Аденурик® 80Мг

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

АДЕНУРІК® 80 МГ/АДЕНУРІК® 120 МГ

(ADENURIC® 80 MG/ADENURIC® 120 MG)

Состав

действующее вещество: febuxostat;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит фебуксостату 80 мг или 120 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрию кроскармелоза, магнию стеарат, кремнию диоксид коллоидный водный, поливиниловий спирт, титану диоксид(Е 171), полиетиленгликоль, тальк, железа оксид желт(Е 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: капсулоподибни таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от бледно-желтого к желтому цвету, с тиснением "80" или "120" с одной стороны и гладкие - из другого.

Фармакотерапевтична группа.

Лекарственные средства для лечения подагры. Лекарственные средства, которые подавляют образование мочевой кислоты. Код АТХ М04А А03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется во время такой реакции: гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Ксантиноксидаза является катализатором обоих этапов этой реакции. Фебуксостат есть производным 2-арилтиазолу, терапевтическое действие которого связано с уменьшением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови путем селективного притеснения ксантиноксидази. Фебуксостат - это мощный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидази(NP - SIXO), его Кі(константа притеснения) in vitro представляет менее 1 наномоля. Было показано, что фебуксостат в значительной степени подавляет активность как окисненой, так и возобновленной формы ксантиноксидази. В терапевтических концентрациях фебуксостат не подавляет другие ферменты, которые участвуют в метаболизме пуринов или пиримидина таких как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфе-раза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза, или пуриннуклеозидфосфорилаза.

Клиническая эффективность и безопасность.

Подагра

Эффективность препарата АДЕНУРІК® была подтверждена в фазе 3 трех основных исследований(два основных исследования APEX и FACT и дополнительное исследование CONFIRMS, описанные ниже), которые включали 4101 пациент с гиперурикемией и подагрой. В каждом из этих основных исследований фазы 3 АДЕНУРІК® более эффективно снижал сывороточную концентрацию мочевой кислоты и поддерживал ее на должном уровни по сравнению с аллопуринолом. Первичной конечной точкой эффективности в исследованиях APEX и FACT была часть пациентов, в которых в течение последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке не превышала 6,0 мг/дл(357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS фазы 3, результаты которого стали доступны после первой регистрации препарата АДЕНУРІК®, первичной конечной точкой эффективности была часть пациентов, в которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке не превышала 6,0 мг/дл на момент последнего визита. В эти исследования не включали пациентов, которые перенесли трансплантацию органов(см. раздел "Особенности применения").

Исследование APEX : Исследование эффективности фебуксостату с контролем плацебо и аллопуринола фазы 3(Allopurinol and Placebo - Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) было рандомизированным, двойным слепым, многоцентровым длительностью 28 недели. Все было рандомизировано 1072 пациенты: плацебо(n=3D134), АДЕНУРІК® 80 мг 1 раз в сутки(n=3D267), АДЕНУРІК® 120 мг 1 раз в сутки(n=3D269), АДЕНУРІК® 240 мг 1 раз в сутки(n=3D134) или аллопуринол(300 мг 1 раз в сутки(n=3D258) для пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина ≤ 1,5 мг/дл или 100 мг 1 раз в сутки(n=3D10) для пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина > 1,5 мг/дл и ≤ 2,0 мг/дл). Для оценки безопасности фебуксостат назначали в дозе 240 мг(в 2 разы выше максимальной рекомендованной дозы).

Исследование APEX показало статистически достоверное преимущество обоих режимов лечения препаратом АДЕНУРІК® 80 мг 1 раз в сутки и АДЕНУРІК® 120 мг 1 раз в сутки сравнительно с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг(n =3D 258) / 100 мг(n=3D10) в уменьшении сывороточной концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг/дл(357 мкмоль/л) (см. табл. 1 и рис. 1).

Исследование FACT : Исследование эффективности фебуксостату с контролем(The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) аллопуринола фазы 3 было рандомизированным, двойным слепым, многоцентровым длительностью 52 недели. Все было рандомизировано 760 пациенты: АДЕНУРІК® 80 мг 1 раз в сутки(n =3D 256), АДЕНУРІК® 120 мг 1 раз в сутки(n =3D 251) и аллопуринол 300 мг 1 раз в сутки(n =3D 253).

Исследование FACT показало статистически достоверное преимущество обоих режимов - АДЕНУРІК® 80 мг 1 раз в сутки и АДЕНУРІК® 120 мг 1 раз в сутки - сравнительно с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг в уменьшении и поддержке сывороточной концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг/дл(357 мкмоль/л).

В табл. 1 представлены результаты оценки первичной конечной точки эффективности :

Таблица 1

Часть пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке < 6,0 мг/дл(357 мкмоль/л) во время трех последних ежемесячных визитов

При применении АДЕНУРІКУ® уменьшения сывороточной концентрации мочевой кислоты было скорым и удерживалось долго. Уменьшение концентрации мочевой кислоты в сыворотке к < 6,0 мг/дл(357 мкмоль/л) отмечалось уже на второй неделе исследования и хранилось в дальнейшем в течение лечения. На рис. 1 показаны средние концентрации мочевой кислоты в сыворотке в зависимости от времени для каждой терапевтической группы лечения в обоих основных исследованиях фазы 3.

