Харвони

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ХАРВОНІ

(HARVONI®)

Состав:

действующие вещества: ледипасвир, софосбувир;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 90 мг ледипасвиру и 400 мг софосбувиру;

вспомогательные вещества: коповидон, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрию кроскармелоза, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат; оболочка таблетки : поливиниловий спирт частично гидролизованный, титану диоксид(E 171), макрогол 3350, тальк.

Врачебная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые ромбовидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с рельефной надписью "GSI" с одной стороны и "7985" из противоположного.

Фармакотерапевтична группа.

Противовирусные средства для системного приложения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения инфекции вируса гепатита С(HCV).

Код АТХ J05A P51.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Ледіпасвір - ингибитор ВГС, мишенью которого является белок NS5A ВГС, необходим для репликации РНК и сбора вириона ВГС. Поскольку NS5A не имеет ферментативной активности, биохимическое подтверждение ингибування NS5A под действием ледипасвиру на данное время невозможно. Исследование іn vitro из выборочной и перекрестной резистентности показали, что ледипасвир действует на NS5A, как на объект своего влияния. Софосбувір - пангенотиповий ингибитор РНК-залежної РНК-полімерази NS5A ВГС, необходимой для репликации вируса.

Софосбувір - это депо-форма нуклеотида, которая в результате внутриклеточного метаболизма превращается в фармакологически активный уридинаналоговий трифосфат(GS - 461203), что может включаться в РНК ВГС полимеразой NS5B и играть роль терминатора синтеза. GS - 461203(активный метаболит софосбувиру) не является ингибитором ДНК- и РНК-полімераз человека и не является ингибитором митохондриальной РНК-полімерази.

Противовирусная активность

Значение EC50 ледипасвиру и софосбувиру относительно полноцепного или причудливого репликона, который кодирует последовательности NS5A и NS5B в клинических культурах, приведенные в таблице 1. Добавление сыворотки крови человека в концентрации 40% не влияло на противовирусную активность софосбувиру, однако в 12 разы снижало противовирусную активность ледипасвиру против репликона ВГС генотипа 1a.

Таблица 1. Активность ледипасвиру и софосбувиру против причудливого репликона

a Переходный репликон, который содержит NS5A или NS5B, выделен у пациентов.

b Причудливый репликон, который несет гены NS5A из генотипов 2b, 5a, 6a и 6e, использовались при изучении ледипасвиру, а причудливый репликон, который несет гены NS5B из генотипов 2b, 5a или 6a, использовался при изучении софосбувиру.

Резистентность

В культурах клеток

Репликон ВГС со сниженной чувствительностью к ледипасвиру был отобран в культурах клеток для генотипов 1a и 1b. Сниженная чувствительность к ледипасвиру была связана с первичной NS5A заменой Y93H в генотипах 1a и 1b. Кроме того, в репликоне в составе генотипа 1а возникло замещение Q30E. Сайт-специфичный мутагенез RAV NS5A показал, что заменами, которые приводят к >100 - и ≤1000-кратного изменения чувствительности к ледипасвиру, есть замены Q30H/R, L31I/M/V, P32L и Y93T в генотипе 1a и P58D и Y93S в генотипе 1b; и заменами, которые приводят к >1000-кратного изменения, есть M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S в генотипе 1a и A92K и Y93H в генотипе 1b.

Репликон ВГС со сниженной чувствительностью к софосбувиру отобран в культурах клеток для разных генотипов, в том числе 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Сниженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичной NS5B заменой S282T в репликоне всех изученных генотипов. Сайт-специфичный мутагенез замещенного фрагменту S282T в репликоне 8 генотипы привел к снижению чувствительности к софосбувиру в 2-18 разы, и снижения способности до вирусной репликации на 89-99% в сравнении с соответствующим диким типом.

В клинических исследованиях, генотип 1

Результаты совокупного анализа пациентов, которые принимали ледипасвир/софосбувир в исследованиях 3 фазы(ION‑3, ION‑1 и ION‑2), показали, что 37 пациенты(29 с генотипом 1a и 8 с генотипом 1b) подходили для анализа резистентности через вирусологическую неудачу или преждевременное завершение приема исследуемого препарата, при содержимом РНК ВГС>1000 МО/мл. Данные углубленного секвенирования NS5A и NS5B после исходного уровня(предельное значение анализа 1%) были получены для 37/37 и 36/37 пациенты соответственно.

Варианты NS5A, ассоциируемые с резистентностью(ВАР), установленные после исходного уровня в изолятах от 29/37 пациентов(22/29 - генотипу 1a и 7/8 - генотипу 1b), которые не достигли стабильного вирусологического ответа(СВВ). Из 29 пациентов с генотипом 1a, пригодных к анализу резистентности, в 22 из 29(76%) пациентов имелся один или больше ВАРЫ NS5A за координатами K24, M28, Q30, L31, S38 и Y93 на момент неудачи, причем у остальных 7/29 пациенты на момент неудачи не выявлено ни одного ВАР NS5A. Наиболее распространенными вариантами были Q30R, Y93H и L31M. Из 8 пациентов с генотипом 1b, пригодных к анализу резистентности, в 7/8(88%) пациентов имелся один или больше ВАРЫ NS5A в положениях L31 и Y93 на момент неудачи, причем в 1/8 пациентов на момент неудачи не выявлен ВАР NS5A. Наиболее распространенным вариантом был Y93H. Из 8 пациентов, в которых на момент неудачи отсутствовали ВАР NS5A, 7 пациенты прошли 8-недельный курс лечения(n=3D3 из ледипасвиром/софосбувиром; n=3D4 из ледипасвиром/софосбувиром + рибавирином) и 1 пациента прошел курс лечения ледипасвиром/софосбувиром длительностью 12 недели. При анализе фенотипов установлено, что изоляты пациентов, в которых выявлен ВАР NS5A на момент неудачи, после исходного уровня характеризуются сниженной чувствительностью к ледипасвиру от 20 - к по меньшей мере 243 раз(наивысшая изученная доза). Сайт-специфичный мутагенез замещенных фрагментов Y93H обоих генотипов 1a и 1b, а также замещенных фрагментов Q30R и L31M генотипа 1a привел к сниженной чувствительности к ледипасвиру(кратность изменений EC50 от 544 до 1677 раз).

