Миланда

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

МІЛАНДА

(MILANDA)

Состав

действующие вещества: дроспиренон; етинилестрадиол;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит дроспиренону 3 мг и етинилестрадиолу 0,03 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный; крахмал прежелатинизований; кросповидон, что содержит пласдон XL - 10 и пласдон XL; повидон; полисорбат 80; магнию стеарат;

пленочная оболочка: Опадрай II желтый, что содержит: спирт поливиниловий, титану диоксид(Е 171), макрогол, тальк, железа оксид желт(Е 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: плоские, круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета.

Фармакотерапевтична группа.

Гормоны половых желез и препараты, которые применяют при патологии половой сферы. Гормональные контрацептивы для системного приложения.

Прогестагени и естрогени, фиксированные комбинации. Дроспіренон и етинилестрадиол.

Код АТХ G03А A12.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Индекс Перля контрацептивных неудач для препарата представляет 0,09(верхний двусторонний 95 % доверительный интервал(ДІ) - 0,32).

Общий индекс Перля(контрацептивные неудачи + ошибки со стороны пациенток) для препарата представляет 0,57(верхний двусторонний 95 % ДІ - 0,90).

Противозачаточное действие комбинированных оральных контрацептивов(КОК) базируется на взаимодействия разных факторов, важнейшими из которых являются притеснения овуляции и изменение цервикальной секреции.

Препарат Міланда - это КОК из етинилестрадиолом и прогестогеном дроспиреноном. В терапевтических дозах дроспиренон обнаруживает антиандрогенные и умеренные антиминералокортикоидни свойства. Он не имеет эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активности. Следовательно, дроспиренон имеет похожий фармакологический профиль с естественным прогестероном.

Согласно данных клинических исследований умеренные антиминералокортикоидни свойства препарата Міланда приводят к умеренному антиминералокортикоидного влиянию.

Фармакокинетика.

Дроспіренон

Абсорбция. Перорально принят дроспиренон быстро и полностью всасывается. Макксимальна концентрация в сыворотке, которая представляет 38 нг/мл, достигается приблизительно через 1-2 часы после одноразового перорального приложения. Биодоступность равняется приблизительно 76 - 85 %. Одновременное употребление еды не влияет на биодоступность дроспиренону.

Распределение. После перорального приема концентрация дроспиренону в сыворотке крови снижается со средним конечным периодом полувыведения близко 31-и часа. Дроспіренон связывается с сывороточным альбумином, но не связывается с глобулином, который связывает половые стероиды(ГЗСС), и с глобулином, который связывает кортикоиди(ГЗК). В виде свободного стероиду в сыворотке крови присутствующие только 3-5 % общей концентрации дроспиренону. Повышение уровня ГЗСС, индуктируемое етинилестрадиолом, не влияет на связывание дроспиренону с белками сыворотки. Средний мнимый объем распределения дроспиренону представляет 3,7±1,21 л/кг.

Метаболизм. После перорального приема дроспиренон в значительной степени метаболизуеться. Основными метаболитами в плазме крови есть кислотная форма дроспиренону, что образуется в результате раскрытия лактонового кольца, а также 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, который формируется путем гидратации с дальнейшим сульфатированием. Дроспіренон также является объектом окиснювального метаболизма, который катализируется CYP3A4. In vitro дроспиренон может слабо или умеренно подавлять ферменты цитохрома P450 : CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Выведение. Метаболический клиренс дроспиренону из сыворотки крови представляет 1,5±0,2 мл/хв/кг. Лишь незначительное количество дроспиренону екскретуеться в неизмененном виде. Метаболіти дроспиренону выводятся с калом и мочой в соотношении приблизительно 1,2: 1,4. Период полувыведения метаболитив с мочой и калом - около 40 часов.

Равновесная концентрация. Во время цикла терапии максимальная равновесная концентрация дроспиренону в сыворотке крови - около 70 нг/мл - достигается приблизительно через 8 дни лечения. Концентрация дроспиренону в сыворотке крови увеличивалась приблизительно в 3 разы в результате соотношения конечного периода полувыведения и интервала дозирования.

Особенные категории больных

Влияние на почечную недостаточность. При достижении равновесного состояния во время терапии дроспиреноном в группе женщин с почечной недостаточностью легкой степени(клиренс креатинина 50-80 мл/хв) и в группе женщин без нарушений функции почек наблюдались аналогичные концентрации дроспиренону в сыворотке крови. В группе женщин с почечной недостаточностью средней степени(клиренс креатинина 30-50 мл/хв) сывороточные концентрации дроспиренону были в среднем на 37 % выше, чем в группе женщин с нормальной функцией почек. Терапия дроспиреноном хорошо переносилась женщинами с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени. Терапия дроспиреноном не показала никакого клинически значимого влияния на концентрацию калия в сыворотке крови.

Влияние на печеночную недостаточность. В исследовании применения разовой дозы клиренс дроспиренону при пероральном приложении снижался приблизительно на 50 % у лиц с умеренной печеночной недостаточностью сравнительно с добровольцами с нормальной функцией печенки. Выявленное отклонение клиренса дроспиренону у лиц с умеренной печеночной недостаточностью не обусловливало никаких явных отличий относительно концентрации калия в сыворотке крови. Даже при наличии сахарного диабета и сопутствующей терапии спиронолактоном(два фактора, которые могут провоцировать гиперкалиемию) не наблюдалось повышения концентрации калия в сыворотке крови выше верхнего предела нормы. Можно сделать вывод, что дроспиренон хорошо переносится лицами с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени(класс В за классификацией Чайлда - Пью).

