Вориказ

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ВОРИКАЗ

(VORICAZ)

Состав:

действующее вещество: вориконазол;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 50 мг или 200 мг вориконазолу;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизований, лактозы моногидрат, натрию кроскармелоза, повидон К- 30, тальк, магнию стеарат, Opadry II white(лактозы моногидрат, гипромелоза, титану диоксид(Е 171), триацетин).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 50 мг: белые или почти белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравированием "73" с одной стороны и "G" из другого.

таблетки по 200 мг: белые или почти белые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравированием "573" с одной стороны и "G" из другого.

Фармакотерапевтична группа.

Противогрибковые средства для системного приложения. Производные триазолу.

Код АТХ J02A C03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Вориконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность широкого спектра против видов Candida(включая резистентный в флуконазолу вид С. krusei и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans) и включает фунгицидную активность против всех исследованных видов Aspergillus. Кроме того, вориконазол in vitro демонстрирует фунгицидную активность против новых патогенных грибков, включая такие виды, как Scedosporium или Fusarium, что характеризуются ограниченной чувствительностью к существующим противогрибковым средствам. Механизм действия препарата заключается в притеснении реакции деметилювання 14α-стеролу, опосредствованной грибковым цитохромом P450, который является главным звеном биосинтеза ергостеролу.

Микробиологическая активность.

Клиническая эффективность(с частичным или полным ответом, см. ниже подразделение "Клинический опыт применения") вориконазолу была продемонстрирована для разных видов Aspergillus, включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, разных видов Candida, включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, ограниченного количества штаммов видов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii, разных видов Scedosporium spp., включая S. apiospermum, S. prolificans, и разных видов Fusarium.

Другие грибковые инфекции, против которых эффективный вориконазол(с частым частичным или полным ответом, см. ниже подразделение "Клинический опыт применения"), включают отдельные случаи инфекций, вызванных разными видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, разными видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, разными видами Penicillium spp., включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, и разные виды Trichosporon, включая инфекции, вызванные T. beigelii.

In vitro активность против клинических штаммов наблюдалась для разных видов Acremonium, разных видов Alternaria, разных видов Bipolaris, разных видов Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при этом ингибування большинству штаммов происходило при концентрациях вориконазолу в диапазоне от 0,05 до 2 мкг/мл.

Продемонстрировано іn vitro активность препарата против разных видов Curvularia и разных видов Sporothrix, но клиническая значимость этой активности еще не выяснена.

Перед тем как начать терапию, необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие надлежащие лабораторные исследования(серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов, которые являются причиной инфекции. Терапию можно начать до того, как станут известные результаты культуральных и лабораторных исследований; однако, как только результаты этих исследований станут доступными, следует соответственно откорректировать этиотропную терапию.

Виды, которые чаще всего вызывают инфекционные заболевания у человека, включают С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei, причем для всех этих видов минимальная ингибуюча концентрация(МИК) вориконазолу представляет меньше чем 1 мг/л.

Однако in vitro активность вориконазолу против разных видов Candida не является одинаковой. В частности, для С. glabrata MIК вориконазолу для резистентных к флуконазолу штаммам пропорционально выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все возможные усилия для идентификации Candida до уровня вида. Если доступные результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам, данные о МИК могут быть интерпретированы с использованием критериев пределов чувствительности, установленных Европейским комитетом по вопросам тестирования чувствительности возбудителей к антимикробным средствам [European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing(EUCAST)].

Пределы чувствительности EUCAST Таблица 1

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетични характеристики. Фармакокинетика вориконазолу исследовалась у здоровых добровольцев, у лиц с определенными особенностями и у пациентов. При пероральном применении препарата в дозах 200 мг или 300 мг 2 разы на сутки в течение 14 суток у пациентов с повышенным риском развития аспергилезу(главным образом у пациентов с злокачественными новообразованиями лимфатических и кроветворных тканей) фармакокинетични характеристики, которые исследовались, а именно: скорость и равномерность абсорбции, кумуляция и нелинейный характер фармакокинетики - были аналогичными соответствующим фармакокинетичним показателям у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика вориконазолу является нелинейной благодаря его насыщенному метаболизму. При повышении дозы увеличения экспозиции является выше, чем пропорциональное. Подсчитано, что увеличение дозы препарата при его пероральном применении дозы из 200 мг до 300 мг 2 разы на сутки приводит к повышению его экспозиции(AUCτ) в среднем в 2,5 раза. При пероральном применении препарата в режимах погрузочных доз его плазменная концентрация, близкая к равновесной, достигается на протяжении первых 24 часов терапии. Если режим погрузочных доз не используют, при многократном применении вориконазолу 2 разы на сутки в большинстве лиц происходит его кумуляция с достижением равновесной плазменной концентрации вориконазолу на 6 сутки.

Абсорбция.

Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального приложения из Cmax через 1-2 часы. Абсолютная биодоступность вориконазолу после него перорального приложения представляет 96 %. При многократном применении вориконазолу с едой с высоким содержанием жиров уровни Cmax и AUCτ снижались на 34 % и 24 % соответственно. Изменения pH желудочного сока не влияют на абсорбцию вориконазолу.

Распределение. Объем распределения вориконазолу в равновесном состоянии оценивается на уровне 4,6 л/кг, который свидетельствует о его значительном распределении в ткани. Связывание вориконазолу с белками плазмы крови оценивается на уровне 58 %.