Замещенный фрагмент S282T в NS5B, что определяет резистентность к софосбувиру, не был зарегистрирован ни в одном изоляте при вирусологической неудаче в исследованиях 3 фазы. Однако замену NS5B S282T в совокупности с заменами NS5A L31M, Y93H и Q30L установлено у одного пациента с неудачей через 8 недели лечения ледипасвиром/софосбувиром в исследовании 2 фазы(LONESTAR). Этот пациент в дальнейшем прошел повторный курс лечения ледипасвиром/софосбувиром + рибавирином в течение 24 недель и достиг СВВ по завершению лечения.

В исследовании SIRIUS в 5 пациентов с вирусом генотипа 1 отмеченный рецидив инфекционного заболевания после проведения лечения ледипасвиром/софосбувиром при одновременном использовании рибавирину или без него. ВАР NS5A во время рецидива имелись в 5/5 пациентов(при генотипе 1а : Q30R/H + L31M/V [n=3D1] но Q30R [n=3D1]; при генотипе 1b: Y93H [n=3D3]).

В исследовании SOLAR - 1 в 13 пациентов с вирусом генотипа 1 отмеченный рецидив инфекционного заболевания после проведения лечения ледипасвиром/софосбувиром, при одновременном применении рибавирину. ВАР NS5A во время рецидива имелись в 11/13 пациентов(при генотипе 1а : лишь Q30R [n=3D2], Y93C [n=3D1], Y93H/C [n=3D2], Q30R+H58D [n=3D1], M28T+Q30H [n=3D1]; при генотипе 1b: Y93H [n=3D3], Y93H/C [n=3D1]).

В клинических исследованиях, генотип 2, 3, 4, 5 и 6

ВАР NS5A : ни один пациент, инфицированный генотипом 2, не имел рецидива в течение клинического исследования, таким образом, данные относительно ВАР NS5A на момент неудачи отсутствуют.

У пациентов, инфицированных генотипом 3, в которых наблюдалась вирусологическая неудача, продуцирование ВАР NS5A(в том числе увеличение количества ВАР, присутствующих на выходном уровни) в основном не наблюдалось на момент неудачи(n=3D17).

При инфицировании генотипом 4, 5 и 6 только малое количество пациентов прошли оценивание(всего 5 пациенты с неудачей). Замена NS5A Y93C возникла при ВГС в 1 пациента(генотип 4), тогда как ВАР NS5A, присутствующие на выходном уровни, наблюдались на момент неудачи у всех пациентов.

ВАР NS5B : замена NS5B S282T возникла при ВГС в 1/17 случаи неудачи при генотипе 3, а также при ВГС в 1/3, 1/1 и 1/1 случая неудачи при генотипах 4, 5 и 6 соответственно.

Влияние вариантов, ассоциируемых с резистентностью ВГС на выходном уровни, на последствия лечения

Генотип 1

Проведен анализ для изучения связи между ВАР NS5A на исходном уровне и последствиями лечения. Результаты совокупного анализа в исследованиях 3 фазы показали, что у 16% пациентов на выходном уровни установленное наличие ВАР NS5A за популяцию или глубокой последовательностью независимо от подтипа. ВАР NS5A на выходном уровни были выраженнее у пациентов, в которых зарегистрирован рецидив в исследованиях 3 фазы.

После 12-недельного лечения ледипасвиром/софосбувиром без рибавирину пациентов, которые проходили терапию(группа 1 исследование ION - 2), у 4/4 пациентов из ВАР NS5A на выходном уровни, в которых кратность изменений при применении ледипасвиру складывала ≤100, достигли СВВ. В той же группе лечения все пациенты из ВАР NS5A, в которые кратность изменений складывала >100, рецидив был у 4/13(31%) в сравнении с 3/95(3%) у пациентов без ВАР на выходном уровни или ВАР, который содержал кратность изменений ≤100.

После 12-недельного курса лечения ледипасвиром/софосбувиром из рибавирином у пациентов, с компенсированным циррозом(SIRIUS, n=3D77), которые проходили терапию, 8/8 пациенты из ВАР NS5A на выходном уровни, которые привели к >100-кратного снижения чувствительности к ледипасвиру, достигли СВВ12.

Группа ВАР NS5A, которые привели к >100-кратного сдвига и наблюдались у пациентов, были следующими замещениями в генотипе 1а(M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) или в генотипе 1b(Y93H). Часть таких ВАР NS5A на выходном уровни, установленных путем углубленного секвенирования, колебалась от очень низкой(предельное значение для анализа равняется 1%) к высокой(основная часть популяции с отобранными образцами плазмы).

Замещение S282T, ассоциируемое с резистентностью к софосбувиру, не было найдено в последовательности NS5B на выходном уровни у любого пациента в исследованиях 3 фазы, за популяцией или углубленным секвенированием. СВВ достигнуто у 24 пациентов(n=3D20 в случае L159F+C316N; n=3D1 в случае L159F и n=3D3 в случае N142T), в которых на выходном уровни были имеющиеся варианты, ассоциируемые с резистентностью к нуклеозидних ингибиторам NS5B.

После 12-недельного лечения ледипасвиром/софосбувиром из рибавирином пациентов после трансплантации печенки с компенсированным заболеванием печенки(SOLAR - 1) в ни одного(n =3D 8) из пациентов, в которых на выходном уровни имелись ВАР NS5A, которые приводили к кратности изменений при применении ледипасвиру в >100, не было рецидивов. После проведенного лечения ледипасвиром/софосбувиром из рибавирином в течение 12 недель среди пациентов с декомпенсированным заболеванием(независимо от того, или была проведена трансплантация печенки) в 3/7 пациентов из ВАР NS5A, которые приводили к >100‑кратного снижения чувствительности к ледипасвиру, отмечен рецидив сравнительно с 4/68 пациенты без ВАР на выходном уровни или из ВАР, которые приводили до ≤100‑кратного снижения чувствительности к ледипасвиру.