Этническая принадлежность. Не наблюдалось клинически значимой разницы в фармакокинетике дроспиренону или етинилестрадиолу у женщин японской национальности и европейцев.

Етинілестрадіол

Абсорбция. При пероральном применении етинилестрадиол быстро и полностью всасывается. После применения 30 мкг пиковая сывороточная концентрация 100 пкг/мл достигается в течение 1-2 часов. Етинілестрадіол поддается экстенсивному эффекту первого прохождения, которое зависит от индивидуальных отличий.

Абсолютная биодоступность представляет около 45 %.

Распределение. Ожидаемый объем распределения етинилестрадиолу представляет приблизительно 5 л/кг, а связывание с белками плазмы крови - около 98 %. Етинілестрадіол индуктирует синтез в печенке ГЗСГ, а также глобулинов, которые связывают кортикоидни гормоны. При применении
30 мкг етинилестрадиолу плазменная концентрация ГЗСГ увеличивается от 70 к близко
350 нмоль/л.

Етинілестрадіол в небольшом количестве выделяется в грудное молоко(0,02 % дозы).

Метаболизм. Етинілестрадіол в значительной степени метаболизуеться в желудочно-кишечном тракте(ЖКТ) и при первом прохождении через печенку. Етинілестрадіол главным образом метаболизуеться путем ароматического гидроксилирования с формированием большого количества гидроксилировал и етилеваних метаболитив, которые присутствующие как свободные метаболити и конъюгати из глюкуронидами и сульфатами. Метаболический плазменный клиренс етинилестрадиолу представляет около 5 мл/хв/кг. In vitro етинилестрадиол является обратным ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также на основе механизма действия - ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2.

Выведение. Етинілестрадіол не выводится в неизмененном виде в значительном количестве. Метаболіти етинилестрадиолу выводятся с мочой и желчью в соотношении 4: 6. Период полувыведения метаболитив представляет около 1 суток.

Равновесная концентрация. Равновесная концентрация достигается в течение второй половины цикла терапии, сывороточный уровень етинилестрадиолу увеличивается приблизительно в
1,4 - 2,1 раза.

Доклинические данные из безопасности.

У лабораторных животных эффекты дроспиренону и етинилестрадиолу были ограничены теми, которые ассоциировались с известным фармакологическим действием. В частности, исследования из выявления репродуктивной токсичности у животных показали наличие видоспецифичного эмбриотоксического и фетотоксичного влиянию. При экспозиции, которая превышает такую у пользователей препарата Міланда, у некоторых видов животных наблюдали влияние на половую дифференциацию.

Клинические характеристики

Показание

Оральная контрацепция.

Противопоказание

Комбинированные гормональные контрацептивы(КГК) не следует применять при наличии хотя бы одного из нижеозначенных состояний. В случае, если любое из этих состояний возникает впервые во время применения КГК, прием препарата следует немедленно прекратить.

· Наличие или риск развития венозной тромбоэмболии(ВТЕ) :

o ВТЕ на данное время, в частности в результате терапии антикоагулянтами, или в анамнезе(например, тромбоз глубоких вен(ТГВ) или тромбоэмболия легочной артерии(ТЕЛА));

o известна наследственная или приобретенная склонность к ВТЕ, такая как резистентность к активированному протеину С(в том числе мутация фактора V Лейдена), дефицит антитромбину- III, дефицит протеина С, дефицит протеина S;

o большие оперативные вмешательства с длительной иммобилизацией(см. раздел "Особенности применения");

o высокий риск ВТЕ через наличие множественных факторов риска(см. раздел "Особенности применения").

· Наличие или риск развития артериальной тромбоэмболии(АТЕ) :

o наличие АТЕ на данное время или в анамнезе(например, инфаркт миокарда) или наличие продромальных симптомов(например, стенокардия);

o нарушение мозгового кровообращения на данное время или в анамнезе, наличие продромальных симптомов(например, транзиторная ишемическая атака(TIA));

o известна наследственная или приобретенная склонность к АТЕ, такая как гипергомоцистеинемия и антитела к фосфолипидам(например, антитела к кардиолипинам, вовчаковий антикоагулянт);

o мигрень из вогнищевими неврологическими симптомами в анамнезе;

o высокий риск АТЕ через наличие множественных факторов риска(см. раздел "Особенности применения") или через наличие одного серьезного фактора риска, такого как:

- сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;

- тяжелая артериальная гипертензия;

- тяжелая дислипопротеинемия.

· Наличие тяжелого заболевания печенки на данное время или в анамнезе, пока показатели функции печенки не вернулись в пределы нормы.

· Почечная недостаточность тяжелой степени или острая почечная недостаточность.

· Наличие опухолей печенки на данное время или в анамнезе(доброкачественных или злокачественных).

· Известные или подозреваемые злокачественные опухоли(например, половых органов или молочных желез), которые являются зависимыми от половых гормонов.

· Влагалищное кровотечение незъясованой этиологии.

· Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из компонентов препарата.

· Подозреваемая или подтвержденная беременность.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Следует ознакомиться с информацией относительно лекарственного средства, которое применяется одновременно, для выявления потенциальных взаимодействий.

