Виреад®

Инструкция по применению

ВІРЕАД®

(VIREAD®)

Состав

действующее вещество: тенофовиру дизопроксил;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 300 мг тенофовиру дизопроксилу фумарата, что эквивалентно 245 мг тенофовиру дизопроксилу;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизований; натрию кроскармелоза; лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; магнию стеарат; Opadry II White 32K18425(лактоза, моногидрат; гипромелоза 2910; титану диоксид(Е 171); триацетин).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, миндалевидной формы, с тиснением "GILEAD" и "4331" с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа.

Противовирусные средства для системного приложения. Нуклеозидні и ингибиторы нуклеотидов обратной транскриптази.

Код АТХ J05A F07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия и фармакодинамични эффекты

Тенофовіру дизопроксилу фумарат - это фумаратна соль пропрепарату тенофовиру дизопроксилу. Тенофовіру дизопроксил всасывается и превращается в активное вещество тенофовир, что является аналогом нуклеозид монофосфата(нуклеотид). Потом тенофовир превращается в активный метаболит, тенофовиру дифосфат, который является обязательным окончанием цепочки, с помощью конструктивно экспрессуемых клеточных ферментов. Тенофовіру дифосфат имеет внутриклеточный период полувыведения 10 часы в активированном состоянии и 50 часы в состоянии спокойствия в мононуклеарных клетках периферийной крови(peripheral blood mononuclear cells - PBMCs). Тенофовіру дифосфат ингибуе ВІЛ- 1 обратную транскриптазу и HBV полимеразу путем конкуренции прямого связывания с естественным субстратом деоксирибонуклеотиду и обрывом ДНК-цепочки после присоединения к ДНК. Тенофовіру дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ. В анализах in vitro тенофовир при концентрациях до 300 мкмоль/л также не влиял на синтез митохондриальной ДНК или образование молочной кислоты.

Даны, что касаются вируса ВИЧ.

Противовирусная активность относительно ВИЧ in vitro. Концентрация тенофовиру, необходимая для 50 % ингибування(EC50) лабораторного штамма дикого типа ВІЛ- 1IIIB, представляет 1-6 мкмоль/л в линиях лимфоидных клеток и 1,1 мкмоль/л против основного ВІЛ- 1 подтипа B изолятов в PBMCs. Тенофовір также является активным против ВІЛ- 1 подтипа A, C, D, E, F, G и O и против ВІЛBaL в основных моноцитах/макрофагах. Тенофовір проявляет активность in vitro против ВІЛ- 2 из EC50 4,9 мкмоль/л в клетках MT - 4.

Резистентность. Штаммы ВІЛ- 1 с уменьшенной восприимчивостью к тенофовиру и мутация K65R в обратной транскриптази были отобраны in vitro и у некоторых пациентов. Следует избегать применения тенофовиру дизопроксилу фумарата пациентам, которых уже лечили антиретровирусными препаратами, со штаммами, которые имеют мутацию K65R(см. раздел "Особенности применения"). Кроме того, действие тенофовиру на замещение K70E в ВІЛ- 1 обратной транскриптази приводит к низкому уровню сниженной чувствительности к тенофовиру.

В клинических исследованиях у пациентов, которые уже лечились, оценивали АНТИ-ВИЧ активность тенофовиру дизопроксилу(фумарату) в дозе 245 мг против штаммов ВІЛ- 1 с резистентностью к нуклеозидних ингибиторам. Полученные результаты указывают на то, что пациенты, в которых ВИЧ прошел 3 или больше мутации, связанные с аналогом(thymidine‑analogue associated mutations - TAMs) тимидина, что включали или M41L, или L210W мутацию обратной транскриптази, показывали уменьшенную реакцию на лечение с помощью тенофовиру дизопроксилу(в виде фумарата) в дозе 245 мг.

Даны, что касаются вируса гепатита B(HBV).

Противовирусная активность относительно HBV in vitro. Антивирусная активность in vitro тенофовиру против HBV оценивалась в клеточной линии HepG2 2.2.15. Показатели EC50 для тенофовиру были в пределах от 0,14 до 1,5 мкмоль/л, а показатели CC50(50 % концентрация цитотоксичности) > 100 мкмоль/л.

Резистентность. Не было идентифицировано никаких мутаций HBV, связанных с резистентностью к тенофовиру дизопроксилу фумарата. В клеточных анализах штаммы HBV, которые предопределяют мутации rtV173L, rtL180M и rtM204I/V и связаны с резистентностью к ламивудину и телбивудину, показали чувствительность к тенофовиру, которая изменялась кратно 0,7-3,4 в сравнении с чувствительностью "дикого" вируса. Штаммы HBV, которые предопределяют мутации rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V и rtM250V, связанные с резистентностью к ентекавиру, показали чувствительность к тенофовиру, которая изменялась кратно 0,6-6,9 в сравнении с чувствительностью "дикого" вируса. Штаммы HBV, которые предопределяют связанные с резистентностью к адефовиру мутации rtA181V и rtN236T, показали чувствительность к тенофовиру, которая изменялась кратно 2,9-10 в сравнении с чувствительностью "дикого" вируса. Вирусы, что имеют мутацию rtA181T, оставались чувствительными к тенофовиру с показателями EC50, кратными 1,5, в сравнении с чувствительностью "дикого" вируса.

Эффективность тенофовиру дизопроксилу при компенсации и декомпенсации заболевания продемонстрировано на вирусологических, биохимических и серологических реакциях у взрослых пациентов из HBeAg- позитивным и HBeAg- негативным хроническим гепатитом B. К пациентам, которые получали тенофовиру дизопроксил, вошли те, кто не проходил предыдущего лечения, пациенты, которые получили терапию ламивудином, адефовиром, дипивоксилом, а также пациенты с исходными мутациями резистентности к ламивудину и/или адефовиру дипивоксилу. Эффективность также была продемонстрирована на основе гистологических реакций у компенсированных пациентов.

Фармакокинетика.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат - это растворимый в воде эфир пропрепарату, который быстро превращается in vivo на тенофовир и формальдегид.

Тенофовір превращается внутриклеточный в тенофовиру монофосфат и на активный компонент - тенофовиру дифосфат.

Всасывание

После перорального введения ВИЧ-инфицированным пациентам тенофовиру дизопроксилу фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. После многократного применения тенофовиру дизопроксилу фумарата с едой у ВИЧ-инфицированных пациентов средние(коэффициент вариации %[CV %]) значения Cmax, AUC0 и Cmin тенофовиру представляли 326(36,6 %) нг/мл, 3 324(41,2 %) нг·год/мл и 64,4(39,4 %) нг/мл соответственно. Максимальная концентрация тенофовиру наблюдается в сыворотке крови в пределах 1 часа после применения натощак и в пределах 2 часов, если его принимать с едой. При пероральном приеме тенофовиру дизопроксилу фумарата пациентами натощак биодоступность представляла приблизительно 25 %. Применение тенофовиру дизопроксилу фумарата с богатой на жиры едой повышало пероральную биодоступность, при этом значение AUC тенофовиру увеличивалось приблизительно на 40 %, а Cmax - приблизительно на 14 %. После первой дозы тенофовиру дизопроксилу фумарата, полученной после богатой на жиры еды, медианное значение Cmax в сыворотке представляло от 213 до 375 нг/мл. Однако прием тенофовиру дизопроксилу фумарата с легкой едой не имел существенного влияния на фармакокинетику тенофовиру.

