Вазилип®

Инструкция по применению

Вазиліп®

(Vasilip®)

Состав

действующее вещество: симвастатин;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 40 мг симвастатину;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизований, бутилгидроксианизол(Е 320), кислота лимонная безводная, кислота аскорбиновая, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, магнию стеарат;

пленочная оболочка: гипромелоза, тальк, пропиленгликоль, титану диоксид(Е 171).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, слегка двояковыпуклые, белого цвета таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенным краем и с насечкой с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа.

Гіполіпідемічні средства, монокомпонентные. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази.

Код АТX С10А А01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика

После перорального приема симвастатин из неактивного лактону гидролизует в печенке к соответствующей активной бета-гидроксикислотной форме, которая имеет мощную активность в торможении ГМГ-КоА-редуктази(3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА-редуктази). Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА на мевалонат(начальная и лимитирующая стадии биосинтеза холестерина).

Подтверждено, что симвастатин снижает как нормальные, так и повышенные концентрации липопротеидов низкой плотности(ЛПНЩ). ЛПНЩ образуются из липопротеидов очень низкой плотности(ЛПДНЩ) и преимущественно катаболизируются высокородственными рецепторами ЛПНЩ. Механизм ЛПНЩ-знижувального эффекта симвастатину может быть связан как со снижением концентрации холестерина ЛПДНЩ(Х-ЛПДНЩ), так и с индукцией рецепторов ЛПНЩ, что приводит к сокращению продуцирования и повышению катаболизма холестерина ЛПНЩ(Х-ЛПНЩ). Также при применении симвастатину существенно снижается уровень аполипопротеину B. Кроме того, симвастатин умеренно увеличивает уровень холестерина липопротеидов высокой плотности(Х-ЛПВЩ) и снижает уровень триглицеридов в плазме крови. В результате этих изменений уменьшаются соотношения общего холестерина к Х-ЛПВЩ и Х-ЛПНЩ к Х-ЛПВЩ.

Ішеміча болезнь сердца(ІХС)

В исследовании HPS(Heart Protection Study) результат терапии симвастатином был оценен в 20536 пациентов(в возрасте от 40 до 80 лет) из гиполипидемиею или без нее, с ишемической болезнью сердца и другими окклюзионными артериальными заболеваниями или сахарным диабетом. В этом исследовании, которое длилось около 5 лет, 10 269 пациенты принимали симвастатин в дозе 40 мг на сутки, 10267 пациенты принимали плацебо. В начале исследования 6793 пациенты(33 %) имели уровень ЛПНЩ ниже 116 мг/дл, 5063 пациенты(25 %) имели уровень от 116 мг/дл до 135 мг/дл, 8680 пациенты(42 %) имели уровень больше 135 мг/дл.

Лечение симвастатином в дозе 40 мг на сутки сравнительно с плацебо значительно уменьшает летальность по различным причинам у пациентов(1328, или 12,9 %, против 1507, или 14,7 %, соответственно; р=3D0,0003), в связи с уменьшением летальности от инфаркта миокарда на 18 % (587, или 5,7 %, против 707, или 6,9 %; р=3D0,0005; снижение абсолютного риска 1,2 %). Снижение летальности от несосудистых заболеваний не достигло статистической значимости. Также симвастатин уменьшает риск больших коронарных нападений(составленный конечный показатель из нелетального инфаркта миокарда и летальности от ІХС) на 27 % (р<0,0001). Симвастатин уменьшает потребность в прохождении процедуры реваскуляции коронарных артерий(в том числе аортокоронарне шунтирование или транслюминальна коронарная ангиопластика) и процедуры реваскуляции периферических и некоронарных сосудов на 30 % (р<0,0001) и 16 % (р=3D0,006) соответственно.

Симвастатин уменьшает риск возникновения инсульта на 25 % (р<0,0001), ишемического инсульта -на 30 % (р < 0,0001). Кроме того, в подгруппе пациентов с сахарным диабетом симвастатин уменьшает риск развитию макроваскулярных осложнений, а следовательно, необходимость процедуры реваскуляции периферических сосудов(хирургия или ангиопластика), ампутации нижних конечностей, а также снижает риск возникновения язв на ногах на 21 % (р =3D 0,0293). Пропорциональное снижение частоты событий было одинаковым в каждой подгруппе исследуемых пациентов : без коронарных заболеваний, но с сердечно-сосудистыми заболеваниями или периферическими заболеваниями сосудов, мужчин и женщин в возрасте до или после 70 лет, с наличием или отсутствием гипертензии в начале исследований, в частности с уровнем холестерина ЛПНЩ ниже 3,0 ммоль/л.

В исследовании 4S(Scandinavian Simvastatin Survival Study) влияние на общую летальность было оценено на 4444 пациентах с ІХС и уровнем холестерина 212-309 мг/дл(5,5-8,0 ммоль/л). В этом многоцентровом рандомизированном вдвойне-слепом плацебо-контролируемом исследовании пациенты со стенокардией или перенесенным инфарктом миокарда(ІМ) лечились с помощью диеты с обычным присмотром, симвастатином в дозе 20-40 мг на сутки(n=3D2221) или плацебо(n=3D2223) со средней длительностью лечения 5,4 года. Было показано, что симвастатин уменьшает риск летального следствия на 30 % (снижение абсолютного риска 3,3 %). Риск летального следствия от ІХС был уменьшен на 42 % (снижение абсолютного риска 3,5 %). Симвастатин также уменьшает риск случаев больших коронарных нападений(летальное следствие от ІХС и бессимптомный нелетальный инфаркт миокарда) на 34 %. Кроме того, симвастатин значительно снижает риск летальных и нелетальных случаев сердечно-сосудистых заболеваний(инсульт и транзиторная ишемическая атака) на 28 %. Нет статично значимого отличия между группами в случае летального следствия не от сердечно-сосудистых заболеваний.

Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная гиперлипидемия

В исследованиях, где сравниваются эффективность и беспечность симвастатину в дозе 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг на сутки у пациентов с гиперхолестеринемиею, среднее снижение холестерина ЛПНЩ было 30 %, 38 %, 41 % и 47 % соответственно. В исследованиях пациентов с комбинированной(смешанной) формой гиперлипидемии, которые принимали 40 мг и 80 мг симвастатину, среднее снижение триглицеридов было 28 % и 33 % соответственно(плацебо 2 %), а средние увеличения холестерина ЛПВЩ представляли соответственно 13 и 16 % (плацебо 3 %) соответственно.