• Влияние других лекарственных средств на препарат Міланда.

Взаимодействия возможны с лекарственными средствами, которые индуктируют микросомальни ферменты. Это приведет к увеличению клиренса половых гормонов, что также вызывает изменения характера менструального кровотечения та/або потери эффективности контрацептива.

Терапия

Индукция энзимов может быть выявлена через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов в целом наблюдается через несколько недель. Потом отмены лечения индукция ферментов может длиться около 4 недель.

Краткосрочное лечение

Женщины, которые принимают лекарственные средства, которые индуктируют ферменты, должны временно использовать барьерный метод или другой метод контрацепции дополнительно к КОК. Барьерный метод следует применять в течение всего срока лечения соответствующим препаратом и еще в течение 28 дней после прекращения его приложения. Если терапия начинается в период применения последних таблеток КОК из упаковки, то прием таблеток из следующей упаковки КОК следует начать сразу после предыдущей применение таблеток без привычного интервала.

Долгосрочное лечение

Женщинам при долгосрочной терапии действующими веществами, которые индуктируют ферменты печенки, рекомендуется барьерный или другой соответствующий негормональный метод контрацепции.

Нижеозначенные взаимодействия были зафиксированы согласно опубликованным данным.

Действующие вещества, которые увеличивают клиренс КОК(снижение эффективности КОК через индукцию ферментов), например:

барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин; препараты, которые применяются при Вич-инфекции, : ритонавир, невирапин и ефавиренц; также, возможно, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и растительные лекарственные средства, которые содержат экстракт зверобоя(Hypericum perfiratum).

Действующие вещества с непостоянным влиянием на клиренс КОК

При одновременном приложении из КОК большое количество комбинаций ингибиторов ВИЧ-протеазы и ненуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази, включая комбинации с ингибиторами вируса гепатита С(ВГС), может повышать или снижать концентрацию эстрогена или прогестинив в плазме крови. Совокупное влияние таких изменений может быть клинически значимым в некоторых случаях.

Поэтому для выявления потенциальных взаимодействий и любых других рекомендаций следует ознакомиться с информацией относительно медицинского применения лекарственного средства для лечения ВИЧ/ВГС, который принимается одновременно. При наличии любых сомнений женщинам дополнительно следует использовать барьерный метод контрацепции при терапии ингибиторами протеазы или ингибиторами ненуклеозидной обратной транскриптази.

Действующие вещества, которые снижают клиренс КОК(ингибиторы ферментов)

Клиническая значимость потенциального взаимодействия с ингибиторами ферментов остается незъясованой.

Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 может повысить плазменные концентрации эстрогена или прогестина, или обоих компонентов.

В исследовании многократных доз комбинации дроспиренон(3 мг/сутки) /етинилестрадиол
( 0,002 мг/сутки) и сильного ингибитора CYP3A4 кетоконазолу, что применялся одновременно, в течение 10 дней увеличивалось значение AUC(0-24h) дроспиренону и етинилестрадиолу в
2,7 и 1,4 раза соответственно.

Еторикоксиб в дозах от 60 до 120 мг/сутки продемонстрировал повышение плазменных концентраций етинилестрадиолу в 1,4 - 1,6 раза соответственно при одновременном приложении из КГК, что содержит 0,035 мг етинилестрадиолу.

• Влияние препарата Міланда на другие лекарственные средства.

Оральные контрацептивы могут влиять на метаболизм некоторых действующих веществ. Соответственно, концентрации в плазме крови и в тканях могут или повышаться(например, циклоспорин), или снижаться(например, ламотриджин).

На основании исследований взаимодействия in vivo у женщин-добровольцев, которые применяли омепразол, симвастатин и мидазолам как субстраты-маркеры, установлено, что клинически значимое взаимодействие дроспиренону в дозе 3 мг с другими активными субстанциями, которые индуктируются цитохромом Р450, являются маловероятными.

Клинические данные свидетельствуют о том, что етинилестрадиол подавляет клиренс субстратов CYP1A2, что, вызывает слабое(например, теофиллин) или умеренное(например, тизанидин) повышение их плазменных концентраций.

Другие формы взаимодействия

У пациентов с нормальной функцией почек одновременное применение дроспиренону и ингибиторов АПФ или нестероидных противовоспалительных препаратов(НПЗП) не показало значимого влияния на уровне калия сыворотки крови. Однако одновременное применение препарата Міланда и антагонистов альдостерону или калийзберигаючих диуретиков не исследовалось. В этом случае уровень калия в сыворотке крови нужно исследовать в течение первого цикла лечения(см. также раздел "Особенности применения").

Лабораторные анализы

Применение контрацептивных стероидов может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, таких как биохимические параметры функции печенки, щитовидной железы, надпочечников и почек, на концентрацию в плазме транспортных белков, таких как глобулин, который связывает кортикостероиды, на концентрацию в плазме фракций липидов/липопротеина, на показатели углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Обычно такие изменения находятся в пределах нормальных значений.

Дроспіренон увеличивает активность ренину и альдостерону в плазме, которая индуктируется его умеренной антиминералокортикоидной активностью.

Особенности применения

Решение о назначении препарата Міланда следует принимать с учетом индивидуальных факторов риска женщины, которые существуют на данный момент, в том числе факторов риска развития ВТЕ, а также риска ВТЕ, связанного с приемом препарата Міланда, сравнительно с другими КГК(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Предупреждение

· При наличии любых состояний или факторов риска, отмеченных ниже, следует обсудить с женщиной целесообразность применения препарата Міланда.