Генотипы 2, 3, 4, 5 и 6

Учитывая ограниченность исследования, влияние исходного уровня ВАР NS5A на результат лечения пациентов из ХГС генотипа 2, 3, 4, 5 или 6 не был оценен в полной мере. Никаких значительных отличий между результатами лечения в случае присутствия или отсутствия ВАР NS5A на выходном уровни не наблюдалось.

Перекрестная резистентность

Ледіпасвір был в полной мере активным относительно ассоциируемого с резистентностью замещения S282T в NS5B, причем все ассоциируют с резистентностью к ледипасвиру замещению в NS5A в полной мере подлежали действия софосбувиру. Как софосбувир, так и ледипасвир были в полной мере активными относительно замещений, ассоциируемых с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия по отличным механизмам действия, например, ненуклеозидних ингибиторов NS5B и протеазних ингибиторов NS3. Замещения NS5A, которые определяли резистентность к ледипасвиру, могут подавлять противовирусную активность других ингибиторов NS5A.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После перорального приема ледипасвиру/софосбувиру ВГС-інфікованими пациентами медиана максимальной концентрации ледипасвиру в плазме крови наблюдалась через 4,0 часы после введения. Поглощение софосбувиру происходило быстро, медиана максимальной концентрации в плазме крови наблюдалась приблизительно через 1 час после приема. Медиана максимальной концентрации GS - 331007 в плазме крови наблюдалась через 4 часы после приема.

По результатам анализа популяционной фармакокинетики у ВГС-інфікованих пациентов, установлено, что в стационарном состоянии геометрически средняя AUC0‑24 ледипасвиру(n=3D2113), софосбувиру(n=3D1542) и GS - 331007(n=3D2113) складывали 7290, 1320 и 12 000 нг-год/мл соответственно. Cmax ледипасвиру, софосбувиру и GS - 331007 в стационарном состоянии складывали 323, 618 и 707 нг/мл, соответственно. AUC0‑24 и Cmax GS‑331007 были подобными у здоровых взрослых добровольцев и ВГС-інфікованих пациентов. В сравнении со здоровыми добровольцами(n=3D191), у ВГС-інфікованих пациентов AUC0‑24 и Cmax ледипасвиру были на 24% и 32% более низкими, соответственно. В диапазоне доз от 3 до 100 мг AUC ледипасвиру хранила пропорциональность дозе. В диапазоне доз от 200 до 400 мг AUC софосбувиру и GS - 331007 были почти пропорциональны дозе.

Влияние приема еды

В сравнении с состоянием натощак, разовый прием ледипасвиру/софосбувиру вместе с едой с умеренным или высоким содержимым жиров приводил к повышению AUC0‑inf софосбувиру приблизительно в 2 разы, однако незначительно влиял на Cmax софосбувиру. Показатели концентрации GS - 331007 и ледипасвиру не изменялись в присутствии еды любого типа. Принимать препарат Харвоні можно независимо от приема еды.

Распределение

Ледіпасвір связывается белками плазмы крови человека на >99,8%. После разового приема здоровыми добровольцами 90 мг [14C]‑ледипасвиру соотношение концентрации [14C]‑ледипасвиру в крови и плазме представляло от 0,51 до 0,66.

Софосбувір связывается белками плазмы крови человека приблизительно на 61‑65%, и связывание не зависит от концентрации препарата в пределах от 1 до 20 мкг/мл. Связывание GS - 331007 в плазме крови человека было минимальным. После разового приема здоровыми добровольцами 400 мг [14C]‑софосбувиру соотношение концентрации [14C]‑софосбувиру в крови и плазме представляло приблизительно 0,7.

Биотрансформация

In vitro не наблюдалось очевидного метаболизма ледипасвиру ферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4 человека. Имелся медленный оксидативный метаболизм, механизм которого не выяснен. После разового приема [14C]‑ледипасвиру в дозе 90 мг системная экспозиция определялась практически полностью исходным препаратом(> 98%). Неизменен ледипасвир также является основным соединением, которое выделяется с калом.

Софосбувір подлежит интенсивному метаболизму в печенке с образованием фармакологически активного трифосфату нуклеозидного аналогу GS - 461203. Активного метаболиту не выявлено. Путь метаболической активации включает последовательный гидролиз карбоксильно-эфирного компонента, который поддается превращению под действием катепсина А или карбоксилестерази 1 человека и фосфорамидатному расщеплению нуклеотидзвъязуючим белком 1 с гистидиновими триадами с дальнейшим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинових нуклеотидов. Результатом дефосфорилювання является образование нуклеозидного метаболиту GS - 331007, который невозможно эффективно фосфорилировать, со сниженной активностью к ВГС in vitro. В составе ледипасвиру/софосбувиру GS - 331007 определяет приблизительно 85% общей системной экспозиции.

Выведение

После разового перорального приема [14C]‑ледипасвиру в дозе 90 мг среднее общее выведение [14C]‑радиоактивных соединений с калом и мочой представляло 87%, причем основная часть радиоактивных веществ выводилась с калом(86%). Неизменен ледипасвир в составе кала представлял в среднем 70% введенной дозы, окисленный метаболит М19 складывал 2,2% дозы. На основании этих данных можно утверждать, что выделение неизмененного ледипасвиру с желчью является основным путем выведения, а выделение почками - второстепенным путем(приблизительно 1%). Медиана терминального периода полувыведения ледипасвиру у здоровых добровольцев после приема ледипасвиру/софосбувиру в состоянии натощак складывала 47 часы.

После разового перорального приема [14C]‑софосбувиру в дозе 400 мг среднее общее выведение дозы превышало 92%: приблизительно 80%, 14% и 2,5% выведение с мочой, калом и видихуваним воздухом соответственно. Основная часть дозы софосбувиру, что выводилась с мочой была в форме GS - 331007(78%), тогда как 3,5% выводилось в виде софосбувиру. Эти данные указывают на то, что почечный клиренс является основным путем выведения GS - 331007, причем большая часть выводилась путем активной секреции. Медиана терминального периода полувыведения софосбувиру и GS‑331007 после приема ледипасвиру/софосбувиру складывала 0,5 и 27 часы соответственно.