Фармакокинетика.

Симвастатин - неактивный лактон, in vivo легко гидролизует, образовывая бета-гидроксикислотний мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктази. Гидролиз происходит главным образом в печенке; скорость гидролиза в плазме крови человека является очень низкой.

Фармакокінетичні свойства оценивали с участием взрослых. Фармакокінетичні даны относительно детей и подростков отсутствуют.

Абсорбция

Симвастатин хорошо всасывается и поддается экстенсивной экстракции в печенке при первичном прохождении. Экстрагирование в печенке зависит от печеночного кровотока. Печенка является основным местом действия активной формы. После перорального приема симвастатину наличие бета-гидроксикислоти в системном круговороте представляет менее 5 % дозы. Максимальная концентрация активных ингибиторов в плазме крови достигается приблизительно через 1-2 часы после приема симвастатину. Сопутствующий прием еды не влияет на абсорбцию препарата.

Фармакокінетичні исследования приема одной или нескольких доз симвастатину показали, что после многократного приема препарата не происходит накопления лекарственного средства.

Распределение

Связывание симвастатину и его активных метаболитив с белками плазмы крови представляет ≥ 95 %.

Выведение

Симвастатин является субстратом CYP3A4(см. разделы "Противопоказания" и " Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Основными метаболитами симвастатину в плазме крови человека есть бета-гидроксикислота и 4 дополнительные активные метаболити. После перорального приема симвастатину, меченого радиоактивным изотопом, 13 % препарату выводится с мочой и 60 % с фекалиями в течение 96 часов. Вещество, найденное в фекалиях, являет собой часть адсорбируемого лекарственного средства, которое выводится с желчью, и часть препарата, что не абсорбировалась. После внутривенного введения метаболиту бета-гидроксикислоти его период полураспада представляет 1,9 часы. В среднем лишь 0,3 % внутривенной дозы выводится с мочой в форме ингибиторов.

Симвастатин активно увлекается гепатоцитами с помощью носителя ОАТР1В1.

Симвастатин является субстратом ефлюксного носителя белка резистентности рака молочной железы(BCRP).

Пациенты особенных групп

Полиморфизм SLCO1B1

У носителей алели c.521T>C гену SLCO1B1 наблюдается уменьшенная активность белка ОАТР1В1. Средняя экспозиция(AUC) главного активного метаболиту - симвастатиновой кислоты - представляет 120 % у гетерозиготных носителей(В.) алели С и 221 % у гомозиготных(СС) носителей, сравнительно с пациентами, которые имеют самый распространенный генотип(ТТ). Алель С в европейской популяции возникает с частотой 18 %, при этом гомозиготный генотип СС обнаруживают с частотой 1,5 %. У пациентов с полиморфизмом гену SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции симвастатиновой кислоты, которая может увеличивать риск развития рабдомиолизу(см. раздел "Особенности применения").

Клинические характеристики

Показание

Гіперхолестеринемія

Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии как дополнение к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные средства лечения(например физические упражнения, снижения массы тела) является недостаточным.

Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и другого липидознижувального лечение(например аферезу липидов низкой плотности), если такие методы лечения не надлежат.

Сердечно-сосудистая профилактика

Снижение сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с явной атеросклеротической сердечно-сосудистой болезнью или сахарным диабетом, с нормальными или повышенными уровнями холестерина, как дополнительная терапия для коррекции других факторов риска и к другой кардиопротективной терапии(см. раздел "Фармакологические свойства").

Противопоказание

· Гиперчувствительность к симвастатину или к любому другому компоненту препарата.

· Заболевание печенки в острой стадии или стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови неизвестного генеза.

· Сопутствующий прием мощных ингибиторов CYP3A4(препаратов, которые увеличивают AUC приблизительно в 5 разы или больше), таких как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы(например нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

· Сопутствующий прием гемфиброзилу, циклоспорину или даназолу(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

· Беременность или период кормления груддю(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

· Пациентам с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею, которые одновременно получают ломитапид и симвастатин в дозах больше 40 мг(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Взаимодействия изучали лишь у взрослых.

Фармакодинамічні взаимодействия

Взаимодействие из гиполипидемичними лекарственными средствами, которые при приеме отдельно могут повлечь миопатию

Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, увеличивается при одновременном применении симвастатину из фибратами и ниацином(никотиновая кислота) ≥ 1 г/сутки. Кроме того, существует фармакокинетична взаимодействие из гемфиброзилом, что приводит к увеличению уровня симвастатину в плазме крови(см. ниже "Фармакокінетичні взаимодействия" и разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"). Нет ни одного доказательства, что при одновременном применении симвастатину и фенофибрату риск развития миопатии более высок, чем при применении этих препаратов отдельно. Относительно других фибратив - нет надлежащих данных из фармаконагляду и фармакокинетики. В одиночных случаях возникновения миопатии/рабдомиолизу ассоциируется с совместимым применением симвастатину и липидознижувальной дозы ≥ 1 г/время ниацина(см. раздел "Особенности применения").

Фармакокінетичні взаимодействия

Рекомендации для применения средств, которые вступают во взаимодействие, приведены в таблице ниже(см. также разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказания", "Особенности применения").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, что ассоциируется с повышенным риском миопатии/рабдомиолизу

Влияние других лекарственных средств на симвастатин

Взаимодействия с участием CYP3A4

Симвастатин является субстратом цитохрома P450 3A4. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 повышают риск возникновения миопатии и рабдомиолизу в результате роста концентрации ГМГ-КоА-редуктази в плазме крови во время терапии симвастатином. К таким ингибиторам принадлежат итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы(например, нелфинавир), боцепревир, телапревир и нефазодон. Сопутствующий прием итраконазолу приводит к росту экспозиции симвастатиновой кислоты(активного метаболиту бета-гидроксикислоти) больше чем в 10 разы, телитромицину - больше чем в 11 разы.

