Совалди

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

СОВАЛДІ

(SOVALDI™)

Состав:

действующее вещество: софосбувир;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 400 мг софосбувиру;

вспомогательные вещества: маннит(E 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрию кроскармелоза, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат;

оболочка таблетки : спирт поливиниловий, титану диоксид, макрогол, тальк.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки белого цвета в форме капсулы, покрытые пленочной оболочкой, с гравированием "GSI" с одной стороны и "7977" - из другого.

Фармакотерапевтична группа.

Противовирусные средства для системного приложения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения инфекции вируса гепатита С(HCV).

Код АТХ J05A P08.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Софосбувір - пангенотипний ингибитор РНК‑полимерази NS5B вируса гепатита С, которая является важной для репликации вируса. Софосбувір - депо-форма нуклеотида, которая после участия во внутриклеточном обмене веществ формирует фармакологически активный уридинаналоговий трифосфат(GS‑461203), который можно ввести в РНК вируса гепатита С полимеразой NS5B, и действует, как агент, который обрывает цепь. В биохимическом анализе GS‑461203 ингибував полимеразную активность рекомбинанта NS5B у вируса гепатита С генотипов 1b, 2a, 3a и 4a со значениями 50% ингибиторной концентрации(IC50) в пределах 0,7 - 2,6 мкМ. GS‑461203(активный метаболит софосбувиру) не является ингибитором ДНК- и РНК-полімераз человека, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полімерази.

Противовирусное действие

В анализах репликации HCV величины эффективной концентрации(EC50) суфосбувиру против полноразмерного репликона генотипов 1a, 1b, 2a, 3a и 4a представляли 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкМ соответственно, а величины EC50 софосбувиру против гибридного репликона 1b, которые кодируют NS5B из генотипа 2b, 5a или 6a, представляли от 0,014 до 0,015 мкМ. Средняя ± SD EC50 софосбувиру против гибридного репликона, который кодирует последовательности NS5B из клинических штаммов, представляла 0,068 ± 0,024 мкМ для генотипа 1a(n =3D 67), 0,11 ± 0,029 мкМ для генотипа 1b(n =3D 29), 0,035 ± 0,018 мкМ для генотипа 2(n =3D 15) и 0,085 ± 0,034 мкМ для генотипа 3a(n =3D 106). В этих анализах противовирусное действие софосбувиру in vitro против менее распространенных генотипов 4, 5 и 6 была похожей на ту, которая наблюдалась относительно генотипов 1, 2 и 3.

Наличие 40% сыворотки крови человека не имело влияния на противовирусное действие софосбувиру на HCV.

Стойкость

Клеточная культура. Репликон HCV со сниженной чувствительностью к софосбувиру был выбран в культуре клетки для многих генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Сниженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичной NS5B заменой S282T во всех генотипах репликона анализа. Направленный мутагенез замены S282T в репликоне 8 генотипы обеспечил 2‑18‑кратное снижение чувствительности к софосбувиру и уменьшение возможности вирусной репликации на 89‑99% сравнительно с соответствующим диким типом. В биохимических анализах рекомбинант NS5B полимерази из генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, который выражает замену S282T, показал сниженную чувствительность к GS‑461203 по сравнению с соответствующими дикими типами.

Клинические исследования. В объединенном анализе из 991 пациента, которые принимали софосбувир в фазе 3 исследования, 226 пациенты прошли отбор для анализа стойкости относительно вирусологической неэффективности и раннего прекращения приема препарата, они имели РНКHCV >1000 МЕ/мл. Потом начальные последовательности NS5B были доступны для 225 из 226 пациентов с данными глубокого секвенирования(отсев анализа 1%) от 221 из этих пациентов. Замену S282T связанная со стойкостью к софосбувиру не была выявлена в ни одного из этих пациентов при глубоком секвенировании или секвенировании популяции. Замена S282T в NS5B была выявлена у одного пациента, который получал монотерапию Совалді в фазе 2 исследования. Этот пациент имел <1% HCV S282T на начальной стадии и S282T(>99%) на четвертой неделе после лечения, которое дало 13.5 кратное изменение в EC50 софосбувиру и уменьшило возможность вирусной репликации. Замена S282T вернулась к дикому типу за следующие 8 недели и она больше не была выявлена глубоким секвенированием на 12 неделе после лечения.

Две замены NS5B, - L159F и V321A было выявлено в повторных образцах, взятых после лечения, из многих генотипов 3 пациентов, инфицированных HCV в фазе 3 клинических исследований. Ни одного изменения фенотипной чувствительности к софосбувиру или рибавирину не было выявлено у изолированных пациентов с этими заменами. К тому же замены S282R и L320 были выявлены во время лечения глубоким секвенированием у пациента к пересадке с частичным реагированием на лечение. Клиническая важность этих открытий неизвестна.

Влияние выходных полиморфизмив HCV на результат лечения

Исходные последовательности NS5B были получены для 1292 пациентов в фазе 3 исследования с помощью секвенирования популяции, и замена S282T не была выявлена ни у одного пациента с наличием исходной последовательности. Во время оценивания анализа влияния выходных полиморфизмив на результат оценивания не было выявлено статистически значительной связи между наличием варианта NS5B HCV в начале и после лечения.