Распределение

После внутривенного введения постоянный объем распределения тенофовиру представлял приблизительно 800 мл/кг. После перорального приема тенофовиру дизопроксилу фумарата тенофовир распределяется до много тканей, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печенке и в содержимом кишечнику(доклинические исследования). Связывание in vitro тенофовиру с белком плазмы или сыворотки крови представляло менее 0,7 и 7,2 % соответственно в диапазоне концентраций тенофовиру от 0,01 до 25 мкг/мл.

Биотрансформация

Исследование in vitro показали, что ни тенофовиру дизопроксилу фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Больше того, при значительно высших(приблизительно в 300 разы) концентрациях, чем те, которые наблюдаются in vivo, тенофовир не ингибував метаболизм препарата in vitro, что опосредствовал любыми основными изоформами CYP450 человека, что участвуют в биотрансформации препарата(CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 или CYP1A1/2). Тенофовіру дизопроксилу фумарат в концентрации 100 мкмоль/л не влиял на любые изоформи CYP450, за исключением CYP1A1/2, где наблюдалось незначительное(6 %), но статистически значимое уменьшение метаболизму субстрата CYP1A1/2. Учитывая эти данные, клинически значимые взаимодействия при участии тенофовиру дизопроксилу фумарата и лекарственных препаратов, что метаболизуються CYP450 маловероятные.

Выведение

Тенофовір главным образом выводится почками как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после внутривенного введения приблизительно 70-80 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общий клиренс представляет приблизительно 230 мл/год/кг(приблизительно 300 мл/хв); почечный клиренс - приблизительно 160 мл/год/кг(около 210 мл/хв), что превышает скорость гломерулярной фильтрации. Это указывает на то, что тубулярна секреция является важной частью выведения тенофовиру. После перорального приема окончательный период полувыведения тенофовиру представляет от 12 до 18 часов.

Исследованиями было установлено, что путем активной тубулярной секреции тенофовиру есть входной ток к проксимальной канальцевой клетке с помощью транспортеров органического иону человека(hOAT) 1 и 3 и выходной тек к моче с помощью резистентного до много препаратов белка 4(multidrug resistant protein 4 - MRP 4).

Линейность/нелинейность

Показатели фармакокинетики тенофовиру не зависели от дозы тенофовиру дизопроксилу фумарата в диапазоне от 75 до 600 мг и не испытывали влияния повторного введения при любом уровне дозы.

Возраст

Фармакокінетичні исследования при участии пациентов пожилого возраста(свыше 65 лет) не проводились.

Пол

Ограниченные даны из фармакокинетики тенофовиру у женщин указывают на то, что фактор пола не имеет значительного влияния.

Этническая принадлежность

Фармакокинетика в разных этнических группах специально не исследовалась.

Применение детям и подросткам

ВІЛ- 1. Стационарные фармакокинетични показатели тенофовиру оценивались в 8 ВИЧ-инфицированных пациентов-подростков в возрасте от 12 до ˂ 18 лет с массой тела ≥ 35 кг. Средний показатель(± СВ) Cmax представлял 0,38±0,13 мкг/мл, AUCtau - 3,39±1,22 мкг·год/мл. Экспозиция тенофовиру у пациентов подросткового возраста, которые получали ежедневно 245 мг тенофовиру дизопроксилу(в виде фумарата), была подобной экспозиции у взрослых пациентов, которые получали ежедневно 245 мг тенофовиру дизопроксилу(в виде фумарата).

Хронический гепатит B. Влияние тенофовиру в стабильном состоянии на HBV- инфицированных пациентов(в возрасте от 12 к < 18 годы), которые получали одну пероральную дозу тенофовиру дизопроксилу 245 мг(в виде фумарата), было подобно такому у взрослых, которые получили одну пероральную дозу тенофовиру дизопроксилу 245 мг(в виде фумарата).

При участии детей в возрасте от 12 лет и детей с нарушением функции почек фармакологические исследования не проводились.

Почечные нарушения

Параметры фармакокинетики тенофовиру определялись после применения разовой дозы 245 мг тенофовиру дизопроксилу 40 неинфицированным ВИЧ и HBV пациентам с почечными нарушениям разной степени, которые определялись в соответствии с исходным значением клиренса креатинина(нормальная функция почек - CrCl > 80 мл/хв; легкие нарушения - CrCl 50-79 мл/хв; умеренные - CrCl 30-49 мл/хв и тяжелые - CrCl 10-29 мл/хв). Сравнительно с пациентами с нормальной функцией почек(CrCl > 80 мл/хв) средняя экспозиция(% CV) тенофовиру увеличилась из 2 185(12 %) нг·год/мл к соответственно 3 064(30 %) нг·год/мл, 6 009(42 %) нг·год/мл и 15 985(45 %) нг·год/мл у пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек. Ожидается, что увеличение интервала между введением препарата приведет к высшим пиковым концентрациям в плазме крови и меньших уровней Cmin у пациентов с почечными нарушениями сравнительно с пациентами, которые имеют нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности(ESRD) (CrCl < 10 мл/хв), которые нуждались гемодиализа, концентрации тенофовиру между диализами значительно увеличивались в течение 48 часов, достигая среднего значения Cmax 1 032 нг/мл и среднего значения AUC0‑48h 42 857 нг·год/мл.

Рекомендовано, чтобы интервал между введениями тенофовиру дизопроксилу фумарата в дозе 245 мг был изменен у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/хв и у пациентов, которые уже имеют ESRD и нуждаются диализа(см. раздел "Способ применения и дозы").

Фармакокинетика тенофовиру у пациентов, которые находятся на гемодиализе(клиренс креатинина < 10 мл/хв), и у пациентов из ESRD, состояние которых контролируется путем перитонеального или другими формами диализа, не исследовалась.

Фармакокинетика тенофовиру у педиатрических пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Нет данных относительно рекомендаций из дозирования(см. "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Печеночные нарушения

Разовую дозу тенофовиру дизопроксилу 245 мг назначали неинфицированным ВИЧ и HBV пациентам с разными степенями печеночных нарушений, которые определялись в соответствии с классификацией Child‑Pugh‑Turcotte. Параметры фармакокинетики тенофовиру существенно не изменялись у пациентов с нарушениями печенки, что указывало на то, что потребности в корректировке дозы нет. Средние(% CV) значения Cmax и AUC0 -∞ тенофовиру представляли 223(34,8 %) нг/мл и 2 050(50,8 %) нг·год/мл соответственно у лиц без печеночных нарушений, 289(46,0 %) нг/мл и 2 310(43,5 %) нг·год/мл у лиц с умеренными нарушениями функции печенки и 305(24,8 %) нг/мл и 2 740(44,0 %) нг·год/мл у лиц с тяжелыми печеночными нарушениями.

Внутриклеточная фармакокинетика

В мононуклеарных клетках периферийной крови человека, что не воссоздаются, период полувыведения тенофовиру дифосфата представляет приблизительно 50 часы, тогда как этот показатель в стимулируемых фитогемоглютинином PBMCs представлял приблизительно 10 часы.

