вориконазол сравнивали из итраконазолом как средство первичной профилактики в открытом сравнительном многоцентровом исследовании у взрослых и подростков, которые являются реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоетичних клеток, без предварительно предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Успех был определен как возможность проводить профилактику исследуемым препаратом в течение 100 дней после трансплантации стволовых гемопоетичних клеток(непрерывно в течение > 14 дни) и выживания без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в течение 180 дней после трансплантации стволовых гемопоетичних клеток. В модифицированную группу "оборыша пациентов, которым было назначено лечение"(ІТТ-група) вошли 465 реципиенты аллогенной трансплантации стволовых гемопоетичних клеток, из которых 45 % пациенты имели острый миелоидний лейкоз. Кондиционирование было назначено 58 % всех пациентов. Профилактика с использованием исследуемого препарата начиналась сразу после трансплантации стволовых гемопоетичних клеток : 224 пациенты получали вориконазол и 241 пациент получал итраконазол. Средняя длительность профилактики исследуемым препаратом в ІТТ-групі представляла 96 дни для вориконазолу и 68 дни для итраконазолу.

Коэффициенты эффективности и другие вторичные критерии оценки эффективности представлены в таблице 3.

Таблица 3

* Первичный критерий эффективности исследования.

** Разница в соотношениях, значение 95 % ДІ и P- значения, полученные после поправки на рандомизацию.

Показатели возникновения инвазивной грибковой инфекции ко дню 180 и первичный критерий эффективности исследования, то есть "эффективность на день 180", для пациентов с острым миелоидним лейкозом и кондиционированием, соответственно, представленные в таблице 4.

Таблица 4

Острый миелоидний лейкоз

* Первичный критерий эффективности исследования.

** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5 %.

*** Разница в соотношениях и 95 % ДІ получены после поправки на рандомизацию.

Таблица 5

Мієлоаблативний режим кондиционирования.

* Первичный критерий эффективности исследования.

** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5 %.

*** Разница в соотношениях и 95 % ДІ получены после поправки на рандомизацию.

Вторичная профилактика инвазивной грибковой инфекции - эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоетичних клеток с предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Вориконазол исследовали как средство вторичной профилактики в открытом несравнительном многоцентровом исследовании взрослых реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоетичних клеток с предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Первичным критерием эффективности была частота развития предварительно подтвержденных или подозреваемых инвазивных грибковых инфекций в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоетичних клеток. В ІТТ-групу входило 40 пациенты с предыдущими инвазивными грибковыми инфекциями, в том числе 31 - из аспергилезом, 5 - с кандидозом и 4 - с другими видами инвазивной грибковой инфекции. Средняя длительность профилактики исследуемым препаратом в ІТТ-групі представляла 95,5 дня.

Предварительно подтвержденные или подозреваемые инвазивные грибковые инфекции возникли в 7,5 % (3/40) пациентов в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоетичних клеток, включая один случай кандидемии, один случай сцедоспориозу(оба были рецидивами предыдущей инвазивной грибковой инфекции) и один случай зигомикозу. Коэффициент выживания на день 180 представлял 80,0 % (32/40), а в течение 1 года сложил 70,0 % (28/40).

Длительность терапии. Во время исследований 705 пациенты применяли вориконазол дольше 12 недели, а 164 пациенты - дольше 6 месяцы.

Деть. 61 педиатрический пациент в возрасте от 9 месяцев до 15 лет получали лечение вориконазолом с подтвержденными или подозреваемыми инвазивными грибковыми инфекциями. Эта группа пациентов включала 34 пациента возрастом 2-12 годы и пациентов возрастом 12-15 годы. В большинстве пациентов(57 из 61) предыдущее применение противогрибковых препаратов было неэффективным. В терапевтических исследованиях участвовали 5 пациенты возрастом 12-15 годы, а остальные применяли вориконазол в рамках других программ. Основные заболевания этих пациентов включали злокачественные заболевания крови и апластичну анемию(27 пациенты) и хронический гранулематоз(14 пациенты). Самым распространенным грибовим заболеванием был аспергилез(43 из 61 пациента, 70%).

Исследование относительно определения интервала QTс. Для оценки влияния опытных средств на интервал QTс здоровых добровольцев было проведено плацебо-контролируемое, рандомизировано перекрестное исследование с разовым применением исследуемого препарата. В ходе исследования применялись 3 дозы вориконазолу и кетоконазолу перорально. Откорректировано относительно плацебо среднее максимальное удлинение интервала QTc сравнительно с начальным уровнем представляло 5,1, 4,8 и 8,2 мс после применения 800, 1200 и 1600 мг вориконазолу соответственно и 7,0 мс после применения 800 мг кетоконазолу. Ни у одного участника исследования удлинения интервала QTc не достигло ≥ 60 мс относительно исходного уровня. Превышение потенциально клинически значимого порога 500 мс ни у одного участника исследования не наблюдалось.

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетични характеристики. Фармакокинетику вориконазолу исследовали у здоровых добровольцев, в группе лиц с определенными особенностями и у больных. При пероральном применении препарата в дозах 200 мг или 300 мг 2 разы на сутки в течение 14 суток у пациентов с повышенным риском развития аспергилезу(главным образом у пациентов с злокачественными новообразованиями лимфатических и кроветворных тканей) фармакокинетични характеристики, которые исследовались, а именно - скорость и равномерность абсорбции, кумуляция и нелинейный характер фармакокинетики, были аналогичны таким у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика вориконазолу является нелинейной благодаря его интенсивному метаболизму. При повышении дозы увеличения экспозиции является выше, чем пропорциональное. Подсчитано, что при пероральном применении увеличения дозы препарата из 200 мг до 300 мг 2 разы на сутки приводит к повышению его экспозиции(AUCτ) в среднем в 2,5 раза. Пероральная погрузочная доза 200 мг(или 100 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, которая отвечает 3 мг/кг при применении внутривенно. Пероральная погрузочная доза 300 мг(или 150 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, которая отвечает 4 мг/кг при применении внутривенно. При применении погрузочных доз вориконазолу перорально или внутривенно его концентрация в плазме крови, близкая к равновесной, достигается на протяжении первых 24 часов терапии. Если режим погрузочных доз не используют, при многократном применении вориконазолу 2 разы на сутки в большинстве пациентов его кумуляция с достижением равновесной концентрации в плазме крови происходит на 6-ту сутки.