Перекрестная стойкость

Репликон HCV, который выражает замену S282T, связанную со стойкостью к софосбувиру, был полностью чувствительным к другим классам противовирусных агентов HCV. Софосбувір хранил активность против замен NS5B, - L159F и L320F, связанных со стойкостью к другим ингибиторам нуклеозиду. Софосбувір был полностью активным против замен, связанных со стойкостью к другим противовирусным средствам прямого действия по разным механизмам действия, например ненуклеозидни ингибиторы NS5B, ингибиторы протеазы NS3 и ингибиторы NS5A.

Фармакокинетика

Софосбувір - депо-форма нуклеотида, которая интенсивно участвует в обмене веществ. Активный метаболит формируется в гепатоцитах и не оказывается в плазме. Главный(>90%) метаболит GS‑331007 является неактивным. Он формируется секвентними и параллельными путями, которые ведут к образованию активного метаболиту.

Абсорбция

Фармакокінетичні свойства софосбувиру и главного циркулирующего метаболиту GS‑331007 оценивались у здоровых взрослых пациентов и пациентов с хроническим гепатитом C. После перорального приема софосбувир быстро всасывался, а наибольшая концентрация в плазме была выявлена через ~0,5‑2 год после приема дозы независимо от ее уровня. Наибольшую концентрацию GS‑331007 в плазме было выявлено через 2‑4 год после приема дозы. На основе фармакокинетичного анализа популяции у пациентов с генотипами 1‑6 инфекция HCV(n =3D 986), стационарная AUC0 - 24 для софосбувиру и GS‑331007 была 1010 нг-год/мл и 7200 нг-год/мл соответственно. Относительно здоровых пациентов(n =3D 284), то софосбувир и GS‑331007 AUC0 - 24 были на 57% более высоким и на 39% более низким соответственно чем у пациентов, инфицированных HCV.

Влияние еды. В соответствии с условиями диеты, прием одной дозы софосбувиру с обычной, с высоким содержанием жиров едой замедлил скорость всасывания софосбувиру. Объем всасывания софосбувиру был увеличен приблизительно в 1,8 разы с незначительным влиянием на максимальную концентрацию. Действие GS‑331007 не изменилась в случае приема еды с высоким содержанием жиров.

Распространение

Софосбувір не является субстратом для транспортеров всасывания лекарственных средств, которые действуют на печенку, полипептидов, которые транспортируют органические анионы(OATP) 1B1 или 1B3, и транспортеров органических катионов(OCT) 1. Относительно активной трубчатой секреции, GS‑331007 не является субстратом для почечных транспортеров, транспортеров органических анионов(OAT) 1 или 3, OCT2, MRP2, P‑gp, BCRP или MATE1 включительно. Софосбувір и GS‑331007 не являются ингибиторами транспортеров лекарственных средств P - gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. GS‑331007 не является ингибитором OAT1, OCT2, и MATE1.

Софосбувір приблизительно на 85% связывается с протеинами плазмы человека(даны ex vivo) и эта связь не зависит от концентрации препарата вне диапазона 1‑20 мкг/мл. Связь GS‑331007 с протеинами плазмы человека был минимальным. После одной 400 мг дозы [14C]‑софосбувиру у здоровых пациентов отношения радиоактивности 14C крови к плазме представляло приблизительно 0,7.

Биотрансформация

Софосбувір активно метаболизуеться в печенке с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналогу, трифосфату GS‑461203. К пути метаболической активации принадлежит последовательный гидролиз части эфира карбоновой кислоты, которая катализируется человеческим катепсином A(CatA) или карбоксилестеразой 1(CES1), и отщепления фосфорамидату протеином, который связывает трехвалентный гистидиннуклеотид 1(HINT1), что сопровождается фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилювання приводит к формированию метаболиту нуклеозиду GS‑331007, который невозможно эффективно рефосфорилювати и которому недостает активности антител к HCV in vitro. Софосбувір и GS‑331007 не являются субстратами или ингибиторами энзиму UGT1A1 или CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, и CYP2D6.

После одной пероральной дозы 400 мг [14C]‑софосбувиру, софосбувиру и GS‑331007, что отвечают за приблизительно 4 и >90% систематического влияния материалов-производных препарата(сумма AUC софосбувиру и его метаболитив, откорректированная на молекулярную массу), соответственно.

Выведение из организма

После одной пероральной дозы 400 мг [14C]‑софосбувиру среднее выведение дозы в среднем складывало больше 92%, что состояли приблизительно из 80%, 14% и 2,5%, что выводятся с мочой, калом и воздухом, который выдыхается. Большинство дозы софосбувиру, которая выводилась с мочой в виде GS‑331007(78%), тогда как 3,5% - в виде софосбувиру. Эта информация указывает на то, что очистка почками - основной путь выведения GS‑331007 и большая его часть активно выделяется. В среднем период полураспада софосбувиру и GS‑331007 длился 0,4 и 27 год соответственно.