Клинические характеристики

Показание

Инфекция ВІЛ- 1

Таблетки препарата Віреад для лечения ВІЛ-1-інфікованих пациентов назначают в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Таблетки препарата Віреад назначают для лечения ВІЛ-1-інфікованих подростков в возрасте от 12 к < 18 годы с резистентностью к нуклеозидних ингибиторам обратной транскриптази(НІЗТ) или токсичностью, что исключают применение лекарственных средств первой линии.

Выбор препарата Віреад для лечения ВІЛ-1-інфікованих пациентов, которые проходили лечение антиретровирусными препаратами, должен основываться на индивидуальных данных тестирования вирусной резистентности та/або истории лечения пациентов.

Гепатит В

Препарат Віреад предназначен для лечения хронического гепатита B у взрослых из:

· компенсированным заболеванием печенки, с признаками активной репликации вируса, постоянным повышением уровня аланинаминотрансферази(АЛТ) в сыворотке крови и гистологическим проявлением активного воспаления та/або фиброза(см. раздел "Фармакодинамика");

· подтверждением ламивудинорезистентного гепатита В(см. разделы "Побочные реакции" и "Фармакодинамика");

· декомпенсированным заболеванием печенки(см. разделы "Побочные реакции", "Особенности применения" и "Фармакодинамика").

Препарат Віреад предназначен для лечения хронического гепатита B у подростков в возрасте от 12 к < 18 годы из:

· компенсированным заболеванием печенки, признаками активного заболевания иммунной системы, то есть активной репликации вируса, постоянным повышением уровня аланинаминотрансферази(АЛТ) в сыворотке крови и гистологическим проявлением активного воспаления та/або фиброза(см. разделы "Особенности применения", "Побочные реакции" и "Фармакодинамика").

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Детский возраст до 12 лет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследование взаимодействия проведено только при участии взрослых.

Принимая во внимание результаты экспериментов in vitro и известный путь выведения тенофовиру, можно сделать вывод, что вероятность взаимодействий, которые опосредствуют CYP450, при участии тенофовиру и других лекарственных средств низкая.

Не рекомендуется одновременное приложение. Віреад не следует применять с другими лекарственными средствами, которые содержат тенофовиру дизопроксилу фумарат или тенофовиру алафенамид.

Віреад не следует применять одновременно с адефовиру дипивоксилом.

Диданозин. Одновременное применение тенофовиру дизопроксилу фумарата и диданозину не рекомендуется(см. раздел "Особенности применения" и таблицу 1).

Лекарственные препараты, которые выводятся почками. Поскольку тенофовир главным образом выводится почками, одновременное применение тенофовиру дизопроксилу фумарата с лекарственными препаратами, которые уменьшают почечную фильтрацию или конкурируют за активную канальцеву секрецию путем транспортных белков hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4(например из цидофовиром), может повышать концентрацию тенофовиру в сыворотке крови та/або лекарственных препаратов, которые применяются одновременно.

Применения тенофовиру дизопроксилу фумарата следует избегать с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств. Это, например, аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир и интерлейкин- 2(см. раздел "Особенности применения").

Учитывая, что такролим может влиять на функцию почек, рекомендуется особенный надзор, если он применяется из тенофовиру дизопроксилу фумаратом.

Другие взаимодействия. Взаимодействия между тенофовиру дизопроксилу фумаратом и другими лекарственными средствами нижеприведенно в таблице 1(увеличение обозначено "↑", уменьшение - "↓", отсутствие изменений - "↔", дважды на сутки - "b.i.d". но один раз на сутки - "q.d".).

Таблица 1

Взаимодействия между тенофовиру дизопроксилу фумаратом и другими лекарственными средствами

1 Даны, полученные при одновременном приложении из ледипасвиром/софосбувиром. Последовательное введение(через 12 часы) дало подобные результаты.

2 Преобладающий циркулирующий метаболит софосбувиру.

Исследования, проведенные с другими лекарственными средствами. Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетичних взаимодействий, если тенофовиру дизопроксилу фумарат вводился одновременно с емтрицитабином, ламивудином, индинавиром, ефавирензом, нельфинавиром, саквинавиром(усилен ритонавиром), метадоном, рибавирином, рифампицином, такролимом и гормональным контрацептивом норгестиматом/етинилестрадиолом.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат нужно принимать с едой, поскольку еда повышает биологическую доступность тенофовиру(см. раздел "Фармакокинетика").

Особенности применения

Общие

Перед тем как начинать терапию тенофовиру дизопроксилу фумаратом, анализ на антитело в ВИЧ следует предложить всем HBV- инфицированным пациентам(см. ниже разделы "Сопутствующее инфицирование ВІЛ- 1 и гепатитом B").

ВИЧ‑1. Поскольку не доказано, что эффективное притеснение вируса антиретровирусным лечением препаратом Віреад существенно снижает риск передачи инфекции половым путем, остаточный риск не может быть исключен. Меры относительно предотвращения передачи нужно принять в соответствии с национальными рекомендациями.

Хронический гепатит B. Пациенты должны быть поинформированы об отсутствии доказательств того, что тенофовиру дизопроксилу фумарат предотвращает риск передачи HBV другим лицам путем полового контакта или попадания в кровь. Следует продолжать принимать соответствующие меры предосторожностей.

Одновременное приложение с другими лекарственными средствами

- Віреад не следует применять с другими лекарственными средствами, которые содержат тенофовиру дизопроксилу фумарат или тенофовиру алафенамид.

- Віреад не следует применять одновременно с адефовиру дипивоксилом.

- Не рекомендуется одновременное применение тенофовиру дизопроксилу фумарата и диданозину, поскольку это приводит 40-60 % повышение до системной экспозиции диданозину, что увеличивает риск связанных с диданозином неблагоприятных явлений. Сообщалось о нечастых, иногда летальных случаях панкреатита и лактоацидозу. Одновременное применение тенофовиру дизопроксилу фумарата и диданозину в дозе 400 мг на сутки было связано со значительным уменьшением количеству клеток CD4, возможно, через межклеточное взаимодействие, которое повышает фосфорилированный(то есть активный) диданозин. Уменьшенное дозирование(250 мг) диданозину, что вводится вместе с терапией тенофовиру дизопроксилу фумаратом, было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологический неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВІЛ- 1 инфекции.

Тройная терапия с нуклеозидами/нуклеотидами

Приходили сообщения о высокой частоте вирусологический неудачного лечения и появление резистентности на ранней стадии у пациентов ВИЧ, если тенофовиру дизопроксилу фумарат сочетал из ламивудином и абакавиром, а также из ламивудином и диданозином с частотой введения 1 раз в сутки.

Влияние на почки и кости у взрослых

Влияние на функцию почек

Тенофовір главным образом выводится почками. Приходили сообщения о почечной недостаточности, почечных нарушениях, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемию и проксимальную тубулопатию(включая синдром Фанконі) при применении тенофовиру дизопроксилу фумарата в клинической практике(см. раздел "Побочные реакции").

Контроль функции почек

Рекомендуется проведение расчета клиренса креатинина у всех пациентов к началу лечения тенофовиру дизопроксилу фумаратом и проверка функции почек(клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке) через 2-4 недели лечения, через 3 месяцы лечения, а потом каждые 3-6 месяцы у пациентов, которые не имеют факторов риска развития почечных нарушений. У пациентов с повышенным риском нарушения почечной функции необходимо проводить более частые проверки функции почек.