Ни ледипасвир, ни софосбувир не являются субстратами печеночных переносчиков-поглотителей, переносчика органических катионов(ОСТ) 1, полипептида-переносчика органических анионов(ОАТР) 1В1 или ОАТР1В3. GS - 331007 не является субстратом почечных переносчиков, в том числе переносчика органических анионов(ОАТ) 1, ОАТ3 или ОСТ2.

Потенциал ледипасвиру/софосбувиру относительно влияния на другие лекарственные препараты in vitro

При концентрациях, которые достигались в условиях клиники, ледипасвир не выступал в качестве ингибитора клеточного транспорта в печенке, в том числе касательно OATP 1B1 или 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, переносника-екструзора лекарственных препаратов и токсинов(MATE) 1, белка множественной медикаментозной резистентности(MRP) 2 или MRP4. Софосбувір и GS - 331007 не являются ингибиторами переносчиков лекарственных препаратов P‑gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, и GS - 331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Софосбувір и GS - 331007 не являются ингибиторами или индукторами ферментов CYP или уридиндифосфатглюкуронозилтрансферази(УГТ) 1А1.

Фармакокинетика в особенных популяциях

Расовая принадлежность и пол

Клинически значимых отличий в фармакокинетике ледипасвиру, софосбувиру или GS - 331007 на основании расовой принадлежности не наблюдалось. Клинически значимых отличий в фармакокинетике софосбувиру или GS - 331007 на основании пола не наблюдалось. AUC и Cmax ледипасвиру были соответственно на 77% и 58% более высокими у женщин, чем у мужчин, однако связки между статью и экспозицией ледипасвиру не были признаны клинически значимыми.

Пациенты пожилого возраста

Анализ популяционной фармакокинетики, проведенный среди ВГС-інфікованих пациентов, показал, что в пределах проанализированного векового диапазона(от 18 до 80 лет) возраст не имел клинически значимого влияния на экспозицию ледипасвиру, софосбувиру или GS - 331007. В клинические исследования ледипасвиру/софосбувиру включено 235 пациенты(8,6% от общего числа пациентов) в возрасте от 65 лет.

Почечная недостаточность

Фармакокинетику ледипасвиру изучали при условии разового введения ледипасвиру в дозе 90 мг ВГС-негативним пациентам с острой почечной недостаточностью(рШКФ <30 мл/хв за формулой Кокрофта-Голта, медиана [диапазон] CrCl 22 [17‑29] мл/хв). Не наблюдалось клинически значимых отличий в фармакокинетике ледипасвиру между здоровыми добровольцами и пациентами с острой почечной недостаточностью.

Фармакокинетику софосбувиру изучали у ВГС-негативних пациентов с легкой(рШКФ ≥50 и <80 мл/хв/1,73 м2), умеренной(рШКФ ≥30 и <50 мл/хв/1,73 м2), тяжелой почечной недостаточностью(рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м2) и пациентов из ТСНН, что требовало гемодиализа после разового введения софосбувиру в дозе 400 мг. В сравнении с пациентами с нормальной функцией почек(рШКФ >80 мл/хв/1,73 м2), AUC0‑inf софосбувиру была на 61%, 107% и 171% более высокой в случае легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточности, причем AUC0‑inf GS - 331007 была на 55%, 88% и 451% более высокой соответственно. У пациентов из ТСНН, в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек, AUC0‑inf софосбувиру была на 28% более высокой в случае приема софосбувиру за 1 час до гемодиализа и на 60% более высокой в случае приема софосбувиру через 1 час после гемодиализа. AUC0‑inf GS - 331007 у пациентов из ТСНН, которые принимали софосбувир за 1 час до гемодиализа и через 1 час после него, была по меньшей мере в 10 разы и в 20 разы более высокой соответственно. GS - 331007 эффективно выводится во время гемодиализа, причем коэффициент выведения складывает приблизительно 53%. После разового введения софосбувиру в дозе 400 мг в течение 4-часового гемодиализа выведено 18% введенной дозы софосбувиру. Беспечность и эффективность применения софосбувиру пациентами с острой почечной недостаточностью и ТСНН не установлена.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетику ледипасвиру изучали при условии разового приема ледипасвиру в дозе 90 мг ВГС-негативними пациентами с острой печеночной недостаточностью(класс C за классификацией СРТ). Экспозиция ледипасвиру в плазме крови(AUCinf) была подобной у пациентов с острой печеночной недостаточностью и пациентов контрольной группы с нормальной функцией печенки. Анализ популяционной фармакокинетики у ВГС-інфікованих пациентов показал, что цирроз не имел клинически значимого влияния на действие ледипасвиру.

Фармакокинетику софосбувиру изучали после 7-дневного приема софосбувиру в дозе 400 мг ВГС-інфікованими пациентами с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью(класс В и С за классификацией СРТ). В сравнении с пациентами с нормальной функцией печенки, AUC0‑24 софосбувиру была на 126% и 143% более высокой в случае умеренной и тяжелой печеночной недостаточности, причем AUC0‑24 GS - 331007 была на 18% и 9% более высокой соответственно. Анализ популяционной фармакокинетики у ВГС-інфікованих пациентов показал, что цирроз не имел клинически значимого влияния на действие софосбувиру и GS - 331007.

Масса тела

Масса тела не демонстрировала значительного влияния на экспозицию софосбувиру, согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики. Экспозиция ледипасвиру снижается с повышением массы тела, однако такая зависимость не признана клинически значимой.

Пациенты детского возраста

Фармакокинетика ледипасвиру, софосбувиру и GS - 331007 у пациентов детского возраста не установлено(см. раздел "Способ применения и дозы").

Клинические характеристики.

Показание.

Препарат Харвоні показан для лечения хронического гепатита С(ХГС) у взрослых пациентов(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенные меры безопасности" и "Фармакодинамика").

Касательно генотип-специфичной активности вируса гепатита С(ВГС) см. разделы "Особенные меры безопасности" и "Фармакодинамика".

Противопоказание.

Гиперчувствительность к активным компонентам или любому вспомогательному веществу.

Совместимое приложение из розувастатином(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Использование с сильными индукторами P- гликопротеина

Лекарственные препараты, которые являются сильными индукторами P- гликопротеина(P‑gp) в кишечнике(рифампицин, рифабутин, зверобой [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин). Сопутствующее приложение значительно снизит концентрацию ледипасвиру и софосбувиру в плазме крови и может привести к снижению эффективности препарата Харвоні(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Особенные меры безопасности.