Вориконазол был выявлен в количествах, которые можно измерять, во всех образцах спинномозговой жидкости, взятых в 8 пациентов в рамках благотворительно-исследовательской программы.

Метаболизм. Исследование іn vitro продемонстрировали, что вориконазол метаболизуеться изоферментами цитохрома P450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Вориконазол характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельнистю фармакокинетики.

В исследованиях іn vivo было продемонстрировано, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазолу. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что 15-20 % пациентам азиатского происхождения будет свойственный медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной расы количество лиц с медленным метаболизмом представляет 35 %. Исследования, проведенные при участии здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, продемонстрировали, что в "медленных метаболизаторив" вориконазолу экспозиция препарата(AUCτ) в среднем в 4 разы выше, чем в группе сравнения - в гомозиготных "скорых метаболизаторив" вориконазолу. Гетерозиготные "скорые метаболизатори" вориконазолу имеют в среднем в 2 разы высшую экспозицию препарата, чем в группе сравнения - в гомозиготных "скорых метаболизаторив".

Главным метаболитом вориконазолу есть N- оксид, который представляет 72 % от всего количества меченых радиоактивным изотопом метаболитив, что циркулируют в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазолу.

Экскреция. Вориконазол выводится из организма путем печеночного метаболизма, менее чем 2 % примененной дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазолу в моче определялось приблизительно 80 % радиоактивности после многократного внутривенного применения препарата и 83 % - после многократного перорального приложения. Большая часть(> 94 %) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часы как после внутривенного, так и после перорального применения препарата.

Длительность периода полувыведения вориконазолу зависит от дозы и представляет приблизительно 6 часы после перорального приложения 200 мг препарата. Благодаря нелинейной фармакокинетике период полувыведения не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазолу.

Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики. В 10 клинических исследованиях медианы средней и максимальной плазменных концентраций в плазме крови каждого отдельного пациента представляли 2425 нг/мл(интерквартильний диапазон 1193-4380 нг/мл) и 3742 нг/мл(интерквартильний диапазон 2027-6302 нг/мл) соответственно. Связка между средней, максимальной и минимальной плазменной концентрацией вориконазолу и его эффективностью не установлена.

Фармакокінетичний и фармакодинамичний анализ данных клинических исследований дал возможность идентифицировать связь между уровнем плазменных концентраций вориконазолу и отклонением от нормы со стороны показателей функции печенки и расстройствами зрения.

Фармакокинетика у особенных групп пациентов.

Пол. В исследовании многократного применения вориконазолу перорально уровни Cmax и AUCτ у здоровых молодых женщин были на 83 % и на 113 % соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин(18-45 годы). В этом же исследовании не наблюдалось никаких статистически значимых отличий между этими показателями у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста(≥ 65 годы). В клинической программе не осуществлялась коррекция дозы в зависимости от пола участников исследований. Профили безопасности и плазменные концентрации препарата у женщин и мужчин были аналогичными. Таким образом, нет необходимости корректировать дозу препарата в зависимости от пола пациента.

Пациенты пожилого возраста. В клиническом исследовании многократного применения препарата перорально уровни Cmax и AUCτ у здоровых мужчин пожилого возраста(≥ 65 годы) были соответственно на 61 % и на 86 % выше, чем у здоровых молодых мужчин(18-45 годы). Не наблюдалось никаких статистически значимых отличий уровней Cmax и AUCτ у здоровых женщин пожилого возраста(≥ 65 годы) и здоровых молодых женщин(18-45 годы).

В клинической программе не осуществлялась коррекция дозы в зависимости от возраста. Наблюдалась взаимосвязь между плазменной концентрацией и возрастом. Профили безопасности вориконазолу у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста были подобными, потому нет необходимости корректировать дозу для пациентов пожилого возраста.

Деть. Рекомендованная доза препарата для перорального приложения детям базируется на фармакокинетичному анализе данных, полученных от 112 детей с нарушением функции иммунной системы в возрасте от 2 до 12 лет и 26 дети с нарушением функции иммунной системы в возрасте от 12 до 17 лет. Применение многократных доз 3, 4, 7 и 8 мг/кг 2 разы на сутки внутривенно и многократных доз 4 мг/кг, 6 мг/кг и 200 мг 2 разы на сутки перорально(порошок для приготовления суспензии для перорального приложения) оценивалось в 3 фармакокинетичних исследованиях при участии детей. Погрузочная доза 6 мг/кг 2 разы на сутки внутривенно в первый день со следующими дозами 4 мг/кг 2 разы на сутки внутривенно и 300 мг 2 разы на сутки перорально(таблетки) оценивались в 1 фармакокинетичному исследовании при участии детей. У детей наблюдалась более выраженная межиндивидуальная вариабельнисть сравнительно с взрослыми.

Сравнение фармакокинетичних параметров детей и взрослых показало, что ожидаемая общая экспозиция(AUCτ) у детей после введения погрузочной дозы 9 мг/кг внутривенно была сопоставима из AUCτ у взрослых после применения погрузочной дозы 6 мг/кг внутривенно. AUCτ у детей после применения пидтримуючих доз 4 и 8 мг/кг 2 разы на сутки внутривенно была сопоставима из AUCτ у взрослых после применения 3 и 4 мг/кг 2 разы на сутки внутривенно. AUCτ у детей после применения пидтримуючеи дозы 9 мг/кг(максимум 350 мг) 2 разы на сутки перорально была сопоставима из AUCτ у взрослых после применения 200 мг 2 разы на сутки перорально. Экспозиция вориконазолу после применения дозы 8 мг/кг внутривенно в 2 разы выше, чем при применении дозы 9 мг/кг перорально. Выше, чем для взрослых, пидтримуюча доза для внутривенного приложения детям отображает большую способность к элиминации в связи с большей массой печенки относительно к массе тела.