Комбинация из итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, ингибиторами протеазы ВИЧ(например, нелфинавир), боцепревиром, телапревиром эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном, а также гемфиброзилом, циклоспорином, даназолом и с лекарственными средствами, которые содержат кобицистат, противопоказанная(см. раздел "Противопоказания"). Если лечения мощными ингибиторами CYP3A4(препаратами, которые увеличивают AUC в 5 разы или больше) невозможно избежать, терапию симвастатином нужно прекратить на время проведения курса лечения. Применение симвастатину с некоторыми другими менее мощными ингибиторами CYP3A4 : флюконазолом, верапамилом и дилтиаземом - следует проводить с осторожностью(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения").

Флюконазол

Изредка сообщали о случаях рабдомиолизу, что ассоциировался с сопутствующим приемом симвастатину и флюконазолу(см. раздел "Особенности применения").

Циклоспорин

Риск развития миопатии/рабдомиолизу растет при соединенном применении циклоспорина из симвастатином; поэтому такое приложение противопоказано(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"). Хотя механизм действия не полностью понятен, было продемонстрировано, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази. Увеличение AUC симвастатину происходит в первую очередь через притеснение CYP3A4 та/або белка ОАТР1В1.

Даназол

Через риск развития миопатии и рабдомиолизу, что увеличивается при сопутствующем применении даназолу из симвастатином, такое приложение противопоказано(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Гемфіброзил

Гемфіброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 разы, возможно, через торможение каскада реакций глюкуронидации та/або белка ОАТР1В1 (см. разделы "Противопоказания" и

" Особенности применения"). Сопутствующее приложение из гемфиброзилом противопоказано.

Фузидинова кислота

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться во время сопутствующего приема системной фузидиновой кислоты и статинив. Сопутствующий прием этой комбинации может повлечь повышение концентрации обоих препаратов в плазме крови. Механизм такого взаимодействия(фармакодинамика та/або фармакокинетика) на данное время неизвестен. Были сообщения о рабдомиолиз(включая некоторые летальные случаи) у пациентов, которые принимали эту комбинацию. Если считается необходимым применением фузидиновой кислоты, на это время лечения симвастатином следует прекратить(см. раздел "Особенности применения").

Амиодарон

Риск миопатии и рабдомиолизу повышается во время сопутствующего приема симвастатину из амиодароном(см. раздел "Особенности применения"). В ходе клинического исследования о миопатии сообщили 6 % пациентам, которые принимали симвастатин 80 мг и амиодарон. Поэтому доза симвастатину не должна превышать 20 мг на сутки для пациентов, которые принимают препарат сопутствующий из амиодароном.

Блокаторы кальциевых каналов

• Верапамил

Риск возникновения миопатии и рабдомиолизу увеличивается при сопутствующем применении верапамилу из симвастатином в дозе 40 мг или 80 мг(см. раздел "Особенности применения").

Фармакокінетичні исследования показали, что одновременное применение верапамилу приводит к увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты в 2,3 разы, в первую очередь через притеснение CYP3A4. Таким образом, доза симвастатину не должна превышать 20 мг на сутки для пациентов, которые принимают этот препарат сопутствующий из верапамилом.

• Дилтіазем

Риск возникновения миопатии и рабдомиолизу увеличивается при сопутствующем применении дилтиазему и симвастатину в дозе 80 мг(см. раздел "Особенности применения"). В фармакокинетичному исследовании сопутствующий прием дилтиазему вызывал рост экспозиции симвастатиновой кислоты в 2,7 разы, в первую очередь через притеснение CYP3A4. Таким образом, для пациентов, которые получают сопутствующее лечение дилтиаземом, доза симвастатину не должна превышать 20 мг на сутки.

• Амлодипін

Пациенты, которые принимают амлодипин сопутствующий из симвастатином, имеют повышенный риск развития миопатии. В фармакокинетичному исследовании сопутствующий прием амлодипину вызывал рост экспозиции симвастатиновой кислоты в 1,6 разы. Поэтому доза симвастатину не должна превышать 20 мг на сутки для пациентов, которые принимают этот препарат сопутствующий из амлодипином.

Ломітапід

Риск миопатии и рабдомиолизу пидвищуетья при одновременном применении ломитапиду и симвастатину(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"). Следовательно для пациентов из ГоСГ при одновременном назначении из ломитапидом доза симвастатину не должна превышать 40 мг на сутки.

Умеренные ингибиторы CYP3A4

Пациенты, которые принимают другие лекарственные средства, которые имеют умеренный ингибуючий эффект на CYP3A4, сопутствующий из симвастатином, особенно с высшими дозами симвастатину, имеют повышенный риск появления миопатии(см. раздел "Особенности применения").

Ингибиторы беличьего носителя ОАТР1В1

Симвастатинова кислота является субстратом беличьего носителя ОАТР1В1. Сопутствующее назначение лекарственных средств, которые известны как ингибиторы беличьего носителя ОАТР1В1, может приводить к увеличению концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови и к повышению риска развития миопатии(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Ингибиторы білкa резистентности рака молочной железы(BCRP)

Одновременное приложение с ингибиторами BCRP(включая лекарственные средства, которые содержат елбасвир или гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатину в плазме крови и повышения риска развития миопатии(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения").

Ниацин(никотиновая кислота)

Редкие случаи миопатии/рабдомиолизу ассоциировались с сопутствующим приемом липидомодификувальних доз(≥1 г/сутки) ниацина(никотиновой кислоты). В ходе фармакокинетичного исследования сопутствующий прием однократно дозы 2 г никотиновой кислоты пролонгированного действия по симвастатином 20 мг привел к умеренному повышению AUC симвастатину и симвастатиновой кислоты и концентраций Cmax симвастатиновой кислоты в плазме крови.

Грейпфрутовый сок

Сок грейпфрута подавляет активность цитохрома Р4503А4. Потребление больших количеств(больше 1 л на сутки) грейпфрутового сока в сочетании с приемом симвастатину может привести к повышению действия симвастатиновой кислоты в 7 разы. Потребление 240 мл грейпфрутового сока утром и симвастатину вечером также приводило к увеличению действия в 1,9 разы. Поэтому необходимо избегать употребления сока грейпфрута при применении симвастатину.

Колхицин

При сопутствующем приеме колхицина и симвастатину у больных почечной недостаточностью наблюдались случаи возникновения миопатии и рабдомиолизу. За пациентами, которые принимают такую комбинацию лекарств, рекомендуется тщательным образом присматривать.