Лечение заболеваний почек

Если уровень фосфата в сыворотке крови < 1,5 мг/дл(0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина уменьшен к < 50 мл/хв, у любого пациента, который получает тенофовиру дизопроксилу фумарат, следует провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калию в крови и концентрации глюкозы в моче(см. раздел "Побочные реакции", проксимальная тубулопатия). Нужно также рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовиру дизопроксилу фумаратом для пациентов с уменьшением клиренсу креатинина к < 50 мл/хв или уменьшением уровня фосфату в сыворотке крови к < 1,0 мг/дл(0,32 ммоль/л). Прерывание лечения Віреадом также следует рассматривать в случае прогрессирующего снижения функции почек, если не было выявлено ни одной другой причины.

Одновременное приложение и риск почечной токсичности

Следует избегать применения тенофовиру дизопроксилу фумарата с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств(например аминогликозидов, амфотерицину B, фоскарнету, ганцикловиру, пентамидину, ванкомицину, цидофовиру и интерлейкину- 2). Если одновременного применения тенофовиру дизопроксилу фумарата и нефротоксических средств избежать невозможно, следует еженедельно проверять функцию почек.

Случаи острой почечной недостаточности после начала приема высоких доз нестероидных противовоспалительных препаратов(НПЗП) или нескольких НПЗП были зарегистрированы у пациентов, которые получали тенофовиру дизопроксилу фумарат, и у пациентов с факторами риска нарушения функции почек. В случае сопутствующего приема Віреаду из НПЗП почечную функцию необходимо контролировать должным образом.

Высший риск почечной недостаточности был зарегистрирован у пациентов, которые получают тенофовиру дизопроксилу фумарат в сочетании с усиленным ритонавиром или кобицистатом ингибитором протеазы. Нужно проводить тщательный мониторинг функции почек у этих пациентов(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). У пациентов с факторами риска нарушения функции почек следует тщательным образом оценить сопутствующий прием тенофовиру дизопроксилу фумарата с усиленным ингибитором протеазы.

Не было проведено клинических оценок тенофовиру дизопроксилу фумарата у пациентов, которые получают лекарственные средства, которые выводятся тем же путем - почками, включая транспортные белки транспортеров органических ионов человека(human organic anion transporter - hOAT) 1 и 3 или MRP 4(например цидофовир ― известен нефротоксическое лекарственное средство). Эти почечные транспортные белки могут быть причиной тубулярной секреции и частично почечного выведения тенофовиру и цидофовиру. Поэтому фармакокинетика лекарственных средств, которые выводятся тем же почечным путем, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP 4, может изменяться в случае одновременного введения. Если только нет неотложной необходимости, одновременное применение лекарственных средств, которые выводятся одинаково почечным путем, не рекомендуется. Если такого приложения избежать невозможно, следует еженедельно проверять функцию почек(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Нарушение функции почек

Почечная безопасность при приеме тенофовиру дизопроксилу фумарата изучалась очень ограниченно у взрослых пациентов с нарушенной функцией почек(клиренс креатинина < 80 мл/хв).

Взрослые пациенты с клиренсом креатинина < 50 мл/хв, включая пациентов на гемодиализе

Ограничены данные о безопасности применения тенофовиру дизопроксилу фумарата пациентам с нарушением функции почек. Поэтому тенофовиру дизопроксилу фумарат следует назначать только в том случае, когда потенциальная польза от лечения преобладает потенциальные риски. Пациентам с острой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/хв) и пациентам, которые нуждаются гемодиализа, применение тенофовиру дизопроксилу фумарата не рекомендуется. Если нет альтернативы лечения, нужно откорректировать интервал дозирования и проводить тщательный мониторинг почечной функции(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Влияние на кости

У ВИЧ-инфицированных пациентов во время 144-недельного контролируемого клинического исследования, в котором сравнивали действие тенофовиру дизопроксилу фумарата из ставудином в комбинации из ламивудином и ефавирензом у пациентов, которые раньше не принимали антиретровирусные препараты, в обеих экспериментальных группах наблюдали небольшое уменьшение минеральной плотности кости бедра и хребта. За 144 недели уменьшения минеральной плотности кости(МЩК) хребта и изменения биомаркеров кости были значительно больше в группе, которая получала тенофовиру дизопроксилу фумарат. Уменьшения минеральной плотности костей бедра были значительно больше в этой группе до 96 недель. Однако после 144 недель не наблюдали повышенного риска переломов или свидетельств клинически существенных отклонений от нормы состояния костей.

В других исследованиях(проспективных и перекрестных) наиболее выраженное снижение МЩК наблюдалось у пациентов, которые получали тенофовиру дизопроксилу фумарат как часть схемы лечения, которое содержит усиленный ингибитор протеазы. Необходимо рассмотреть альтернативные схемы лечения для пациентов с остеопорозом, которые имеют высокий риск переломов.

Костные аномалии(что нечасто были одной из причин переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатиею(см. раздел "Побочные реакции"). Если возникает подозрение на костные аномалии, то следует получить соответствующие консультации.

Влияние на почки и кости в педиатрической популяции

Существует неопределенность, связанная с долгосрочными эффектами костной и почечной токсичности. Кроме того, оборотность почечной токсичности не может быть полностью установлена. Поэтому рекомендуется мультидисциплинарный подход, чтобы адекватно взвесить на индивидуальной основе соотношение пользы/риска от лечения, принять решение относительно проведения соответствующего мониторинга во время лечения(в том числе решение прекращения лечения), а также рассмотреть вопрос о необходимости применения диетических добавок.

Мониторинг функции почек

Функцию почек(клиренс креатинина сыворотки и фосфата) следует оценивать к началу лечения, а также проводить мониторинг во время лечения, как и у взрослых(см. выше).

Лечение нарушений функции почек

Если уровень фосфата в сыворотке подтверждается на уровне < 3,0 мг/дл(0,96 ммоль/л) у любого педиатрического пациента, который получает тенофовиру дизопроксилу фумарат, почечную функцию следует проверять в течение одной недели, включая измерение уровня глюкозы в крови, уровня калия в крови и концентрации глюкозы в моче(см. раздел "Побочные реакции", проксимальная тубулопатия). При подозрении или выявлении аномалии почек необходимо обратиться к нефрологу, чтобы рассмотреть возможность прерывания лечения тенофовиру дизопроксилу фумаратом. Прерывание лечения тенофовиру дизопроксилу фумаратом также следует рассматривать в случае прогресса снижение почечной функции, если не было выявлено ни одной другой причины.

Одновременное приложение и риск развития почечной токсичности.

Смотрите выше рекомендации для взрослых.

Почечная недостаточность

Применение тенофовиру дизопроксилу фумарата не рекомендуется детям с почечной недостаточностью(см. раздел "Способ применения и дозы"), потому не следует назначать лечения тенофовиру дизопроксилу фумаратом таким педиатрическим пациентам. Детям, в которых развивается почечная недостаточность при терапии тенофовиру дизопроксилу фумаратом, лечение следует прекратить.

Влияние на кости

Віреад может повлечь снижение МЩК. Влияние изменений МЩК, связанных с приемом тенофовиру дизопроксилу фумарата, на долгосрочное здоровье кости и будущий риск переломов на данное время неизвестен(см. раздел "Фармакодинамика").

Если выявлены или подозреваются аномалии кости у детей, нужно обратиться за консультацией к эндокринологу та/або нефрологу.

Болезни печенки

Даны относительно безопасности и эффективности для пациентов с пересаженной печенкой очень ограничены.