При пероральном приложении биодоступность препарата может быть снижена у детей с мальабсорбцией и очень низкой относительно возраста массой тела. В таких случаях рекомендуется применять вориконазол внутривенно.

Нарушение функции почек. В исследовании применения разовой дозы 200 мг пациентам с нормальной функцией почек, пациентам с почечной недостаточностью легкой степени(клиренс креатинина 41-60 мл/хв) и тяжелой степени(клиренс креатинина < 20 мл/хв) степень тяжести нарушения функции почек имела незначительное влияние на фармакокинетику вориконазолу. Связывание вориконазолу с белками плазмы было похожим у пациентов с разной степенью нарушения функции почек. Рекомендации относительно дозирования и мониторинга приведены в разделе "Способ применения и дозы" и "Особенности применения".

Нарушение функции печенки. После разового перорального применения препарата(200 мг) у пациентов с легким или умеренным циррозом печенки(классы А и В за классификацией Чайлда-П'ю) уровень AUC был на 233 % более высоким сравнительно с таким у лиц с нормальной функцией печенки. Нарушение функции печенки не влияет на связывание вориконазолу с белками крови. В клиническом исследовании многократного применения препарата перорально уровень AUCτ был подобным у лиц с умеренным циррозом печенки, которые применяли пидтримуючу дозу 100 мг 2 разы на сутки, и у лиц с нормальной функцией печенки, которые применяли по 200 мг препарата 2 разы на сутки. Даны относительно фармакокинетики препарата у пациентов с тяжелым циррозом печенки(класс С за классификацией Чайлда-П'ю) отсутствуют.

Клинические характеристики.

Показание.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения.

Вориказ применяют взрослым и детям для лечения:

- инвазивного аспергилезу;

- кандидемии, что не сопровождается нейтропенией;

- тяжелых инвазивных инфекций, вызванных Candida(включая С. krusei), резистентных к флуконазолу;

- тяжелых грибковых инфекций, вызванных видами Scedosporium и Fusarium;

Пациентам с прогрессирующими инфекциями и инфекциями, которые потенциально угрожают жизни, вориконазол следует применять как стартовую терапию.

Противопоказание.

- Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата.

- Одновременное приложение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к удлинению интервала QTс и изредка - к развитию желудочковой тахикардии типа "пируэт"(torsades de pointes).

- Одновременное приложение из рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства способны существенно снижать плазменную концентрацию вориконазолу.

- Одновременное применение стандартных доз вориконазолу из ефавирензом в дозе 400 мг на сутки или выше, поскольку применение ефавирензу в таких дозах значительно снижает концентрацию вориконазолу в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрацию ефавирензу в плазме крови.

- Одновременное приложение с высокими дозами ритонавиру(400 мг или выше 2 разы на сутки), поскольку применение таких доз ритонавиру приводит к существенному снижению плазменной концентрации вориконазолу у здоровых добровольцев(при необходимости применения низших доз ритонавиру см. раздел "Особенности применения").

- Одновременное приложение с алкалоидами рожков(ерготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к эрготизму.

- Одновременное приложение из сиролимусом, поскольку вориконазол может существенно повышать плазменную концентрацию сиролимусу.

- Одновременное приложение с препаратами зверобоя.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Вориконазол подавляет активность и метаболизуеться с помощью изоферментов цитохрома P450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов способны соответственно повышать или снижать плазменные концентрации вориконазолу. Вориконазол имеет потенциал повышать плазменные концентрации субстанций, какие метаболизуються этими изоферментами цитохрома P450.

Исследования врачебного взаимодействия проводились при участии здоровых добровольцев, которые применяли вориконазол многократно перорально в дозе 200 мг 2 разы на сутки до достижения равновесного состояния. Полученные результаты также можно применять к другим группам пациентов и способов применения.

Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам, которые одновременно принимают другие лекарственные средства, которые пролонгируют QTс- интервал. Также при наличии потенциала повышать плазменные концентрации субстанций, что метаболизуються этими изоферментами цитохрома P450(некоторые антигистаминные средства, хинидин, цизаприд, пимозид), одновременное приложение противопоказано.

Информация относительно взаимодействия вориконазолу и других лекарственных средств приведена в таблице 2. Направление стрелок для каждого параметра фармакокинетики базируется на доверительном интервале 90 % геометрического среднего коэффициента.

Символы и сокращения, использованные в таблице 2, и их значения :

↔ - "находится в пределах" 80-125 %;

↑ - "выше" 80-125 %;

↓- "ниже" 80-125 %;

* - двусторонние взаимодействия.

AUCτ - площадь под кривой над дозовым интервалом;

AUCt - площадь под кривой от времени "0" до времени с показателем, который определяется;

AUC0 -∞ - площадь под кривой от времени "0" к бесконечности;

н/из - не применено.

Таблица 2.

Особенности применения.

Гиперчувствительность. Вориказ следует применять с осторожностью пациентам с гиперчувствительностью к другому производному азолу.