Рифампіцин

Поскольку рифампицин является мощным индуктором CYP3A4, у пациентов, которые долгое время его принимают(например, терапия туберкулеза) может возникнуть потеря эффективности симвастатину. В фармакокинетичному исследовании у здоровых добровольцев AUC симвастатиновой кислоты уменьшилась на 93 % при сопутствующем приеме рифампицину.

Влияние симвастатину на фармакокинетику других лекарственных средств

Симвастатин не имеет пригничувальной действия на цитохром P450 3A4. Таким образом, ожидается, что симвастатин не будет влиять на плазменные концентрации веществ, какие метаболизуються с помощью цитохрома P450 3A4.

Оральные антикоагулянты

В двух клинических исследованиях, в одном из которых участвовали здоровые добровольцы, в другом - больные гиперхолестеринемию, было установлено, что симвастатин в дозе 20-40 мг/сутки умеренно усиливает действие кумариновых антикоагулянтов : протромбиновий время, выраженное согласно международному нормализованному отношению(МНВ), увеличилось из базового значения 1,7 до 1,8 у здоровых добровольцев и с 2,6 до 3,4 у пациентов. Очень редко сообщали о случаях повышение МНВ. У пациентов, которые принимают кумариновые антикоагулянты, к началу лечения симвастатином необходимо определить протромбиновий время и исследовать его в течение начального периода лечения с целью выявления возможных существенных изменений. После подтверждения стабильности протромбинового времени исследования проводят через интервалы, рекомендованные для пациентов, которые принимают кумариновые антикоагулянты. Если доза симвастатину изменена или его прием прекращен, необходимо опять подтвердить стабильность протромбинового времени. Лечения симвастатином не связывали с возникновением кровотечений или с изменениями протромбинового времени у пациентов, которые не принимают антикоагулянтов.

Особенности применения

Миопатия/рабдомиолиз

Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, может повлечь миопатию, которая проявляется в виде мышечной боли, болезненности или общей слабости, и сопровождается ростом активности креатинкинази больше чем в 10 разы выше верхнего предела нормы. Миопатия может проявляться в форме рабдомиолизу, что иногда сопровождается острой почечной недостаточностью, предопределенной миоглобинурией. Риск миопатии увеличивается за счет повышения ингибуючеи активности ГМГ-КоА-редуктази в плазме крови.

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази, риск развития миопатии/рабдомиолизу зависит от дозы препарата.

В базе данных клинических исследований, у каких 41413 пациентов принимали симвастатин, 24747(приблизительно 60 %) из которых были привлечены к исследованиям со средним периодом наблюдения по крайней мере 4 годы, частота появления миопатии представляла приблизительно 0,03 %, 0,08 % и 0,61 % соответственно при дозах 20, 40 и 80 мг/сутки. Во время этих исследований за пациентами тщательным образом наблюдали и были исключены некоторые лекарственные средства, которые вступали во взаимодействие.

В ходе клинического исследования, в котором пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе принимали симвастатин 80 мг/сутки(средний период наблюдения 6,7 годы), частота миопатии представляла приблизительно 1,0 %, сравнительно с 0,02 % для пациентов, которые принимали 20 мг/сутки. Приблизительно половина из этих случаев миопатии имела место в течение первого года лечения. Частота появления миопатии в течение каждого в следующем году лечения представляла приблизительно 0,1%(см. разделы "Побочные реакции" и "Фармакологические свойства").

Риск появления миопатии больше у пациентов, которые принимают 80 мг симвастатину, сравнительно с таким у пациентов, которые получают терапию другими статинами с подобной эффективностью относительно снижения Х-ЛПНЩ. Поэтому дозу препарата 80 мг нужно применять только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемиею и с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли эффекта от лечения низшими дозами, когда ожидается, что польза будет преобладать потенциальные риски. Для пациентов, которые принимают симвастатин 80 мг и которым нужна сопутствующая терапия, следует применять низшую дозу симвастатину или другой статин с меньшим потенциалом взаимодействия с лекарственными средствами(см. ниже "Мероприятия относительно снижения риска развития миопатии/рабдомиолизу", см. разделы "Противопоказания", "Способ применения и дозы", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

В клиническом исследовании, в котором пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний получали симвастатин в дозе 40 мг/сутки(медиана периода наблюдения представляла 3,9 года), частота развития миопатии представляла приблизительно 0,05 % среди пациентов не китайской национальности(n =3D 7367), в сравнении с 0,24 % среди пациентов китайской национальности(n=3D5468). Невзирая на то, что в этом клиническом исследовании популяция монголоидной расы была представлена лишь китайской национальностью, следует с осторожностью применять симвастатин пациентам монголоидной расы и назначать им наименьшую дозу.

Сниженная функция транспортных белков

При сниженной функции транспортных белков печенки семейства ОАТР может увеличиваться системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышаться риск миопатии и рабдомиолизу. Сниженная функция может возникнуть как результат ингибиции взаимодействующих средств(например, циклоспорину) или у пациентов, которые являются носителями SLCO1B1(c.521T>C) генотипа.

У пациентов, которые несут алель гену SLCO1B1(c.521T>C), который кодирует менее активный белок ОАТР1В1, отмечается увеличенная системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышенный риск миопатии. Без привязки к генетическому тестированию риск развития миопатии, связанной с высокими дозами(80 мг) симвастатину, представляет приблизительно 1 %. Результаты исследования SEARCH показывают, что гомозиготные носители алели С(каких помечают как СС), которые принимают симвастатин в дозе 80 мг, имеют 15 %-й риск развития миопатии на протяжении года, тогда которые риск у гетерозиготных носителей алели С(В.) представляет 1,5 %.

Соответствующий показатель риска у пациентов с наиболее распространенным генотипом(ТТ) представляет 0,3 % (см. раздел "Фармакологические свойства"). Подобное специфическое генотипування не распространено в клинической практике. В случае возможности, прежде чем назначать симвастатин в дозе 80 мг отдельным пациентам, следует считать целесообразным проведение у них генотипування на наличие алели С в рамках оценки соотношения польза-риск, и избегать назначения высоких доз носителям генотипа СС. Однако отсутствие этого гену по результатам генотипування не исключает возможность развития миопатии у этих пациентов.