Линейность/нелинейность

Линейность дозы софосбувиру и его основного метаболиту, GS‑331007, было оценено у здоровых пациентов, которые соблюдают диету. Значение AUC софосбувиру и GS‑331007 почти пропорциональные дозам при приеме дозами от 200 до 400 мг.

Возраст, пол и раса

Никаких клинически значимых фармакокинетичних отличий в соответствии с полом или расой не было выявлено для софосбувиру и GS‑331007.

Фармакокинетика софосбувиру и GS - 331007 у детей не исследовалась.

Популяционный фармакокинетичний анализ у пациентов, инфицированных HCV, показал, что в пределах проанализированного векового диапазона(19‑75 годы) возраст не имел клинического эффекта на влияние софосбувиру и GS‑331007. В клинических исследованиях участвовало 65 пациенты в возрасте от 65 лет. Скорость реагирования, которую наблюдали у пациентов, возрастом свыше 65 лет, была такая же, как и у младших пациентов.

Нарушение функции почек

Фармакокинетика софосбувиру была исследована у пациентов, не инфицированных HCV, со слабым(рШКФ ≥50 и <80 мл/хв/1,73 м2), средним(рШКФ ≥30 и <50 мл/хв/1,73 м2), тяжелым нарушением функции почек(рШКФ <30 мл/хв/1,73 м2) и пациентов с хронической почечной недостаточностью, которая нуждается гемодиализа, после приема одной дозы 400 мг софосбувиру. Сравнительно с пациентами с нормальной функцией нырок(рШКФ>80 мл/хв/1,73 m2) AUC0 - inf софосбувиру была на 61%, 107% и 171% больше в случае слабого, среднего и тяжелого нарушения, AUC0 - inf GS - 331007 была на 55%, 88% и 451% больше соответственно. У пациентов с хронической почечной недостаточностью сравнительно с пациентами с нормальным функционированием нырок AUC0 - inf софосбувиру была на 28% больше в случае приема дозы софосбувиру за 1 год к гемодиализу и больше на 60%, когда дозу принимали за 1 час после него. AUC0 - inf GS‑331007 у пациентов с хронической почечной недостаточностью невозможно достоверно определить. Хотя данные указывают на влияние GS‑331007 как минимум в 10 и 20 разы больше в случае хронической почечной недостаточности сравнительно со здоровыми пациентами, если Совалді принимали за 1 год к и за 1 год после гемодиализа соответственно.

Гемодиализ может эффективно вывести(53% коэффициент очистки) главный циркулирующий метаболит GS‑331007. Во время 4‑часовой процедуры гемодиализа было выведено приблизительно 18% принятой дозы. Для пациентов с легким и средним нарушением почек не нужная корректировка дозы. Безопасность Совалді не была оценена для пациентов с тяжелым нарушением функции почек или хронической почечной недостаточностью(см. раздел "Особенные меры безопасности").

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика софосбувиру изучалась после 7‑дневного приложения 400 мг дозы софосбувиру пациентами, инфицированными HCV, со средней и тяжелой печеночной недостаточностью(класс B и C за классификацией Чайлда-П'ю-Туркота). Сравнительно с пациентами с нормальным функционированием печенки AUC0 - 24 софосбувиру была на 126% и 143% больше в случае средней и тяжелой печеночной недостаточности, а AUC0 - 24 GS‑331007 была на 18% и 9% больше соответственно. Популяционный фармакокинетичний анализ при участии пациентов, инфицированных HCV, показал, что цирроз не имел клинического эффекта на влияние софосбувиру и GS‑331007. Для пациентов с легким, средним и тяжелым нарушением функции печенки не рекомендовано корректировать дозу(см. раздел "Способ применения и дозы").

Фармакокінетичний/фармакодинамичний связок

Эффективность в плане быстрой вирусной реакции оказалась связанной с влиянием софосбувиру и GS - 331007. Однако ни один из этих показателей не был избран как общий суррогатный маркер эффективности(SVR12) при терапевтической дозе 400 мг.

Данные доклинических исследований безопасности.

В ходе повторных исследований токсичности дозы на крысах и собаках высокие дозы диастереоизомерной(1: 1) смеси негативно влияли на печенку(собака) и сердце(крыса) и вызывали негативные желудочно-кишечные реакции(собака). Влияние софосбувиру нельзя было выявить в ходе исследований на грызунах, вероятно, через высокую активность эстераз, хотя доза основного метаболиту GS‑331007, которая имела негативное влияние, была в 29 разы(крыса) и 123 разы(собака) больше 400 мг софосбувиру. Никаких нарушений печенки или сердца не было выявлено во время исследования хронической токсичности в случае влияния, в 9 разы(крыса) и 27 разы(собака) больше, чем клиническое влияние.

Софосбувір не был генотоксичним в тестах in vitro или in vivo, в т.о. на бактериальную мутагенность, хромосомную аберрацию, с использованием периферийных лимфоцитов крови человека и микронуклеарных анализов мышей in vivo.

Исследования канцерогенности на мышах и крысах не выявили потенциала канцерогенности софосбувиру в случае применения в дозах до 600 мг/кг/сутки для мышей и 750 мг/кг/сутки для крыс. Влияние GS‑331007 в этих исследованиях был до 30 раз(мыши) и 15 разы(крысе) больше, чем клиническое влияние 400 мг софосбувиру.