Длительность применения. Не следует применять вориконазол внутривенно дольше, чем 6 месяцы.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы. Вориконазол ассоциируется с удлинением интервала QTс. У пациентов с такими факторами риска, как кардиотоксична химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и одновременная терапия лекарственными средствами, редко наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа "пируэт". Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с потенциально проаритмичними состояниями, такими как:

· врожденное или приобретенное удлинение интервала QTс;

· кардиомиопатия, особенно при наличии сердечной недостаточности;

· синусовая брадикардия;

· наличие симптомних аритмий;

· одновременное применение лекарственных средств, способных продлевать интервал QTс.

При применении вориконазолу следует осуществлять мониторинг электролитных нарушений, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и в случае необходимости нормализовать электролитный баланс. Исследование влияния разового применения вориконазолу в дозах, что до 4 раз превышали обычную суточную дозу, на интервал QTс было проведено при участии здоровых добровольцев. Ни у одного участника исследования длительность этого интервала не превышала потенциально клинически значимого порога в 500 мс.

Гепатотоксичность. В клинических исследованиях при применении вориконазолу нечасто наблюдались случаи тяжелых реакций со стороны печенки(включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантну печеночную недостаточность, в том числе с летальным следствием). Реакции со стороны печенки наблюдались, в первую очередь, у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, такими как злокачественные заболевания крови. Транзиторные реакции со стороны печенки, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов с отсутствием других идентифицированных факторов риска. Функции печенки обычно нормализовались потом отмены терапии.

Мониторинг функций печенки. Пациентов, которые применяют Вориказ, следует регулярно осматривать относительно гепатотоксичности. Наблюдение за пациентами должно включать лабораторную оценку функций печенки(в частности АСТ и АЛТ) в начале применения препарата Вориказ и по меньшей мере 1 раз в неделю в течение первого месяца лечения. Длительность лечения должна быть настолько короткой, насколько это возможно, однако если учитывая оценку соотношения риск-польза лечения продолжается, частота мониторинга может быть уменьшена до 1 раза на месяц при условии отсутствия изменений результатов печеночных проб.

Если результаты печеночных проб демонстрируют значимое повышение, применение препарата Вориказ следует прекратить, за исключением случаев, когда после медицинской оценки соотношения риск-польза целесообразной является продолжение применения препарата.

Мониторинг функционального состояния печенки следует проводить как для детей, так и для взрослых.

Побочные реакции со стороны органов зрения. Сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, включая нечеткость зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва.

Побочные реакции со стороны почек. Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности при применении препарата пациентами с тяжелыми заболеваниями. Эти пациенты одновременно с вориконазолом применяли нефротоксические лекарственные средства и имели сопутствующие заболевания, которые могли ухудшать функции почек.

Мониторинг функции почек. Следует проводить мониторинг состояния пациентов относительно возможного нарушения функции почек. Мониторинг должен включать оценку лабораторных показателей, особенно уровня креатинина в сыворотке крови.

Мониторинг функции поджелудочной железы. При применении препарата следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов(особенно детей) с такими факторами риска развития острого панкреатита, как недавно проведенная химиотерапия, трансплантация гемопоетичних стволовых клеток. Может быть необходимым наблюдения за уровнем амилазы или липазы в сыворотке крови.

Побочные реакции со стороны кожи. У пациентов, которые применяли вориконазол, изредка наблюдались ексфолиативни кожные реакции, например синдром Стівенса-Джонсона. Пациенты, в которых во время применения препарата Вориказ появились высыпание, должны находиться под тщательным надзором. Применение препарата следует прекратить при обострении поражений. Кроме того, применение препарата Вориказ связано с проявлениями фототоксичности, в частности с такими реакциями, как ластовиння, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфириею. При применении препарата пациентам рекомендуется избегать интенсивного или длительного влияния прямого солнечного света и в случае необходимости использовать защитную одежду и солнцезащитный крем.

Длительное лечение. В случае необходимости применения препарата свыше 180 дней(6 месяцы) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска; врачам следует рассмотреть возможность ограничения экспозиции препарата Вориказ.

О развитии нижеозначенных тяжелых побочных реакций сообщалось в ассоциации с длительным применением препарата Вориказ.

- Плоскоклеточная карцинома кожи наблюдалась у пациентов, некоторые из которых раньше сообщали о реакциях фототоксичности. В случае возникновения реакций фототоксичности необходимая консультация разных специалистов, пациента следует направить к дерматологу. Следует рассмотреть возможность прекращения применения препарата Вориказ и назначить альтернативные противогрибковые средства. Если применение препарата Вориказ длится невзирая на возникновение поражений, связанных с фототоксичностью, пациентам следует проходить системное и регулярное дерматологическое обследование для раннего выявления и лечения передракових поражений. В случае выявления передракових поражений кожи или плоскоклеточной карциномы применения препарата Вориказ следует прекратить.

- Случаи неинфекционного периостита с повышением уровней фторидов и щелочной фосфатазы наблюдались у пациентов после трансплантации. В случае появления боли в костях и рентгенографической картины, характерной для периостита, после консультации с соответствующими специалистами следует рассмотреть возможность прекращения применения препарата Вориказ.