Рисунок 1 Средние концентрации мочевой кислоты в сыворотке по данным объединенных опорных исследований(фаза 3)

Примечание: 509 пациенты получали аллопуринол в дозе 300 мг 1 раз в сутки; 10 пациенты с сывороточной концентрацией креатинина > 1,5 мг/дл и < 2,0 мг/дл получали аллопуринол в дозе 100 мг 1 раз в сутки(10 из 268 пациентов в исследовании APEX). Фебуксостат в дозе 240 мг назначали для оценки безопасности при дозе, что в 2 разы превышала максимальную рекомендованную.

Исследование CONFIRMS : Исследование CONFIRMS было рандомизированным, контролируемым исследованием фазы 3 длительностью 26 недели, которое проводилось для оценки безопасности и эффективности фебуксостату в дозах 40 мг и 80 мг сравнительно с аллопуринолом в дозах 300 мг и 200 мг для пациентов с подагрой и гиперурикемией. Все было рандомизировано 2269 пациенты: АДЕНУРІК® 40 мг 1 раз в сутки(n=3D757), АДЕНУРІК® 80 мг 1 раз в сутки(n=3D756) и аллопуринол 300/200 мг 1 раз в сутки(n=3D756). По меньшей мере 65 % пациенты имели нарушение функции почек от легкого к умеренной степени(с клиренсом креатинина 30-89 мл/хв). Профилактика нападений подагры была обязательной в течение 26 недель.

Часть пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке < 6,0 мг/дл(357 мкмоль/л) в последний визит представляла 45 % для фебуксостату 40 мг, 67 % для фебуксостату 80 мг и 42 % для аллопуринола 300/200 мг соответственно.

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с нарушением функции почек

В исследовании APEX оценивали эффективность препарата при участии 40 пациентов с нарушением функции почек(то есть с исходной сывороточной концентрацией креатинина > 1,5 мг/дл и ≤ 2,0 мг/дл). Таким пациентам, рандомизированным в группу аллопуринола, дозу препарата уменьшало до 100 мг 1 раз в сутки. Первичная конечная точка эффективности была достигнута в группах АДЕНУРІКУ® у 44 % пациентов(80 мг 1 раз в сутки), 45 % (120 мг раз в сутки) и 60 % (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 0 % в группах аллопуринола 100 мг 1 раз в сутки и плацебо.

При этом клинически значимых отличий в снижении сывороточной концентрации мочевой кислоты в процентах у здоровых добровольцев отмечено не было независимо от функционального состояния почек(58 % в группе с нормальной функцией почек и 55 % в группе с тяжелым нарушением функции почек).

Проспективный анализ, проведенный при участии пациентов с подагрой и нарушением функции почек с помощью исследования CONFIRMS, показал, что фебуксостат был значительно эффективнее: уровень мочевой кислоты в сыворотке снижался до уровня < 6,0 мг/дл в сравнении с таким при применении аллопуринола 300 мг/200 мг у пациентов с подагрой и нарушением функции почек от легкого к средней степени(65 % испытуемые).

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл

Исходная сывороточная концентрация мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл отмечалась приблизительно в 40 % пациентов(комбинированные исследования APEX и FACT). Среди этих пациентов первичная конечная точка эффективности(сывороточная концентрация мочевой кислоты < 6,0 мг/дл в последние 3 визиты) была достигнута в подгруппах АДЕНУРІКУ® у 41 % пациента(80 мг 1 раз в сутки), в 48 % пациентов(120 мг 1 раз в сутки) и в 66 % пациентов(240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 9 % в группе аллопуринола 300 мг/100 мг 1 раз в сутки и 0 % в группе плацебо.

По данным исследования CONFIRMS, часть пациентов, которые достигли первичной конечной точки эффективности(сывороточная концентрация мочевой кислоты < 6,0 мг/дл в последний визит), в группе пациентов с исходной сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл, которые получали фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки, представляла соответственно 27 % (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки 49 % (125/254) и аллопуринол 300 мг/200 мг 1 раз в сутки 31 % (72/230).

Клинические результаты: процент пациентов, которые нуждаются терапии нападений подагры

Исследование APEX : В течение 8-недельного профилактического периода пациенты из терапевтической группы фебуксостату 120 мг(36 %), которые нуждались терапии нападений подагры, сравнивались с пациентами, которые применяли фебуксостат 80 мг(28 %), аллопуринол 300 мг(23 %) и плацебо(20 %). Частота нападений была выше после профилактического периода и со временем постепенно снижалась. От 46 % до 55 % пациентов проводилось лечение нападений подагры с 8 недели и с 28 недели. Нападения подагры, которые возникли в течение последних 4-х недель испытаний(24-28 недели), наблюдались в 15 % пациентов(фебуксостат 80, 120 мг), 14 % пациентов(аллопуринол 300 мг) и 20 % пациентов(плацебо).