Даны из безопасности и эффективности приема тенофовиру дизопроксилу фумарата для пациентов, инфицированных гепатитом В, с декомпенсированным заболеванием печенки и степенью > 9 за классификацией Child - Pugh - Turcotte, ограниченные. Такие пациенты имеют высший риск серьезных побочных реакций со стороны печенки и почек. Поэтому в этой популяции пациентов гепатобилиарни и почечные параметры нужно контролировать более внимательно.

Обострение гепатита

Обострение во время лечения. Спонтанные обострения хронического гепатита типа B являются относительно частыми и характеризуются временным повышением уровня аланинаминотрансферази(АЛТ) в сыворотке крови. После начала антивирусного лечения у некоторых пациентов уровень АЛТ в сыворотке крови может повышаться(см. раздел "Побочные реакции"). У пациентов с компенсированным заболеванием печенки эти повышения уровня АЛТ в сыворотке крови вообще не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или печеночной декомпенсацией. Пациенты с циррозом печенки имеют повышенный риск печеночной декомпенсации после обострения гепатита, а следовательно, за ними следует внимательно наблюдать во время лечения.

Обострение после прекращения лечения. Также сообщалось об остром нападении гепатита у пациентов, которые прекратили лечение гепатита B. Обострения после лечения обычно связаны с повышением ДНК HBV, и большинство из них оказываются самообмеженими. Однако сообщалось о тяжелых обострениях, включая летальные случаи. В течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В следует каждый месяц контролировать функциональное положение печенки по клиническим и лабораторным показателям. В случае необходимости возможное возобновление лечения гепатита B. Для пациентов с развитым заболеванием печенки или циррозом прекращения лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может приводить к печеночной декомпенсации.

У пациентов с декомпенсированным заболеванием печенки обострения гепатита является особенно серьезными, а иногда летальными.

Сопутствующее инфицирование гепатитом C или D. Даны относительно эффективности тенофовиру для пациентов с сопутствующим инфицированием вирусом гепатита C или D отсутствуют.

Сопутствующее инфицирование ВІЛ- 1 и гепатитом B. В связи с риском развития ВИЧ-резистентности пациентам с сопутствующим инфицированием ВИЧ/HBV тенофовиру дизопроксилу фумарат следует применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной схемы. Пациенты, у которых раньше были нарушения функции печенки, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печенки во время комбинированной антиретровирусной терапии(КАРТ), и за ними следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если есть доказательства ухудшения течения болезни печенки у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмены лечения. Однако следует заметил, что повышение уровня АЛТ может быть частью клиренса у больных вирусным гепатитом В во время лечения тенофовиром(см. высшее "Обострение гепатита").

Применение с определенными антивирусными препаратами при вирусе гепатита С

При применении тенофовиру дизопроксилу фумарата из ледипасвиром/софосбувиром или софосбувиром/велпатасвиром наблюдается повышение концентрации тенофовиру в плазме, особенно когда применить вместе с схемой лечение ВИЧ, который содержит тенофовиру дизопроксилу фумарат и фармакокинетичний усилитель(ритонавир или кобицистат). Безопасность применения тенофовиру дизопроксилу фумарата из ледипасвиром/софосбувиром или софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетичним усилителем не установлено. Необходимо учитывать потенциальные риски и преимущества, связанные с одновременным применением ледипасвиру/софосбувиру или софосбувиру/велпатасвиру из тенофовиру дизопроксилу фумаратом, назначенного в сочетании со стимулируемым ВИЧ ингибитором протеазы(например атазанавиром или дарунавиром), особенно у пациентов с повышенным риском нарушения функции почек. Пациентов, которые получают ледипасвир/софосбувир или софосбувир/велпатасвир вместе с тенофовиру дизопроксилу фумаратом в сочетании со стимулируемым ВИЧ ингибитором протеазы, следует контролировать относительно возникновения побочных реакций, связанных с тенофовиру дизопроксилу фумаратом.

Параметры массы тела и метаболизма

Во время антиретровирусной терапии у пациентов можно наблюдать увеличение массы тела и уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны как с терапией так и с образом жизни. Относительно липидов, в некоторых случаях есть доказательства влияния лечения, тогда как относительно увеличения массы тела нет существенных доказательств, которые касаются этого для любого конкретного лечения. Контроль липидов и глюкозы в крови осуществляется в соответствии с установленными рекомендациями относительно лечения ВИЧ. Липидные расстройства должны клинически регулироваться.

Нарушение митохондриальной функции после влияния in utero

Нуклеозидні и аналоги нуклеотидов приводят к поражению митохондрий разной степени, вызванного ставудином, диданозином и зидовудином. Приходили сообщения о митохондриальной дисфункции в ВІЛ-негативних детей раннего возраста, которые испытали влияние нуклеозидних аналогов in utero та/або в постнатальный период. Это касается преимущественно схем лечения, которые содержат зидовудин. Основными неблагоприятными реакциями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения(анемия, нейтропения) и метаболические нарушения(гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были кратковременными. Редко приходили сообщения о некоторых неврологических нарушениях, которые начинались позже(гипертония, судороги, аномальное поведение). На сегодня неизвестно, или такие неврологические нарушения являются временными, или постоянными. Такие результаты нужно учитывать для любого ребенка, который испытал влияние аналогов нуклеозиду и нуклеотида, с которыми связаны серьезные клинические нарушения неизвестной этиологии, особенно неврологические, in utero. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации относительно применения антиретровирусного лечения беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время введения комбинированной антиретровирусной терапии(КАРТ) может возникнуть зажигательная реакция на асимптоматичный или остаточный оппортунистичный патоген, что может быть причиной серьезных клинических состояний или усиления симптомов. Типично такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев от начала КАРТ. Соответствующими примерами является цитомегаловирусный ринит, генерализуемые та/або вогнищеви микобактериальни инфекции и пневмония Pneumocystis jirovecii. Любые зажигательные симптомы следует оценивать и в случае необходимости назначать лечение.

Сообщалось также об аутоимунни заболеваниях(такие как болезнь Грейвса), которые развиваются в условиях иммунной реактивации; однако зарегистрированное время до возникновения болезни очень варьировалось и эти явления могут наблюдаться через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Хотя этиология считается многофакторной(включая применение кортикостероидов, употребления алкоголя, тяжелое угнетение иммунитета, высокое значение индекса массы тела), случаи остеонекроза наблюдались, в частности, у пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием та/або длительным влиянием КАРТ. Пациентам следует обратиться за советом к врачу, если они чувствуют боли в суставах, негибкость суставов или затруднения во время движений.

Пациенты пожилого возраста.

Применения тенофовиру дизопроксилу не исследовали пациентам возрастом свыше 65 лет. Пациенты пожилого возраста часто имеют сниженную функцию почек, потому следует соблюдать осторожность при назначении этим пациентиам тенофовиру дизопроксилу фумарата.

Віреад в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, по 300 мг содержит лактозы моногидрат. Следовательно, пациенты с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, лактазна недостаточность Лаппа или нарушение глюкозо-галактозного всасывания, не должны принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Небольшое количество данных о применении препарата беременными(300-1000 завершенные беременности) указывает на отсутствие мальформации или токсичности для эмбриона/новорожденного, связанной с тенофовиру дизопроксилу фумаратом. По результатам исследований на животных не было выявлено токсичного влияния на репродуктивную функцию. Применение тенофовиру дизопроксилу фумарата возможно в период беременности, если это необходимо.