Препарат Харвоні не следует применять вместе с другими лекарственными средствами, которые содержат софосбувир.

Генотип-специфічна активность

Рекомендованные для разных генотипов ВГС схемы лечения приведены в разделе "Способ применения и дозы". Информация из генотип-специфичной вирусологической и клинической активности приведенная в разделе "Фармакодинамика".

Клинические данные в поддержку применения препарата Харвоні для лечения пациентов, инфицированных ВГС генотипа 3, ограниченные(см. раздел "Фармакодинамика"). Относительная эффективность 12-недельного курса лечения, представленного ледипасвиром/софосбувиром + рибавирином, сравнительно с 24-недельным курсом лечения софосбувиром + рибавирином не исследована. Для всех пациентов с генотипом 3, что прошли курс терапии, а также больных циррозом печенки пациентов с генотипом 3, которые не проходили предыдущую терапию, рекомендованный 24-недельный курс консервативного лечения(см. раздел "Путь введения и дозы").

Клинические данные в поддержку применения препарата Харвоні для лечения пациентов, инфицированных ВГС генотипа 2 и 6, ограниченные(см. раздел "Фармакодинамика").

Тяжелая брадикардия и блокада сердечной проводимости

В случае супутньго применения Харвоні и амиодарону вместе с другими препаратами, которые замедляют сердечный ритм, или без таких препаратов, зарегистрированные случаи тяжелой брадикардии и блокады сердечной проводимости. Механизм этого явления не выяснен.

Совместимое приложение из амиодароном в течение периода клинической разработки софосбувиру с противовирусными препаратами прямого действия(ППД) было ограниченным. Такие случаи несут угрозу для жизни, потому амиодарон следует назначать пациентам, которые проходят курс лечения препаратом Харвоні, лишь при условии, что другие альтернативные противоаритмичные средства лечения плохо переносятся или противопоказанные.

Если сопутствующее применение амиодарону будет признано необходимым, после назначения препарата Харвоні рекомендовано проводить постоянный мониторинг состояния пациента. Если будет установлено, что пациент входит в группу высокого риска развития брадикардии, необходимо обеспечить непрерывный мониторинг в течение 48 часов в надлежащих условиях лечебного заведения.

Через длительный период полувыведения амиодарону следует обеспечить надлежащий мониторинг пациентов, которые прекратили курс приема амиодарону в течение последних нескольких месяцев и начинают курс приема препарата Харвоні.

Все пациенты, которые принимают препарат Харвоні в комбинации из амиодароном или с другими препаратами, которые снижают частоту сердечных сокращений, или без таких, должны знать симптомы брадикардии и блокады сердечной проводимости и обращаться за медицинской помощью сразу после возникновения таких симптомов.

Применение пациентам, которые раньше принимали противовирусные препараты прямого действия для лечения ВГС-інфекції

У пациентов, в которых лечения ледипасвиром/софосбувиром не дало эффекту, в большинстве случаев наблюдается наличие мутаций резистентности NS5A, которые снижают чувствительность к ледипасвиру(см. раздел "Фармакодинамика"). Некоторые данные указывают, что такие мутации NS5A не проявляют себя повторно в течение длительного дальнейшего наблюдения. На сегодня нет данных, которые бы подтвердили эффективность повторного лечения с использованием ингибитора NS5A пациентов, в которых эффективность ледипасвиру/софосбувиру отсутствовала. Аналогично, на сьгодни отсутствующие данные, которые бы подтвердили эффективность применения протеиназних ингибиторов NS3/4A пациентам, в которых предыдущий курс терапии с использованием протеиназних ингибиторов NS3/4A оказался неэффективным. Соответственно, такие пациенты могут быть зависимыми от других классов препарата для устранения ВГС инфекции. Следовательно, следует рассмотреть возможность удлинения периода лечения пациентов с неопределенными вариантами дальнейшей терапии.

Почечная недостаточность

Коррекция дозы препарата Харвоні для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью не нужна. Беспечность применения препарата Харвоні пациентам с тяжелой почечной недостаточностью(расчетная скорость клубочковой фильтрации [рШКФ] <30 мл/хв/1,73 м2) или терминальной стадией почечной недостаточности(ТСНН) с необходимостью проведения гемодиализа не изучена. В случае применения препарата Харвоні из рибавирином пациентам, в которых клиренс креатинина(CrCl) <50 мл/хв, следует также руководствоваться информацией, приведенной в инструкции для медицинского применения рибавирину(см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты с декомпенсированным циррозом печенки та/або пациенты, которые ожидают на трансплантацию печенки или перенесли трансплантацию печенки

Эффективность применения ледипасвиру/софосбувиру пациентам, инфицированным ВГС генотипа 5 и генотипу 6, с декомпенсированным циррозом печенки та/або тем, кто ожидает на трансплантацию печенки или перенесли трансплантацию печенки, не изучалась. Лечение препаратом Харвоні нужно проводить с учетом соотношения потенциальной пользы и рисков для каждого отдельного пациента.

Использование с умеренными индукторами P‑gp

Лекарственные средства, которые являются умеренными индукторами P‑gp в кишечнике(например, окскарбазепин), могут снижать концентрацию ледипасвиру и софосбувиру в плазме крови, которая приводит к снижению терапевтического эффекта препарата Харвоні. Сопутствующее применение таких лекарственных средств не рекомендовано вместе с Харвоні(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Применение некоторых средств антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ

Установлено, что препарат Харвоні приводит к повышению экспозиции тенофовиру, особенно в случае одновременного приложения с терапией ВИЧ с использованием тенофовиру дизопроксилу фумарата и активатора фармакокинетики(ритонавиру или кобицистату). Беспечность тенофовиру дизопроксилу фумарата на фоне применения препарата Харвоні и активатора фармакокинетики не изучена. Потенциальные риски и преимущества, связанные с сопутствующим применением препарата Харвоні и комбинированных таблеток елвітегравіру/кобіцистату/емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарата в фиксированной дозе или тенофовиру дизопроксилу фумарата вместе с усиленным протеазним ингибитором ВИЧ(например, атазанавиром или дарунавиром), необходимо учитывать всегда, особенно при лечении пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. За пациентами, которые принимают препарат Харвоні вместе с елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом или из тенофовиру дизопроксилу фумаратом и усиленным протеиназним ингибитором ВИЧ, необходимый контроль относительно возникновения нежелательных реакций, связанных с действием тенофовиру. Рекомендации из мониторинга функций почек изложены в инструкциях для медицинского применения тенофовиру дизопроксилу фумарата, емтрицитабину/тенофовиру дизопроксилу фумарата или елвітегравіру/кобіцистатату/емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарата.