Измерение креатинкинази

Уровень креатинкинази не следует измерять после энергичных физических упражнений или в случае наличия любой другой причины повышения креатинкинази, поскольку это усложняет толкование результатов. При значительном повышении уровней креатинкинази в начале(больше чем в 5 разы сравнительно с верхним пределом нормы) уровни следует повторно измерять через 5-7 дни для подтверждения результатов.

Перед лечением

Всех пациентов, которые начинают терапию симвастатином, а также пациентов, которым была увеличена доза симвастатину, нужно предупредить о возможности возникновение миопатии и необходимость немедленного обращения к врачу в случае возникновения любых незъясованих болей со стороны мышц или мышечной слабости.

Следует соблюдать осторожность относительно пациентов с факторами риска развития рабдомиолизу. Уровень креатинкинази следует измерять к началу лечения в таких случаях:

· пожилой возраст(≥ 65 годы) пациента;

· женский пол;

· нарушение функции почек;

· неконтролируемый гипотиреоз;

· наличие в личном или семейном анамнезе наследственных нарушений со стороны мышц;

· наличие в анамнезе токсичного поражения мышц, вызванного статином или фибратом;

· злоупотребление алкоголем.

В таких ситуациях риск лечения следует рассматривать относительно возможной пользы, также рекомендуется клинический мониторинг. Если раньше у пациента было нарушение со стороны мышц при приеме фибрату или статину, лечение другим средством этого класса нужно начинать с осторожности.

При значительном начальном повышении уровней креатинкинази(больше чем в 5 разы выше верхнего предела нормы) лечения не следует начинать.

Во время лечения

При возникновении боли, слабости или спазмов во время приема пациентом статину следует измерять уровни креатинкинази. Если выявлено, что эти уровни, при отсутствии серьезных физических нагрузок, значительно повышенные(больше чем в 5 разы превышают верхний предел нормы), лечение следует прекратить. Если симптомы со стороны мышц являются тяжелыми и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровни креатинкинази меньше чем в 5 разы выше верхнего предела нормы, то следует рассмотреть необходимость прекращения лечения. Если подозревается миопатия по любой другой причине, лечение следует прекратить.

Очень редко наблюдались случаи имуноопосередкованой некротической миопатии(ІОНМ) под время или после лечения статинами. ІОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкинази в сыворотке крови, которые не исчезают, невзирая на прекращение приема статинив, признаками некротической миопатии на биопсии мышц без значительного воспаления, улучшением при применении иммунодепрессивных средств(см. раздел "Побочные реакции").

Если симптомы исчезли и уровни креатинкинази вернулись к норме, следует рассмотреть целесообразность повторного приема того же или альтернативного статину в низкой дозе и под тщательным контролем.

Высший процент миопатии наблюдался у пациентов, которым увеличивало дозу до 80 мг(см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакодинамика"). Рекомендовано проводить периодическое определение уровня креатинкинази, поскольку это поможет выявить субклинические случаи миопатии. Однако нет достоверных данных о том, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии.

Терапию симвастатином нужно временно прекратить пациентам за несколько дней до выполнения плановых больших оперативных вмешательств, а также после медицинских или хирургических вмешательств.

Мероприятия для снижения риска развития миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами(также см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий")

Риск развития миопатии и рабдомиолизу значительно увеличивается при сопутствующем применении симвастатину с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы(например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон, лекарственными средствами, которые содержат кобицистат, а также из гемфиброзилом, циклоспорином, даназолом. Применение этих лекарственных средств противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

Риск развития миопатии и рабдомиолизу также увеличивается при сопутствующем применении амиодарону, амлодипину, верапамилу или дилтиазему с определенными дозами симвастатину(см. разделы "Способ применения и дозы", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, увеличивается при сопутствующем применении фузидиновой кислоты из статинами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). У пациентов из ГоСГ при одновременном применении ломитапиду и симвастатину этот риск растет.

Применение симвастатину с ингибиторами CYP3A4, итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы(например нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном и лекарственными средствами, которые содержат кобицистат, противопоказано(см. разделы "Противопоказания", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4(препаратами, которые увеличивают AUC в 5 разы или больше) невозможно отменить, следует прекратить терапию симвастатином на время принятия этих препаратов(но рассмотреть вариант применения альтернативного статину). Кроме того, следует с осторожностью одновременно применять симвастатин с определенными менее мощными ингибиторами CYP3A4 : флюконазолом, верапамилом, дилтиаземом(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Следует избегать употребления грейпфрутового сока вместе с симвастатином.

Применение симвастатину из гемфиброзилом противопоказано(см. раздел "Противопоказания"). Через повышенный риск развития миопатии и рабдомиолизу доза симвастатину не должна превышать 10 мг на сутки для пациентов, которые принимают симвастатин с другими фибратами, кроме фенофибрату(см. разделы "Способ применения и дозы", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Следует с осторожностью назначать фенофибрат из симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов может повлечь миопатию.

Симвастатин не следует принимать одновременно с системными препаратами, которые содержат фузидову кислоту, или в течение 7 дней после прекращения применения фузидовой кислоты. Если применение системной фузидовой кислоты является необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь период приема фузидовой кислоты. Были сообщения о рабдомиолиз(включая несколько летальных случаев) у пациентов, которые принимали комбинацию фузидовой кислоты и статинив(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Пациенту следует немедленно обратиться к врачу в случае появления у него слабости или боли в мышцах, боли или болезненности. Терапию статином можно возобновить через 7 дни после приема последней дозы фузидиновой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо долговременное системное лечение фузидиновой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость сопутствующего приема симвастатину и фузидиновой кислоты нужно рассматривать только в каждом отдельном случае и под тщательным медицинским контролем.

Комбинированного применения симвастатину в дозах свыше 20 мг на сутки вместе с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом следует избегать(см. разделы "Способ применения и дозы", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). У пациентов из ГоСГ при одновременном применении ломитапиду и симвастатину риск миопатии растет(см. разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказание" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациенты, которые принимают другие лекарственные средства, которые имеют умеренный ингибуючий эффект на CYP3A4, сопутствующий из симвастатином, особенно с высокими дозами симвастатину, имеют повышенный риск развития миопатии. При сопутствующем приеме симвастатину с умеренным ингибитором CYP3A4(препараты, которые увеличивают AUC в 2-5 разы) может нуждаться корректировка дозы симвастатину. Для применения вместе с отдельными умеренными ингибиторами CYP3A4, например дилтиаземом, рекомендуется максимальная доза 20 мг симвастатину(см. раздел "Способ применения и дозы").