· В случае обострения или при первых проявлениях любых из указанных состояний или факторов риска женщинам рекомендуется обратиться к врачу и определить необходимость прекращения приема препарата Міланда.

· В случае подозреваемой или подтвержденной ВТЕ или АТЕ следует прекратить применение КГК. Если начата антикоагулянтная терапия, следует обеспечить альтернативную адекватную контрацепцию через тератогенное влияние антикоагулянтов(кумарины).

· Циркуляторные расстройства.

Риск развития ВТЕ

Применение любых КГК повышает риск развития ВТЕ у женщин, которые их применяют, сравнительно с теми, которые их не получают. Препараты, которые содержат левоноргестрел, норгестимат или норетистерон, ассоциируются с низшим риском ВТЕ. Применение других лекарственных средств, таких как Міланда, может привести к повышению риска вдвое. Решение о применении препаратов, кроме тех, которые имеют самый низкий риск развития ВТЕ, следует принимать лишь после обсуждения с женщиной. Необходимо убедиться, что она осознает риск развития ВТЕ, ассоциируемый с применением препарата Міланда степень влияния имеющихся у нее факторов риска и тот факт, что риск ВТЕ является наивысшим в течение первого года применения. По некоторым данным риск ВТЕ может расти при возобновлении применения КГК потом перерывы в 4 недели или дольше.

В 2 из 10 000 женщин, которые не принимают КГК и не являются беременными, развивается ВТЕ на протяжении года. Однако у каждой отдельной женщины риск может быть значительно выше в зависимости от имеющихся у нее факторов риска(см. ниже).

Встановлено1, что из 10 000 женщин, которые применяют КГК, что содержат дроспиренон, в 9 - 12 женщин разовьется ВТЕ в течение одного года. Это сравнивается с показателем 62 у женщин, которые применяют КГК, что содержат левоноргестрел.

В обоих случаях количество случаев ВТЕ за год были меньше, чем обычно ожидается в течение беременности или в послеродовом периоде.

ВТЕ может приводить к летальным последствиям у 1-2 % случаев.

Количество случаев ВТЕ на 10 000 женщин за один год

1 Эти показатели получены на основе всех данных эпидемиологических исследований с учетом относительных рисков, связанных с приемом разных КГК, в сравнении с применением КГК, что содержат левоноргестрел.

2 В среднем 5 - 7 случаи на 10 000 жінко-років на основе расчета относительного риска применения КГК, которые содержат левоноргестрел, сравнительно с таким у женщин, которые не получают КГК(около 2,3 - 3,6 случая).

Очень редко сообщали о возникновении тромбоза в других кровеносных сосудах, например артериях и венах печенки, почек, мезентериальных сосудах, сосудах головного мозга или сетчатки, у женщин, которые применяют КГК.

Факторы риска развития ВТЕ

Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, которые применяют КГК, может быть значительно выше при наличии дополнительных факторов риска, особенно множественных(см. таблицу 2).

Применение препарата Міланда противопоказано женщинам с множественными факторами риска, который может повысить риск развития венозного тромбоза(см. раздел "Противопоказания"). Если женщина имеет больше одного фактора риска, роста риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциируемых с каждым отдельным фактором, потому следует учитывать общий риск развития ВТЕ.

Если соотношение польза/риск является неблагоприятным, не следует назначать КГК(см. раздел "Противопоказания").

Таблица 2

Факторы риска развития ВТЕ

Нет единственной мысли относительно возможного влияния варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита на развитие и прогресс венозного тромбоза.

Необходимо обратить внимание на повышенный риск развития тромбоэмболии во время беременности, особенно в течение 6 недель после родов(информацию относительно беременности и лактации см. в разделе "Применения в период беременности или кормления груддю").

Симптомы ВТЕ(тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии)

Женщинам следует посоветовать в случае появления нижчевказаних симптомов немедленно обратиться к врачу и сообщить о том, что они применяют КГК.

Симптомами ТГВ могут быть: односторонний отек ноги та/або ступни или участка вдоль вены на ноге; боль или повышенная чувствительность в ноге, которая может чувствоваться только при стоянии или ходьбе, ощущение жара в пораженной ноге; покраснение или изменение цвета кожи на ноге.

Симптомами ТЕЛА могут быть: внезапная одышка незъясованой этиологии или ускоренное дыхание; внезапный кашель, возможно с кровью; внезапная боль в грудной клетке; предбесчувственное состояние или головокружение; быстрое или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов(например, одышка, кашель) являются неспецифическими или могут быть неправильно интерпретированы как более распространены или менее тяжелые явления(например, как инфекции дыхательных путей).

Другие проявления васкулярной окклюзии могут включать внезапную боль, отек, острый живот и незначительное посинение конечности.

При окклюзии сосудов глаза начальной симптоматикой может быть нечеткость зрения, которое не сопровождается болевыми ощущениями и которая может прогрессировать к потере зрения. Иногда потеря зрения развивается почти мгновенно.

Риск развития артериальной тромбоэмболии(АТЕ)

По данным эпидемиологических исследований применения любых КГК ассоциируется с повышенным риском АТЕ(инфаркт миокарда) или цереброваскулярных событий(транзиторная ишемическая атака(ТІА), инсульт). Артериальные тромбоэмболические явления могут иметь летальное следствие.