Исследование FACT : В течение 8-недельного профилактического периода пациенты из терапевтической группы фебуксостату 120 мг(36 %), которые нуждались терапии нападений подагры, сравнивались с пациентами обеих терапевтических групп, где применяли фебуксостат 80 мг(22 %) и аллопуринол 300 мг(21 %). После 8-недельного профилактического периода частота нападений увеличилась и со временем постепенно снизилась(64 % и 70 % пациенты, которые получали лечение по поводу нападений подагры с 8-52 недели). Нападения подагры в течение последних 4-х недель испытаний(49-52 недели) наблюдались в 6-8 % пациентов(фебуксостат 80 мг, 120 мг), и в 11 % пациентов(аллопуринол 300 мг).

Часть пациентов, которые нуждались лечения обострений подагры(исследование APEX и FACT), была ниже в группах, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке после лечения уменьшалась к < 6,0 мг/дл, < 5,0 мг/дл или < 4,0 мг/дл, по сравнению с группами, в которых средний уровень мочевой кислоты представлял ≥ 6,0 мг/дл в последние 32 недели лечения(с 20-24 недели по 49-52 неделю).

Во время исследования CONFIRMS часть пациентов, которые нуждались лечения нападений подагры(1 день каждые 6 месяцы), представляла 31 % и 25 % в группах, которые получали соответственно фебуксостат 80 мг и аллопуринол. Отличий в соотношении пациентов, которые нуждались лечения нападений подагры, между группами, которые применяли фебуксостат 80 мг и 40 мг, не отмечалось.

Долгосрочные расширены открытые исследования

Исследование EXCEL(C02 - 021) : Исследование EXCEL было трехлетним, открытым, мультицентровым, рандомизированным, расширенным, алопуринол-контролеваним исследованием безопасности фазы 3, которое проводилось для оценки безопасности при участии пациентов, которые прошли основные исследования фазы 3(APEX или FACT). Все в исследование было включено 1086 пациенты: АДЕНУРІК® 80 мг 1 раз в сутки(n=3D649), АДЕНУРІК® 120 мг 1 раз в сутки(n=3D292) и аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки(n=3D145). Приблизительно для 69 % пациентов коррекция терапии для достижения окончательного стабильного лечения не была нужна. Пациенты, уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты в которых при трехкратном последовательном измерении представляли > 6,0 мг/дл, были исключены из исследования.

Уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты с течением времени не изменились(например, в 91 % и 93 % пациентов, которые сначала применяли фебуксостат в дозах соответственно 80 мг и 120 мг, уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты представляли < 6,0 мг/дл на 36-ом месяце).

По данным трехлетнего наблюдения в менее чем 4 % пациентов, которые нуждались лечения нападений, отмечено уменьшение частоты нападений подагры на 16-24 месяцы и 30-36 месяцы(то есть больше чем в 96 % пациентов необходимость в лечении нападений отсутствует).

В 46 % и 38 % пациенты, которые получали окончательное стабильное лечение фебуксостатом соответственно в дозе 80 или 120 мг 1 раз в сутки, наблюдалось полное исчезновение первичного пальпируемого тофусу от начала к последнему визиту.

Исследование FOCUS(TMX - 01-005) было пятилетним, открытым, мультицентровым, расширенным исследованием безопасности фазы 2, что проводилось при участии пациентов, которые закончили 4-недельный прием фебуксостату с двойным слепым дозированием в испытании TMX, - 00-004. Исследование включало 116 пациентов, которые получали сначала фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки. Для 62 % пациентов для поддержки уровня сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл коррекция дозы не была нужна, а 38 % пациенты нуждались коррекции дозы для достижения окончательной стабильной концентрации.

Часть пациентов с уровнем сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл(357 мкмоль/л) на момент последнего визита представляла больше 80 % (81-100 %) для каждой из групп за дозой фебуксостату.

В фазе 3 клинических исследований у пациентов, которые получали фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей(5,0 %). Частота данных изменений была похожа с такой при применении аллопуринола(4,2 %) (см. раздел "Особенности применения"). В долгосрочных открытых расширенных исследованиях у пациентов, которые получали фебуксостат(5,5 %) или аллопуринол(5,8 %) в течение длительного времени, отмечалось повышение уровня ТТГ(> 5,5 мкМО/мл) (см. раздел "Особенности применения").

Синдром лизиса опухоли(СЛП)

Эффективность и безопасность применения АДЕНУРІКУ® для профилактики и лечения при СЛП оценивали в исследовании FLORENCE(FLO - 01). АДЕНУРІК® продемонстрировал наилучшую и более скорую действую относительно снижения уровня уратов в сравнении с аллопуринолом.

FLORENCE являло собой рандомизированное(1: 1), двойное слепое, опорное исследование фазы III, проведенное для сравнения АДЕНУРІКУ® в дозировании 120 мг один раз на сутки и аллопуринолу в дозировании 200-600 мг на сутки(средняя суточная доза аллопуринола [± стандартное отклонение]: 349,7 ± 112,90 мг) в условиях контроля концентрации мочевой кислоты в сыворотке. Выбранные пациенты должны были быть кандидатами для лечения аллопуринолом или не иметь доступу к расбурикази. Первичные конечные точки являли собой площадь под кривой концентрации мочевой кислоты в сыворотке(AUC sUA1 - 8) и изменение уровня креатинина в сыворотке(sC), из первого по восьмой день каждая.

До исследования было включено 346 пациенты с гематологическими злокачественными новообразованиями, которые получали химиотерапию и имели среднюю/высокую степень риска развития СЛП. Среднее значение AUC sUA1 - 8(мг × ч/дл) было значительно низшим при приеме АДЕНУРІКУ® (514,0 ± 225,71 в сравнении с 708,0 ± 234,42; среднее наименьших квадратов для разницы: - 196,794 [95 % доверительного интервала: - 238,600; - 154,988]; p < .0001). Кроме того, средний сывороточный уровень мочевой кислоты был значительно ниже при применении АДЕНУРІКУ®,, начиная с первых 24 часов лечения и в любой следующий момент времени. Статистически значимых отличий за средним содержимым сывороточного креатинина(%) между АДЕНУРІКОМ® и аллопуринолом не было

(- 0,83 ± 26,98 сравнительно с - 4,92 ± 16,70 соответственно; среднее наименьших квадратов для разницы: 4,0970 [95 % доверительного интервала: - 0,6467; 8,8406]; p=3D0,0903). С учетом вторичных конечных точек, статистически значимых отличий за частотой развития лабораторно подтвержденного СЛП не было(8,1 % и 9,2 % для АДЕНУРІКУ® и аллопуринола соответственно; относительный риск: 0,875 [95 % доверительного интервала: 0,4408; 1,7369]; p=3D0,8488) и клиники синдрома распада опухоли не было(1,7 % и 1,2 % для АДЕНУРІКУ® и аллопуринола соответственно; относительный риск: 0,994 [95 % доверительного интервала: 0,9691; 1,0199]; p=3D1,0000). Частота всех признаков и симптомов, которые возникли во время лечения, а также побочных реакций, представляла 67,6 % сравнительно с 64,7 % и 6,4 % сравнительно с 6,4 % для АДЕНУРІКУ® и аллопуринола соответственно. В исследовании FLORENCE АДЕНУРІК® продемонстрировал наилучшую и более скорую действую относительно снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке сравнительно с аллопуринолом. Даны относительно сравнения АДЕНУРІКУ® и расбурикази на данное время отсутствуют. Эффективность и безопасность фебуксостату не были установлены для пациентов с острым тяжелым СЛП, например пациентов, в которых другие виды терапии для снижения уратов не действуют.

Фармакокинетика.

У здоровых добровольцев максимальная концентрация в плазме(Сmax) и площадь под кривой(AUC) увеличивались пропорционально дозе после одноразового и многократного применения фебуксостату в дозах от 10 мг до 120 мг. При дозах от 120 мг до 300 мг увеличения AUC было больше, чем пропорционально дозе. При применении доз 10-240 мг каждые 24 часы накопление фебуксостату не отмечалось. Предсказуемый средний терминальный период полувыведения(t1/2) фебуксостату представлял приблизительно 5-8 часы. Был проведен популяционный анализ фармакокинетики/фармакодинамики по данным, полученным при участии 211 пациента с гиперурикемией и подагрой, которые применяли АДЕНУРІК® в дозах 40-240 мг 1 раз в сутки. В целом полученные значения фармакокинетичних параметров отвечают таким у здоровых добровольцев, которые, следовательно, является хорошей моделью для оценки фармакокинетики/фармакодинамики препарата у пациентов с подагрой.

Всасывание. Фебуксостат быстро(tmax(время достижения максимальной концентрации) 1,0-1,5 часы) и хорошо(по крайней мере 84 %) всасывается. При одноразовом и многократном применении фебуксостату перорально в дозах 80 мг или 120 мг 1 раз в сутки Сmax соответственно представляет 2,8-3,2 мкг/мл и 5,0-5,3 мкг/мл. Абсолютную биодоступность таблеток фебуксостату не анализировали. При многократном приложении в дозе 80 мг 1 раз в сутки или при одноразовом приложении в дозе 120 мг в сочетании с жирной едой Сmax уменьшалась на 49 % и 38 %, а AUC - на 18 % и 16 % соответственно. Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями степени уменьшения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови(при многократном приложении в дозе 80 мг). Таким образом АДЕНУРІК® можно применять независимо от употребления еды.

Распределение. Предсказуемый объем распределения в равновесном состоянии(Vss/F) для фебуксостату изменяется от 29 до 75 л после перорального приложения в дозе 10-300 мг. Степень связывания фебуксостату с белками плазмы крови(главным образом с альбумином) представляет 99,2 % и не изменяется при повышении дозы из 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитив фебуксостату степень связывания с белками плазмы крови колеблется от 82 до 91 %.

Метаболизм. Фебуксостат активно метаболизуеться путем конъюгации при участии уридиндифосфатглюкуронилтрансферази(УДФ-глюкуронілтрансферази) и окисает при участии ферментов системы цитохрома Р 450(CYP). Все идентифицировано 4 фармакологически активных гидроксильных метаболити фебуксостату; 3 из них были выявлены в плазме человека. Исследование in vitro на микросомах печенки человека засвидетельствовали, что эти окиснени метаболити образуются преимущественно под действием CYP1А1, CYP1А2, CYP2С8 или CYP2С9, тогда как фебуксостату глюкуронид образуется главным образом под действием УДФ-глюкуронілтрансферази 1А1, 1А8 и 1А9.

Выведение. Фебуксостат выводится из организма через печенку и почками. После перорального применения 14С-фебуксостату в дозе 80 мг приблизительно 49 % выводилось с мочой в виде неизмененного фебуксостату(3 %), ацилглюкурониду действующего вещества(30 %), известных окиснених метаболитив и их конъюгатив(13 %) и других неизвестных метаболитив(3 %). Кроме почечной экскреции, приблизительно 45 % дозы выводилось с калом в виде неизмененного фебуксостату(12 %), ацилглюкурониду действующего вещества(1 %), известных окиснених метаболитив и их конъюгатив(25 %) и других неизвестных метаболитив(7 %).

Почечная недостаточность.

При многократном применении АДЕНУРІКУ® в дозе 80 мг не было отмечено изменений Сmax фебуксостату у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью сравнительно с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостату увеличивалась приблизительно в 1,8 раза: от 7,5 мкг × час/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 13,2 мкг × час/мл у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Cmax и AUC активных метаболитив повышались в 2 и 4 разы соответственно. Однако пациентам с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени коррекция дозы лекарственного средства не нужна.

Печеночная недостаточность.

При многократном применении АДЕНУРІКУ® в дозе 80 мг не было отмечено существенных изменений Сmax и AUC фебуксостату и его метаболитив у пациентов с легкой(класс А за шкалой Чайлда-П'ю) и умеренной(класс В за шкалой Чайлда-П'ю) печеночной недостаточностью сравнительно с пациентами с нормальной функцией печенки. Исследование лекарственного средства у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью(класс С за шкалой Чайлда-П'ю) не проводилось.

Возраст.

При многократном пероральном применении АДЕНУРІКУ® не было отмечено существенных изменений AUC фебуксостату и его метаболитив у пациентов пожилого возраста сравнительно с молодыми здоровыми добровольцами.

Пол.

При многократном пероральном применении АДЕНУРІКУ® Сmax и AUC фебуксостату у женщин были на 24 % и 12 % более высокими соответственно, чем у мужчин. Однако Сmax и AUC, откорректированные за массой тела, были похожи для обеих групп, потому изменение дозы фебуксостату в зависимости от пола не нужно.

Клинические характеристики

Показание

АДЕНУРІК® 80 мг и АДЕНУРІК® 120 мг:

Лечение хронической гиперурикемии при заболеваниях, которые сопровождаются откладыванием кристаллов уратов, в том числе при наличии тофусив та/або подагрического артрита в настоящее время или в анамнезе.

АДЕНУРІК® 120 мг:

Лечение и профилактика гиперурикемии у взрослых пациентов, которые поддаются химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском синдрома лизиса опухоли(СЛП).

АДЕНУРІК® показан взрослым пациентам.

Противопоказание

Гиперчувствительность к активному веществу или к любой другого вспомогательного вещества препарата, отмеченного в разделе "Состав".

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Меркаптопурин/азатиоприн.

В соответствии с механизмом своего действия фебуксостат подавляет ксантиноксидазу, потому сопутствующее приложение не рекомендуется. Притеснение ксантиноксидази может приводить к повышению концентрации обоих препаратов в плазме, которая может вызывать токсичную реакцию. Исследование взаимодействия фебуксостату с препаратами, что метаболизуються ксантиноксидазой, не проводились.

Исследования взаимодействия фебуксостату во время цитотоксической химиотерапии не проводились. В ходе опорного исследования пациентам из СЛП с несколькими режимами химиотерапии назначался фебуксостат в дозе 120 мг, включая моноклональные антитела. Однако во время этого исследования взаимодействия лекарственный препарат-ликарский препарат и врачебный препарат-заболевание не исследовались. Поэтому возможность взаимодействия с любыми цитотоксическими препаратами, которые совместимо назначаются, исключать нельзя.

Розиглітазон/субстраты CYP2C8

Фебуксостат является слабым ингибитором CYP2C8 in vitro. В ходе исследования у здоровых добровольцев параллельное приложение 120 мг фебуксостату 1 раз в сутки и одноразовой перорально принятой дозы розиглитазону 4 мг не влияли на фармакокинетику розиглитазону и его метаболиту N- дезметилрозиглитазону, что демонстрирует, что фебуксостат не подавляет фермент CYP2C8 in vivo. Таким образом, одновременное введение фебуксостату и розиглитазону или других субстратов CYP2C8 не требует коррекции дозы для этих препаратов.

Теофиллин.

Проведено исследование взаимодействия фебуксостату при участии здоровых добровольцев для оценки влияния притеснения ксантиноксидази на увеличение уровня теофиллина в циркулирующей крови, что наблюдалось с другими ингибиторами ксантиноксидази. Результаты исследования показали, что при одновременном применении фебуксостату в дозе 80 мг и теофиллину в дозе 400 мг не было никаких фармакокинетичних взаимодействий или влияния на безопасность теофиллина. Таким образом, фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином безоговорочно особенных. Данных относительно дозы фебуксостату 120 мг нет.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации.

Метаболизм фебуксостату зависит от активности фермента УДФ-глюкуронілтрансферази. Лекарственные средства, которые подавляют процесс глюкуронизации, например НПЗЗ и пробенецид, теоретически могут влиять на выведение фебуксостату. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостату и напроксену по 250 мг 2 разы на сутки наблюдалось усиление действия фебуксостату(Cmax(максимальная концентрация) представляет 28 %, AUC(площадь под кривой) - 41 %, t1/2(период полувыведения) - 26 %). В ходе клинических исследований применения напроксену и других НПЗЗ/ ингибиторов ЦОГ- 2 не сопровождалось клинически значимым увеличением побочных реакций.

Фебуксостат можно одновременно применять из напроксеном без изменения их дозы.

Индукторы глюкуронизации.

Мощные индукторы фермента УДФ-глюкуронілтрансферази могут усиливать метаболизм и уменьшать эффективность фебуксостату. У пациентов, которые применяют мощные индукторы глюкуронизации, рекомендуется контролировать уровень мочевой кислоты в плазме через 1-2 недели одновременной терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможное повышение уровня фебуксостату в плазме.

Колхіцин/індометацин/гідрохлоротіазид/варфарин.

Фебуксостат можно одновременно применять с колхицином или индометацином без изменения дозы препаратов.

Также не нужно изменять дозу фебуксостату при одновременном приложении из гидрохлоротиазидом.

Одновременное применение фебуксостату из варфарином не требует изменения дозы последнего. Применение у здоровых добровольцев фебуксостату(80 мг или 120 мг один раз на сутки) из варфарином не влияет на фармакокинетику последнего. Одновременное приложение из фебуксостатом также не влияло на МНО и активность фактора VІІ.

Дезипрамін/субстраты CYP2D6.

По данным, полученными in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором CYP2D6. В ходе исследований при участии здоровых добровольцев, которые получали 120 мг АДЕНУРІКУ® 1 раз в сутки, наблюдалось увеличение AUC дезипрамину(субстрат CYP2D6) на 22 %, что свидетельствует о слабой пригничувальну действую фебуксостату на фермент CYP2D6 in vivo.

Таким образом, при одновременном применении фебуксостату и субстратов CYP2D6 нет необходимости изменять их дозы.

Антацидные средства.

При одновременном приложении с антацидами, которые содержат магнию гидроксид и алюминию гидроксид, отмечается задержка всасывания фебуксостату(приблизительно на 1 час) и уменьшение Сmax на 32 %, однако AUC фебуксостату существенно не изменяется, потому фебуксостат можно применять с антацидными средствами.

Особенности применения

Сердечно-сосудистые заболевания.

Лечение хронической гиперурикемии

Фебуксостат не рекомендуется применять пациентам с ишемической болезнью сердца или застойной сердечной недостаточностью.

В исследованиях APEX и FACT в общей группе фебуксостату сравнительно с группой аллопуринола сообщалось об увеличении количества нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы(Anti - Platelet Trialists' Collaboration(APTC)) (определение конечных точек в группе совместимого анализа антитромбоцитарной терапии(APTC), в т. ч. с летальным следствием в связи с сердечно-сосудистым заболеванием, инфаркту миокарда без летального следствия, инсульту без летального следствия) (1,3 в сравнении с 0,3 случаи на 100 пацієнто-років), в отличие от исследования CONFIRMS(см. раздел "Фармакодинамика" для детального описания исследования). Частота нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы(APTC), о которых сообщалось в комбинированных исследованиях фазы 3(исследование APEX, FACT и CONFIRMS), представляла 0,7 в сравнении с 0,6 случаи на 100 пацієнто-років. В рамках долгосрочных широкомасштабных исследований частота сердечно-сосудистых нарушений, о которых сообщалось, представляла 1,2 и 0,6 случаи на 100 пацієнто-років для фебуксостату и аллопуринолу соответственно. Отличия не были статистически достоверны, причинно-следственная связь между указанными нарушениями и применением фебуксостату отсутствовала. Факторами идентифицированного риска у таких пациентов были выявленные заболевания, которые возникли в результате атеросклероза та/або инфаркта миокарда или застойной сердечной недостаточности, в анамнезе.

Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов с риском развития СЛП

Пациенты, которые поддаются химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском СЛП и применяют АДЕНУРІК®, при наличии клинических показаний находятся под надзором кардиолога.

Аллергия/гиперчувствительность на лекарственные средства.

В пределах постмаркетингового надзора были редкие сообщения о серьезных аллергических реакциях/реакции гиперчувствительности, в том числе угрожающего для жизни синдрома Стівенса-Джонсона, токсичного эпидермального некролиза и острых анафилактических реакций/шока. В большинстве случаев такие реакции наблюдались в течение первого месяца применения фебуксостату. В нескольких, но не у всех пациентов наблюдались нарушение почечной функции та/або гиперчувствительность к аллопуринолу в анамнезе. Тяжелые реакции гиперчувствительности, в том числе реакции, которые сопровождаются эозинофилией и системными симптомами(DRESS- синдром), в некоторых случаях были связаны с лихорадкой, гематологической, почечной или печеночной недостаточностью.

Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах гиперчувствительности/аллергии, а также за ними следует наблюдать относительно развития таких реакций. При появлении серьезных аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, синдрома Стівенса-Джонсона в том числе, применение фебуксостату надо немедленно прекратить, поскольку раннее прекращение применения улучшает прогноз. Если у пациента развилась аллергическая реакция/реакция гиперчувствительности, в том числе синдром Стівенса-Джонсона, и острые анафилактические реакции/шок, то повторное назначение фебуксостату противопоказано.