Абсорбция. Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального приложения из Cmax через 1-2 часы после применения. Абсолютная биодоступность вориконазолу после него перорального приложения представляет 96 %. При многократном применении вориконазолу с едой с высоким содержанием жиров уровни Cmax и AUCτ снижались на 34 % и 24 % соответственно. Изменение pH желудочного сока не влияет на абсорбцию вориконазолу.

Распределение. Объем распределения вориконазолу в равновесном состоянии оценивается на уровне 4,6 л/кг, который свидетельствует о его значительном распределении в ткани. Связывание вориконазолу с белками плазмы крови оценивается на уровне 58 %. Вориконазол был идентифицирован в количествах, что можно выявить, во всех образцах спинномозговой жидкости, взятых в 8 пациентов в рамках благотворительно-исследовательской программы.

Метаболизм. Исследование іn vitro продемонстрировали, что вориконазол метаболизуеться изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома P450. Вориконазол характеризуется высокой межсубъектной вариабельнистю фармакокинетики.

Исследование іn vivo продемонстрировали, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазолу. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что 15-20 % пациентам монголоидной расы будет свойственный медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной рас количество лиц с медленным метаболизмом представляет 35 %. Исследования, проведенные при участии здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, продемонстрировали, что в "медленных метаболизаторив" вориконазолу экспозиция препарата(AUCτ) в среднем в 4 разы выше, чем в группе сравнения - в гомозиготных "скорых метаболизаторив" вориконазолу. Гетерозиготные "скорые метаболизатори" вориконазолу имеют в среднем в 2 разы высшую экспозицию препарата, чем в группе сравнения - в гомозиготных "скорых метаболизаторив".

Главным метаболитом вориконазолу есть N- оксид, который представляет 72 % всего количества меченых радиоактивным изотопом метаболитив, что циркулируют в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазолу.

Экскреция. Вориконазол выводится из организма путем печеночного метаболизма, менее чем 2 % примененной дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазолу в моче определялось приблизительно 80 % радиоактивности после многократного внутривенного применения препарата и 83 % - после многократного перорального приложения. Большая часть(> 94 %) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часы как после внутривенного, так и после перорального применения вориконазолу.

Длительность периода полувыведения вориконазолу зависит от дозы и представляет приблизительно 6 часы после перорального применения дозы 200 мг. Благодаря нелинейной фармакокинетике период полувыведения не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазолу.

Фармакокинетика у особенных групп пациентов.

Пол. В исследовании многократного применения вориконазолу перорально уровни Cmax и AUCτ у здоровых молодых женщин были соответственно на 83 % и на 113 % выше, чем у здоровых молодых мужчин(18-45 годы). В этом же исследовании не наблюдалось никаких статистически значимых отличий между этими показателями у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста(≥ 65 годы). В клинической программе не осуществлялась коррекция дозы в зависимости от пола участников исследований. Профили безопасности и концентрации в плазме крови препарата у женщин и мужчин были аналогичными. Таким образом, необходимости коррекции дозы препарата в зависимости от пола нет.

Пациенты пожилого возраста. В исследовании многократного применения препарата перорально уровни Cmax и AUCτ у здоровых мужчин пожилого возраста(≥ 65 годы) были соответственно на 61 % и на 86 % выше, чем у здоровых молодых мужчин(18-45 годы). Не наблюдалось никаких статистически значимых отличий уровней Cmax и AUCτ у здоровых женщин пожилого возраста(≥ 65 годы) и здоровых молодых женщин(18-45 годы).

В программе не осуществляли коррекцию дозы в зависимости от возраста. Наблюдалась взаимосвязь между плазменной концентрацией и возрастом. Профили безопасности вориконазолу у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста были подобными, потому необходимость в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста отсутствует(см. раздел "Способ применения и дозы").

Деть. Рекомендованная доза препарата для перорального приложения детям базируется на фармакокинетичному анализе данных, полученных от 112 детей возрастом 2-12 годы с нарушением иммунитета и 26 дети возрастом 12-17 годы с нарушением иммунитета. Применение многократных доз 3, 4, 6, 7 и 8 мг/кг 2 разы на сутки внутривенно и многократных доз 4 мг/кг, 6 мг/кг и 200 мг 2 разы на сутки перорально(порошок для приготовления суспензии для перорального приложения) оценивалось во время 3 фармакокинетичних исследований при участии детей. Погрузочные дозы 6 мг/кг 2 разы на сутки внутривенно в первый день, что сопровождались следующими дозами 4 мг/кг 2 разы на сутки внутривенно и 300 мг 2 разы на сутки перорально(таблетки), оценивались во время одного фармакокинетичного исследования при участии детей. У данной категории пациентов наблюдалась более выраженная межсубъектная вариабельнисть сравнительно с взрослыми.