Софосбувір не влиял на жизнеспособность эмбриона‑плода или фертильность крыс и не был тератогенным для крыс и кролей согласно исследованиям развития. Никаких негативных влияний на поведение, размножение или развитие потомства у крыс не было выявлено. В ходе исследования кролей влияние софосбувиру было в 9 разы больше, чем ожидаемое клиническое влияние. В ходе исследования крыс не удалось выяснить влияние софосбувиру, но влияние на основе главного человеческого метаболиту колебалось в пределах от 8 до 28 раз больше, чем клиническое влияние 400 мг софосбувиру.

Вещества‑производны софосбувиру проникали через плаценту беременных крыс и в молоко крыс во время лактации.

Клинические характеристики.

Показание

Совалді применяют в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения хронического гепатита C(CHC) у взрослых(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенные меры безопасности").

Конкретное действие на генотип вируса гепатита С(HCV) см. в разделах "Способ применения и дозы" и "Особенные меры безопасности".

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующим веществам или другим компонентам лекарственного средства.

Применение с сильными индукторами P- гликопротеина

Лекарственные средства, которые являются сильными индукторами Р-глікопротеїну в кишечнике(такие как рифампицин, рифабутин, зверобой обычен [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут значительно снизить концентрацию софосбувиру в плазме, которая повлечет снижение терапевтического эффекта Совалді. Такие лекарственные средства не следует применять из Совалді(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Особенные меры безопасности

Особенные предостережения

Совалді не рекомендовано применять как монотерапию и следует назначать в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения инфекции вирусом гепатита C. В случае прерывания применения других лекарственных средств в комбинации из Совалді, прием Совалді следует также прекратить(см. раздел "Способ применения и дозы"). Прежде чем начать лечение Совалді, ознакомьтесь с перечнем лекарственных средств, которые могут назначаться вместе с этим препаратом.

Тяжелая брадикардия и блокада сердца

В случае применения Совалді в комбинации с другими антивирусными препаратами прямого действия(АППД) (в том числе из даклатасвиром, симепревиром и ледипасвиром) и параллельно из амиодароном вместе с другими лекарственными средствами, которые снижают частоту сердечных сокращений, или без них были зафиксированные случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца. Механизм действия установлен не был.

Сопутствующее применение амиодарону было ограниченным через клиническое испытание софосбувиру и антивирусных препаратов прямого действия(АППД). Возможное возникновение угрозы для жизни, потому амиодарон рекомендуется лишь тем пациентам, которые принимают Совалді и другой АППД, которые не переносят другие альтернативные антиаритмичные средства или которым они противопоказаны. Пациенты, которые также применяют блокаторы беты или имеют фоновые сердечные заболевания та/або прогрессирующее заболевание печенки, могут иметь повышенный риск возникновения симптоматической брадикардии при сопутствующем применении амиодарону.

Если сопутствующее применение амиодарону считается необходимым, за пациентами, которые начинают принимать препараты Совалді и другой АППД, рекомендуется постоянный надзор. Если у пациента выявлен высокий риск брадиаритмии, за ним необходим непрерывный надзор в течение 48 часов в соответствующих клинических условиях.

Через то что амиодарон имеет длительный период полураспада, пациентам, которые прекратили принимать амиодарон за несколько месяцев до этого и должны начать прием Совалді в комбинации с другим АППД, также следует обеспечить надлежащий надзор.

Всех пациентов, которые принимают Совалді и другой АППД в комбинации из амиодароном и другими лекарственными средствами, которые снижают частоту сердечных сокращений, или без них следует предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца. Им также следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской консультацией в случае появления указанных симптомов.

Пациенты с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV, которые уже прошли лечение

Действую Совалді на пациентов с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV, которые прошли лечение, не изучали. Поэтому оптимальная длительность лечения этой популяции не установлена(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакодинамика").

Следует внимательно относиться к лечению таких пациентов и, если возможно, продолжить длительность лечения софосбувиром, пегинтерфероном альфа-2 и рибавирином от 12 до 24 недель. Это особенно касается подгрупп пациентов, в которых имеется один и больше факторы, исторически связанные с меньшей скоростью реагирования на лечение на основе интерферона(выраженный фиброз/цирроз, высокие исходные концентрации вируса, негроидная раса, IL28B, кроме генотипа CC).

Пациенты с 5 или 6 генотипами инфекции HCV, которые прошли лечение

Даны относительно применения Совалді пациентами с 5 и 6 генотипами инфекции HCV, которые прошли лечение очень ограничены(см. раздел "Фармакодинамика").

Пациенты с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV, которые получали терапию без интерферона

Режимы безинтерферонной терапии пациентов из 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV с применением Совалді в фазе 3 исследования не были изучены(см. раздел "Фармакодинамика"). Оптимальный режим и длительность лечения не были установлены. Такие режимы следует использовать лишь для пациентов, которые имеют непереносимость или которым не подходит терапия интерфероном в случае неотложной потребности в лечении.