Факторы риска развития АТЕ

При применении КГК риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений или цереброваскулярных событий растет у женщин с факторами риска(см. таблицу 3). Применение препарата Міланда противопоказано, если женщины имеют один серьезный или множественные факторы риска развития АТЕ, которые могут повысить риск развития артериального тромбоза(см. раздел "Противопоказания"). Если женщина имеет больше одного фактора риска, роста риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциируемых с каждым отдельным фактором, потому следует принимать во внимание общий риск. Если соотношение польза/риск является неблагоприятным, не следует назначать КГК(см. раздел "Противопоказания").

Таблица 3

Факторы риска развития АТЕ

Симптомы АТЕ

Женщинам следует посоветовать в случае появления нижеозначенных симптомов немедленно обратиться к врачу и сообщить о том, что они применяют КГК.

Симптомами цереброваскулярного расстройства могут быть: внезапное онемение лица, слабость или онемение конечностей, особенно одностороннее; внезапное нарушение ходьбы, головокружения, потеря равновесия или координации; внезапное спутывание сознания, нарушения вещания или понимания; внезапное ухудшение зрения на одно или оба глаза; внезапная, сильная или длительная головная боль без определенной причины; потеря сознания или зомлиння с судорогами или без них.

Транзиторный характер симптомов может свидетельствовать о ТІА.

Симптомами инфаркта миокарда могут быть: боль, дискомфорт, ощущение сжатия или тяжести в грудной клетке, руке или ниже груднини; дискомфортное ощущение, которое отдает в спину, челюсть, горло, руку, желудок; ощущение переповнення желудка, нарушения пищеварения или удушье; усиленное потовыделение, тошнота, блюет или головокружение; чрезвычайная слабость, тревожное состояние или одышка; быстрое или нерегулярное сердцебиение.

Опухоли

Результаты некоторых эпидемиологических исследований указывают на дополнительное повышение риска развития рака шейки матки при долговременном приложении КОК(> 5 годы), однако это утверждение остается противоречивым, поскольку окончательно не выяснено, насколько результаты исследований учитывают сопутствующие факторы риска, например половое поведение, и другие факторы, например папиломавирусну инфекцию человека.

Метаанализ на основании 54 эпидемиологических исследований указывает на незначительное повышение относительного риска(ВР =3D 1,24) развития рака молочной железы у женщин, которые применяют КОК. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после окончания применения КОК. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается редко, увеличение количества случаев диагностики рака молочной железы у женщин, которые применяют или недавно применяли КОК, является незначительным относительно уровня общего риска рака молочной железы. Результаты этих исследований не предоставляют доказательств существования причинной взаимосвязи. Повышение риска может быть обусловлено как более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, которые применяют КОК, так и биологическим действием КОК или сочетанием обоих факторов. Отмечена тенденция, что рак молочной железы, выявленный у женщин, которые когда-нибудь принимали КОК, клинически менее выражен, чем в тех, кто никогда не применял КОК.

В одиночных случаях у женщин, которые применяют КОК, наблюдались доброкачественные, а еще реже - злокачественные опухоли печенки, которые в отдельных случаях приводили к опасному для жизни внутрибрюшному кровотечению. В случае возникновения жалоб на сильную боль в эпигастральном участке, увеличения печенки или признака внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печенки при применении КОК.

Применение КОК в высоких дозах(50 мкг етинилестрадиолу) снижает риск рака эндометрию и яичников. Остается подтвердить, или эти данные могут касаться и низькодозових КОК.

Другие состояния

Прогестиновий компонент препарата Міланда является антагонистом альдостерону с калийзберигаючими свойствами. В большинстве случаев применение не ожидается повышение уровня калия. В процессе клинических исследований у некоторых пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью и одновременным применением калийзберигаючих лекарственных средств уровень калия в сыворотке крови кое-что, но не существенно, повышался во время применения дроспиренону. Поэтому рекомендуется контроль уровня калия во время первого цикла лечения пациенткам с почечной недостаточностью. Указанным пациенткам также рекомендовано перед началом применения препарата удерживать уровень калия сыворотки крови не выше верхнего предела нормы, особенно при одновременном применении калийзберигаючих лекарственных средств(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Женщины с гипертриглицеридемией или семейным анамнезом относительно этого нарушения представляют группу риска развития панкреатита при применении КОК.

Хотя сообщалось о незначительном повышении артериального давления у многих женщин, которые принимают КОК, клинически значимое повышение артериального давления наблюдается в одиночных случаях. Немедленное прекращение приема КОК необходимо лишь в этих одиночных случаях. В случае длительной артериальной гипертензии или невозможности контролировать показатели давления с помощью антигипертензивных средств, женщинам, которые принимают КОК, следует прекратить их приложение. Если это целесообразно, применение КОК можно возобновить после достижения нормотонии с помощью антигипертензивной терапии.

Сообщалось о возникновении или обострении отмеченных ниже заболеваний во время беременности и при применении КОК, но их взаимосвязь с применением естрогенив/прогестинив не является окончательно выясненным: желтуха та/або зуд, связанный с холестазом, образование желчных камней, порфирия, системная красная волчанка, гемолітико-уремічний синдром, хорея Сіденхама, герпес беременных, потеря слуха, связанная с отосклерозом.