Сравнение фармакокинетичних параметров детей и взрослых показало, что ожидаемая общая экспозиция(AUCτ) у детей после введения погрузочной дозы 9 мг/кг внутривенно была сравнима из AUCτ у взрослых после применения погрузочной дозы 6 мг/кг внутривенно. AUCτ у детей после применения пидтримуючих доз 4 и 8 мг/кг 2 разы на сутки внутривенно была сравнима из AUCτ у взрослых после применения 3 и 4 мг/кг 2 разы на сутки внутривенно. AUCτ у детей после применения пидтримуючеи дозы 9 мг/кг(максимум 350 мг) 2 разы на сутки перорально была сравнима из AUCτ у взрослых после применения 200 мг 2 разы на сутки перорально. Экспозиция вориконазолу после применения дозы 8 мг/кг внутривенно в 2 разы выше, чем при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Выше, чем для взрослых, пидтримуюча доза для внутривенного приложения детям отображает большую способность к элиминации в связи с большей массой печенки относительно массы тела. При пероральном приложении биодоступность препарата может быть снижена у детей с мальабсорбцией и очень низкой относительно возраста массой тела. В таких случаях рекомендуется применять вориконазол внутривенно.

Экспозиция вориконазолу у большинства детей старшего возраста была сравнимой с такой у взрослых при одинаковом режиме дозирования. Однако у некоторых детей старшего возраста с низкой массой тела наблюдалась низшая экспозиция вориконазолу сравнительно с такой у взрослых, вероятно потому, что у таких пациентов метаболизм вориконазолу происходит путем, подобным такому у детей, а не у взрослых. Учитывая фармакокинетичний анализ популяции деть возрастом 12-14 годы с массой тела менее 50 кг должны получать дозы для детей(см. раздел "Способ применения и дозы").

Нарушение функции почек. В ходе исследования применения разовой дозы 200 мг пациентам с нормальной функцией почек, с почечной недостаточностью легкой степени(клиренс креатинина 41-60 мл/хв) и тяжелой степени(клиренс креатинина < 20 мл/хв) степень тяжести нарушения функции почек имела незначительное влияние на фармакокинетику вориконазолу. Связывание вориконазолу с белками плазмы было похожим у пациентов с разной степенью тяжести нарушения функции почек(см. раздел "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Нарушение функции печенки. После разового перорального применения препарата(200 мг) у пациентов с легким или умеренным циррозом печенки(класс А и В за классификацией Чайлда - Пью) уровень AUC был на 233 % более высоким сравнительно с таким у пациентов с нормальной функцией печенки. Нарушение функции печенки не влияет на связывание вориконазолу с белками крови.

В ходе исследования многократного применения препарата перорально уровень AUCτ был подобным у пациентов с умеренным циррозом печенки(класс В за классификацией Чайлда - Пью), которые применяли пидтримуючу дозу 100 мг 2 разы на сутки, и у пациентов с нормальной функцией печенки, которые применяли по 200 мг препарата 2 разы на сутки. Даны относительно фармакокинетики препарата у пациентов с тяжелым циррозом печенки(класс С за классификацией Чайлда - Пью) отсутствуют(см. раздел "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Клинические характеристики.

Показание

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения.

Вориконазол применяют взрослым и детям для лечения:

- инвазивного аспергилезу;

- кандидемии, что не сопровождается нейтропенией;

- тяжелых инвазивных инфекций, вызванных Candida(включая С. krusei), резистентных к флуконазолу;

- тяжелых грибковых инфекций, вызванных видами Scedosporium и Fusarium.

Пациентам с прогрессирующими инфекциями и инфекциями, которые потенциально угрожают жизни, Вориконазол Алвоген следует применять как стартовую терапию.

Противопоказание

- Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата.

- Одновременное приложение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к удлинению интервала QTс и изредка - к развитию желудочковой тахикардии типа "пируэт"(torsades de pointes) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

- Одновременное приложение из рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства способны существенно снижать концентрации вориконазолу в плазме крови(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

- Одновременное применение стандартных доз вориконазолу из ефавирензом в дозе 400 мг на сутки или выше, поскольку применение ефавирензу в таких дозах значительно снижает концентрации вориконазолу в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрации ефавирензу в плазме крови(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"); при применении низших доз см. раздел "Особенности применения").

- Одновременное приложение с высокими дозами ритонавиру(400 мг или выше 2 разы на сутки), поскольку применение таких доз ритонавиру приводит к существенному снижению концентрации вориконазолу в плазме крови у здоровых добровольцев(при применении низших доз ритонавиру см. раздел "Особенности применения").

- Одновременное приложение с алкалоидами рожков(ерготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к эрготизму(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

- Одновременное приложение из сиролимусом, поскольку вориконазол может существенно повышать концентрации сиролимусу в плазме крови(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

- Одновременное приложение с препаратами зверобоя(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Вориконазол подавляет активность и метаболизуеться изоферментами цитохрома P450 : CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов способны соответственно повышать или снижать плазменные концентрации вориконазолу, а вориконазол имеет потенциал повышать плазменные концентрации субстанций, какие метаболизуються этими изоферментами цитохрома P450.

Исследования врачебного взаимодействия проводились при участии здоровых добровольцев мужского пола, которые применяли вориконазол 200 мг 2 разы на сутки перорально и многократно к достижению равновесного состояния. Полученные результаты также применимые к другим группам пациентов и способов приложения.

Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам, которые одновременно принимают другие лекарственные средства, которые пролонгируют интервал QTс. Поскольку вориконазол также имеет потенциал повышать плазменные концентрации субстанций, что метаболизуються изоферментами CYP3A4(некоторые антигистаминные средства, хинидин, цизаприд, пимозид), их одновременное приложение противопоказано.

Информация относительно взаимодействия вориконазолу и других лекарственных средств приведена в таблице 3. Направление стрелок для каждого параметра фармакокинетики базируется на доверительном интервале 90 % геометрического среднего коэффициента.