Общее приложение с другими антивирусными препаратами прямого действия против HCV

Совалді следует применять совместно с другими антивирусными лекарственными средствами прямого действия, лишь если на основе доступных данных считается, что их эффективность преобладает риски. Данных в поддержку общего применения Совалді и телапревиру или боцепревиру нет. Общее приложение не рекомендовано(также см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Беременность и применение параллельно из рибавирином

В случае применения Совалді в комбинации из рибавирином или пегинтерфероном альфа-2/рибавирином женщины репродуктивного возраста или их партнеры мужского пола должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения, а также в период по завершению лечения, как рекомендовано в инструкции для медицинского применения рибавирину. Дополнительную информацию см. в инструкции для медицинского применения рибавирину.

Применение с умеренными индукторами P- гликопротеина

Лекарственные средства, которые являются умеренными индукторами Р-глікопротеїну в кишечнике(такие как окскарбазепин и модафинил), могут снизить концентрацию софосбувиру в плазме, которая повлечет снижение терапевтического эффекта Совалді. Не рекомендуется применять такие лекарственные средства одновременно с Совалді(см. также раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Нарушение функции почек

Безопасность Совалді для пациентов с острой почечной недостаточностью(рШКД <30 мл/хв./1,73 м2) или хронической почечной недостаточностью, которые нуждаются гемодиализа, не было оценено. Также не была установлена надлежащая доза. В случае применения Совалді в комбинации из рибавирином или пегинтерфероном альфа-2/рибавирином также см. инструкцию относительно рибавирину для пациентов с клиренсом креатинина(CrCl) <50 мл/хв(также см. раздел "Фармакокинетика").

Коінфекція HCV/HBV(вирус гепатита B)

Под время или после лечения антивирусными препаратами прямого действия были сообщения о случаях реактивации вируса гепатита B(HBV), некоторые из которых были летальными. Перед началом лечения всем пациентам следует провести скрининг относительно наличия HBV. Пациенты, коинфиковани HBV/HCV, имеют риск реактивации HBV, потому они должны быть под надзором и подлежат лечению в соответствии с текущими клиническими наставлениями.

Детская популяция

Совалді не рекомендовано применять детям(в возрасте до 18 лет), поскольку для этой популяции безопасность и эффективность не была установлена.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Софосбувір - депо-форма нуклеотида. После применения Совалді софосбувир быстро всасывается и подлежит интенсивному первоочередному метаболизму в печенке и желудке. Гидролитический распад депо-формы в клетке, катализируемый в т.о. энзимами, карбоксилестеразой 1, и последовательная фосфориляция, катализируемая нуклеотидами киназами, вызывают образование фармакологически активного трифосфату, аналогового уридиннуклеозиду. Основной неактивный циркулирующий метаболит GS‑331007, который отвечает за более чем 90% системного действия материалов-производных препарата, формируется последовательными и параллельными путями до формирования активного метаболиту. Выходной софосбувир отвечает за системное действие приблизительно 4% материалов-производных препарата(см. "Фармакокинетика"). В фармакологических клинических исследованиях велось наблюдение за софосбувиром и GS‑331007 с целью фармакокинетичного анализа.

Софосбувір - субстрат для P‑гликопротеина транспортера препарата и протеина резистентности рака молочной железы(BCRP), а GS‑331007 не является таким субстратом. Лекарственные средства, которые являются сильными индукторами Р‑гликопротеина в желудке(например рифампицин, рифабутин, зверобой обычный, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут снизить концентрацию софосбувиру в плазме, которая повлечет снижение терапевтического эффекта Совалді. Поэтому их прием из Совалді противопоказан(см. раздел "Особенные меры безопасности"). Лекарственные средства, которые являются умеренными индукторами Р-глікопротеїну в кишечнике(такие как окскарбазепин и модафинил), могут снизить концентрацию софосбувиру в плазме, которая повлечет снижение терапевтического эффекта Совалді. Не рекомендуется применять такие лекарственные средства одновременно с Совалді(см. раздел "Особенные меры безопасности"). Общее применение Совалді с препаратами, которые являются ингибиторами Р‑гликопротеина та/або BCRP, может повлечь повышение концентрации софосбувиру в плазме без повышения концентрации GS‑331007 в плазме, потому Совалді можно применять с ингибиторами Р‑гликопротеина та/або BCRP. Софосбувір и GS‑331007 не являются ингибиторами Р‑гликопротеина и BCRP, поэтому усиления эффекта препаратов, которые являются субстратами для этих транспортеров, не предусматривается.

Путь метаболической активации софосбувиру в клетке опосредствован в целом низким образованием связей и эффективным гидролизом, а также путями нуклеотида фосфореляции, которые вряд ли поддаются влиянию сопутствующих лекарственных средств(см. раздел "Фармакокинетика")

Пациенты, которые проходят лечение антагонистами витамина К

Поскольку во время лечения препаратом Совалді может измениться функция печенки, рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения(МНВ).

Другие виды взаимодействий

Относительно взаимодействия Совалді с возможными сопутствующими препаратами информация коротко изложена в таблице 1 ниже(где 90% коэффициент интервала доверия(CI) среднего геометрического, рассчитанного методом наименьших квадратов(GLSM) был в пределах "↔", повысился "↑", или снизился "↓" в заданных пределах эквивалентности). Этой таблицы нет всеохопной.