Применение с редуктазними ингибиторами HMG - CoA

Сопутствующее применение препарата Харвоні и редуктазних ингибиторов HMG - CoA(статинив) может повлечь существенное повышение концентрации статинив, что приведет к повышенной достоверности развития миопатии и рабдомиолизу(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Сопутствующее инфицирование ВГС/ВГВ(вирус гепатита В)

Было поставлено в известность о случаях реактивации вируса гепатита В(ВГВ), некоторые из них летальные, под время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия. Следует проводить ВГВ скрининг для всех пациентов перед началом лечения. У пациентов с сопутствующим инфицированием ВГС/ВГВ есть риск реактивации ВГВ, потому они должны проходить мониторинг и получать лечение согласно текущим клиническим рекомендациям.

Пациенты детского возраста

Препарат Харвоні не рекомендовано назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет, поскольку беспечность и эффективность для такой популяции пациентов не установлены.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит лактозу. Следовательно, этот лекарственный препарат не следует назначать пациентам с такими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, лактазна недостаточность или синдром глюкозно-галактозной мальабсорбции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Поскольку в состав препарата Харвоні входит ледипасвир и софосбувир, любые виды взаимодействия, установленные для этих компонентов, могут возникать в случае лечения препаратом Харвоні.

Способность Харвоні влиять на действие других лекарственных средств

Ледіпасвір in vitro выступает в качестве ингибитора переносчика лекарственных средств P‑gp и белка, которая определяет резистентность к раку молочной железы(BCRP), и может усиливать поглощение в кишечнике одновременно применяемых субстратов этих переносчиков. Даны in vitro свидетельствуют о том, что ледипасвир может выступать в качестве слабого индуктора метаболизуючих ферментов, например CYP3A4, CYP2C и UGT1A1. При применении веществ, которые являются субстратами таких ферментов, одновременно с ледипасвиром/софосбувиром их концентрация в плазме крови может снижаться. Ледіпасвір in vitro приводил к ингибування CYP3A4 и UGT1A1 кишечнику. Лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном, а также те, что метаболизуються этими ферментами, следует назначать с осторожностью и вести постоянный мониторинг.

Способность других препаратов влиять на действие Харвоні

Ледіпасвір и софосбувир являются субстратами переносчиков лекарственных средств P‑gp и BCRP, в отличие от GS - 331007.

Препараты, которые являются сильными индукторами P‑gp(рифампицин, рифабутин, препараты зверобоя, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут значительно снизить концентрации ледипасвиру и софосбувиру в плазме крови, с соответствующим снижением терапевтической эффективности ледипасвиру/софосбувиру, и, таким образом, противопоказанное их приложение с препаратом Харвоні(см. раздел "Противопоказания"). Лекарственные средства, которые являются умеренными индукторами P‑gp в кишечнике(например, окскарбазепин), могут снижать концентрацию ледипасвиру и софосбувиру в плазме крови, которая приводит к снижению терапевтического эффекта препарата Харвоні. Сопутствующее применение таких лекарственных средств вместе с препаратом Харвоні не рекомендуется(см. раздел "Особенные меры безопасности"). Сопутствующее приложение с лекарственными средствами, какие ингибують P - gp та/або BCRP, может привести к повышению концентрации ледипасвиру и софосбувиру без повышения концентрации GS - 331007 в плазме крови; сопутствующее применение препарата Харвоні с ингибиторами P‑gp та/або BCRP не исключено. Клинически значимые виды медикаментозного взаимодействия из ледипасвиром/софосбувиром, опосредствованные ферментами CYP450 или UGT1A1, маловероятные.

Пациенты, что получают антагонисты витамина К

Из-за того, что функция печенки может измениться во время лечения препаратом Харвоні, для таких пациентов рекомендуется вести плотный мониторинг значений Международного нормализованного отношения(МНВ).

Взаимодействие между препаратом Харвоні и другими лекарственными средствами

В таблице 2 приведенный перечень установленных или возможных клинически значимых взаимодействий между препаратами(где 90% доверительный интервал [ДІ] пределы геометрического среднего [МГС] отношение находился в пределах "↔", увеличивался "↑" или уменьшался "↓" относительно предварительно установленных пределов эквивалентности). Описанные виды медикаментозного взаимодействия базируются на исследованиях, проведенных или с использованием ледипасвиру/софосбувиру, или ледипасвиру и софосбувиру как независимых лекарственных средств, или являют собой вероятные виды медикаментозного взаимодействия, возможные в случае применения ледипасвиру/софосбувиру. Даны в таблице не исчерпывает.

Таблица 2. Взаимодействие между препаратом Харвоні и другими лекарственными средствами

a Среднее отношение(90% ДІ) фармакокинетики сопутствующего лекарственного средства, назначенного вместе с исследуемыми медицинскими препаратами, независимо или в комбинации. Отсутствие эффекта =3D 1,00.

b Все исследования из изучения взаимодействия проведены при участии здоровых добровольцев.

c Прием в виде препарата Харвоні.

d Пределы отсутствия фармакокинетичной взаимодействия 70‑143%.

e Эти препараты входят в класс препаратов, где невозможно прогнозировать подобные виды взаимодействия.

f Поэтапный прием(1 раз на 12 часы) атазанавиру/ритонавиру + емтрицитабину/тенофовиру дизопроксилу фумарата или дарунавиру/ритонавиру + емтрицитабину/тенофовиру дизопроксилу фумарата и препарата Харвоні дал подобные результаты.

g Исследование проведено в присутствии двух других противовирусных препаратов прямого действия.

h Пределы биоэквивалентности/эквивалентности 80-125%.