Символы и сокращения, использованные в таблицы, и их значения, : ↔ - находится в пределах 80-125 %; ↑ - выше 80-125 %; ↓ - ниже 80-125 %; * - двусторонние взаимодействия; AUCτ - площадь под кривой над дозовым интервалом; AUCt - площадь под кривой от времени "0" до времени с показателем, который определяется; AUC0 -∞ - площадь под кривой от времени "0" к бесконечности; н/из - не применимо.

Взаимодействия в таблице приведены в таком порядке: одновременное приложение противопоказано, одновременное приложение требует подбора дозы и тщательного клинического и биологического наблюдения, одновременное приложение не имеет значимых фармакокинетичних взаимодействий, но может вызывать клиническую заинтересованность в данной терапевтической области.

Таблица 6

Особенности применения

Гиперчувствительность. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с гиперчувствительностью к другому азолу(см. раздел "Побочные реакции").

Сердечно-сосудистая система. Вориконазол ассоциируется с удлинением интервала QTс. При применении вориконазолу редко наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа "пируэт" у пациентов с такими факторами риска, как кардиотоксична химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и одновременная терапия лекарственными средствами, которые могут содействовать развитию отмеченного выше состояния. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с потенциально проаритмичними состояниями, такими как:

- врожденное или приобретенное удлинение интервала QTс;

- кардиомиопатия, особенно при наличии сердечной недостаточности;

- синусовая брадикардия;

- наличие симптомних аритмий;

- одновременное применение лекарственных средств, которые могут продлевать интервал QTс.

Следует осуществлять мониторинг таких электролитных нарушений, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и в случае необходимости, проводить их коррекцию перед началом применения вориконазолу и на протяжении лечения. При участии здоровых добровольцев было проведено исследование влияния на интервал QTс разового применения вориконазолу в дозах, что до 4 раз превышали обычную суточную дозу. Ни у одного участника исследования длительность этого интервала не превышала потенциально клинически значимого порога 500 мс(см. раздел "Фармакодинамика").

Гепатотоксичность. В ходе исследований при применении вориконазолу нечасто наблюдались серьезные реакции со стороны печенки(включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантну печеночную недостаточность, в том числе с летальным следствием). Реакции со стороны печенки наблюдались, в первую очередь, у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями(особенно при злокачественных заболеваниях крови). Транзиторные реакции со стороны печенки, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов с отсутствием других идентифицированных факторов риска. Нарушения функции печенки были оборотными и обычно нормализовались потом отмены терапии(см. раздел "Побочные реакции").

Мониторинг функций печенки. Пациентов, которые применяют вориконазол, следует регулярно осматривать относительно гепатотоксичности. Наблюдение за пациентами должно включать лабораторную оценку функций печенки(в частности аспартатаминотрансферази(АСТ) и аланинаминотрансферази(АЛТ)) в начале применения препарата и по меньшей мере 1 раз в неделю в течение первого месяца лечения. Длительность лечения должна быть настолько короткой, насколько это возможно, однако если учитывая оценку соотношения риск-польза лечения продолжается, частота мониторинга может быть уменьшенной до 1 раза на месяц при условии отсутствия изменений результатов печеночных проб.

Если результаты печеночных проб демонстрируют значимое повышение, применение вориконазолу следует прекратить, за исключением случаев, когда после медицинской оценки соотношения риск-польза является целесообразной продолжение применения препарата.

Мониторинг функционального состояния печенки следует проводить как для детей, так и для взрослых.

Побочные реакции со стороны органов зрения. Сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, включая нечеткость зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва(см. раздел "Побочные реакции").

Побочные реакции со стороны почек. Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности при применении вориконазолу пациентами с тяжелыми заболеваниями. Возможное снижение функции почек при одновременном применении вориконазолу с нефротоксическими лекарственными средствами та/або при сопутствующих состояниях(см. раздел "Побочные реакции").

Мониторинг функции почек. Необходимый мониторинг относительно возможного нарушения функции нырок, который должен включать оценку лабораторных показателей, особенно уровня креатинина в сыворотке крови.

Мониторинг функции поджелудочной железы. При применении препарата следует проводить тщательный мониторинг пациентов, особенно детского возраста, с такими факторами риска развития острого панкреатита, как недавно проведенная химиотерапия, трансплантация гемопоетичних стволовых клеток. Может быть необходимым наблюдения за уровнем амилазы или липазы в сыворотке крови.

Дерматологические побочные реакции. У пациентов, которые применяли вориконазол, редко возникали ексфолиативни кожные реакции, например синдром Стівенса - Джонсона. Пациенты, в которых во время применения вориконазолу появились высыпания, должны находиться под тщательным надзором. Применение препарата следует прекратить при прогрессе поражений.

Также применение вориконазолу связано с проявлениями фототоксичности, в частности с такими реакциями, как ластовиння, лентиго, актинический кератоз, и псевдопорфириею. При применении препарата пациентам, включая детей, рекомендуется избегать влияния прямого солнечного света и удаваться к таким мероприятиям, как использование защитной одежды и солнцезащитного крема с высоким фактором защиты(SPF).

Длительное лечение. В случае необходимости применения препарата(лечение или профилактика) свыше 180 дней(6 месяцы) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска; врач должен рассмотреть возможность ограничения приема вориконазолу(см. раздел "Способ применения и дозы" и "Фармакодинамика").

О развитии нижеозначенных тяжелых побочных реакций сообщалось в связи с длительным применением вориконазолу.