Деть. Безопасность и эффективность применения препарата Вориказ детям в возрасте до 2 лет не установлены. Вориконазол рекомендовано применять детям в возрасте от 2 лет. У детей повышения уровня печеночных ферментов наблюдалось чаще. Как взрослым, так и детям необходимый мониторинг функции печенки. У пациентов возрастом 2-12 годы пероральная биодоступность препарата может быть ограниченной в связи с мальабсорбцией и очень низкой массой тела. Таким пациентам рекомендовано применять препарат внутривенно.

Частота развития реакций фототоксичности у детей является выше. Поскольку сообщалось об эволюции к плоскоклеточной карциноме, необходимо прибегнуть к строгим мерам относительно обеспечения фотопротекции для этой категории пациентов. Детям, которые испытали повреждения, которые приводят к фотостарению, например лентигиноз и ефелиди, необходимо избегать пребывания на солнце и рекомендован дерматологический надзор даже после окончания лечения.

Профилактика. В случае возникновения связанных с лечением побочных реакций(гепатотоксичности, тяжелых кожных реакций, включая фототоксичность и плоскоклеточную карциному, тяжелых или длительных расстройств зрения и периостита) нужно рассмотреть возможность прекращения приема вориконазолу и применение альтернативных противогрибковых препаратов.

Опиаты короткого действия(субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов короткого действия и вориконазолу следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанилу, фентанила и других опиатов короткого действия, что подобные за структурой к альфентанилу и метаболизуються CYP3A4(таких как суфентанил). Может быть необходимым частый мониторинг побочных реакций, ассоциируемых с применением опиатов(включая более длинную длительность мониторинга дыхательных функций), поскольку при одновременном применении опиатов короткого действия по вориконазолом период полувыведения альфентанилу продлевается в 4 разы, а также учитывая, что в соответствии с независимо опубликованными данными одного исследования одновременное применение фентанила и вориконазолу привело к повышению среднего уровня AUC0 -∞ фентанилу.

Флуконазол(ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4). Одновременное пероральное применение вориконазолу и флуконазолу приводит к значимому снижению Сmax и AUCτ вориконазолу у здоровых добровольцев. Неизвестно, какое снижение дозы та/або частоты применения вориконазолу и флуконазолу обеспечило бы исчезновение данного эффекта. При применении вориконазолу непосредственно потом флуконазолу рекомендовано проводить мониторинг побочных реакций, ассоциируемых из вориконазолом.

Препарат содержит лактозу, потому его не следует применять пациентам с редкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Доказательные данные относительно применения препарата Вориказ беременным женщинам отсутствуют.

В исследованиях на животных наблюдались токсичные эффекты со стороны репродуктивной функции. Потенциальный риск при применении препарата для человека не установлен.

Вориконазол можно назначать в период беременности только в случае, если польза для женщины преобладает потенциальный риск для плода.

Женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть во время применения препарата, всегда следует применять эффективные противозачаточные средства.

Период кормления груддю. Экскреция вориконазолу в грудное молоко не исследовалась, потому при начале терапии препаратом Вориказ кормления груддю следует прекратить.

Фертильность. Исследования на животных не продемонстрировали ухудшения фертильности у самцов и самок животных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Применение препарата Вориказ может оказывать умеренное влияние на способность руководить транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Применение препарата может вызывать транзиторные и оборотные нарушения зрения, включая нечеткость зрения, измененное/усилено зрительное восприятие та/або фотофобию. При возникновении таких симптомов следует избегать потенциально опасной активности, например управление транспортными средствами и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Вориказ следует применять по меньшей мере за 1 час перед или после приема еды.

Перед началом применения препарата и в течение его приложения необходимый мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и в случае необходимости - их коррекция.

Лечение.

Взрослые. Для достижения в первый день плазменных концентраций, близких к равновесным, терапию препаратом следует начинать с соответствующего режима погрузочных доз перорально или внутривенно. Учитывая высокую биодоступность препарата при его пероральном приложении(96 %), при наличии клинических показаний можно изменять путь введения препарата из внутривенного на пероральный и наоборот.

Детальные рекомендации относительно дозирования приведены в таблице 3.

Таблица 3.

* В том числе для пациентов в возрасте от 15 лет.

Длительность лечения. Длительность лечения должна быть как можно короче, в зависимости от клинического и микологического ответа пациента. В случае необходимости применения препарата свыше 180 дней(6 месяцы) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска.

Коррекция дозы для взрослых. Если у пациента адекватный ответ на лечение отсутствует, пидтримуючу дозу можно увеличить до 300 мг 2 разы на сутки перорально. Пациентам с массой тела менее 40 кг дозу препарата можно увеличить до 150 мг 2 разы на сутки перорально.

Пациентам с непереносимостью применения увеличенных доз препарата следует постепенно уменьшать дозу на 50 мг к достижению пидтримуючеи дозы 200 мг 2 разы на сутки перорально(100 мг ли 2 разы на сутки перорально пациентам с массой тела меньше чем 40 кг).

Информация относительно применения препарата для профилактики нижеприведена.

Профилактика у взрослых и детей

Профилактику нужно начать в день трансплантации; ее длительность может представлять до 100 дней. Профилактика должна быть как можно короче в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, которые определяются по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продолжение профилактики до 180 дней после трансплантации возможно лишь в случае триваючеи иммуносупрессии или реакции "трансплантат против хозяина".

Дозирование.

Рекомендованный режим дозирования с целью профилактики такой же, как при лечении в соответствующих возрастных группах. См. таблицы 3 и 4.

Длительность профилактики.