Кормление груддю

Было выявлено, что тенофовир проникает в грудное молоко женщины. Существует недостаточное количество информации относительно влияния тенофовиру на новорожденных/младенцев. Поэтому Віреад не следует применять во время кормления груддю.

В целом, как правило, ВІЛ- и HBV- инфицированным женщинам не рекомендуется кормить груддю с целью избежания передачи ВІЛ- или HBV- инфекции ребенку.

Фертильность

Количество клинических данных относительно влияния тенофовиру дизопроксилу фумарата на фертильность ограничено. По результатам исследования на животных, неблагоприятного влияния применения тенофовиру дизопроксилу фумарата на фертильность выявлено не было.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не было проведено исследований влияния на способность руководить автомобилем и работать с другими механизмами. Пациенты должны быть поинформированы, что во время лечения тенофовиру дизопроксилу фумаратом возможное головокружение.

Способ применения и дозы

Лечение должен начинать врач, который имеет опыт в лечении Вич-инфекции та/або хронического гепатита B.

Дозирование

Взрослые

Рекомендованная доза для лечения ВИЧ или для лечения хронического гепатита В представляет 1 таблетку один раз на сутки, которые принимают перорально с едой.

Хронический гепатит В

Оптимальная длительность лечения неизвестна. Условиями для прекращения лечения могут быть:

- лечение пациентов с позитивной реакцией на антиген вируса гепатита В(HBeAg) без цирроза должно длиться по меньшей мере 6-12 месяцы после подтверждения сероконверсии HBe(исчезновение антигенов вируса гепатита В и ДНК-вирусу гепатита В с выявлением анти-НВе) или к сероконверсии HBs, или к исчезновению эффективности(см. раздел "Особенности применения"). После прекращения лечения следует регулярно проверять уровни АЛТ и ДНК-вирусу гепатита В в сыворотке крови с целью установления любых поздних рецидивов виремии;

- лечение пациентов с негативной реакцией на антиген вируса гепатита В без цирроза должно длиться по меньшей мере к сероконверсии HBs или появления признаков исчезновения эффективности лечения. В случае пролонгированного лечения, которое длится дольше 2 годов, рекомендуется регулярно проводить повторный пересмотр лечения, чтобы подтвердить, что избранная терапия остается подходящей для пациента.

Деть

ВИЧ‑1. Для подростков в возрасте от 12 к < 18 годы, масса тела которых ≥ 35 кг, рекомендованная доза Віреаду представляет 1 таблетку один раз на сутки, которые принимают перорально с едой(см. разделы "Побочные реакции" и "Фармакодинамика").

Хронический гепатит B. Для подростков в возрасте от 12 к < 18 годы, масса тела которых ≥ 35 кг, рекомендованная доза Віреаду представляет 1 таблетку один раз на сутки, которые принимают перорально с едой(см. разделы "Побочные реакции" и "Фармакодинамика"). Оптимальная длительность лечения на сегодня неизвестна.

Пропущенная доза

Если пациент пропустил прием дежурной дозы препарата Віреад и с момента надлежащего приема не прошло 12 часы, пациенту следует как можно быстрее принять препарат с едой, потом придерживаться обычного расписания приема препарата. Если пациент пропустил прием дежурной дозы препарата Віреад и с момента надлежащего приема прошло больше 12 часов, то есть почти наступило время принимать следующую дозу препарата, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а необходимо продолжить прием препарата по расписанию.

Если в течение 1 часа после приема препарата Віреад у пациента возникло блюет, ему следует принять еще одну таблетку. Если блюет возникло у пациента больше чем через 1 час после приема Віреаду, принимать еще одну таблетку нет потребности.

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. На сегодня нет данных, на основе которых можно дать рекомендации относительно дозирования для пациентов в возрасте от 65 лет(см. раздел "Особенности применения").

Почечная недостаточность. Тенофовір выводится из организма вместе с мочой, потому пациенты с почечной дисфункцией испытывают повышенное влияние тенофовиру.

Взрослые. Даны о безопасности и эффективности применения тенофовиру дизопроксилу фумарата пациентам с умеренными и тяжелыми почечными нарушениями(клиренс креатинина < 50 мл/хв) ограничены. Оценка показателей безопасности в случае легких почечных нарушений(клиренс креатинина 50-80 мл/хв) в долговременной перспективе не проводилась. По этой причине пациентам с почечными нарушениями тенофовиру дизопроксилу фумарат следует применять, если потенциальная польза лечения считается такой, которая преобладает риск. Корректировка интервала дозирования рекомендуется для пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/хв, включая пациентов, которые проходят гемодиализ.

Легкие почечные нарушения(клиренс креатинина 50-80 мл/хв). Ограниченные даны, полученные в результате клинических исследований, для пациентов с незначительными почечными нарушениями свидетельствуют в пользу применения тенофовиру дизопроксилу фумарата один раз на сутки.

Умеренные почечные нарушения(клиренс креатинина 30-49 мл/хв). Прием 1 таблетки Віреаду каждые 48 часы возможен на основе моделирования фармакокинетичних данных разовой дозы в ВІЛ-негативних субъектов и субъектов, не инфицированных вирусом гепатита В, с разными степенями почечных нарушений, в том числе терминальной стадией почечной недостаточности, что нуждались гемодиализа. однако такое дозирование не было подтверждено в пределах клинических исследований. Вследствие этого клиническую реакцию на лечение и функцию почек у таких пациентов нужно внимательно контролировать(см. раздел "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Пациенты с тяжелыми почечными нарушениями(клиренс креатинина < 30 мл/хв) и пациенты, которые находятся на гемодиализе. Соответствующая корректировка дозы не может быть применена из-за отсутствия таблетки с другим содержимым действующего вещества, следовательно, применение препарата пациентам этой группы не рекомендуется. Если альтернативное лечение отсутствует, можно применить продленные интервалы введения таким образом:

- при тяжелых почечных нарушениях: по 1 таблетке Віреаду принимать каждые 72-96 часы(дважды на неделю);

- пациентам, которые находятся на гемодиализе, : по 1 таблетке Віреаду каждые 7 сутки по завершению сеанса гемодіалізу*.

* В целом, прием 1 раз в неделю, допуская 3 сеансы гемодиализа на неделю, длительностью приблизительно 4 часы каждый, или после 12 часов кумулятивного гемодиализа.

Отмеченные корректировки интервала доз не были подтверждены в пределах клинических исследований. Моделирование дает основания допустить, что длительный интервал дозирования Віреаду в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, не является оптимальным и может привести к повышенной токсичности и, возможно, неадекватной реакции. По этой причине клиническую реакцию на лечение и функцию почек нужно контролировать(см. раздел "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Нельзя дать рекомендаций относительно дозирования для пациентов, которым не применяют гемодиализ, с клиренсом < 10 мл/мин.

Деть. Применение тенофовиру дизопроксилу фумарата не рекомендуется детям с нарушением функции почек(см. раздел "Особенности применения").

Печеночные нарушения. Для пациентов с печеночными нарушениями нет необходимости в корректировке дозы(см. раздел "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

При прекращении приема Віреаду пациентами с хроническим гепатитом B, с сопутствующим инфицированием ВИЧ или без него, нужно внимательно наблюдать по состоянию пациентов с целью выявления признаков обострения гепатита(см. раздел "Особенности применения").