Симвастатин является субстратом ефлюксного носителя белка резистентности рака молочной железы(BCRP).

Одновременное приложение с ингибиторами BCRP(например, елбасвир и гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатину в плазме крови и повышения риска развития миопатии; поэтому корректировка дозы симвастатину может быть необходимым. Одновременное применение елбасвиру и гразопревиру из симвастатином не изучали, однако суточная доза симвастатину не должна превышать 20 мг для пациентов, которые получают сопутствующую терапию препаратами, которые содержат елбасвир или гразопревир(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Редкие случаи миопатии/рабдомиолизу ассоциировались с сопутствующим приемом ингибиторов ГМК- КoA- редуктази и липидомодификувальних доз(≥ 1 г/сутки) ниацина(никотиновой кислоты); каждый из этих препаратов может вызывать миопатию.

В клиническом исследовании(медиана периода наблюдения представляла 3,9 года), в котором участвовали пациенты с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и с хорошо контролируемым уровнем холестерина ЛПНЩ на фоне приема симвастатину в дозе 40 мг/сутки вместе с езетимибом в дозе 10 мг или без него, дополнительная польза для сердечно-сосудистой системы при добавлении липидомодификуючих доз(≥ 1 г/сутки) ниацину(никотиновой кислоты) не отмечалась.

Врачи, которые рассматривают вариант комбинированной терапии симвастатином и липидомодификувальними дозами(≥ 1 г/сутки) ниацина(никотиновой кислоты) или препаратами, которые содержат ниацин, должны хорошо взвесить потенциальную пользу и риски и тщательным образом наблюдать за пациентами на предмет появления боли или слабости в мышцах, в частности в течение первых месяцев терапии и при увеличении дозы любого из этих лекарственных препаратов.

В исследовании частота развития миопатии представляла приблизительно 0,24 % среди пациентов китайской национальности, которые принимали симвастатин в дозе 40 мг или езетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг, в сравнении из 0,24 % пациентов китайской национальности, которым назначали симвастатин в дозе 40 мг или езетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг вместе с комбинированным препаратом модифицированного высвобождения никотиновой кислоты/ларопипранту 2000 мг/40 мг. Невзирая на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена лишь китайцами, поскольку частота развития миопатии среди пациентов китайской национальности более высока, чем среди пациентов не китайской национальности, назначать пациентам монголоидной расы одновременный прием симвастатину и липидомодификуючих доз(≥ 1 г/сутки) ниацина(никотиновой кислоты) не рекомендуется.

Аципімокс за структурой похожий на ниацин. Невзирая на то, что аципимокс не исследовали, риск развития токсичного влияния препарата на мышцы не исключен.

Влияние на печенку

В клинических исследованиях у некоторых взрослых пациентов, которые получали симвастатин, отмечали стойкое повышение уровня печеночных ферментов(больше чем в 3 разы выше верхнего предела нормы). При отмене препарата активность трансаминаз обычно постепенно возвращается до начального уровня. Перед началом лечения, а потом - в соответствии с клиническими показаниями всем пациентам рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы. У пациентов, для которых планируется повысить дозу симвастатину до 80 мг на сутки, функциональные печеночные пробы нужно проводить к началу титрования, потом через 3 месяцы после достижения дозы 80 мг на сутки и периодически повторять(например, 1 раз в полгода) в течение всего первого года лечение. Особенное внимание стоит уделять пациентам, в которых повышенный уровень сывороточных трансаминаз. Этим пациентам контроль функции печенки следует проводить в начале лечения, а в дальнейшем - чаще, чем, обычно. В случаях, когда уровень трансаминаз растет, особенно при стойком превышении в 3 разы от верхнего предела нормы, препарат нужно отменить. Следует заметить, что аланинаминотрансфераза может выходить из мышечной ткани, потому повышение аланинаминотрансферази из креатинкиназой может указывать на миопатию(см. выше "Миопатия/рабдомиолиз").

Редко сообщали о летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, которые принимали статини, в том числе симвастатин. При появлении серьезного поражения печенки с клиническими симптомами та/або гипербилирубинемии или желтухи во время лечения препаратом следует немедленно прервать терапию. Если не найдено альтернативной этиологии, не следует опять начинать прием препарата. Препарат следует применять с осторожностью пациентам, которые злоупотребляют алкоголем.

При лечении симвастатином, как и другими гиполипидемичними средствами, наблюдалось умеренное(меньше как в 3 разы выше верхнего предела нормы) увеличение активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто имели преходящий характер, не сопровождались никакими симптомами и не требовали отмены терапии.

Сахарный диабет

Некоторые данные указывают на то, что статини как класс повышают уровень глюкозы в крови, у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут повлечь уровень гипергликемии, при котором рекомендуется начинать лечение сахарного диабета. Однако польза снижения статинами сосудистого риска преобладает, потому этого не должно быть причиной для прекращения лечения статинами. Нужно проводить клинический и биохимический мониторинг состояния пациентов с определенным риском(глюкоза натощак 5,6-6,9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышенные триглицериды, артериальная гипертензия), как клинический, так и биохимический, в соответствии с национальными наставлениями.

Интерстициальное заболевание легких

Исключительные случаи интерстициального заболевания легких наблюдались после приема некоторых статинив, включая симвастатин, особенно при долговременной терапии. Характерными признаками интерстициального заболевания легких могут быть диспноэ, непродуктивный кашель, ухудшение здоровья в целом(усталость, потеря массы тела и лихорадка). В случае подозрения на развитие у пациента интерстициального заболевания легких лечения статинами следует прекратить.

Офтальмологическое обследование

В случае отсутствия любого медикаментозного лечения увеличения площади помутнения хрусталика считается следствием процесса старения. Имеющиеся клинические исследования не указывают на существование вредного влияния симвастатину на хрусталик глаза человека.

Применение пациентам пожилого возраста

Эффективность применения симвастатину для лечения больных возрастом свыше 65 лет, которые получали его во время контролируемых клинических исследований, оценивалась относительно снижения уровней общего и ЛПНЩ холестерина и оказалась такой же, как и для популяции в целом. Увеличение частоты побочных эффектов, которые бы оказывались клинически значимыми или по лабораторным показателям, не отмечены.