Обострение(нападение) подагры.

Лечение фебуксостатом следует начинать только в период после обострения болезни. Фебуксостат может спровоцировать нападение подагры в начале лечения за счет изменения уровня мочевой кислоты в сыворотке через выход уратов из депо. В начале лечения фебуксостатом рекомендуется назначить нестероидные противовоспалительные средства(НПЗЗ) или колхицин на срок не менее 6 месяцев для профилактики нападений подагры.

При развитии нападения подагры на фоне применения фебуксостату лечения продолжают. Одновременно проводят соответствующую индивидуальную терапию обострения подагры. При длительном приложении фебуксостату частота и тяжесть нападений подагры уменьшаются.

Отложение ксантина.

У пациентов с ускоренным образованием уратов(например, на фоне злокачественных новообразований и их лечения или при синдроме Леша-Ніхана) возможно существенное увеличение абсолютной концентрации ксантина в моче, что в редких случаях сопровождается их отложением в мочевыводящих путях. Этого не наблюдалось в опорном клиническом исследовании АДЕНУРІКУ® при СЛП. Из-за ограниченности опыта применения фебуксостат не показан пациентам при синдроме Леша-Ніхана.

Меркаптопурин/азатиоприн.

Фебуксостат не рекомендуется применять пациентам, которые одновременно получают меркаптопурин/азатиоприн.

Если комбинации нельзя избежать, состояние пациентов следует тщательным образом контролировать. Рекомендуется снижение дозы меркаптопурина или азатиоприну для избежания возможных гематологических эффектов.

Пациенты, которые перенесли трансплантацию органов.

Опыта применения фебуксостату этой категории пациентов нет, потому применение препарата не показано.

Теофиллин.

Одноразовое одновременное применение фебуксостату в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не показало никаких фармакокинетичних взаимодействий. Фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без риска повышения концентраций теофиллина в плазме. Данных относительно дозы фебуксостату 120 мг нет.

Заболевание печенки.

В ходе комбинированной фазы 3 клинических исследований в 5,0 % пациентов, которые получали фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей, потому рекомендуется проверять функциональные печеночные показатели к назначению фебуксостату и во время лечения при наличии показаний.

Заболевание щитовидной железы.

В 5,5 % пациентов, которые получали фебуксостат в течение длительного времени, наблюдалось повышение показателя ТТГ(> 5,5 мкМО/мл) во время долгосрочных открытых расширенных исследований. Поэтому лекарственное средство следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции щитовидной железы.

Лактоза.

Лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы/галактозы препарат не показан.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Ограниченный опыт применения фебуксостату во время беременности свидетельствует об отсутствии неблагоприятного влияния на ход беременности и здоровья плода/новорожденного. В ходе исследований на животных не было замечено его прямого или непрямого побочного влияния на ход беременности, развитие эмбриона/плода и ход родов. Потенциальный риск для человека неизвестен. Фебуксостат не следует применять во время беременности.

Кормление груддю

Неизвестно, или проникает фебуксостат в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что фебуксостат проникает в грудное молоко и обнаруживает негативное влияние на развитие новорожденных, которых кормят этим молоком. Риск попадания препарата в грудное молоко не может быть исключен. Фебуксостат не следует применять в период кормления груддю.

Фертильность

Исследование фертильности на животных при применении в дозе 48 мг/кг/сутки не выявили зависимости побочных реакций от дозы. Действие АДЕНУРІКУ® на репродуктивную функцию человека неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Были сообщения о развитии сонливости, головокружения, парестезий и нарушения четкости зрения на фоне применения фебуксостату. Поэтому пациентам, которые применяют АДЕНУРІК®, рекомендуется быть осторожным при управлении автотранспортными средствами и работе с другими механизмами до той поры, пока они не будут уверены в отсутствии вышеупомянутых побочных реакций.

Способ применения и дозы

Дозирование

Подагра.

Рекомендованная доза АДЕНУРІКУ® представляет 80 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от приема еды. Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови превышает 6 мг/дл(357 мкмоль/л) после 2-4 недель лечения, следует рассмотреть повышение дозы АДЕНУРІКУ® до 120 мг 1 раз в сутки. Эффект лекарственного средства оказывается достаточно быстро, что делает возможным повторное определение концентрации мочевой кислоты через 2 недели. Целью лечения является уменьшение концентрации мочевой кислоты в сыворотке и поддержка ее на уровне менее 6 мг/дл(357 мкмоль/л).

Длительность профилактики нападений подагры рекомендована не менее 6 месяцев.

Синдром лизиса опухоли(СЛП).

Рекомендованная доза АДЕНУРІКУ® представляет 120 мг один раз на сутки перорально, независимо от приема еды.

Применение АДЕНУРІКУ® следует начинать за два дня до начала цитотоксической терапии и продолжать по меньшей мере 7 сутки; однако длительность терапии можно продлить до 9 суток в соответствии с длительностью химиотерапии и клинической оценки.

Пациенты пожилого возраста.

Для этой категории пациентов коррекция дозы не нужна.