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные естрогени могут индуктировать или усиливать симптомы ангионевротического отека.

Метаболизм стероидных гормонов может быть слабым у пациентов с нарушениями функции печенки. Острые или хронические расстройства функции печенки могут нуждаться прекращения применения КОК, пока показатели функции печенки не вернутся в пределы нормы и причинная связь из КОК будет исключен.

При рецидиве холестатической желтухи та/або зуда, связанного с холестазом, что раньше возникали во время беременности или предыдущего принятия половых гормонов, применения КОК следует прекратить.

Хотя КОК могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет данных относительно потребности изменять терапевтический режим женщинам с диабетом, которые принимают низькодозовани КОК(< 0,05 мг етинилестрадиолу). Однако женщины, которые страдают на сахарный диабет, должны тщательным образом обследоваться в течение применения КОК, особенно в начале лечения.

Случаи обострения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита также наблюдались во время применения КОК.

Иногда может возникать хлоазма, особенно у женщин из хлоазмой беременных в анамнезе. Женщины, склонные к возникновению хлоазми, должны избегать действия прямых солнечных лучей или ультрафиолетового облучения во время применения КОК.

1 таблетка препарата содержит 46 мг лактозы. При наличии редких наследственных состояний непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы-галактозы, в случае пребывания на безлактозной диете следует учитывать отмеченное количество лактозы.

Консультации/медицинское обследование

Перед началом или возобновлением приема препарата Міланда рекомендуется собрать полный медицинский анамнез(включая семейный анамнез), пройти полное медицинское обследование и исключить беременность. Необходимо измерять артериальное давление и провести медицинское обследование, учитывая противопоказание(см. раздел "Противопоказания") и особенности применения(см. раздел "Особенности применения"). Следует обратить внимание женщины на информацию относительно венозного и артериального тромбоза, в том числе на риск, связанный с применением препарата Міланда, сравнительно с таким при применении других КГК, относительно симптомов ВТЕ и АТЕ, известных факторов риска и действий, которые необходимо осуществить при подозрении на тромбоз.

Пациенткам рекомендуется внимательно прочитать инструкцию для медицинского применения лекарственного средства и придерживаться рекомендаций, которые содержатся в ней.

Частота и характер обзоров должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учетом индивидуальных особенностей каждой женщины.

Пациенток нужно предупредить, что гормональные контрацептивы не защищают от заражения Вич-инфекцией(СПИДОМ) и любым другим заболеванием, которое передается половым путем.

Снижение эффективности

Эффективность КОК может снижаться в случае пропуска приема таблетки(см. раздел "Способ применения и дозы"), расстройств ЖКТ(см. раздел "Способ применения и дозы") или при одновременном применении других лекарственных средств(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Нарушение цикла

При приеме КОК могут наблюдаться нерегулярные кровотечения(кровомазання или прорывные кровотечения), особенно в течение первых нескольких месяцев. Если после 3 менструальных циклов такие кровотечения продолжаются, их следует считать серьезными.

Если нерегулярные кровъянисти выделения хранятся или появляются после периода регулярных кровотечений, нужно рассмотреть негормональные причины кровотечений и соответствующие диагностические мероприятия, включая обследование с целью исключения наличия опухолей и беременности. К диагностическим мероприятиям можно включить кюретаж.

У некоторых женщин может не наступить кровотечение отмены во время перерыва в приеме препарата. В случае приема КОК в соответствии с указаниями раздела "Способ применения и дозы" беременность маловероятна. Однако если прием КОК происходил нерегулярно к отсутствию первого кровотечения отмены или если кровотечения отмены отсутствуют в течение двух циклов, перед продолжением применения КОК необходимо исключить беременность.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Препарат противопоказан к применению в период беременности. В случае возникновения беременности во время применения препарата Міланда его прием необходимо прекратить немедленно. Однако результаты эпидемиологических исследований не указывают на повышение риска появления врожденных пороков у детей, матери которых принимали КОК к беременности, так же, как и на существование тератогенного действия при неумышленном приеме КОК в течение беременности.

Исследования на животных показали наличие нежелательных эффектов в течение беременности и периода кормления груддю(см. раздел "Фармакологические свойства"). На основе этих исследований на животных нельзя исключать нежелательные эффекты в результате гормонального действия действующих веществ. Однако общий опыт применения КОК во время беременности не свидетельствует о существующем нежелательном влиянии у человека.

Имеются даны относительно приема препарата во время беременности слишком ограничены для того, чтобы сделать выводы относительно негативного влияния препарата Міланда на ход беременности, здоровья плода и новорожденный. Доныне нет никаких соответствующих эпидемиологических данных.

При возобновлении применения препарата Міланда следует учитывать повышение риска развития ВТЕ в послеродовом периоде(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения").

Период кормления груддю. КОК могут влиять на кормление груддю, поскольку под их влиянием может уменьшаться количество грудного молока, а также изменяться его состав. Принимая во внимание это, КОК не рекомендуется принимать в период кормления груддю. Небольшие количества контрацептивных стероидов та/або их метаболити могут проникать в грудное молоко во время применения КОК. Эти количества могут повлиять на ребенка.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не проводили исследований относительно влияния препарата на способность руководить автотранспортом или механизмами. У женщин, которые принимают комбинированные оральные контрацептивы, не сообщалось о влиянии на способность руководить автотранспортом или работать с механизмами.

Способ применения и дозы

Применяют перорально.

Дозирование.

Таблетки следует принимать регулярно приблизительно в одно и то же время, запивая при необходимости небольшим количеством жидкости, в порядке, отмеченном на блистере. Препарат принимают по 1 таблетке на сутки в течение 21 дня подряд. Прием таблеток из каждой следующей упаковки следует начинать после окончания 7-дневного перерыва в приеме препарата, во время которой обычно наступает кровотечение отмены. Обычно она начинается на 2-3-й день после приема последней таблетки и может не закончиться к началу приема таблеток из следующей упаковки.

Как начать применение препарата Міланда

· Гормональные контрацептивы в предыдущий период(прошлый месяц) не применялись

Прием таблеток следует начинать в 1-й день естественного цикла(то есть в 1-й день менструального кровотечения).

· Переход из КОК, влагалищного кольца или трансдермальной системы

Желательно принять первую таблетку препарата Міланда на следующий день после приема последней активной таблетки(таблетки, которая содержит действующее вещество), но не позже следующего дня потом перерывы в приеме таблеток. В случае применения влагалищного кольца или трансдермального пластыря следует начать принимать препарат Міланда в день удаления средства, но не позже дня, когда необходимо следующее применение этих препаратов.

· Переход из метода, который базируется на применении лишь прогестогену("мини-пили", инъекции, импланти) или внутриматочной системы из прогестогеном

Можно начать прием препарата Міланда в любой день после прекращения применения "мини-пили" (в случае импланту или внутриматочной системы - в день их удаления, в случае

инъекции - вместо следующей инъекции). Однако во всех случаях рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дни приему препарата.

· После аборта в I триместре беременности

Можно начинать прием препарата сразу ж. В таком случае нет необходимости применять дополнительные средства контрацепции.

· После родов или аборта в II триместре

Рекомендуется начинать прием препарата Міланда с 21-28-го дня после родов или аборта в II триместре беременности. При более позднем начале приема таблеток рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дни приему таблеток. Однако если половой акт уже состоялся, то перед началом применения препарата следует исключить возможную беременность или дождаться наступления первой менструации.

Для женщин, которые кормят груддю, см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю".

Что делать в случае пропуска приема таблетки

Если опоздание в приеме любой таблетки не превышает 12 часы, контрацептивное действие препарата не снижается. Пропущенную таблетку нужно принять сразу, как только это выяснилось. Следующую таблетку из этой упаковки необходимо принимать в привычное время.

Если опоздание с приемом таблетки превышает 12 часы, контрацептивная защита может снизиться. В таком случае можно руководствоваться двумя основными правилами:

1. Перерыв в приеме таблеток никогда не может представлять больше чем 7 дни.

2. Адекватное притеснение системы гіпоталамус-гіпофіз-яєчники достигается непрерывным приемом таблеток в течение 7 дней.

В соответствии с этим в повседневной жизни следует руководствоваться нижеозначенными рекомендациями:

§ 1 -ю неделю

Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно быстрее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого продолжают принимать таблетки в привычное время. Кроме того, в течение следующих 7 дни следует использовать барьерный метод контрацепции, например презерватив. В случае, если в предыдущие 7 дни состоялся половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше таблетки пропущены и чем ближе перерыв в приеме препарата, тем больший риск беременности.

§ 2-ю неделю

Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно быстрее, как только женщина вспомнит о пропуске, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого продолжают принимать таблетки в привычное время. При условии правильного приема таблеток в течение 7 дней перед пропуском нет необходимости использовать дополнительные противозачаточные средства. Однако при пропуске больше чем одной таблетки рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение 7 дней.

§ 3-ю неделю

Риск снижения надежности растет при приближении 7-дневного перерыва в приеме таблеток. Однако при соблюдении нижеозначенной схемы приема таблеток можно избежать снижения контрацептивной защиты. Если придерживаться одного из нижеследующих вариантов, то не возникнет необходимости использования дополнительных контрацептивных средств при условии правильного приема таблеток в течение 7 дней до пропуска. Если это не так, рекомендуется придерживаться первого из нижеследующих вариантов и использовать дополнительные предостерегающие методы в течение следующих 7 дни.

1. Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно быстрее, как только женщина вспомнит о пропуске, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого продолжают принимать таблетки в привычное время. Таблетки из следующей упаковки следует начать принимать сразу же после окончания предыдущей, то есть не должно быть перерывы в приеме таблеток из двух упаковок. Маловероятно, что у женщины начнется кровотечение отмены к окончанию приема таблеток из второй упаковки, хотя во время приема таблеток может наблюдаться кровомазання или прорывное кровотечение.

2. Можно также прекратить прием таблеток из текущей упаковки. В таком случае перерыв в применении препарата должен представлять до 7 дней, включая дни пропуска приема таблеток; прием таблеток следует начать со следующей упаковки.

Если после пропуска в приеме таблеток отсутствующее кровотечение отмены в течение первого планового перерыва в приеме препарата, то вероятная беременность.

Рекомендации в случае расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта

В случае тяжелых расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта(таких как блюет или диарея) возможно неполное всасывание препарата; в таком случае следует применять дополнительные средства контрацепции. Если блюет началось на протяжении 3 - 4 часов после приема препарата, как можно быстрее необходимо принять новую(заместительную) таблетку. Следующую таблетку, если возможно, следует принять в течение 12 часов в рамках режима обычного приема таблетки. Если миновало больше 12 часов, приемлемой является рекомендация, вышеприведенная в разделе "Способ применения и дозы", подпункт "Что делать в случае пропуска приема таблетки". Если женщина не хочет изменять свой график применения таблеток, ей необходимо принять дополнительную таблетку(и) из следующей упаковки.