Способ применения

Таблетки Віреад следует принимать один раз на сутки, перорально, с едой.

Если пациенты имеют трудности с глотанием, таблетки Віреад можно измельчить и растворить приблизительно в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока и сразу выпить.

Деть.

Безопасность и эффективность применения тенофовиру дизопроксилу фумарата детям до 12 лет и массой тела < 35 кг не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Симптомы

В случае передозировки за пациентом следует наблюдать для выявления признаков токсичности(см. раздел "Побочные реакции"), если необходимо, следует применять стандартное пидтримуюче лечение.

Лечение

Тенофовір может удаляться с помощью гемодиализа, медианное значение клиренса тенофовиру представляет 134 мл/мин. Выведение тенофовиру с помощью перитонеального диализа не исследовалось.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

ВІЛ- 1 и гепатит В. Редко сообщалось о случаях почечных нарушений, почечной недостаточности и нечастых случаях проксимальной почечной тубулопатии(в том числе синдром Фанконі), что иногда приводили к костным аномалиям(редко - к переломам) у пациентов, которые принимали тенофовиру дизопроксилу фумарат. Для пациентов, которые принимают Віреад, рекомендуется контроль за почечной функцией(см. раздел "Особенности применения").

ВІЛ- 1. Побочные реакции в случае лечения тенофовиру дизопроксилу фумаратом в сочетании с другими антиретровирусными препаратами могут ожидаться приблизительно у одной трети пациентов. Это обычно явления со стороны желудочно-кишечного тракта от легкого к умеренной степени тяжести. Приблизительно 1% пациентов, которые получали лечение тенофовиру дизопроксилу фумаратом, прекратили лечение через явления со стороны желудочно-кишечного тракта.

Не рекомендуется одновременное введение тенофовиру дизопроксилу фумарата и диданозину, поскольку это приводит к повышению риска побочных реакций(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидозу, иногда с летальным следствием(см. раздел "Особенности применения").

Гепатит В. Побочные реакции в случае лечения тенофовиру дизопроксилу фумаратом(по большей части незначительные) могут ожидаться в близко 25% пациентов. Во время клинических исследований при участии пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, самой частой побочной реакцией на тенофовиру дизопроксилу фумарат была тошнота(5,4%).

Сообщалось о случаях сильного обострения гепатита у пациентов, которые получали терапию, а также пациентов, которые прекратили лечение гепатита В(см. раздел "Особенности применения").

Возведенная таблица побочных реакций

Оценка побочных реакций на тенофовиру дизопроксилу фумарат основана на данных безопасности, которые были получены в ходе клинических исследований и постмаркетингового анализа. Все побочные реакции указаны в таблице 2.

Клинические исследования ВІЛ- 1. Оценка побочных реакций по данным клинического исследования ВІЛ- 1 основывается на результатах двух исследований, в пределах которых 653 пациенты, которые раньше получали лечение, принимали тенофовиру дизопроксилу фумарат(n =3D 443) или плацебо(n =3D 210) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в течение 24 недель, а также на данных двойного слепого сравнительного контролируемого исследования, в пределах которого 600 пациенты, которые раньше не получали лечения, принимали 245 мг тенофовиру дизопроксилу(в виде фумарата) (n =3D 299) или ставудин(n =3D 301) в сочетании с ламивудином и ефавирензом в течение 144 недель.

Клинические исследования гепатита В. Оценка побочных реакций по данным клинического исследования гепатита В главным образом основывается на результатах двух двойных слепых сравнительных контролируемых исследований, в пределах которых 641 пациент с хроническим гепатитом В и компенсированным заболеванием печенки получал 245 мг тенофовиру дизопроксилу(в виде фумарата) ежедневно(n =3D 426) или адефовиру дипивоксилу 10 мг ежедневно(n =3D 215) в течение 48 недель. Побочные реакции, которые наблюдались в течение 384-недельного непрерывного лечения, отвечали профилю безопасности тенофовиру дизопроксилу фумарата. После начального снижения приблизительно на 4,9 мл/хв(за уравнением Кокрофта - Голта) или 3,9 мл/хв/1,73 м2(за уравнением модификации диеты при заболеваниях почек [MDRD]) после первых 4 недель лечения уровень ежегодного снижения функции почек сравнительно с исходным уровнем, о котором сообщали у пациентов, которые проходили лечение тенофовиру дизопроксилу фумаратом, представлял 1,41 мл/хв на год(за уравнением Кокрофта - Голта) и 0,74 мл/хв/1,73 м2 на год(за уравнением MDRD).

Пациенты с декомпенсированным заболеванием печенки. Профиль безопасности тенофовиру дизопроксилу фумарата для пациентов с декомпенсированным заболеванием печенки оценивался во время двойного слепого активно контролируемого исследования(GS - US - 174-0108), в пределах которого пациенты получали лечение тенофовиру дизопроксилу фумаратом(n =3D 45) или емтрицитабином и тенофовиру дизопроксилу фумаратом(n =3D 45) или ентекавиром(n =3D 22) в течение 48 недель.

В группе приема тенофовиру дизопроксилу фумарата 7 % пациенты прекратили лечение через побочные реакции, а в 9 % пациентов наблюдалось подтвержденное повышение креатинина в сыворотке ≥ 0,5 мг/дл или подтвержденный уровень фосфата в сыворотке < 2 мг/дл до 48 недели. Статистически значимой разницы между группой комбинированного приема тенофовиру и группой приема ентекавиру не было. Через 168 недели у 16%(в 7 из 45) пациентов группы приема тенофовиру дизопроксилу фумарата, у 4%(в 2 из 45) пациентов группы приема емтрицитабину и тенофовиру дизопроксилу фумарата и у 14%(в 3 из 22) пациентов группы приема ентекавиру наблюдалась непереносимость. У 13%(в 6 из 45) пациентов группы приема тенофовиру дизопроксилу фумарата, у 13%(в 6 из 45) пациентов группы приема емтрицитабину и тенофовиру дизопроксилу фумарата и в 9 % (в 2 из 22) пациентов группы приема ентекавиру было подтверждено увеличение сывороточного креатинина ≥ 0,5 мг/дл или подтвержденный уровень фосфата в сыворотке < 2 мг/дл.

На 168 неделе в этой популяции пациентов с декомпенсированным заболеванием печенки частота летальных случаев представляла 13%(в 6 из 45) в группе приема тенофовиру дизопроксилу фумарата, 11%(в 5 из 45) в группе приема емтрицитабину и тенофовиру дизопроксилу фумарата и 14%(в 3 из 22) в группе приема ентекавиру. Частота возникновения гепатоцеллюлярной карциномы представляла 18%(в 8 из 45) в группе приема тенофовиру дизопроксилу фумарата, 7%(в 3 из 45) в группе приема емтрицитабину и тенофовиру дизопроксилу фумарата и 9%(в 2 из 22) в группе приема ентекавиру.

Сообщалось о том, что субъекты с высоким показателем за классификацией Child - Pugh - Turcotte на начальном уровне имели высший риск развития серьезных побочных реакций(см. раздел "Особенности применения").