Особенные предостережения относительно вспомогательных веществ

Препарат содержит лактозу. Пациентам с лактазной недостаточностью, галактоземиею или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Применение симвастатину беременным женщинам противопоказанное.

Никаких контролируемых клинических исследований с участием беременных женщин не проводились, безопасность применения теперь не установлена. Есть редкие сообщения о рождении аномалии после внутриутробного влияния ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази.

Были получены редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриматочной экспозиции к ингибиторам ГМК- КoA- редуктази. Однако, анализ приблизительно 200 беременных, за которыми наблюдали проспективно и в которых в течение первого триместру была экспозиция к симвастатину или другого подобного ингибитора ГМК- КoA- редуктази, частота врожденных аномалий была сравнимой с такой в общей популяции. Такого количества случаев беременности было статистически достаточно для исключения увеличения количества врожденных аномалий в 2,5 разы и выше сравнительно с частотой в общей популяции.

Хотя нет ни одного доказательства того, что частота появления врожденных аномалий у потомков пациентов, которые принимали симвастатин или другой подобный ингибитор ГМК- КoA- редуктази, отличается от той, которая наблюдается в общей популяции, лечение матери симвастатином может снизить в плода уровень мевалонату, который является прекурсором биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение приема липидознижувальних средств в период беременности должно незначительно влиять на отдаленный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемиею. По этим причинам симвастатин нельзя назначать беременным, а также женщинам, которые пытаются забеременеть или есть подозрение, что они беременные. Применение симвастатину следует приостановить на весь срок беременности или пока не будет подтверждения, что женщина не беременна(см. раздел "Противопоказания").

Кормление груддю

Неизвестно, или проникает симвастатин или его метаболити в грудное молоко. Поскольку много лекарственных средств проникает в грудное молоко и есть возможность возникновения серьезных побочных реакций, женщинам, которые принимают симвастатин, следует прекратить кормление груддю. (см. раздел "Противопоказания").

Фертильность

Клинических исследований относительно влияния симвастатину на фертильность человека не проводили. Симвастатин не имеет влияния на фертильность самцов и самок крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Симвастатин не имеет ни одного или имеет незначительное влияние на способность руководить автомобилем и другими механизмами. Однако при управлении автомобилями или работе с другими механизмами следует учесть редкие сообщения о головокружении.

Способ применения и дозы

Суточные дозы препарата Вазиліп® - от 10 мг до 80 мг(применять врачебную форму с соответствующим дозированием) перорально 1 раз в сутки вечером. Подбор дозы препарата Вазиліп® следует осуществлять с интервалами не меньше чем 4 недели к максимальной суточной дозе 80 мг, что принимается 1 раз в сутки вечером. Доза 80 мг рекомендуется только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемиею и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли целей лечения с помощью низших доз, и когда ожидается, что польза будет преобладать потенциальные риски(см. разделы "Особенности применения", "Фармакодинамика").

Гіперхолестеринемія

Пациенту следует назначить стандартную холестеринознижувальну диету, которой он должен придерживаться в течение всего курса лечения препаратом.

Обычно начальная доза представляет 10-20 мг на сутки, которые принимаются одноразово, вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное(≥ 45 %) снижение уровня Х-ЛПНЩ, начальная доза может представлять 20-40 мг 1 раз в сутки вечером. Подбор доз, в случае необходимости, нужно осуществлять, как изложено выше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Рекомендованная начальная доза препарата Вазиліп® − 40 мг на сутки одноразово вечером. Препарат следует применять как дополнение к другому липидознижувального лечения(например, аферезу ЛПНЩ) или если такое лечение недоступно.

Для пациентов, которые одновременно с препаратом Вазиліп® принимают ломитапид, доза препарата должна не превышать 40 мг/сутки(см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Сердечно-сосудистая профилактика

Обычная доза препарата Вазиліп® для пациентов с высоким риском развития ІХС(в сочетании с гиперлипидемией или без нее) представляет 20-40 мг на сутки одноразово вечером. Медикаментозную терапию можно начать одновременно с диетой и физическими упражнениями. Подбор доз, в случае необходимости, нужно осуществлять, как изложено выше.

Сопутствующая терапия

Вазиліп® эффективный в виде монотерапии, а также в сочетании с секвестрантом желчных кислот. Дозу следует принимать или не меньше как за 2 часы до, или не меньше как через 4 часы после приема секвестранту желчных кислот.

Для пациентов, которые принимают Вазиліп® одновременно с фибратами, кроме гемфиброзилу(см. раздел "Противопоказания"), или из фенофибратом, доза препарата не должна превышать 10 мг/сутки. Для пациентов, которые одновременно с препаратом принимают амиодарон, амлодипин, верапамил, дилтиазем или лекарственные средства, которые содержат елбасвир или гразопревир, суточная доза препарата Вазиліп® не должна превышать 20 мг(см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Дозирование при почечной недостаточности

Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью нет необходимости изменения дозирования.

Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/хв) следует тщательным образом взвесить целесообразность назначения препарата в дозе 10 мг на сутки и, если такое дозирование считается необходимым, препарат следует назначать с осторожностью.

Применение пациентам пожилого возраста

Нет потребности в корегуванни дозы.

Применение детям и подросткам(10-17 годы)

Для детей и подростков(парне вековой стадии Таннера ІІ и старшие и девушки, в которых по крайней мере 1 год присутствующий менструальный цикл) возрастом 10-17 годы с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею рекомендованная обычная начальная доза представляет 10 мг 1 раз в сутки вечером. К началу лечения симвастатином детям и подросткам следует назначить стандартную холестеринознижувальну диету, которой следует придерживаться во время лечения симвастатином.

Рекомендованные дозы - 10-40 мг на сутки; максимальная рекомендованная доза представляет 40 мг на сутки. Дозу следует подбирать индивидуально, согласно цели лечения, за рекомендациями лечения в педиатрии(см. разделы "Особенности применения", "Фармакодинамика"). Подбор дозы следует проводить с интервалами в 4 недели или больше.

Опыт применения препарата детям препубертатного возраста ограничен.

Деть.