Беспечность и эффективность использования вориконазолу в течение больше чем 180 дни не были должным образом изучены в клинических испытаниях.

Использование вориконазолу как профилактика в течение больше чем 180 дни(6 месяцы) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Следующая информация относится как к лечению, так и к профилактике.

Корректировка дозы.

В случае появления побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекращения терапии вориконазолом и назначение альтернативных противогрибковых средств.

Подбор дозы при одновременном приложении с другими лекарственными средствами. Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при условии повышения пидтримуючеи дозы вориконазолу из 200 мг до 400 мг 2 разы на сутки перорально(из 100 мг до 200 мг 2 разы на сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг).

Комбинации вориконазолу и рифабутину следует за возможности избегать. Но в случае неотложной потребности применения такой комбинации пидтримуючу дозу вориконазолу можно увеличить из 200 мг до 350 мг 2 разы на сутки перорально(из 100 мг до 200 мг 2 разы на сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг).

Одновременно с вориконазолом можно применять ефавиренз при условии повышения пидтримуючеи дозы вориконазолу до 400 мг каждые 12 часы и снижение дозы ефавирензу на 50 %, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. Потом отмены вориконазолу следует применять начальную дозу ефавирензу.

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек. Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетични свойства вориконазолу при его пероральном приложении. Нет необходимости у коррекции дозы препарата пациентам с нарушениями функций почек от умеренного к тяжелой степени.

Клиренс вориконазолу при гемодиализе представляет 121 мл/мин. Количество вориконазолу, что выводится в течение сеанса гемодиализа длительностью 4 часы, недостаточная для возникновения необходимости в коррекции дозы препарата.

Пациенты с нарушением функции печенки. Пациентам с циррозом печенки легкой и умеренной степени(классы А или В за классификацией Чайлда-П'ю) рекомендовано применять обычные режимы погрузочных доз, при этом пидтримуючу дозу необходимо снизить вдвое.

Исследование применения препарата Вориказ пациентам с тяжелым хроническим циррозом печенки(класс С за классификацией Чайлда-П'ю) не проводились.

Информация относительно безопасности вориконазолу при применении пациентам с отклонениями в результатах печеночных проб(аспартаттрансаминаза(АСТ), аланинтрансаминаза(АЛТ), щелочная фосфатаза и общий билирубин больше чем в 5 разы превышают верхний предел нормы) ограничена.

Применение препарата Вориказ ассоциировалось с повышением уровня показателей функций печенки и клиническими признаками поражения печенки, такими как желтуха, потому применять препарат пациентам с нарушением функций печенки тяжелой степени следует лишь тогда, когда польза преобладает потенциальный риск. Следует осуществлять тщательный надзор за пациентами с нарушением функции печенки относительно развития токсичных эффектов препарата.

Педиатрические пациенты. Препарат применяют детям от 2 лет. Безопасность и эффективность применения препарата Вориказ детям в возрасте до 2 лет не установлены.

Деть возрастом 2-12 годы и дети возрастом 12-14 годы с массой тела < 50 кг.

Таблица 4.

Рекомендуется начинать терапию из внутривенного приложения, а возможность применять препарат перорально следует рассмотреть лишь после достижения значимого клинического улучшения состояния. Следует заметил, что внутривенная доза 8 мг/кг обеспечит экспозицию вориконазолу, приблизительно в 2 разы больше экспозиции при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Детям возрастом 12-14 годы с массой тела ≥ 50 кг и возрастом 15-17 годы независимо от массы тела следует применять такие же дозы вориконазолу, как и для взрослых.

Подбор дозы детям возрастом 2-12 годы и детям 12-14 годы с массой тела <50 кг. Если ответ пациента на лечение недостаточен, дозу препарата можно увеличивать по 1 мг/кг(по 50 мг ли, если изначально применялась максимальная доза 350 мг перорально). Если пациент не переносит лечения, дозу необходимо снижать по 1 мг/кг(по 50 мг ли, если изначально применялась максимальная доза 350 мг перорально).

Применение препарата пациентам возрастом 2-12 годы с почечной или печеночной недостаточностью не исследовали.

Деть.

Вориконазол рекомендовано применять детям в возрасте от 2 лет. Безопасность и эффективность применения препарата Вориказ детям в возрасте до 2 лет не установлены. Дозовый режим препарата нельзя установить, базируясь на имеющейся информации. Как взрослым, так и детям необходимо проводить мониторинг функции печенки.

У пациентов в возрасте от 2 до 12 лет пероральная биодоступность препарата может быть ограниченной в связи с мальабсорбцией и очень низкой массой тела. Таким пациентам рекомендовано применять вориконазол внутривенно.

Передозировка.

Сообщалось о 3 случаях неумышленной передозировки. Все 3 случаи наблюдались у детей при внутривенном применении вориконазолу в дозе, до 5 раз выше рекомендованной. Единственной побочной реакцией была фотофобия длительностью 10 мин.

Антидот к вориконазолу неизвестен.

Клиренс вориконазолу при гемодиализе представляет 121 мл/мин. При передозировке гемодиализ может способствовать выведению вориконазолу из организма.

Побочные реакции.

К самым распространенным побочным реакциям, о которых сообщалось, принадлежали ухудшения зрения, пирексия, высыпание, блюет, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, аномальные результаты печеночных проб, нарушения дыхания и боль в животе.