Таблица 1

Взаимодействие между Совалді и другими лекарственными средствами

NA - не касается

a Среднее соотношение(90% доверительный интервал) для фармакокинетики лекарственного средства, которое применяется совместимо, из/без софосбувиру и среднее соотношение софосбувиру и GS‑331007 из/без лекарственного средства, которое применяется совместимо. Ни одного влияния =3D 1,00.

b Все исследования врачебного взаимодействия были проведены при участии здоровых добровольцев.

c Сравнение основывается на историческом контроле.

d Применяется как Atripla.

e Предел биоэквивалентности 80‑125%.

f Предел эквивалентности 70‑143%.

Особенности применения

Женщины репродуктивного возраста / средства контрацепции для мужчин и женщин

В случае применения Совалді в комбинации из рибавирином или пегинтерфероном альфа-2/рибавирином следует обращать особенное внимание на предупреждение беременности у пациентов женского пола и партнеров женского пола у пациентов мужского пола. Был выявлен значительный тератогенный та/або эмбрионный эффект рибавирину у всех видов животных(см. раздел "Особенные меры безопасности"). Женщины репродуктивного возраста или их партнеры мужского пола должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения, а также в период после лечения, как рекомендовано в инструкции для медицинского применения рибавирину. Дополнительную информацию см. в инструкции для медицинского применения рибавирину.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Данных относительно применения софосбувиру у беременных женщин нет или они ограничены(меньше чем 300 случаи беременности).

В ходе исследования на животных не выявлено прямого или непрямого вредного влияния относительно репродуктивной токсичности. В ходе исследования с применением наивысших доз для крыс и кролей ни одного влияния на развитие эмбриону не выявлено. Однако, невозможно полностью оценить уровни влияния софосбувиру на крыс относительно влияния на людей при рекомендованной клинической дозе.

В качестве меры пресечения рекомендовано избегать применения Совалді во время беременности.

Однако если вместе с софосбувиром применяют рибавирин, следует придерживаться противопоказаний относительно применения рибавирину во время беременности(также см. инструкцию относительно применения рибавирину).

Кормление груддю

Неизвестно, или софосбувир и его метаболити выводятся вместе с грудным молоком человека.

Имеются фармакокинетични даны относительно животных указываются на выведение метаболитив с молоком.

Нельзя исключать риск для новорожденных/младенцев. Таким образом, Совалді не следует применять женщинам, которые кормят груддю.

Репродуктивная функция

Даны относительно влияния Совалді на репродуктивную функцию человека недостаточные. Исследования на животных не указывают на вредное влияние на репродуктивную функцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Совалді имеет умеренное влияние на способность руководить транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Пациентам следует сообщить о том, что во время лечения софосбувиром в комбинации из пегинтерфероном альфа-2 и рибавирином были зарегистрированы случаи усталости и нарушения внимания, головокружения и нечеткость зрения(см. раздел "Побочные реакции").

Способ применения и дозы

Применение Совалді следует начинать под надзором врача, который имеет опыт лечения пациентов из CHC.

Взрослые

Рекомендованная доза - 400 мг в форме таблетки, которую принимают перорально 1 раз в сутки во время приема еды(см. раздел "Фармакокинетика").

Совалді следует применять в комбинации с другими лекарственными средствами. Не рекомендовано проводить монотерапию Совалді(см. раздел "Фармакодинамика"). Также см. инструкцию для медицинского применения лекарственных средств, которые применяются в комбинации из Совалді. Рекомендованные для совместимого приложения лекарственные средства и длительность комплексной терапии Совалді приведены в таблице 2.

Таблица 2

Рекомендованные для совместимого приложения лекарственные средства и длительность комплексной терапии Совалді

* В том числе пациенты с коинфекциею вирусом иммунодефицита человека(ВИЧ).

a Для пациентов с 1 генотипом инфекции HCV, которые проходили лечение, нет данных относительно комбинации Совалді, рибавирину и пегинтерферону альфа-2(см. раздел "Особенные меры безопасности").

b Следует рассмотреть целесообразность увеличения длительности лечения с 12 до 24 недель. Это особенно касается подгрупп пациентов с одним и больше факторы, исторически связанные с меньшей скоростью реагирования на лечение на основе интерферона(например, выраженный фиброз/цирроз, высокие исходные концентрации вируса, негроидная раса, IL28B, кроме генотипа CC, предыдущее нереагирование на терапию пегинтерфероном альфа-2 и рибавирином).

c См. раздел "Пациенты, которые ожидают на трансплантацию печенки" ниже.

Дозу рибавирину в комбинации из Совалді определяют в зависимости от массы тела пациента(<75 кг =3D 1000 мг и ≥75 кг =3D 1200 мг) и применяют перорально двумя раздельными дозами во время приема еды.

Информацию относительно совместимого приложения с другими антивирусными препаратами прямого действия против HCV см. в разделе "Особенные меры безопасности".

Корректировка дозы

Не рекомендовано снижать дозу Совалді.