Почечная недостаточность.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек(клиренс креатинина <30 мл/хв) эффективность и безопасность лекарственного средства изучена недостаточно. Пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы не нужна.

Печеночная недостаточность.

Исследование эффективности и безопасности фебуксостату у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью(класс С за шкалой Чайлда-П'ю) не проводилось.

Подагра. При нарушении функции печенки легкой степени рекомендованная доза представляет 80 мг. Опыт применения лекарственного средства при нарушении функции печенки умеренной степени ограничен.

Синдром лизиса опухоли(СЛП). Из опорного исследования фазы III(FLORENCE) были исключены только субъекты с печеночной недостаточностью тяжелой степени. Для пациентов, которые были включены в исследование, коррекция дозы в связи с состоянием функций печенки не нужна.

Способ применения

Для перорального приложения.

АДЕНУРІК® применяется перорально, независимо от приема еды.

Деть.

Безопасность и эффективность применения АДЕНУРІКУ® детям в возрасте до 18 лет не установлены. Даны относительно применения отсутствуют.

Передозировка

В случае передозировки показана симптоматическая и пидтримуюча терапия.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности.

Самыми частыми побочными реакциями в клинических исследованиях(4072 пациенты, которые применяли дозу от 10 мг до 300 мг) и в процессе постмаркетингового надзора у пациентов с подагрой были обострение(нападения) подагры, нарушения функции печенки, диарея, тошнота, головная боль, высыпание и отеки. Эти побочные реакции имели в большинстве случаев легкую или среднюю степень тяжести. Во время постмаркетингового надзора были сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности на фебуксостат, некоторые из них сопровождались системными реакциями.

В нижеследующей таблице отмечены побочные реакции, которые возникают при применении фебуксостату пациентами и классифицированы таким образом, : часто(от ≥ 1/100 к < 1/10), нечасто(от ≥ 1/1000 к < 1/100) и редко(от ≥ 1/10000 к < 1/1000). Частота развития основывается на исследованиях и постмаркетинговом опыте относительно пациентов с подагрой.

В каждой группе за частотой развития побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени тяжести.

Таблица 2. Побочные реакции, которые наблюдались в фазе 3 комбинированных расширенных долгосрочных исследований и в период постмаркетингового наблюдения у пациентов с подагрой.

* Побочные реакции, которые наблюдались в пределах постмаркетингового наблюдения.

** Диарея и отклонение результатов функциональных проб печенки от нормы, которые требовали терапии, которые наблюдались в исследованиях фазы 3, развивались чаще у пациентов, которые получали сопутствующую терапию колхицином.

*** См. раздел "Фармакодинамика" относительно частоты обострений(нападений) подагры, которые наблюдались в фазе 3 индивидуальных рандомизированных контролируемых исследований.

Описание отдельных побочных реакций.

В пределах постмаркетингового надзора были сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности на фебуксостат, в том числе синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз и анафилактические реакции/шок. Синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз характеризуется прогрессирующим кожным высыпанием с буллезным поражением кожи или слизистых оболочек и раздражением слизистой оболочки глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут проявляться такими симптомами: кожными реакциями, которые характеризуются инфильтрованими макуло-папульозними высыпаниями, генерализуемыми или ексфолиативними высыпаниями, а также поражениями кожи, отеком лица, лихорадкой, гематологическими нарушениями, такими как тромбоцитопения и эозинофилия, и поражением отдельных органов или нескольких органов(печенка и почки, в том числе тубулоинтерстициальний нефрит).

Обострения(нападения) подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев лечения. Частота нападений подагры снижалась со временем. При применении фебуксостату рекомендуется профилактика острых нападений подагры.

Синдром лизиса опухолей(СЛП)

Резюме профиля безопасности

В ходе рандомизированного, двойного слепого опорного исследования фазы 3 FLORENCE(FLO - 01), в котором сравнивали фебуксостат и аллопуринол(346 пациенты, которые поддаются химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском СЛП), только у 22(6,4 %) пациентов наблюдались побочные реакции, а именно в 11(6,4 %) пациентов в каждой группе лечения. Большинство побочных реакций были легкой или умеренной степени.

В целом в ходе исследования FLORENCE любых дополнительных подозрений относительно безопасности применения АДЕНУРІКУ® пациентам с подагрой не было, за исключением нижеозначенных трех побочных реакций(см. табл. 2).

Нарушение со стороны сердечной системы.

Нечасто: блокада левой ножки пучка Гіса, синусовая тахикардия.

Нарушение со стороны сосудистой системы.

Нечасто: кровотечения

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства играют важную роль. Это дает возможность продолжать наблюдение за соотношением польза/риск относительно данного лекарственного средства. Работникам здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок пригодности. 3 годы.

Не применять препарат после окончания срока пригодности, отмеченного на упаковке.

Условия хранения.

Специальные условия хранения не требуются. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблетки, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 2 или по 4, или по 6 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Менаріні-фон Хейден ГмбХ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Лейпцігер штрасе 7-13, 01097 Дрезден, Германия.

Заявитель

Менаріні Інтернешонал Оперейшонс Люксембург С.А.

Местонахождение заявителя

1, Авеню где ла Гарь, Л- 1611 Люксембург, Люксембург.