В целом побочные реакции за своей степенью тяжести были от легкого к умеренному. Анализ данных из безопасности не продемонстрировал никаких клинически значимых отличий в зависимости от возраста, расы или пола пациента.

Поскольку большинство исследований были открытыми, ниже отмечены все побочные реакции, которые могут иметь причинно-следственную связь с применением препарата. Побочные реакции приведены за системами и классами органов и за частотой: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 и < 1/10), нечасто(≥ 1/1000 и < 1/100), редко(≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко(< 1/10000) и неизвестно(невозможно оценить, базируясь на имеющейся информации). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке снижения их степени тяжести.

Инфекции и инвазия.

Часто: синусит.

Нечасто: псевдомембранозный колит.

Доброкачественные, злокачественные и неустановленные новообразования(включая кисты и полипы).

Неизвестно: плоскоклеточная карцинома*.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Часто: агранулоцитоз1, панцитопения, тромбоцитопенія2, лейкопения, анемия.

Нечасто: недостаточность костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия.

Редко: синдром дисеминованого внутрисосудистого свертывания крови.

Со стороны иммунной системы.

Нечасто: гиперчувствительность.

Редко: анафилактоидни реакции.

Со стороны эндокринной системы.

Нечасто: недостаточность надпочечников, гипотиреоз.

Редко: гипертиреоз.

Расстройства метаболизма и питания.

Очень часто: периферический отек.

Часто: гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Со стороны психики.

Часто: депрессия, галлюцинации, тревога, бессонница, ажитация, спутывание сознания.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль.

Часто: судороги, синкопе, тремор, гіпертонія3, парестезия, сонливость, головокружение.

Нечасто: отек головного мозга, енцефалопатія4, экстрапирамидные розлади5, периферическая невропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия.

Редко: печеночная энцефалопатия, синдром Гійєна-Барре, нистагм.

Со стороны органов зрения.

Очень часто: ухудшение зору6.

Часто: кровоизлияния в сетчатку.

Нечасто: окулогирний криз, расстройства со стороны зрительного нерва7, отек диска зрительного нерва8, склерит, блефарит, диплопия.

Редко: атрофия зрительного нерва, помутнения роговицы.

Со стороны органов слуха и вестибулярной системы.

Нечасто: снижение слуха, вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердца.

Часто: наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия.

Нечасто: фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, наджелудочковая тахикардия,.

Редко: желудочковая тахикардия типа "пируэт", полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гіса, узловой ритм.

Со стороны сосудов.

Часто: артериальная гипотензия, флебит.

Нечасто: тромбофлебит, лимфангит.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения.

Очень часто: затруднено дихання9.

Часто: острый респираторный дистрес-синдром, отек легких.

Со стороны желудочно-кишечной системы.

Очень часто: боль в животе, тошнота, блюет, диарея.

Часто: диспепсия, запор, хейлит, гингивит.

Нечасто: перитонит, панкреатит, дуоденит, гастроэнтерит, глоссит, отек языка.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Очень часто: отклонение от нормы результатов печеночных проб.

Часто: желтуха, холестатическая желтуха, гепатит10.

Нечасто: печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчнокаменная болезнь.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: высыпание.

Часто: ексфолиативний дерматит, макулопапулезни высыпание, зуд, аллопеция, эритема.

Нечасто: синдром Стівенса-Джонсона, фототоксичность, пурпура, крапивница, аллергический дерматит, папулезные высыпания, макулезни высыпания, экзема.

Редко: токсичный эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, актинический кератоз*, псевдопорфирия, мультиформна эритема, псориаз, экзема.

Неизвестно: кожная красная волчанка*, ластовиння*, лентиго*.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Часто: боль в спине.

Нечасто: артрит.

Неизвестно: періостит*.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Часто: острая почечная недостаточность, гематурия.

Нечасто: некроз почечных канальцив, протеинурия, нефрит.

Общие расстройства и реакции в месте введения.

Очень часто: пирексия.

Часто: боль в груди, отек обличчя11, астения, озноб.

Нечасто: реакции в месте введения, гриппоподобные заболевания.

Результаты исследований.

Часто: повышение уровня креатинина в крови.

Нечасто: повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови.

* Побочные реакции, выявленные после выхода препарата на рынок.

1Включаючи фебрильну нейтропению и нейтропению.

2Включаючи иммунную тромбоцитопеническую пурпуру.

3Включаючи ригидность затылочных мышц и тетанию.

4Включаючи гіпоксично-ішемічну энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию.

5Включаючи акатизию и паркинсонизм.

6Див. пункт "Ухудшения зрения" в разделе "Побочные реакции".

7Після выходу препарата на рынок сообщалось о длительном неврите зрительного нерва(см. раздел "Особенности применения").

8Див. раздел "Особенности применения".

9Включаючи одышку и одышку при физической нагрузке.

10Включаючи медикаментозное поражение печенки, токсичный гепатит, поражение клеток печенки и гепатотоксичность.

11Включаючи отек вокруг глаз, отек губ и отек рта.