Плоскоклеточная карцинома кожи наблюдалась у пациентов, некоторые из которых раньше сообщали о реакциях фототоксичности. В случае возникновения реакций фототоксичности необходимая консультация разных специалистов, в частности дерматолога. Следует рассмотреть возможность прекращения применения вориконазолу и назначить альтернативные противогрибковые средства. Если применение вориконазолу длится, невзирая на возникновение поражений, связанных с фототоксичностью, пациентам следует проходить системное и регулярное дерматологическое обследование для раннего выявления и лечения передракових поражений. В случае выявления передракових поражений кожи или плоскоклеточной карциномы применения препарата Вориконазол Алвоген следует прекратить.

В частности передракове поражение кожи(кроме ПКШ) может возникнуть во время довгогривало-го лечения вориконазолом.

Случаи неинфекционного периостита с повышением уровней фторидов и щелочной фосфатазы наблюдались у пациентов после трансплантации. В случае появления боли в костях и рентгенографической картины, характерной для периостита, после консультации с соответствующими специалистами следует рассмотреть возможность прекращения применения Вориконазолу Алвоген.

Деть. Безопасность и эффективность применения вориконазолу детям в возрасте до 2 лет не установлены(см. раздел "Побочные реакции" и "Фармакодинамика"). Вориконазол Алвоген рекомендовано применять детям в возрасте от 2 лет. У детей повышения уровня печеночных ферментов наблюдалось чаще(см. раздел "Побочные реакции"). Как взрослым, так и детям необходимый мониторинг функции печенки. У пациентов возрастом 2-12 годы пероральная биодоступность препарата может быть ограниченной в связи с мальабсорбцией и очень низкой массой тела. Таким пациентам рекомендовано применять вориконазол внутривенно.

Частота развития реакций фототоксичности у детей является выше. Поскольку сообщалось об эволюции к плоскоклеточной карциноме, необходимо прибегнуть к строгим мерам относительно обеспечения фотопротекции для этой категории пациентов. Детям, которые испытали поражения, которые приводят к фотостарению, например лентигиноз и ефелиди, необходимо избегать пребывания на солнце и рекомендован дерматологический надзор даже после окончания лечения.

Профилактика. В случае возникновения связанных с лечением побочных реакций(гепатотоксичность, тяжелые кожные реакции, включая фототоксичность и плоскоклеточную карциному, тяжелые или длительные расстройства зрения и периостит) следует рассмотреть возможность прекращения применения вориконазолу и назначение альтернативных противогрибковых препаратов.

Фенитоин(субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450). При одновременном применении фенитоину и вориконазолу рекомендовано проводить тщательный контроль уровня фенитоину. Одновременного применения вориконазолу и фенитоину следует избегать, если только польза не преобладает риск(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Ефавіренз(индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). При одновременном применении вориконазолу и ефавирензу дозу вориконазолу следует повысить до 400 мг каждые 12 часы, а дозу ефавирензу - снизить до 300 мг каждые 24 часы(см. разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказание" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Рифабутин(мощный индуктор CYP450). При одновременном применении вориконазолу и рифабутину необходим тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, которые может повлечь рифабутин(таких как увеит). Одновременного применения вориконазолу и рифабутину следует избегать, если только польза не преобладает риск(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Ритонавір(мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). Следует избегать одновременного применения вориконазолу и низких доз ритонавиру(100 мг 2 разы на сутки), если только польза для пациента от применения вориконазолу не преобладает риск(см. раздел "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Еверолімус(субстрат CYP3А4, субстрат р-глікопротеїну). Одновременное применение еверолимусу и вориконазолу не рекомендуется, поскольку предусматривается, что вориконазол вызывает значительное повышение концентрации еверолимусу. На данное время информации относительно дозового режима недостаточно(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Метадон(субстрат CYP3A4). При одновременном применении метадона и вориконазолу рекомендовано проводить тщательное обследование относительно развития побочных реакций и проявлений токсичности, которые может повлечь метадон(включая удлинение интервала QTс), поскольку уровни метадона повышаются при одновременном применении вориконазолу. Может возникнуть необходимость в снижении дозы метадона(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Опиаты короткого действия(субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов короткого действия и вориконазолу следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанилу, фентанила и других опиатов короткого действия, что подобные за структурой к альфентанилу и метаболизуються CYP3A4(таких как суфентанил). Может быть необходимым частый мониторинг побочных реакций, ассоциируемых с применением опиатов(включая более длинную длительность мониторинга дыхательных функций), поскольку при одновременном применении опиатов короткого действия по вориконазолом период полувыведения альфентанилу продлевается в 4 разы, а также потому, что в соответствии с независимо опубликованными данными одного исследования одновременное применение фентанила и вориконазолу привело к повышению среднего уровня AUC0 -∞ фентанилу.

Опиаты длительного действия(субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов длительного действия и вориконазолу следует рассмотреть возможность снижения дозы Оксикодона и других опиатов длительного действия, что метаболизуються CYP3A4(например гидрокодону). Может быть необходимым частый мониторинг побочных реакций, ассоциируемых с применением опиатов(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Флуконазол(ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4). Одновременное пероральное применение вориконазолу и флуконазолу приводит к значимому повышению Сmax и AUCτ вориконазолу у здоровых добровольцев. Неизвестно, какое снижение дозы та/або частоты применения вориконазолу и флуконазолу обеспечило бы исчезновение данного эффекта. При применении вориконазолу непосредственно потом флуконазолу рекомендованный мониторинг побочных реакций, ассоциируемых из вориконазолом(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Препарат содержит лактозу, потому его не следует применять пациентам с редкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозы-галактозы.

1 таблетка 50 мг содержит лактоза, моногидрат 58,77 мг.

1 таблетка 200 мг содержит лактоза, моногидрат 235,08 мг.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Не существует достаточно данных относительно применения вориконазолу беременным женщинам.

Потенциальный риск при применении препарата для человека неизвестен.

Вориконазол Алвоген не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для женщины преобладает потенциальный риск для плода.

Женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, во время применения препарата следует применять эффективные противозачаточные средства.

Период кормления груддю. Экскреция вориконазолу в грудное молоко не исследовалась, потому кормление груддю следует прекратить на период терапии препаратом Вориконазол Алвоген.

Фертильность. Исследования на животных не продемонстрировали ухудшения фертильности у самцов и самок крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Вориконазол Алвоген имеет умеренное влияние на способность руководить автотранспортом или другими механизмами. Применение препарата может вызывать оборотные нарушения зрения, включая нечеткость зрения, измененное/усилено зрительное восприятие та/або фотофобию. При возникновении таких симптомов пациентам следует избегать потенциально опасной активности, например управление автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Вориконазол Алвоген следует применять по меньшей мере за 1 час перед или после приема еды.

Перед началом применения препарата и в течение его приложения необходимый мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и в случае необходимости - их коррекция(см. раздел "Особенности применения").

Лечение.

Взрослые. Для достижения в первый день плазменных концентраций, близких к равновесным, терапию препаратом следует начинать с соответствующего режима погрузочных доз перорально или внутривенно. Учитывая высокую биодоступность вориконазолу при его пероральном приложении(96 %), при наличии клинических показаний можно изменять путь введения из внутривенного на пероральный и наоборот, используя соответствующие врачебные формы вориконазолу.

Детальные рекомендации относительно дозирования приведены в таблице 7.

Таблица 7

* В том числе для пациентов в возрасте от 15 лет.

Длительность лечения должна быть как можно короче, в зависимости от клинического и микологического ответа пациента. В случае необходимости применения препарата свыше 180 дней(6 месяцы) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска.

Коррекция дозы для взрослых. Если у пациента адекватный ответ на лечение отсутствует, пидтримуючу дозу можно увеличить до 300 мг 2 разы на сутки перорально. Пациентам с массой тела менее 40 кг дозу препарата можно увеличить до 150 мг 2 разы на сутки перорально.

Пациентам с непереносимостью применения увеличенных доз препарата следует постепенно уменьшать дозу на 50 мг к достижению пидтримуючеи дозы 200 мг 2 разы на сутки перорально(100 мг ли 2 разы на сутки перорально пациентам с массой тела меньше чем 40 кг).

Информация относительно применения препарата для профилактики нижеприведена.

Профилактика у взрослых и детей

Профилактику нужно начать в день трансплантации; ее длительность может представлять до 100 дней. Профилактика должна быть как можно короче в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, которые определяются по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продолжение профилактики до 180 дней после трансплантации возможно лишь в случае триваючеи иммуносупрессии или реакции "трансплантат против хозяина".

Дозирование.

Рекомендованный режим дозирования с целью профилактики такой же, как при лечении в соответствующих возрастных группах(см. таблицы 4 и 5).

Длительность профилактики.

Безопасность и эффективность использования вориконазолу в течение больше чем 180 дни не были должным образом изучены в клинических испытаниях.

Использование вориконазолу как профилактика в течение больше чем 180 дни(6 месяцы) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Следующая информация относится как к лечению, так и к профилактике.

Корректировка дозы.

Корректировка дозы в случае недостаточной эффективности или развития связанных с лечением побочных реакций не рекомендуется при использовании препарата с целью профилактики.

В случае появления побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекратить применение вориконазолу и начать применение альтернативных противогрибковых средств(см. раздел "Побочные реакции" и "Фармакодинамика").

Подбор дозы при одновременном приложении с другими средствами. Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при условии повышения пидтримуючеи дозы вориконазолу из 200 мг до 400 мг 2 разы на сутки перорально(из 100 мг до 200 мг 2 разы на сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг) (см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Комбинации вориконазолу и рифабутину следует за возможности избегать. Но в случае неотложной потребности применения такой комбинации пидтримуючу дозу вориконазолу можно увеличить из 200 мг до 350 мг 2 разы на сутки перорально(из 100 мг до 200 мг 2 разы на сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг) (см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Одновременно с вориконазолом можно применять ефавиренз при условии повышения пидтримуючеи дозы вориконазолу до 400 мг каждые 12 часы и снижение дозы ефавирензу на 50 %, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. Потом отмены вориконазолу следует применять начальную дозу ефавирензу(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста .

Пациенты с нарушением функции почек. Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетични свойства вориконазолу при его пероральном приложении. Нет необходимости у коррекции дозы препарата пациентам с нарушениями функций почек от умеренного к тяжелой степени(см. раздел "Фармакокинетика").

Клиренс вориконазолу при гемодиализе представляет 121 мл/мин. Количество вориконазолу, что выводится в течение сеанса гемодиализа длительностью 4 часы, недостаточная для возникновения необходимости в коррекции дозы препарата.

Пациенты с нарушением функции печенки. Пациентам с циррозом печенки легкой и умеренной степени тяжести(класс А или В за классификацией Чайлда - Пью) рекомендовано применять обычные режимы погрузочных доз, при этом пидтримуючу дозу необходимо снизить вдвое(см. раздел "Фармакокинетика").

Исследования применения вориконазолу пациентам с тяжелым хроническим циррозом печенки(класс С за классификацией Чайлда - Пью) не проводились.

Информация относительно безопасности вориконазолу при применении пациентам с отклонениями в результатах печеночных проб(АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза и общий билирубин больше чем в 5 разы превышают верхний предел нормы) ограничена.

Применение препарата Вориконазол Алвоген ассоциировалось с повышением уровня показателей функций печенки и клиническими признаками поражения печенки, такими как желтуха, потому применять препарат пациентам с нарушением функций печенки тяжелой степени следует лишь тогда, когда польза преобладает потенциальный риск. Следует осуществлять тщательный надзор за пациентами с нарушением функции печенки относительно развития токсичных эффектов препарата(см. раздел "Побочные реакции").

Деть.

Препарат применяют детям в возрасте от 2 лет. Безопасность и эффективность применения вориконазолу детям в возрасте до 2 лет не установлены.

Деть возрастом 2-12 годы и дети возрастом 12-14 годы с массой тела < 50 кг.

Таблица 8

Рекомендованная схема лечения

Рекомендуется начинать терапию из внутривенного приложения, а возможность применять Вориконазол Алвоген перорально следует рассмотреть лишь после достижения значимого клинического улучшения состояния. Следует заметил, что внутривенная доза 8 мг/кг обеспечит экспозицию вориконазолу приблизительно в 2 разы больше экспозиции при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Детям возрастом 12-14 годы с массой тела ≥ 50 кг и возрастом 15-17 годы независимо от массы тела следует применять такие же дозы вориконазолу, как и для взрослых.

Подбор дозы детям возрастом 2-12 годы и детям 12-14 годы с массой тела < 50 кг. Если ответ пациента на лечение недостаточен, дозу препарата можно увеличивать по 1 мг/кг(по 50 мг ли, если изначально применялась максимальная доза 350 мг перорально). Если пациент не переносит лечения, дозу необходимо снижать по 1 мг/кг(по 50 мг ли, если изначально применялась максимальная доза 350 мг перорально).

Применение препарата пациентам возрастом 2-12 годы с почечной или печеночной недостаточностью не исследовали(см. раздел "Побочные реакции" и "Фармакокинетика").

Информация относительно применения препарата Вориконазол Алвоген как профилактика детям вышеприведена.

Передозировка

Сообщалось о 3 случаях неумышленной передозировки. Все 3 случаи наблюдались у детей при внутривенном применении препарата Вориконазол Алвоген в дозе, до 5 раз выше рекомендованной. Единственной побочной реакцией, о которой сообщалось, была фотофобия длительностью 10 минуты. Антидот к вориконазолу неизвестен.

Клиренс вориконазолу при гемодиализе представляет 121 мл/мин. При передозировке гемодиализ может способствовать выведению вориконазолу из организма.

Побочные реакции

К самым распространенным побочным реакциям, о которых сообщалось, принадлежали ухудшения зрения, пирексия, высыпание, блюет, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, аномальные результаты печеночных проб, нарушения дыхания и боль в животе.

В целом побочные реакции за своей степенью тяжести были от легкого к умеренному. Анализ данных из безопасности не продемонстрировал никаких клинически значимых отличий в зависимости от возраста, расы или пола.

Побочные реакции приведены за системами и классами органов и за частотой: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 и < 1/10), нечасто(≥ 1/1000 и < 1/100), редко(≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко(< 1/10000) и неизвестно(невозможно оценить, базируясь на имеющейся информации). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке снижения их степени тяжести.

Инфекции и инвазия.

Часто: синусит.

Нечасто: псевдомембранозный колит.

Доброкачественные, злокачественные и неустановленные новообразования(включая кисту и полипы).

Неизвестно: плоскоклеточная карцинома*.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Часто: агранулоцитоз1, панцитопения, тромбоцитопенія2, лейкопения, анемия.

Нечасто: недостаточность костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия.

Редко: синдром дисеминованого внутрисосудистого свертывания крови.

Со стороны иммунной системы.

Нечасто: гиперчувствительность.

Редко: анафилактоидни реакции.

Со стороны эндокринной системы.

Нечасто: недостаточность надпочечников, гипотиреоз.

Редко: гипертиреоз.

Расстройства метаболизма и питания.

Очень часто: периферический отек.

Часто: гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Со стороны психики.

Часто: депрессия, галлюцинации, тревога, бессонница, ажитация, спутывание сознания.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль.

Часто: судороги, синкопе, тремор, гіпертонія3, парестезия, сонливость, головокружение.

Нечасто: отек головного мозга, енцефалопатія4, экстрапирамидные розлади5, периферическая невропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия.

Редко: печеночная энцефалопатия, синдром Гійєна-Барре, нистагм.

Со стороны органов зрения.

Очень часто: ухудшение зору6.Часто: кровоизлияния в сетчатку.

Нечасто: расстройства со стороны зрительного нерва7, отек диска зрительного нерва8, окулогирний криз, диплопия, склерит, блефарит.

Редко: атрофия зрительного нерва, помутнения роговицы.

Со стороны органов слуха и вестибулярной системы.

Нечасто: снижение слуха, вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердца.

Часто: наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия.

Нечасто: фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, наджелудочковая тахикардия.

Редко: желудочковая тахикардия типа "пируэт", полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гіса, узловой ритм.

Со стороны сосудов.

Часто: артериальная гипотензия, флебит.

Нечасто: тромбофлебит, лимфангит.

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения.

Очень часто: затруднено дихання9.

Часто: острый респираторный дистрес-синдром, отек легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: диарея, блюет, боль в животе, тошнота.

Часто: хейлит, диспепсия, запор, гингивит.

Нечасто: перитонит, панкреатит, отек языка, дуоденит, гастроэнтерит, глоссит.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Очень часто: отклонение от нормы результатов печеночных проб.

Часто: желтуха, холестатическая желтуха, гепатит10.

Нечасто: печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчнокаменная болезнь.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: высыпание.

Часто: ексфолиативний дерматит, аллопеция, макулопапулезни высыпание, зуд, эритема.

Нечасто: синдром Стівенса-Джонсона, фототоксичность, пурпура, крапивница, аллергический дерматит, папулезные высыпания, макулезни высыпания, экзема.

Редко: токсичный эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, актинический кератоз*, псевдопорфирия, мультиформна эритема, псориаз, токсидермия

Неизвестно: кожная красная волчанка*, ластовиння*, лентиго*.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Часто: боль в спине.

Нечасто: артрит.

Неизвестно: періостит*.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Часто: острая почечная недостаточность, гематурия.

Нечасто: некроз почечных канальцив, протеинурия, нефрит.

Общие расстройства и реакции в месте введения.

Очень часто: пирексия.

Часто: боль в груди, отек обличчя11, астения, озноб.

Нечасто: реакция в месте введения, гриппоподобные заболевания.

Результаты исследований.

Часто: повышение уровня креатинина в крови.

Нечасто: повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови.

* Побочные реакции, выявленные после выхода препарата на рынок.

1 Включая фебрильну нейтропению и нейтропению.

2 Включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру.

3 Включая ригидность затылочных мышц и тетанию.

4 Включая гіпоксично-ішемічну энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию.

5 Включая акатизию и паркинсонизм.

6 См. пункт "Ухудшения зрения" в разделе "Побочные реакции".

7 После выхода препарата на рынок сообщалось о длительном неврите зрительного нерва(см. раздел "Особенности применения").

8 См. раздел "Особенности применения".

9 Включая одышку и одышку при физической нагрузке.

10 Включая медикаментозное поражение печенки, токсичный гепатит, поражение клеток печенки и гепатотоксичность.

11 Включая отек вокруг глаз, отек губ и отек ротовой полости.

Описание отдельных побочных реакций

Ухудшение зрения. В ходе исследований очень часто наблюдалось ухудшение зрения(в частности нечеткость зрения, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, цветная слепота, цианопсия, расстройства со стороны органов зрения, наличие в поле зрения радужных кругов гало, ночная слепота, осцилопсия, фотопсия, мерцающая скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, выпадение поля зрения, плавающие помутнения склистого тела и ксантопсия), связанное с применением вориконазолу. Такое ухудшение зрения мало оборотный характер и в большинстве случаев спонтанно исчезало в течение 60 минут; клинически значимых долговременных реакций со стороны зрения не наблюдалось. После многократного применения вориконазолу сообщалось о послаблении симптомов. Случаи ухудшения зрения в целом были легкими, редко приводили к отмене препарата и не ассоциировались с длительными окончательными реакциями. Ухудшение зрения может быть связано с высокими концентрациями в плазме крови та/або дозами препарата.

Механизм возникновения расстройств зрения неизвестен, хотя, достовернее всего, препарат влияет на сетчатку. Применение вориконазолу вызывало снижение амплитуды волн на электроретинограмме во время исследования влияния вориконазолу на функцию сетчатки при участии здоровых добровольцев. Изменения на электроретинограмме не прогрессировали в течение 29 дней терапии и полностью исчезали потом отмены вориконазолу.

После выхода препарата на рынок сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, см. раздел "Особенности применения".

Реакции со стороны кожи. У пациентов, которые применяли вориконазол в ходе исследований, очень часто наблюдались реакции со стороны кожи, но такие пациенты одновременно применяли много других лекарственных средств для лечения основного тяжелого заболевания. Большинство высыпаний были легкими или умеренными за степенью тяжести. Во время применения препарата Вориконазол Алвоген возникали тяжелые кожные реакции, включая синдром Стівенса - Джонсона(нечасто), токсичный эпидермальный некролиз(редко) и мультиформну эритему(редко).

При развитии высыпаний следует тщательным образом наблюдать по состоянию пациента, а в случае прогресса поражений применения препарата Вориконазол Алвоген следует прекратить.

Сообщалось о редких случаях развития серьезных реакций фоточувствительности, таких как ластовиння, лентиго и актинический кератоз, особенно в течение длительного применения препарата(см. раздел "Особенности применения").

Сообщалось о случаях плоскоклеточной карциномы у пациентов, которые применяли Вориконазол Алвоген на протяжении длительного времени; механизм этого явления не установлен(см. раздел "Особенности применения").

Функциональные пробы печенки. В ходе исследований применения вориконазолу наблюдалось отклонение от нормы уровня трансаминаз. Отклонение от нормы показателей функции печенки может быть связано с высокими плазменными концентрациями та/або дозами препарата. Большинство отклонений от нормы показателей функции печенки исчезали во время дальнейшего применения препарата без коррекции его дозы или после коррекции дозы, включая отмену препарата.

У пациентов с другими тяжелыми основными заболеваниями применения вориконазолу иногда было связано со случаями серьезных гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, редко - гепатит и печеночную недостаточность с летальным следствием.

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях. Отчетность о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это дает возможность проводить непрерывный мониторинг соотношения пользы и рисков, связанных с применением этого лекарственного средства. Врачам следует отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Не нуждается специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 7 таблетки в ПВХ/алюминиевом блистере. По 2 или 4 блистеры в картонной пачке.

По 10 таблетки в ПВХ/алюминиевом блистере. По 3 блистеры в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производители.

Фарматен С.А.

Фарматен Інтернешнл СА

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

6, Дервенакіон, Палліні Аттікі, 15351, Греция

Індастріал Парк Сейпс в префектуре Родопі, Блок № 5, Родопі, 69300, Греция

Заявитель

Алвоген ІПКо С.ар.л

Местонахождение заявителя

5, Руе Хайєнхафф, L - 1736, Зеннінгерберг, Люксембург.