Как отсрочить наступление кровотечения отмены

Чтобы задержать кровотечение отмены, следует продолжать принимать таблетки препарата Міланда из новой упаковки и не делать перерыва в применении препарата. По желанию срок приема можно продлить вплоть до окончания таблеток из второй упаковки. При этом могут наблюдаться прорывное кровотечение или кровомазання. Обычно применения препарата Міланда возобновляют после 7-дневного перерыва в приеме таблеток.

Чтобы сместить время наступления кровотечения отмены на другой день недели, рекомендуется сократить перерыв в приеме таблеток на столько дней, на сколько желательно. Следует отметить, что чем короче будет перерыв, тем чаще наблюдается отсутствие кровотечения отмены и прорывное кровотечение или кровомазання в течение приема таблеток из второй упаковки(как и в случае задержки наступления кровотечения отмены).

Пациенты пожилого возраста.

Препарат не назначают после наступления менопаузы.

Деть.

Препарат показан для применения только после наступления первой менструации.

Передозировка

При применении комбинированных пероральных контрацептивов возможны тошнота, блюет или у молодых девушек - влагалищное кровотечение.

Лечение. Терапия симптоматическая. Специального антидота не существует.

Побочные реакции

Относительно серьезных побочных реакций у пациенток, которые применяют КОК, смотри также раздел "Особенности применения". Нижеозначенные побочные реакции наблюдались во время применения препарата Міланда(см. таблицу 4).

Таблица 4

Побочные реакции, которые наблюдались во время применения препарата Міланда

Описание отдельных побочных реакций

У женщин, которые принимали КГК, наблюдался повышенный риск развития венозных или артериальных тромботичних/тромбоэмболических явлений, в том числе инфаркту миокарда, инсульта, ТІА, венозного тромбоза и ТЕЛА, какие детальнее описанные в разделе "Особенности применения".

Нижеозначенные серьезные побочные реакции наблюдались у женщин, которые применяют КОК, что также были описаны в разделе "Особенности применения" :

• венозные тромбоэмболические расстройства;
• артериальные тромбоэмболические расстройства;
• артериальная гипертензия;
• опухоли печенки;
• развитие или обострение заболеваний, для каких связок с приемом КОК не выяснен окончательно: болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, эпилепсия, миома матки, порфирия, системная красная волчанка, герпес беременных, хорея Сіденхама, гемолітико-уремічний синдром, холестатическая желтуха;
• хлоазма;
• острые или хронические расстройства функции печенки, которые могут нуждаться прекращения применения КОК, пока показатели функции печенки не вернутся к норме;
• у женщин с наследственной склонностью к ангионевротическому отеку экзогенные естрогени могут вызывать или усиливать симптомы ангионевротического отека.

Побочные реакции, которые наблюдались у пациенток, которые применяли КОК, : эмоциональная лабильность, депрессия; потеря либидо; венозные и артериальные тромбоэмболические явления, которые включают окклюзию периферических глубоких вен, тромбоз и эмболию легочных сосудов, инфаркт миокарда, инсульт(в т.о. геморрагический, ишемический инсульт, ТІА); эритема.

Другие побочные реакции, которые связаны с группой КОК, также отмеченные в разделах "Противопоказания" и "Особенности применения"(в т.о. потеря слуха, связанная с отосклерозом, гипертриглицеридемия и повышенный риск развития панкреатита, образования желчных камней, изменения толерантности к глюкозе или влияние на периферическую резистентность к инсулину, желтуха та/або зуд, связанный с холестазом, реакции повышенной чувствительности, включая высыпание, крапивницу).

Частота диагностирования рака молочной железы несколько повышается среди женщин, которые применяют КОК. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается редко, увеличение

количества случаев диагностирования рака молочной железы у женщин, которые применяют в настоящее время или недавно применяли КОК, являются незначительными относительно уровня общего риска рака молочной железы. Взаимосвязь с применением КОК неизвестен. Смотри также разделы "Противопоказания" и "Особенности применения".

Взаимодействия

Прорывные кровотечения та/або снижения контрацептивного действия может возникнуть в результате взаимодействия других лекарственных средств(индукторов ферментов) с оральными контрацептивами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения являются очень важными. Это дает возможность осуществлять контроль за соотношением польза/риск для лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочных реакциях.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

21 таблетка в блистере с календарной шкалой. 1 блистер в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Заявитель.

Алвоген ІПКо С.ар.л.

Местонахождение заявителя и адрес места осуществления его деятельности

5, Руе Хайєнхафф, L - 1736, Зеннінгерберг, Люксембург.

Производитель

Лабораторіос Леон Фарма С.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

С/Ла Валліна с/н, Полігоно Індастріал Наватеджера, Віллаквіламбре, 24008-Леон, Испания.

В случае возникновения нежелательных проявлений, побочных реакций или в случае отсутствия терапевтического действия необходимо сообщить по адресу ООО "Алвоген Украина", 02660, г. Киев, Броварской проспект

5 "И", тел./факс +38 044 517-75-00, электронный адрес [email protected]