Безопасность и эффективность симвастатину для пациентов возрастом 10-17 годы с гетерозиготной семейной гиперлипидемией оценивали в контролируемом клиническом исследовании при участии мальчиков вековой стадии Таннера ІІ и подростков-девушек, в которых по меньшей мере 1 год назад начались менструации. Профиль побочных эффектов у пациентов, которые принимали симвастатин, был подобен такому у пациентов, которые принимали плацебо. Дозу больше 40 мг не исследовало в этой группе пациентов. В исследовании не было зафиксировано влияние симвастатину на рост и половое развитие подростков, а также на длительность менструального цикла у девушек(см. разделы "Способ применения и дозы", "Побочные эффекты").

Девушки должны быть проинформированы относительно необходимости контрацепции при применении симвастатину(см. разделы "Противопоказания", "Применения в период беременности и кормления груддю").

Применения симвастатину не исследовали у пациентов в возрасте до 10 лет, а также у девушек, в которых еще не начались менструации.

Влияние долговременного приложения на физическое, интеллектуальное и половое развитие неизвестно.

Передозировка

На это время известно о нескольких случаях передозировки, максимальная принятая доза представляла 3,6 г; при этом в ни одного из пациентов не выявлено специфических симптомов. Все пациенты выздоровели без осложнений. В случае передозировки необходимо проводить симптоматические и поддерживающие мероприятия, поскольку специфического лечения нет.

Побочные реакции

Частота нижеозначенных побочных явлений, о которых сообщили во время клинических исследований та/або в период постмаркетингового приложения, классифицирована по оценке их уровней в ходе больших долговременных плацебо-контролируемых клинических исследований, включая HPS и 4S с участием соответственно 20536 и 4444 пациентов(см. раздел "Фармакодинамика"). В HPS отмечались только серьезные побочные явления, а также миалгия, повышение трансаминаз сыворотки и креатинкинази. В 4S записывались все отмечены ниже побочные явления. Если в ходе этих исследований уровни при приеме симвастатину были ниже или подобные тем, что и при приеме плацебо, и были подобные спонтанные сообщения о явлениях, которые имели обоснованную причинную связь, эти побочные явления классифицировались как редкие.

В ходе исследования HPS(см. раздел "Фармакодинамика") с участием 20536 пациенты, которые принимали 40 мг/время симвастатину(n =3D 10269) или плацебо(n =3D 10267), профили безопасности были сравнимыми у пациентов, которые принимали симвастатин, и пациентов, которые принимали плацебо в среднем в течение 5 лет исследования. Ровные прекращения участия через побочные эффекты были сравнимыми(4,8 % у пациентов, которые принимали симвастатин 40 мг, и 5,1 % у пациентов, которые принимали плацебо). Частота миопатии представляла < 0,1 % у пациентов, которые принимали симвастатин. Повышение трансаминаз(>3 раз выше верхнего предела нормы, подтвержденное повторным анализом) состоялось в 0,21 % (n =3D 21) пациентов, которые принимали симвастатин, сравнительно с 0,09 % (n =3D 9) пациенты, которые принимали плацебо.

Категории частоты побочных явлений : очень часто(> 1/10), часто(≥ 1/100, < 1/10), нечасто(≥ 1/1000, < 1/100), редко(≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко(< 1/10000), неизвестно(нельзя подсчитать по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы

анемия.

Со стороны психики

Бессонница, депрессия.

Со стороны нервной системы

головная боль, парестезия, головокружение, периферическая нейропатия; ухудшение памяти.

Респираторные, торакальни и медиастинальные нарушения

интерстициальная болезнь легких(см. раздел "Особенности применения").

Со стороны желудочно-кишечного тракта

запор, абдоминальная боль, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, блюет; панкреатит.

Со стороны печенки и желчевыводящих путей

гепатит/желтуха;

летальная и нелетальная печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей

высыпание, зуд, аллопеция.

Со стороны костно-мышечной системы

миопатия(включая миозиты), рабдомиолиз с почечной недостаточностью или без нее(см. раздел "Особенности применения"), миалгия, спазмы мышц, судороги, миозиты, полимиозиты;

тендиопатия, иногда усложненная разрывами, имуноопосередкована некротическая миопатия(ІОНМ) **.

** Очень редко наблюдались случаи имуноопосередкованой некротической миопатии(ІОНМ), аутоимунной миопатии под время или после лечения статинами. ІОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкинази в сыворотке крови, которые не исчезают невзирая на прекращение приема статинив, признаками некротической миопатии на биопсии мышц без значительного воспаления, улучшением при применении иммунодепрессивных средств(см. раздел "Особенности применения").

Со стороны половых органов и молочной железы

эректильная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

астения.

Изредка сообщали о случаях выраженного синдрома гиперчувствительности, который включал некоторые из таких проявлений, : ангионевротический отек, вовчакоподибний синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, увеличение скорости оседания эритроцитов(СОЭ), артрит и артралгия, крапивница, фотосенсибилизация, лихорадка, приливы, одышка и недомогание.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

Увеличение уровня трансаминаз в сыворотке крови(аланинаминотрансферази, аспартатаминотрансферази, γ‑глутамилтранспептидази) (см. раздел "Особенности применения. Влияние на печенку"), повышения уровня щелочной фосфатазы, повышения уровня сывороточной креатинкинази(см. раздел "Особенности применения").

При приеме статинив, включая Вазиліп®, сообщали о повышении HbA1c и уровней глюкозы сыворотки в состоянии натощак.

Были сообщения о нарушениях когнитивной функции(например потеря памяти, забывчивость, нарушение памяти, спутывание сознания), связанных с применением статинив, включая симвастатин. В целом случаи были несерьезными и оборотными после прекращения приема статину; время до начала появления симптомов(от 1 дня до несколько лет) и исчезновения симптомов(в среднем 3 недели) было разным.

Очень редко наблюдались случаи имуноопосередкованой некротической миопатии(ІОНМ), аутоимунной миопатии, связанной с применением статинив. ІОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкинази в сыворотке крови, которые не исчезают невзирая на прекращение приема статинив.

Дополнительные побочные эффекты, которые наблюдались после приема некоторых статинив

- нарушение сна, в том числе бессонница и ночные ужасы;

- половая дисфункция;

- сахарный диабет: частота зависит от наличия/отсутствия факторов риска(уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, гипертензия в истории болезни).

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 7 таблетки в блистере, по 2 или по 4, или по 12 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место /KRKA, d.d., Novo mesto.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.