Особенности применения.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

В случае применения препарата Харвоні из рибавирином необходимо прилагать максимальные усилия для предупреждения беременности пациенток и партнерш мужчин-пациентов. У животных, которым вводили рибавирин, зарегистрированные существенные тератогенные та/або ембриоцидальни эффекты. Женщины репродуктивного возраста или их партнеры должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и по завершению лечения, согласно рекомендациям, приведенным в инструкции для медицинского применения рибавирину. Для получения дополнительной информации смотрите инструкцию для медицинского применения рибавирину.

Беременность

Даны относительно применения ледипасвиру, софосбувиру или препарату Харвоні беременными женщинами отсутствуют или таких данных крайне мало(менее 300 последствий беременности).

В исследованиях на животных не наблюдалось признаков репродуктивной токсичности. У крыс и кролей не отмечено существенного влияния на развитие плода в случае применения ледипасвиру или софосбувиру. Не было возможности полностью установить пределы экспозиции софосбувиру у крыс относительно экспозиции у человека при рекомендованной клинической дозе.

Как профилактической меры рекомендовано избегать применение препарата Харвоні во время беременности.

Кормление груддю

Неизвестно, или ледипасвир или софосбувир и его метаболити выводятся в грудное молоко.

Имеющиеся данные фармакокинетики у животных показали, что ледипасвир и метаболити софосбувиру имеются в грудном молоке.

Риск для новорожденных/младенцев не исключен. Соответственно, в течение кормления грудью препарат Харвоні применять не следует.

Фертильность

Даны относительно влияния препарата Харвоні на фертильность человека отсутствуют. Результаты исследований на животных не показали негативного влияния ледипасвиру или софосбувиру на фертильность.

В случае одновременного применения рибавирину и препарата Харвоні накладываются противопоказания относительно назначения рибавирину во время беременности и кормления груддю(см. также инструкцию для медицинского применения рибавирину).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Харвоні(при независимом приложении или в комбинации из рибавирином) не обнаруживает негативного влияния на способность руководить транспортным средством и работать с другими механизмами. Однако пациентам следует отметить, что среди пациентов, которые проходили лечение ледипасвиром/софосбувиром, утомляемость наблюдалась чаще, чем у пациентов, которые принимали плацебо.

Способ применения и дозы.

Назначение препарата Харвоні и мониторинг его приема должен осуществлять врач, который имеет опыт лечения пациентов из ХГС.

Дозирование

Рекомендованная доза Харвоні складывает одну таблетку 1 раз в сутки, во время еды или независимо от приема еды(см. раздел "Фармакокинетика").

Таблица 3. Рекомендованная длительность лечения препаратом Харвоні и рекомендованные методы применения сопутствующий назначенного рибавирину для определенных подгрупп пациентов

* В том числе пациенты, коинфиковани вирусом иммунодефицита человека(ВИЧ).

В случае применения в комбинации из рибавирином смотрите также инструкцию для медицинского применения рибавирину.

У пациентов с декомпенсированным циррозом, который требует добавления рибавирину к курсу лечения(см. таблицу 3), суточная доза рибавирину зависит от массы тела(<75 кг =3D 1000 мг и ≥75 кг =3D 1200 мг); две отдельных дозы следует принимать перорально во время еды.

Пациентам с декомпенсированным циррозом рибавирин следует принимать в начальной дозе 600 мг, приведенной в разделенной суточной дозе. При достаточной переносимости препарата в начальной дозе допускается титрование дозы к максимуму 1000‑1200 мг на сутки(1000 мг, если масса тела пациента <75 кг, и 1200 мг, если масса тела пациента ≥75 кг). При недостаточной переносимости препарата в начальной дозе ее необходимо уменьшить за клиническими показами, исходя из уровня гемоглобина.

Коррекция дозы рибавирину пациентам, которые принимают 1000‑1200 мг на сутки.

В случае применения препарата Харвоні в комбинации из рибавирином и при наличии у пациента серьезной нежелательной реакции, потенциально связанной с рибавирином, необходимо провести коррекцию дозы рибавирину или отменить его в случае необходимости, пока нежелательная реакция не будет устранена, или пока не уменьшится ее степень тяжести. В таблице 4 приведены рекомендации из коррекции дозы и отмены лечения в зависимости от уровня гемоглобина и кардиологического статуса пациента.

Таблица 4. Рекомендации относительно коррекции дозы рибавирину при одновременном приложении с препаратом Харвоні

Потом отмены рибавирину через отклонение лабораторных показателей или развитие клинических проявлений следует попробовать обновить прием рибавирину в дозе 600 мг сутки с дальнейшим повышением дозы до 800 мг на сутки. Не рекомендуется повышение дозы рибавирину до изначально назначенной(от 1000 мг до 1200 мг на сутки).

Пациентам следует сообщить, что в случае блюет в течение 5 часов с момента приема следует принять следующую таблетку. Если блюет возникло через больше, чем 5 часы после приема, дополнительный прием не нужен(см. раздел "Фармакодинамика").

Если прием пропущен и еще не прошло 18 часы с момента пропущенного приема, пациенту следует принять таблетку как можно быстрее и выполнить следующий прием в запланированное время. Если с момента приема прошло 18 часы, пациенту необходимо дождаться времени следующего планового приема. Пациентам запрещено принимать препарат в двойной дозе.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не проводится(см. раздел "Фармакокинетика").

Почечная недостаточность.

Коррекция дозы препарата Харвоні для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью не нужна. Беспечность ледипасвиру/софосбувиру для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(расчетная скорость клубочковой фильтрации [рШКФ] <30 мл/хв/1,73 м2) или терминальной стадией почечной недостаточности(ТСНН) с необходимостью проведения гемодиализа не изучена(см. раздел "Фармакокинетика").

Печеночная недостаточность

Коррекция дозы препарата Харвоні для пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью(класс A, B или C за классификацией Чайлда-П'ю-Туркотта [CPT]) не нужна(см. раздел "Фармакокинетика"). Беспечность и эффективность ледипасвиру/софосбувиру установлены для пациентов с декомпенсированным циррозом(см. раздел "Фармакодинамика").

Путь введения

Для перорального приема.