Ухудшение зрения. В ходе клинических и терапевтических исследований очень часто наблюдалось ухудшение зрения(в частности нечеткость зрения, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, цветная слепота, цианопсия, расстройства со стороны органов зрения, наличие в поле зрения радужных кругов гало, ночная слепота, осцилопсия, фотопсия, мерцающая скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, выпадение поля зрения, плавающие помутнения склистого тела и ксантопсия), связанное с применением вориконазолу. Такое ухудшение зрения мало оборотный характер и в большинстве случаев спонтанно исчезало в течение 60 минут; клинически значимых долговременных реакций со стороны зрения не наблюдалось. После многократного применения вориконазолу сообщалось о послаблении симптоматики. Случаи ухудшения зрения в целом были легкими, редко приводили к отмене препарата и не ассоциировались с длительными окончательными реакциями. Ухудшение зрения может быть связано с высокими плазменными концентрациями та/або дозами препарата.

Механизм возникновения расстройств зрения неизвестен, хотя, достовернее всего, препарат влияет на сетчатку. Применение вориконазолу вызывало снижение амплитуды волн на электроретинограмме во время клинического исследования влияния вориконазолу на функцию сетчатки при участии здоровых добровольцев. Изменения на электроретинограмме не прогрессировали в течение 29 дней терапии и полностью исчезали потом отмены вориконазолу.

После выхода препарата на рынок сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, см. раздел "Особенности применения".

Реакции со стороны кожи. У пациентов, которые применяли вориконазол в ходе клинических исследований, очень часто наблюдались реакции со стороны кожи, но такие пациенты одновременно применяли много других лекарственных средств для лечения основного тяжелого заболевания. Большинство высыпаний были легкими или умеренными за степенью тяжести. Во время применения вориконазолу возникали тяжелые кожные реакции, включая синдром Стівенса-Джонсона(нечасто), токсичный эпидермальный некролиз(редко) и мультиформну эритему(редко).

При развитии высыпаний следует тщательным образом наблюдать по состоянию пациента, и в случае прогресса поражений применения препаратов вориконазолу следует прекратить.

Сообщалось о редких случаях развития серьезных реакций фоточувствительности, таких как ластовиння, лентиго и актинический кератоз, особенно в течение длительного применения препарата.

Сообщалось о случаях плоскоклеточной карциномы у пациентов, которые применяли вориконазол на протяжении длительного времени; механизм этого не установлен.

Функциональные пробы печенки. При применении вориконазолу в ходе клинического исследования общая частота случаев повышения в > 3 разы от верхнего предела нормы(не обязательно считалось побочной реакцией) уровня трансаминаз представляла 18,0 % (319/1768) у взрослых и 25,8 % (73/283) у детей, которые применяли вориконазол для терапии и профилактики. Отклонение от нормы показателей функции печенки может быть связано с высокими плазменными концентрациями та/або дозами препарата. Большинство отклонений от нормы показателей функции печенки исчезали во время дальнейшего применения препарата без коррекции его дозы или после коррекции дозы, включая отмену препарата.

У пациентов с другими тяжелыми основными заболеваниями применения вориконазолу иногда было связано со случаями серьезных гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, редко - гепатит и печеночную недостаточность с летальным следствием.

Профилактика.

В открытом сравнительном многоцентровом исследовании применения вориконазолу и итраконазолу с целью первичной профилактики взрослыми и подростками, которые являются реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоетичних клеток, без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции окончательное прекращение применения вориконазолу в связи с побочными реакциями наблюдалось в 39,3 % пациентов сравнительно с 39,6 % пациенты в группе приема итраконазолу. Связанные с лечением побочные реакции со стороны печенки привели к окончательному прекращению применения исследуемого препарата в 50 пациентов(21,4 %), которые получали вориконазол, и в 18 пациентов(7,1 %), которые получали итраконазол.

Деть.

Безопасность вориконазолу изучалась при участии 288 детей возрастом 2-12 годы(169) и в возрасте от 12 до 18 лет(119), которые применяли вориконазол для профилактики(183) и терапии(105) в ходе клинических исследований. Безопасность вориконазолу также изучали при участии 158 детей в возрасте от 2 до 12 лет в рамках благотворительно-исследовательских программ. В целом профиль безопасности вориконазолу у детей был аналогичным такому у взрослых. Однако наблюдалась тенденция, связанная с более частым выявлением повышения уровня печеночных ферментов у детей сравнительно с взрослыми(частота повышения уровней трансаминаз у детей представляла 14,2 % сравнительно с 5,3 % у взрослых), отмеченная в клинических исследованиях как побочная реакция. Постмаркетинговый опыт указывает на то, что у детей частота развития побочных реакций со стороны кожи(особенно эритема) может быть несколько выше сравнительно с такой у взрослых. У 22 пациентов в возрасте до 2 лет при применении вориконазолу в рамках благотворительно-исследовательской программы сообщалось о таких побочных реакциях, причинно-следственная связь которых из вориконазолом не может быть исключена : реакции фоточувствительности(1), аритмия(1), панкреатит(1), повышение уровня билирубина в крови(1), повышение уровня печеночных ферментов(1), высыпания(1) и отек диска зрительного нерва(1). Также сообщалось о развитии панкреатита у детей при применении препарата в постмаркетинговый период.

Срок пригодности.

2 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 оС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблетки в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска.

За рецептом.

Производитель.

Гленмарк Фармасьютикалз Лімітед / Glenmark Pharmaceuticals Limited.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Участок № 2, Фаза- II, Фарма Зона, СЕЗ, Пітампур, р-н Дхар, Мадх'я Прадеш, 454775, Индия.

Plot No. 2, Phase II, Pharma Zone, SEZ, Pithampur, District Dhar, Madhya Pradesh, IN 454775, India.