Если софосбувир применяют в комбинации из пегинтерфероном альфа-2 и у пациента появляются серьезные побочные реакции, связанные с применением этого средства, дозу пегинтерферону альфа-2 следует уменьшить или прекратить его приложение. Дополнительную информацию о том, как снизить дозу та/або прекратить применение пегинтерферону альфа-2, см. в инструкции для медицинского приложения пегинтерферону альфа-2.

Если у пациента появляются серьезные побочные реакции, потенциально связанные с рибавирином, дозу рибавирину нужно изменить или прекратить его приложение(при необходимости), пока побочная реакция не минует или ее серьезность не уменьшится. В таблице 3 приведены рекомендации относительно корректировки дозы и прекращения применения на основе концентрации гемоглобина и состояния сердечной системы пациента.

Таблица 3

Рекомендации относительно корректировки дозы рибавирину в случае совместимого приложения из Совалді

После прекращения применения рибавирину через отклонение лабораторных показателей от нормы или клинические проявления заболевания можно возобновить применение рибавирину из дозы 600 мг/сутки и позже увеличить ее до 800 мг/сутки. Однако не рекомендовано увеличивать предварительно назначенную дозу рибавирину(с 1000 до 1200 мг/сутки).

Прекращение приема дозы

В случае прекращения применения других лекарственных средств в комбинации из Совалді, прием Совалді следует также прекратить(см. раздел "Особенные меры безопасности").

Летние пациенты

Корректировка дозы для летних пациентов не нужна(см. раздел "Фармакокинетика").

Нарушение функции почек

Для пациентов с легким и средним нарушением функции почек не нужная корректировка дозы Совалді. Безопасность и соответствующее дозирование Совалді не установлены для пациентов с острой почечной недостаточностью(рассчитанная скорость клубочковой фильтрации [рШКФ] <30 мл/хв/1,73 м2) или терминальной стадией почечной недостаточности, что нуждаются гемодиализа(см. раздел "Фармакокинетика").

Печеночная недостаточность

Корректировка дозы Совалді не нужна для пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и высокой степени(класс A, B или C за классификацией Чайлда-П'ю-Туркота [CPT]) (см. раздел "Фармакокинетика"). Безопасность и эффективность Совалді для пациентов с декомпенсированным циррозом не установлены.

Пациенты, которые ожидают на трансплантацию печенки

Длительность применения Совалді для пациентов, которые ожидают на трансплантацию печенки, должна регулироваться оценкой потенциальной эффективности и рисков для отдельного пациента(см. раздел "Фармакодинамика").

Лица с трансплантированной печенкой

Лицам с трансплантированной печенкой рекомендуется принимать Совалді в комбинации из рибавирином в течение 24 недель. Начинают прием рибавирину с дозы 400 мг и применяют перорально двумя отдельными дозами во время приема еды. Если начальная доза рибавирину переносится хорошо, ее можно постепенно увеличить к максимальной 1000-1200 мг на сутки(1000 мг для пациентов с массой тела <75 кг и 1 200 мг для пациентов с массой тела ≥75 кг). Если начальная доза рибавирину переносится плохо, ее следует уменьшить в соответствии с клиническими показаниями с учетом уровня гемоглобина.

Способ применения

Таблетка, покрытая пленочной оболочкой, предназначена для перорального приложения. Пациентам следует объяснить, что надо проглотить целую таблетку. Таблетку, покрытую пленочной оболочкой, нельзя жевать или измельчать через горький привкус активного вещества. Таблетку следует принимать во время приема еды(см. раздел "Фармакодинамика").

Пациентам следует сообщить, что если на протяжении 2 часов после приема дозы возникнет блюет, следует принять еще одну таблетку. Если блюет возникнет больше чем через 2 часы после приема таблетки, принимать дополнительную дозу не нужно. Эти рекомендации основываются на кинетике поглощения софосбувиру и GS‑331007, что указывает на то, что большая часть дозы поглощается на протяжении 2 часов после ее приема.

Пациентам следует сообщить о том, что если они пропустят дозу и после этого пройдет 18 часы, пациент должен немедленно принять пропущенную таблетку, а потом принять таблетку в привычное время. Если прошло больше чем 18 часы следует принять следующую дозу в привычное время, не удваивая ее.

Деть.

Безопасность и эффективность Совалді для детей(возрастом <18 годы) не установлены. Даны недоступные.

Передозировка

Максимальная зафиксированная доза софосбувиру отвечает одной надтерапевничний дозе 1200 мг, что предназначалась для 59 здоровых пациентов. В ходе исследования на этом уровне дозирования не было выявлено вредного влияния и побочных реакций, аналогичных за частотой и серьезностью тем, о которых было поставлено в известность в терапевтических группах, где принимали плацебо или 400 мг софосбувиру. Последствия приема больших доз неизвестны.

В случае передозировки Совалді антидоту нет. В случае передозировки следует осмотреть пациента на наличие токсичных проявлений. Лечение от передозировки Совалді заключается в общих пидтримуючих мероприятиях, в том числе контролю жизненных показателей, а также контролю клинического состояния пациента. Гемодиализ может эффективно вывести(53% коэффициент очистки) основной циркулирующий метаболит GS‑331007. 4‑часовая процедура гемодиализа вывела 18% принятой дозы.

Побочные реакции

Короткий обзор профиля безопасности

Во время лечения софосбувиром в комбинации из рибавирином или из пегинтерфероном альфа-2 и рибавирином чаще всего фиксировались побочные реакции на лекарственное средство, которые отвечали ожидаемым по результатам исследования беспечности препаратов софосбувир и пегинтерферон альфа-2, причем частота или серьезность побочных реакций не повышалась.

Оценивание побочных реакций осуществляется на основе совокупности данных, полученных во время фазы 3 клинических исследований(как контролируемые, так и неконтролируемые).

Часть пациентов, которые прекратили курс лечения через побочные реакции, сложила 1,4% для пациентов, которые принимали плацебо, 0,5% для пациентов, которые принимали софосбувир + рибавирин в течение 12 недель, 0% для пациентов, которые принимали софосбувир + рибавирин в течение 16 недель, 11,1% для пациентов, которые принимали пегинтерферон альфа-2 + рибавирин в течение 24 недель, и 2,4% для пациентов, которые принимали софосбувир + пегинтерферон альфа-2 + рибавирин в течение 12 недель.

Действие Совалді исследовалось главным образом в комбинации из рибавирином вместе с пегинтерфероном альфа-2 или без него. В связи с этим не было установлено никаких побочных реакций, вызванных собственно софосбувиром. Среди пациентов, которые принимали софосбувир и рибавирин или софосбувир, рибавирин и пегинтерферон альфа-2, самыми распространенными были такие побочные реакции, как усталость, головная боль, тошнота и бессонница.

В случае применения софосбувиру в комбинации из рибавирином или в комбинации из пегинтерфероном альфа-2 и рибавирином были выявлены отмеченные ниже побочные реакции(таблица 4). Побочные реакции перечислены ниже за классами систем органов тела и частотой. Классификация частоты : очень часто(≥1/10), часто(от ≥1/100 к <1/10), нечасто(от ≥1/1000 к <1/100), одиночный(от ≥1/10 000 к <1/1000) или редко(<1/10 000).

Таблица 4

Побочные реакции, связанные с приемом софосбувиру в комбинации из рибавирином или пегинтерфероном альфа-2 и рибавирином

a SOF - софосбувир; b RBV - рибавирин; c PEG - пегинтерферон альфа-2.

Другие особенные популяции пациентов

Коінфекція HIV/HCV

Результаты исследования беспечности препаратов софосбувир и рибавирин пациентов из коинфекциею HCV/HIV аналогичны тем, которые были получены во время фазы 3 клинических исследований для пациентов с моноинфекцией HCV, которые проходили лечение софосбувиром и рибавирином.

Пациенты, которые ожидают на трансплантацию печенки

Результаты исследования беспечности препаратов софосбувир и рибавирин для пациентов с инфекцией HCV, которые ожидают трансплантацию печенки, аналогичные тем, которые были получены во время фазы 3 клинических исследований для пациентов, которые проходили лечение софосбувиром и рибавирином.

Лица с трансплантированной печенкой

Результаты исследования беспечности препаратов софосбувир и рибавирин для лиц с трансплантированной печенкой с хроническим гепатитом C аналогичные тем, которые были получены во время фазы 3 клинических исследований для пациентов, которые проходили лечение софосбувиром и рибавирином(см. раздел "Фармакодинамика"). В исследовании 0126 очень распространенным явлением было снижение уровня гемоглобина : у 32,5%(13 с 40) пациентов уровень гемоглобина снизился к <10 г/дл, а в одного - к <8,5 г/дл. Восемь пациентов(20%) принимали епоетин и/или компонент крови. Через побочную реакцию в 5 пациентов(12,5%) было полностью или временно прекращено или откорректированный применение исследуемых лекарственных средств.

Описание некоторых побочных реакций

Аритмия сердца

В случае применения софосбувиру в комбинации с другим АППД(в том числе из даклатасвиром, симепревиром и ледипасвиром) и параллельно из амиодароном и/или другими лекарственными средствами, которые снижают частоту сердечных сокращений, были зафиксированные случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца(см. раздел "Особенные меры безопасности" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Сообщение о возможных побочных реакциях

После выдачи регистрационного свидетельства на лекарственное средство важно сообщать о его возможных побочных реакциях с целью постоянного контроля за соотношением пользы и риска этого лекарственного средства. Работникам здравоохранения следует сообщать о любых возможных побочных реакциях в орган национальной системы фармаконагляду.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Белый флакон из полиэтилена высокой плотности(ПЕВЩ), закрытый алюминиевой фольгой с крышкой полипропилена для защиты от детей, что содержит 28 таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с осушителем силикагелем и полиефирной катушкой.

По 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Гілеад Сайєнсиз Айеленд ЮС / Gilead Sciences Ireland UC.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

ИДА Бізнес и Технолоджі Парк, Каррігтохілл, Ко. Корк, Ирландия /

IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland.

Заявитель

Гілеад Сайєнсиз, Інк. / Gilead Sciences, Inc.

Местонахождение заявителя

333 Лайксайд Драйв, Фостер Сити, Калифорния, США /

333 Lakeside Drive, Foster City, California, USA.