Пациентам необходимо глотать таблетку целой. Таблетку принимают во время еды или нзалежно от приема еды. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, имеют горький вкус, потому не рекомендуется их разжевывать или раскусывать(см. раздел "Фармакокинетика").

Деть

Беспечность препарата Харвоні для детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучена. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Наивысшие документируемые дозы ледипасвиру и софосбувиру составляли 120 мг дважды на сутки в течение 10 дней, и разовый прием в дозе 1200 мг соответственно. В исследованиях, проведенных при участии здоровых добровольцев, не наблюдалось непредвиденных эффектов при вышеупомянутых уровнях доз и частота и тяжесть нежелательных явлений были близкими к таким в группе плацебо. Влияние препарата в высших дозах неизвестно.

Специфического антидота на случай передозировки препарата Харвоні не существует. В случае передозировки необходимо вести мониторинг состояния пациента относительно токсичности. Лечение передозировки препаратом Харвоні включает общие пидтримуючи мероприятия, в том числе мониторинг основных функций жизнедеятельности, а также наблюдение за клиническим статусом пациента. Эффективное удаление ледипасвиру с помощью гемодиализа маловероятно, поскольку ледипасвир связывается с белками плазмы крови. Гемодиализ дает возможность эффективно удалять основной метаболит софосбувиру в крови, GS - 331007, с коэффициентом удаления 53%.

Побочные реакции.

Общая информация относительно профиля беспечности

Анализ беспечности ледипасвиру/софосбувиру базируется на совокупных данных трех клинических исследований 3 фазы(ION - 3, ION - 1 и ION - 2) при участии 215, 539 и 326 пациенты, которые принимали ледипасвир/софосбувир в течение 8, 12 и 24 недель соответственно, и 216, 328 и 328 пациенты, которые принимали ледипасвир/софосбувир + рибавирин в составе комбинированной терапии в течение 8, 12 и 24 недель соответственно. В этих исследованиях не было контрольной группы без приема ледипасвиру/софосбувиру. Дополнительные данные включают двойное слепое сравнение беспечности ледипасвиру/софосбувиру(12 недели) и плацебо в 155 пациентов с циррозом.

Часть пациентов, которые досрочно прекратили лечение через нежелательные явления, складывала 0%, <1% и 1% среди пациентов, которые принимали ледипасвир/софосбувир в течение 8, 12 и 24 недель соответственно; и <1%, 0% и 2% среди пациентов, которые принимали ледипасвир/софосбувир + рибавирин в составе комбинированной терапии в течение 8, 12 и 24 недель, соответственно.

В клинических исследованиях утомляемость и головная боль чаще наблюдались у пациентов, которые принимали ледипасвир/софосбувир, в сравнении с теми, кто принимал плацебо. Когда проводили изучение действия ледипасвиру/софосбувиру из рибавирином, самыми частыми побочными медикаментозными реакциями на ледипасвир/софосбувир + рибавирин в составе комбинированной терапии отвечали установленному профилю беспечности рибавирину без роста частоты или степени тяжести предсказуемых побочных медикаментозных реакций.

Нежелательные реакции, которые наблюдались при применении Харвоні приведены за классом систем органов и частотой(см. таблицу 5). Частота определяется таким образом: очень часто(≥1/10), часто(от ≥1/100 к <1/10), нечасто(от ≥1/1000 к <1/100), редко(от ≥1/10000 к <1/1000) или очень редко(<1/10000).

Таблица 5. Побочные медикаментозные реакции, выявленные в период применения препарата Харвоні

Пациенты с декомпенсированным циррозом та/або пациенты, которые ожидали на трансплантацию печенки или находились после трансплантации печенки

Профиль беспечности ледипасвиру/софосбувиру из рибавирином в случае приема в течение 12 или 24 недель пациентами с декомпенсированным заболеванием печенки та/або пациентами после трансплантации печенки изучали в открытом исследовании(SOLAR - 1). У пациентов с декомпенсированным циррозом та/або пациентов после трансплантации печенки, которые принимали ледипасвир/софосбувир из рибавирином, не выявлены новых побочных медикаментозных реакций. Хотя нежелательные явления, в том числе серьезные нежелательные явления, в этом исследовании оказывались чаще, чем в исследованиях, в которых не брали участия пациенты с декомпенсацией та/або пациенты в период после трансплантации печенки, имеющиеся нежелательные явления были предсказуемы как клинические последствия запущенного заболевания печенки та/або трансплантации или отвечали установленному профилю беспечности рибавирину.

Снижение уровня гемоглобина к <10 г/дл и <8,5 г/дл в течение лечения наблюдалось в 39% и 13% пациентов, которые принимали ледипасвир/софосбувир из рибавирином, соответственно. Рибавірин отменены 19% пациенты.

10% реципиентам печеночного трансплантату заменены иммуносупрессивные средства.

Пациенты детского возраста

Беспечность применения препарата Харвоні детям и подростков в возрасте до 18 лет не изучена. Данные отсутствуют.

Описание отдельных побочных реакций

Сердечная аритмия

Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердечной проводимости наблюдались в случае применения препарата Харвоні вместе с амиодароном та/або другими препаратами, которые снижают частоту сердечных сокращений(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Особенные меры безопасности").

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Они дают возможность продолжать мониторинг соотношения преимущества/риск лекарственного средства. Работникам системы здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях с помощью государственной системы информирования.

Срок пригодности.

3 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Белый флакон из полиэтилена высокой плотности(ПЕВЩ) и крышкой полипропилена(ПП) для защиты от детей, закрытый алюминиевой фольгой. Каждый флакон содержит 28 таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с осушителем из силикагеля и полиестерной катушкой. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

За рецептом.

Производитель.

Гілеад Сайєнсиз Айеленд ЮС / Gilead Sciences Ireland UC.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

ИДА Бізнес и Технолоджі Парк, Каррігтохілл, Ко. Корк, Ирландия /

IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland.

Заявитель.

Гілеад Сайєнсиз, Інк. / Gilead Sciences, Inc.

Местонахождение заявителя.

333 Лайксайд Драйв, Фостер Сити, Калифорния, США /

333 Lakeside Drive, Foster City, California, USA.