Пациенты с хроническим гепатитом B, резистентные к ламивудину. Новых побочных реакций к тенофовиру дизопроксилу фумарата не было выявлено в рандомизированном двойном слепом исследовании(GS - US - 174-0121), в котором 280 пациенты, резистентные к ламивудину, получали лечение тенофовиру дизопроксилу фумаратом(n =3D 141) или емтрицитабином/тенофовиру дизопроксилу фумаратом(n =3D 139) в течение 240 недель.

Побочные реакции с потенциальным(по меньшей мере возможным) отношением к лечению отмечены ниже за классами систем органов и частотой. В пределах каждой группы за частотой нежелательные явления приведены в порядке уменьшения серьезности. Побочные реакции за частотой определяются как: очень часто(≥ 1/10), часто(от ≥ 1/100 к < 1/10), нечасто(от ≥ 1/1000 к < 1/100) и редко(от ≥ 1/10 000 к < 1/1000).

Таблица 2

Возведенная таблица побочных реакций, связанные с приемом тенофовиру дизопроксилу фумарата, на основе клинического исследования и постмаркетингового анализа

1 Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной почечной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с тенофовиру дизопроксилу фумаратом при отсутствии этого заболевания.

2 Побочная реакция была установлена во время постмаркетингового исследования, но не наблюдалась во время рандомизированных контролируемых исследований или программы расширенного доступа к тенофовиру дизопроксилу фумарата. Категория частоты была установлена из статистических расчетов на основе общего количества пациентов, которые принимали тенофовиру дизопроксилу фумарат в пределах рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа(n =3D 7319).

Описание отдельных побочных реакций

ВІЛ- 1 и гепатит В.

Почечная недостаточность. Поскольку препарат Віреад может привести к нарушению работы почек, рекомендуется контроль за функцией почек(см. разделы "Особенности применения" и "Резюме профиля безопасности"). Проксимальная почечная тубулопатия в целом была вылечена или наблюдалось улучшение после прекращения приема тенофовиру дизопроксилу фумарата. Однако у некоторых пациентов процесс снижения клиренса креатинина полностью не прекратился, невзирая на отмену применения тенофовиру дизопроксилу фумарата. Пациенты с риском нарушения функции почек(например пациенты с исходными факторами риска почечных нарушений, пациенты с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или пациенты, которые получают сопутствующее лечение нефротоксичности) имеют повышенный риск неполного возобновления функции почек, невзирая на прекращение приема тенофовиру дизопроксилу фумарата(см. раздел "Особенности применения").

ВІЛ- 1.

Взаимодействие из диданозином. Одновременный прием тенофовиру дизопроксилу фумарата и диданозину не рекомендуется, поскольку это приводит к повышению на 40-60 % системной экспозиции диданозину, что увеличивает риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Редко сообщалось о случаях развития панкреатита и лактоацидозу, иногда с летальным следствием.

Метаболические отклонения. Масса тела и уровень липидов и глюкозы в крови могут расти при антиретровирусной терапии(см. раздел "Особенности применения").

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время введения комбинированной антиретровирусной терапии(КАРТ) может возникнуть зажигательная реакция на асимптоматичный или остаточный оппортунистичный патоген. Также сообщалось об аутоимунни заболевании(такие как болезнь Грейвса); однако зарегистрированное время до возникновения болезни очень варьировалось и эти явления могут наблюдаться через много месяцев после начала лечения(см. раздел "Особенности применения").

Остеонекроз. Случаи остеонекроза наблюдались у пациентов с общеопределенными факторами риска, развитым ВИЧ-заболеванием или длительным влиянием КАРТ. Частота возникновения отмеченного явления неизвестна(см. раздел "Особенности применения").

Гепатит В.

Обострение гепатита в течение лечения. В пределах исследований при участии пациентов, которые раньше не принимали нуклеозиди, повышение уровня АЛТ в течение лечения с превышением верхнего предела нормы в 10 разы и превышением начального уровня в 2 разы наблюдалось в 2,6 % пациентов, которые получали лечение тенофовиру дизопроксилу фумаратом. Повышение уровня АЛТ мало среднее время проявления 8 недели, корегувалося длительным лечением. В большинстве случаев такие повышения АЛТ связывались с ≥ 2 log10 копий/мл уменьшением вирусной нагрузки, которая предшествовала или совпадала с повышением АЛТ. В течение лечения рекомендуется контроль за функцией печенки(см. раздел "Особенности применения").

Обострение гепатита после прекращения лечения. После прекращения терапии гепатита В у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита(см. раздел "Особенности применения").

Применение подросткам

ВІЛ- 1.

Побочные реакции оценивали в одном рандомизированном исследовании(исследование GS - US - 104-0321) при участии 87 ВІЛ-1-інфікованих пациентов-подростков(в возрасте от 12 к < 18 годы), которые получали лечение тенофовиру дизопроксилу фумаратом(n =3D 45) или плацебо(n =3D 42) в комбинации с другими антиретровирусными препаратами в течение 48 недель(см. раздел "Фармакодинамика"). Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов подросткового возраста, которые получали лечение тенофовиру дизопроксилу фумаратом, отвечали таким у взрослых во время клинических исследований применения тенофовиру дизопроксилу фумарата(см. раздел "Возведенная таблица побочных реакций" и "Фармакодинамика").

У ВІЛ-1-інфікованих подростков Z- показатели минеральной плотности костей(МЩК), которые наблюдались при приеме тенофовиру дизопроксилу фумарата, были ниже, чем при применении плацебо.

Хронический гепатит B.

Побочные реакции оценивали в одном рандомизированном исследовании(исследование GS‑US‑174‑0115) при участии 106 пациентов подросткового возраста(от 12 к < 18 годы) с хроническим гепатитом B, которые получали лечение тенофовиру дизопроксилом 245 мг(в виде фумарата) (n =3D 52) или плацебо(n =3D 54) в течение 72 недель. Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов подросткового возраста, которые получали лечение тенофовиру дизопроксилу фумаратом, отвечали таким у взрослых в ходе клинических исследований применения тенофовиру дизопроксилу фумарата(см. раздел "Возведенная таблица побочных реакций" и "Фармакодинамика").

Снижение МЩК наблюдалось в HBV- инфицированных подростков. Z‑показатель МЩК, который наблюдался у пациентов, которые получали лечение тенофовиру дизопроксилу фумаратом, отвечал такому у пациентов, которые получали плацебо(см. разделы "Особенности применения"" и "Фармакодинамика").

Другие особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Исследование действия тенофовиру дизопроксилу фумарата на пациентов возрастом свыше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста более склонны иметь сниженную почечную функцию, потому во время лечения тенофовиру дизопроксилу фумаратом этой популяции следует соблюдать осторожность(см. раздел "Особенности применения").

Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку тенофовиру дизопроксилу фумарат может привести к нефротоксичности, рекомендуется контролировать почечную функцию всех пациентов с почечной недостаточностью, которые принимают Віреад(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения" и "Фармакокинетика"). Не рекомендуется применение тенофовиру дизопроксилу фумарата детям с нарушением функции почек(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

В случае возникновения побочных реакций обратитесь к врачу.

Срок пригодности. 5 годы.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 30 таблетки в полиэтиленовых флаконах с крышкой с функцией защиты от детей. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Гілеад Сайєнсиз Айеленд ЮС / Gilead Sciences Ireland UC.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

ИДА Бізнес и Технолоджі Парк, Каррігтохілл, Ко. Корк, Ирландия / IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland.