Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

БРИЛІНТА

( BRILINTAтм)

Состав

действующее вещество: тикагрелор;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 90 мг тикагрелору;

вспомогательные вещества: маннит(Е 421), кальцию гидрофосфат, натрию крохмальгликолят(тип А), гидроксипропилцеллюлоза, магнию стеарат, гипромелоза 2910, титану диоксид(Е 171), тальк, полиетиленгликоль 400, железа оксид желт(Е 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые, желтые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с гравированием с одной стороны и гладкие из другого.

Фармакотерапевтична группа. Антитромботическое средство. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Код АТХ B01A C24.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Брилінта содержит тикагрелор, что принадлежит к химическому классу циклопентилтриазолопиримидинив(ЦПТП) и является пероральным, селективным и оборотно связывающим антагонистом рецепторов P2Y12 прямого действия, предотвращает АДФ-опосередкованим P2Y12- зависимым активации и агрегации тромбоцитов. Тикагрелор не предотвращает связывание АДФ, но будучи связанным с рецептором P2Y12, препятствует АДФ-індукованій передаче сигналов. Поскольку тромбоциты участвуют в инициации та/або развитии тромботичних осложнений атеросклероза, подавления функции тромбоцитов, как было показано, уменьшает риск сердечно-сосудистых событий, таких как смерть, инфаркт миокарда(ІМ) или инсульт.

Тикагрелор также повышает местные уровни эндогенного аденозина, подавляя уравновешивающий нуклеозидний транспортер подтипа 1(ENT - 1).

Было зарегистрировано, что тикагрелор усиливает такие индуктируемые аденозином эффекты у здоровых добровольцев и у пациентов с острым коронарным синдромом(ГКС) : вазодилатацию(что определяется за усилением коронарного кровотока у здоровых добровольцев и пациентов из ГКС; головная боль), подавление функции тромбоцитов(в цельной крови человека in vitro) и одышку. Однако связь между наблюдаемым повышением уровней аденозина и клиническими результатами(например, заболеваемость смертность) четко не установлена.

Фармакодинамічні эффекты

Начало действия

У пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца(ІХС), которые получают ацетилсалициловую кислоту(АСК), фармакологический эффект тикагрелору проявляется быстро, о чем свидетельствует средний показатель притеснения агрегации тромбоцитов(ПАТ) тикагрелором через 0,5 часы после применения погрузочной дозы 180 мг на уровне приблизительно 41 % с максимальным эффектом ПАТ на уровне 89 % через 2 - 4 часы после применения дозы, который хранился в течение 2 - 8 часов. В 90 % пациентов окончательный показатель ПАТ через 2 часы после применения дозы представлял >70 %.

Конец действия

Если планируется процедура аортокоронарного шунтирования(АКШ), риск кровотечения у пациентов, которые применяют тикагрелор, являются повышенными в сравнении с теми, кто получает клопидогрель, в случае прекращения терапии менее чем за 96 часы до процедуры.

Переход из одного препарата на другой

Переход из приема клопидогрелю в дозе 75 мг на тикагрелор в дозе 90 мг дважды на сутки приводит к абсолютному увеличению ПАТ на 26,4 %, а переход из тикагрелору на клопидогрель приводит к абсолютному снижению ПАТ на 24,5 %. Пациенты могут быть переведены из клопидогрелю на тикагрелор без изменения антитромбоцитарного эффекта(см. раздел "Способ применения и дозы").

Клиническая эффективность и безопасность

В исследовании PLATO участвовали 18 624 пациенты, в которых за последние 24 часы были отмеченные симптомы нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъема сегмента ST или инфаркту миокарда с подъемом сегмента ST и которых сначала лечили лекарственно или с помощью перкутанного коронарного вмешательства(ПКВ) или аортокоронарного шунтирования(АКШ).

Клиническая эффективность

На фоне ежедневного приема АСК применения тикагрелору по 90 мг дважды на сутки было эффективнее, чем клопидогрелю в дозе 75 мг на сутки, для предотвращения первичной комбинированной конечной точки, которая включала сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда(ІМ) или инсульт, за счет разницы в показателях сердечно-сосудистой смерти и Им. Пациенты получали погрузочную дозу 300 мг клопидогрелю(в случае ЧКВ - возможно, 600 мг) или 180 мг тикагрелору.

Эффект достигался быстро и хранился в течение всего 12-месячного периода лечения, которое обеспечивало снижение абсолютного риска(ЗАР) на 1,9% на год и снижение относительного риска(ЗВР) на 16%. Лечение тикагрелором вместо клопидогрелю у 54 пациентов из ГКС дало возможность предотвратить 1 атеротромботичний события; лечение тикагрелором в 91 пациента дало возможность предотвратить 1 сердечно-сосудистой смерти.

Лечение препаратом Брилінта уменьшало частоту первичной комбинированной конечной точки в сравнении с клопидогрелем как у пациентов с нестабильной стенокардией/ІМ без подъема сегмента ST, так и у пациентов из ІМ с подъемом сегмента ST. Следовательно, препарат Брилінта в дозе 90 мг дважды на сутки в комбинации с низкими дозами АСК можно применять пациентам из ГКС(нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда без подъема сегмента ST или инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST), в том числе пациентам, которых лечат лекарственно, с помощью перкутанного коронарного вмешательства(ПКВ) или аортокоронарного шунтирования(АКШ).

Генетическое исследование PLATO

Генотипування 10285 пациенты за CYP2C19 и ABCB1 в исследовании PLATO дало возможность установить связь между группами за генотипом и результатами исследования PLATO. Преимущества тикагрелору над клопидогрелем в снижении частоты серьезных сердечно-сосудистых событий не зависели в значительной степени от генотипа CYP2C19 или ABCB1 пациентов. Общая частота больших кровотечений по определению исследования PLATO не отличалась между группами тикагрелору и клопидогрелю независимо от генотипа CYP2C19 или ABCB1. Частота не повязаних из АКШ больших кровотечений по определению исследования PLATO была повышенной при применении тикагрелору в сравнении из клопидогрелем у пациентов с отсутствием одного или нескольких функциональных алелив CYP2C19, но подобной такой при применении клопидогрелю у пациентов без потери функциональных алелив.

Комплексная составляющая эффективности и безопасности

Комплексная составляющая эффективности и безопасности(сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт или общее количество больших кровотечений по определению исследования PLATO) указывает на то, что преимущества эффективности тикагрелору в сравнении с клопидогрелем не нивелируются случаями больших кровотечений(ЗАР - 1,4 %, ЗВР - 8 %, ВР - 0,92; p=3D0,0257) в течение 12 месяцев потом ГКС.

Клиническая безопасность

Холтерівське исследования в PLATO

По данным холтеривского мониторингу в рамках исследования PLATO, пациентов, в которых наблюдались эпизоды желудочковой асистолии >3 секунд в острой фазе острого коронарного синдрома, было больше в группе тикагрелору, чем в группе клопидогрелю; такие эпизоды чаще наблюдались у пациентов с хронической сердечной недостаточностью(ХСН) в сравнении с общей популяцией; однако статистически значимой разницы между группами тикагрелору и клопидогрелю через один месяц не отмечалось. Нежелательных клинических последствий(в том числе синкопе или установление кардиостимулятора) предопределенных с таким расхождением в этой популяции пациентов не наблюдалось.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика тикагрелору имеет линейный характер, а экспозиция тикагрелору и его активного метаболиту(AR - C124910XX) приблизительно пропорциональные дозе до 1260 мг.

Абсорбция

Тикагрелор всасывается быстро с медианой tmax приблизительно 1,5 часы. Образование основного циркулирующего метаболиту тикагрелору AR - C124910XX(также активного) происходит быстро с медианой tmax приблизительно 2,5 часы. После перорального применения разовой дозы 90 мг тикагрелору натощак здоровыми добровольцами Cmax представляет 529 нг/мл, а AUC - 3451 нг*год/мл. Соотношения метаболиту и исходного соединения равняется 0,28 для Cmax и 0,42 для AUC.

Рассчитано, что средняя абсолютная биодоступность тикагрелору представляет 36 %. Потребление богатой на жиры еды приводило к росту AUC тикагрелору на 21 % и снижение Cmax активного метаболиту на 22 %, но не влияло на Cmax тикагрелору или AUC активного метаболиту. Считается, что эти незначительные изменения имеют минимальное клиническое значение; поэтому тикагрелор можно применять независимо от приема еды. Тикагрелор, как и его активный метаболит, являются субстратами P - gp.

Тикагрелор в виде измельченных таблеток, смешанных с водой, в случае его перорального приложения или введения через назогастральный зонд в желудок имеет биодоступность сравнимую с такой из целых таблеток, относительно AUC и Cmax тикагрелору и его активного метаболиту. Начальная экспозиция(через 0,5 и 1 час после применения дозы) измельченных и смешанных с водой таблеток тикагрелору была выше, чем начальная экспозиция целых таблеток, с, как правило, одинаковым профилем концентраций в дальнейшем(через 2 - 48 часы).

Распределение

Равновесный объем распределения тикагрелору представляет 87,5 л. Тикагрелор и его активный метаболит значительным образом связываются с белками плазмы крови человека(> 99,0%).

Биотрансформация

CYP3A4 является основным ферментом, который отвечает за метаболизм тикагрелору и образование активного метаболиту, а их взаимодействие с другими субстратами CYP3A колеблется от активации к притеснению.

Основным метаболитом тикагрелору есть AR - C124910XX, который также является активным, о чем свидетельствует связывание in vitro с тромбоцитарными АДФ-рецепторами P2Y12. Системная экспозиция активного метаболиту представляет около 30-40 % от системной экспозиции тикагрелору.

Выведение

Основным путем выведения тикагрелору является печеночный метаболизм. При применении меченого радиоактивным изотопом тикагрелору средний уровень выведенной радиоактивной метки представляет приблизительно 84 % (57,8 % в калении и 26,5 % в моче). Содержимое тикагрелору и активного метаболиту в моче представлял менее 1 % от дозы. Основным путем выведения активного метаболиту, наиболее вероятно, является секреция с желчью. Средний t1/2 тикагрелору представлял приблизительно 7 часы, активного метаболиту - 8,5 часы.

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

По данным популяционного фармакокинетичного анализа, у пациентов пожилого возраста(возрастом ≥75 годы) из ГКС наблюдались высшие экспозиции тикагрелору(приблизительно на 25 % как для Cmax, так и для AUC) и активного метаболиту, чем у пациентов младшего возраста. Эти отличия не считаются клинически значимыми(см. раздел "Способ применения и дозы").

Деть

Применения тикагрелору детям не изучали(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакодинамика").

Пол

У женщин отмечались высшие экспозиции тикагрелору и активного метаболиту, чем у мужчин. Эти отличия не считаются клинически значимыми.

Нарушение функции почек

Экспозиция тикагрелору была приблизительно на 20 % более низкой, а экспозиция активного метаболиту - приблизительно на 17 % более высокой у пациентов с тяжелым нарушением функции почек(клиренс креатинина <30 мл/хв), чем у пациентов с нормальной функцией почек(см. раздел "Способ применения и дозы").

Нарушение функции печенки

Cmax и AUC тикагрелору были соответственно на 12 % и 23 % более высокими у пациентов с нарушением функции печенки легкой степени в сравнении с соответствующими показателями у здоровых добровольцев. Коррекция дозы пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени не нужна. Применение тикагрелору пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью не исследовалось, потому применение таким пациентам противопоказано.

Этническая принадлежность

У пациентов азиатского происхождения средняя биодоступность на 39 % более высока, чем у пациентов европеоидной расы. У пациентов негроидной расы биодоступность тикагрелору была на 18 % ниже, чем у пациентов европеоидной расы; в ходе исследования клинической фармакологии экспозиция(Cmax и AUC) тикагрелору у японцев была приблизительно на 40 % (на 20 % после поправки на массу тела) выше, чем у представителей европеоидной расы.

Клинические характеристики

Показание

Применение препарата Брилінта одновременно с ацетилсалициловой кислотой(АСК) показано для предупреждения атеротромботичних событий у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом(ГКС).

Противопоказание

Гиперчувствительность к действующему веществу или любого из вспомогательных веществ(см. раздел "Побочные реакции").

Активное патологическое кровотечение.

Внутричерепное кровоизлияние в анамнезе(см. раздел "Побочные реакции").

Нарушение функции печенки умеренной и тяжелой степени(см. разделы "Способ применения и дозы", "Специальные предостережения и особенные меры предосторожностей при применении" и "Фармакокінетичні свойства").

Одновременное применение тикагрелору с мощными ингибиторами CYP3А4(например кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром) противопоказано, поскольку их одновременное приложение может привести к значительному увеличению экспозиции тикагрелору(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Беременность и период кормления груддю.

Детский возраст.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Тикагрелор преимущественно является субстратом CYP3A4 и умеренным ингибитором CYP3A4. Тикагрелор также является субстратом P- гликопротеина(P - gp) и слабым ингибитором P - gp и может повышать экспозицию субстратов P - gp.

Влияние других лекарственных средств на тикагрелор

Лекарственные средства, что метаболизуються CYP3A4

Ингибиторы CYP3A4

· Мощные ингибиторы CYP3A4 : одновременное применение кетоконазолу и тикагрелору приводило к повышению Cmax и AUC тикагрелору в 2,4 и 7,3 раза соответственно. Cmax и AUC активного метаболиту снижались на 89 % и 56 % соответственно. Ожидается, что другие мощные ингибиторы CYP3A4(кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут оказывать такое же влияние, а потому одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 из тикагрелором противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

· Умеренные ингибиторы CYP3A4 : одновременное применение дилтиазему из тикагрелором приводило к увеличению Cmax тикагрелору на 69% и AUC в 2,7 раза, а также к снижению Cmax активного метаболиту на 38 %, при этом его AUC оставалась неизмененной. Влияния тикагрелору на плазменные уровни дилтиазему не наблюдалось. Ожидается, что другие умеренные ингибиторы CYP3A4(например ампренавир, апрепитант, эритромицин и флуконазол) будут оказывать такое же влияние, а потому могут применяться одновременно с тикагрелором.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение рифампицину из тикагрелором приводило к снижению Cmax и AUC тикагрелору на 73 % и 86 % соответственно. Cmax активного метаболиту оставалась неизмененной, тогда как AUC снижалась на 46 %. Ожидается, что другие индукторы CYP3A(например фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) также будут приводить к снижению экспозиции тикагрелору. Одновременное применение тикагрелору с мощными индукторами CYP3A может приводить к снижению экспозиции и эффективности тикагрелору, а потому их одновременное приложение из тикагрелором не рекомендуется.

Циклоспорин(ингибитор P - gp и CYP3A)

Одновременное применение циклоспорина(600 мг) и тикагрелору приводило к повышению Cmax и AUC тикагрелору в 2,3 и 2,8 раза соответственно. В присутствии циклоспорина AUC активного метаболиту росла на 32 %, а Cmax снижалась на 15 %.

Даны относительно одновременного применения тикагрелору с другими действующими веществами, которые также являются мощными ингибиторами P, - gp и умеренными ингибиторами CYP3А4(например из верапамилом, хинидином) и могут предопределять рост экспозиции тикагрелору, отсутствующие. Если комбинаций невозможно избежать, одновременное применение этих лекарственных средств следует осуществлять с осторожностью.

Другие

Исследования клинического фармакологического взаимодействия показали, что одновременное применение тикагрелору с гепарином, еноксапарином и АСК или десмопресином не влияет на фармакокинетику тикагрелору или его активного метаболиту или на АДФ-індуковану агрегацию тромбоцитов в сравнении с применением только тикагрелору. При наличии клинических показаний лекарственные средства, которые влияют на гемостаз, следует с осторожностью применять в комбинации из тикагрелором.

После ежедневного потребления грейпфрутового сока в больших количествах(3 разы х 200 мл) наблюдалось увеличение экспозиции тикагрелору в 2 разы. Не ожидается, что такое увеличение экспозиции будет иметь клиническое значение для большинства пациентов.

Влияние тикагрелору на другие лекарственные средства

Лекарственные средства, что метаболизуються CYP3A4

· Симвастатин: одновременное применение тикагрелору из симвастатином увеличивало Cmax симвастатину на 81 % и AUC на 56 %, а также увеличивало Cmax симвастатиновой кислоты на 64 % и AUC на 52 % (в отдельных случаях отмечалось увеличение в 2 - 3 разы). Одновременное применение тикагрелору из симвастатином в дозах свыше 40 мг на сутки может повлечь побочные эффекты симвастатину, что следует взвешивать с возможной пользой. Влияния симвастатину на плазменные уровни тикагрелору не наблюдалось. Тикагрелор может иметь подобное влияние на ловастатин. Одновременное применение тикагрелору из симвастатином или ловастатином в дозах свыше 40 мг не рекомендуется.

· Аторвастатин: одновременное применение аторвастатину и тикагрелору увеличивало Cmax аторвастатиновой кислоты на 23 % и AUC на 36 %. Подобное увеличение AUC и Cmax было отмечено для всех метаболитив аторвастатиновой кислоты. Такое увеличение не считают клинически значимым.

· Нельзя исключить подобное влияние на другие статини, что метаболизуються CYP3A4. Участники исследования PLATO, которые получали тикагрелор, принимали разные статини, и в 93% таких пациентов никаких проблем с безопасностью статинив не возникало.

Тикагрелор является слабым ингибитором CYP3A4. Одновременное применение тикагрелору и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом(например цизаприду или алкалоидов рожков) не рекомендуется, поскольку тикагрелор может увеличивать экспозицию этих лекарственных средств.

Субстраты P - gp(в том числе дигоксин и циклоспорин)

Одновременное применение тикагрелору увеличивало Cmax дигоксина на 75 % и AUC - на 28 %. Средние минимальные уровни дигоксина увеличивались приблизительно на 30 % при одновременном применении тикагрелору, а в некоторых случаях наблюдалось максимальное увеличение в 2 разы. В присутствии дигоксина Cmax и AUC тикагрелору и его активных метаболиту оставались неизмененными. Поэтому в случае одновременного применения P - gp- зависимых лекарственных средств с узким терапевтическим индексом, таких как дигоксин, и тикагрелору рекомендуется надлежащий клинический та/або лабораторный мониторинг.

Влияния тикагрелору на концентрацию циклоспорина в крови не наблюдалось. Влияние тикагрелору на другие субстраты P - gp не изучали.

Лекарственные средства, что метаболизуються CYP2С9

Одновременное применение тикагрелору из толбутамидом не изменяло плазменных уровней обоих лекарственных средств, что свидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибитором CYP2C9, а потому маловероятно, что препарат будет влиять на CYP2C9- опосредствованный метаболизм таких лекарственных средств, как варфарин и толбутамид.

Пероральные контрацептивы

Одновременное применение тикагрелору и левоноргестрелу и етинилестрадиолу увеличивало экспозицию етинилестрадиолу приблизительно на 20 %, но не изменяло фармакокинетику левоноргестрелу. Не ожидается клинически значимого влияния на эффективность перорального контрацептива в случае одновременного применения левоноргестрелу и етинилестрадиолу из тикагрелором.

Лекарственные средства, способные вызывать брадикардию

Поскольку наблюдались случаи преимущественно бессимптомной асистолии желудочков и брадикардии, следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, которые способны вызывать брадикардию(см. раздел "Особенности применения"). Однако в исследовании PLATO не наблюдалось клинически значимых побочных реакций после одновременного приложения одного или больше лекарственные средства, способные вызывать брадикардию(например, 96 % пациенты одновременно получали блокаторы беты, 33 % - блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил и 4 % - дигоксин).

Другая сопутствующая терапия

В исследовании PLATO тикагрелор часто применяли вместе с АСК, ингибиторами протонной помпы, статинами, блокаторами беты, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента(АПФ) и блокаторами рецепторов ангиотензина в течение длительного времени, как того нуждались сопутствующие состояния пациентов; а также с гепарином, низкомолекулярным гепарином и ингибиторами GpIIb/IIIa, которые вводили внутришнтовенно, в течение непродолжительного периода(см. раздел "Фармакодинамика"). Признаков клинически значимых нежелательных взаимодействий с этими лекарственными средствами не наблюдалось.

Одновременное применение тикагрелору с гепарином, еноксапарином или десмопресином не влияло на активированное частичное тромбопластиновий время(аЧТЧ), активированное время свертывания(АЧЗ) или на результаты количественного определения фактора Ха. Однако через возможные фармакодинамични взаимодействия следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, способными влиять на гемостаз.

В связи с сообщениями о патологических кожных кровотечениях на фоне применения селективных ингибиторов обратного заахоплення серотонину(СІЗЗС) (например пароксетину, сертралину и циталопраму), рекомендуется с осторожностью применять СІЗЗС из тикагрелором, поскольку это может повысить риск кровотечения.

Особенности применения.

Риск кровотечения

Применение тикагрелору пациентам с известным повышенным риском кровотечения следует взвешивать, учитывая пользу от препарата для профилактики атеротромботичних событий(см. разделы "Побочные реакции" и "Фармакодинамика"). При наличии клинических показаний тикагрелор следует с осторожностью применять таким группам пациентов :

· Пациентам со склонностью к кровотечению(например, в связи с недавними травмами или недавними хирургическими вмешательствами, расстройствами свертывания крови, активным или недавно перенесенным желудочно-кишечным кровотечением). Применение тикагрелору противопоказано пациентам с активным патологическим кровотечением, с внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе и пациентам с нарушением функции печенки умеренной и тяжелой степени(см. раздел "Противопоказания").

· Пациентам, которые одновременно применяют лекарственные средства, способные повышать риск кровотечения(например нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП), пероральные антикоагулянты та/або фибринолитические средства), на протяжении 24 часов применения тикагрелору.

Переливание тромбоцитарной массы не нивелировало антитромбоцитарный эффект тикагрелору у здоровых добровольцев и, вероятно, не будет эффективным для лечения пациентов с кровотечением. Поскольку одновременное применение тикагрелору из десмопресином не приводило к уменьшению времени кровотечения за методом шаблона, маловероятно, что десмопресин будет эффективным для лечения клинического кровотечения(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Применение антифибринолитических средств(аминокапроновой кислоты или транексамовой кислоты) та/або рекомбинантного фактора VIIа может повысить гемостаз. Применение тикагрелору можно обновить после того, как причина кровотечения будет установлена и контролируемая.

Хирургическое вмешательство

Пациентам необходимо посоветовать, чтобы они сообщали врачам и стоматологам, которые принимают тикагрелор, к планированию любого хирургического вмешательства и перед применением любого нового лекарственного средства.

В исследовании PLATO у пациентов, которым проводилось аортокоронарне шунтирование(АКШ), в группе тикагрелору случаев кровотечения было больше, чем в группе клопидогрелю, в случае прекращения терапии за 1 сутки до операции, но большие кровотечения наблюдались с такой же частотой, как и в группе клопидогрелю, в случае прекращения терапии за 2 или больше суток к оперативному вмешательству(см. раздел "Побочные реакции"). Если пациент нуждается планового хирургического вмешательства, и антитромбоцитарный эффект является нежелательным, применение тикагрелору следует прекратить за 7 дни до операции(см. раздел "Фармакодинамика").

Пациенты с риском брадикардии

Поскольку в более раннем клиническом исследовании наблюдались случаи преимущественно бессимптомной асистолии желудочков, пациентов с повышенным риском брадикардии(например пациентов без кардиостимулятора с синдромом слабости синусового узла, атриовентрикулярной блокадой 2-й или 3-й степени или синкопе, предопределенным брадикардией) не включали в основные исследования, в которых оценивали безопасность и эффективность тикагрелору. Тому, в связи с ограниченным клиническим опытом, тикагрелор следует с осторожностью применять таким пациентам(см. раздел "Фармакодинамика").

Кроме этого, осторожность необходимо соблюдать в случае одновременного применения тикагрелору с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию. Однако в исследовании PLATO не наблюдалось признаков клинически значимых побочных реакций после одновременного приложения одного или нескольких лекарственных средств, способных вызывать брадикардию(например, 96 % пациенты принимали блокаторы беты, 33 % - блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил и 4 % - дигоксин) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Во время холтеривского подисследования в рамках исследования PLATO эпизоды асистолии желудочков длительностью ≥3 секунд в течение острой фазы ГКС чаще наблюдались при применении тикагрелору, чем клопидогрелю. Увеличение частоты выявленных с помощью холтеривского мониторингу эпизодов желудочковой асистолии при применении тикагрелору было выраженнее у пациентов с хронической сердечной недостаточностью(ХСН), чем в общей популяции исследования во время острой фазы ГКС, но этой разницы уже через один месяц лечения тикагрелором или сравнительно с клопидогрелем не наблюдалось. Нежелательных клинических последствий, связанных с таким расхождением(в том числе синкопе или установление кардиостимулятора), в этой популяции пациентов не наблюдалось(см. раздел "Фармакодинамика").

Одышка

Следует с осторожностью применять тикагрелор пациентам с бронхиальной астмой та/або ХОЗЛ в анамнезе. Механизм развития этого явления не выяснен. Если пациент сообщает о появлении, большей длительности или усилении одышки, следует выполнить полное обследование, а при наличии непереносимости препарата, следует прекратить лечение тикагрелором. Более детальную информацию см. в разделе "Побочные реакции".

Повышение уровня креатинина

Во время лечения тикагрелором рекомендуется также проверить функцию почек(определить уровень креатинина) через месяц после начала лечения, уделяя особенное внимание пациентам возрастом ≥75 годы, пациентам с нарушением функции почек умеренной/тяжелой степени, а также тем, кто одновременно применяет блокаторы рецепторов ангиотензина(БРА).

Повышение уровня мочевой кислоты

При лечении пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом в анамнезе следует соблюдать осторожность. В порядке меры пресечения применение тикагрелору пациентам с мочекислой нефропатией не рекомендуется.

Другое

Одновременное применение тикагрелору и высоких поддерживающих доз АСК(>300 мг) не рекомендуется.

Преждевременное прекращение лечения

Преждевременное прекращение применения любого антитромбоцитичного средству, в том числе препарату Брилінта, может привести к повышению риска сердечно-сосудистой смерти или ІМ в результате основного заболевания пациента. Поэтому преждевременной отмены лечения следует избегать.

Применение в период вагитность и кормление груддю.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие средства контрацепции, во избежание беременности во время лечения тикагрелором.

Беременность

Даны относительно применения тикагрелору беременным женщинам отсутствуют или ограничены. В ходе исследований на животных была отмечена репродуктивная токсичность. Тикагрелор противопоказанный во время беременности.

Кормление груддю

Имеющиеся данные исследований фармакодинамики/токсикологии у животных свидетельствуют, что тикагрелор и его активные метаболит выделяются в грудное молоко. Невозможно исключить риск для новорожденного/грудного ребенка. Решение относительно прекращения кормления груддю или прекращения/отказа от лечения тикагрелором необходимо принимать, учитывая пользу грудного кормления для ребенка и пользу терапии для женщины.

Репродуктивная функция

Тикагрелор не влиял на фертильность самцов и самок животных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Тикагрелор не влияет или влияет незначительной мерой на способность руководить транспортными средствами и работать с другими механизмами. Сообщали о случаях головокружения и спутывания сознания во время лечения тикагрелором. Поэтому пациентам, в которых появляются эти симптомы, следует быть осторожными во время управления транспортными средствами или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Дозирование

Пациентам, которые принимают препарат Брилінта, следует также ежедневно принимать АСК в пидтримуючий дозе 75 - 150 мг, если для этого нет особенных противопоказаний.

Лечение препаратом Брилінта необходимо начинать с разовой погрузочной дозы 180 мг(две таблетки по 90 мг) и в дальнейшем принимать по 90 мг дважды на сутки. Рекомендованная длительность лечения препаратом Брилінта в дозе 90 мг для пациентов из ГКС представляет 12 месяцы при отсутствии клинических показаний для преждевременного прекращения лечения(см. раздел "Фармакодинамика").

Опыт применения препарата в течение больше 12 месяцев ограничен.

Не превышать максимальную суточную дозу 180 мг.

При необходимости перехода из другого лекарственного средства на препарат Брилінта первую дозу препарата Брилінта следует принять через 24 часы после применения последней дозы другого антитромботического препарата.

Пропуск дозы

Следует также избегать пропусков приема препарата. Если пациент пропустил дозу препарата Брилінта, ему следует принять лишь одну таблетку(следующую дозу) в назначенное время.

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы пациентам пожилого возраста не нужна(см. раздел "Фармакодинамика").

Нарушение функции почек

Коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек не нужна(см. раздел "Фармакодинамика"). Информация относительно применения препарата пациентам, которые находятся на гемодиализе, отсутствующая, потому тикагрелор не рекомендуется для применения таким пациентам.

Нарушение функции печенки

Коррекция дозы пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени не нужна. Применение тикагрелору пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью не исследовалось, потому применение таким пациентам противопоказано.

Способ применения

Для перорального приложения.

Препарат Брилінта можно применять независимо от приема еды.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целой, таблетку можно измельчить в порошок, смешать с половиной стаканы воды, и сразу выпить. Стакан необходимо промыть, использовав еще полстакана воды и выпить содержимое стакана. Смесь также можно вводить через назогастральный зонд(СН8 или больше). Важно промыть назогастральный зонд водой после введения смеси.

Деть

Безопасность и эффективность применения тикагрелору детям(в возрасте до 18 лет) не установлены. Применение противопоказано.

Передозировка. Тикагрелор хорошо переносится в разовых дозах до 900 мг. Желудочно-кишечная токсичность была дозолимитуючею в исследовании с нарастающими разовыми дозами. Другими клинически значимыми побочными реакциями, которые могут возникать в случае передозировки, являются одышка и эпизоды желудочковой асистолии(см. раздел "Побочные реакции").

В случае передозировки могут возникать вышеупомянутые потенциальные побочные реакции, потому следует рассмотреть возможность Экг-мониторинга.

На сегодня день антидот для тикагрелору неизвестен; не ожидается, что тикагрелор будет выводиться с помощью диализа(см. раздел "Особенности применения"). Лечение передозировки следует проводить согласно местным стандартам медицинской практики. Ожидаемым следствием чрезмерного дозирования тикагрелору является удлинение длительности риска кровотечения в связи с притеснением тромбоцитов. Маловероятно, что переливание тромбоцитарной массы будет эффективным методом лечения пациентов с кровотечением(см. раздел "Особенности применения"). В случае возникновения кровотечения следует принять соответствующие поддерживающие меры.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщали у пациентов, которые получали лечение тикагрелором, были кровотечение и одышка(см. раздел "Особенности применения").

Следующие побочные реакции были выявлены в ходе клинических исследований или о них сообщали при постмаркетинговом применении тикагрелору(см. таблицу).

Нижеозначенные реакции приведены за классами систем органов Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности(MedDRA). В пределах каждого класса системы органов побочные реакции классифицированы в группы за частотой. Группы за частотой определяются согласно таким критериям: очень частые(≥ 1/10), частые(от ≥ 1/100 к < 1/10); нечастые(от ≥ 1/1000 к < 1/100); редкие(от ≥ 1/10000 к < 1/1000); очень редкие(< 1/10 000); частота неизвестна(не может быть рассчитана по имеющимся данным).

a например кровотечение из злокачественной опухоли мочевого пузыря, желудка, толстой кишки

b например повышенная склонность к образованию кровоподтеков, спонтанная гематома, геморрагический диатез

c выявлено в писляреестрацийному периоде

d частота установлена на основе лабораторных данных(рост уровня мочевой кислоты выше от верхнего предела нормы от исходного уровня, который был ниже от нормального диапазона или отвечал ему; повышение уровня креатинина >50% от исходного уровня) и не отображает частоту сообщений о нежелательном явлении

e например кровоизлияние в конъюнктиву, сетчатку, внутриглазное кровоизлияние

f например носовое кровотечение, кровохарканье

g например кровотечение из десен, ректальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка

h например экхимоз, кровоизлияние в кожу, петехии

i например гемартроз, кровоизлияние в мышцу

j например гематурия, геморрагический цистит

k например влагалищное кровотечение, гематоспермия, постменопаузальна кровотечение

l например забой, травматическая гематома, травматическое кровотечение

Описание отдельных нежелательных реакций

Кровотечения

Случаи кровотечений в исследовании PLATO

Тикагрелор и клопидогрель не отличались по критериям PLATO частотой больших фатальных/угрожающих для жизни кровотечений, общим количеством больших кровотечений, частотой больших кровотечений по критериям TIMI или частотой малых кровотечений по критериям TIMI. Однако частота комбинированных PLATO больших и малых кровотечений была выше в группе тикагрелору в сравнении с группой клопидогрелю. Несколько пациентов в исследовании PLATO имели фатальные кровотечения: 20(0,2 %) в группе тикагрелору и 23(0,3 %) в группе клопидогрелю(см. раздел "Особенности применения").

Возраст, пол, масса тела, расовая принадлежность, географический регион, сопутствующие состояния, одновременное лечение и медицинский анамнез, в том числе перенесены инсульт или транзиторная ишемическая атака, не были прогностическими факторами для общей частоты кровотечений или частоты больших кровотечений в исследовании PLATO, не связанных с процедурами. Следовательно, ни одной группы не было определено как группа повышенного риска кровотечения какого-то типа.

Кровотечения, связанные с АКШ. Частота больших фатальных/угрожающих для жизни кровотечений по критериям PLATO у пациентов, которым было проведено аортокоронарне шунтирование(АКШ), была подобной в группах лечения тикагрелором и клопидогрелем.

Кровотечения, не связанные с АКШ, и кровотечения, не связанные с процедурами. Тикагрелор и клопидогрель не отличались за частотой не связанных с АКШ фатальных/угрожающих для жизни больших кровотечений по критериям PLATO, но общая частота больших кровотечений по критериям PLATO, частота больших кровотечений по критериям ТИМЕ и общая частота больших + малых кровотечений по критериям TIMI были выше в группе лечения тикагрелором. Аналогично, если изъять все связанные с процедурами кровотечения, то их частота была выше в группе тикагрелору сравнительно с группой клопидогрелю.

Внутричерепное кровоизлияние. При применении тикагрелору было больше внутричерепные кровоизлияния, не связанные с процедурами(0,3%), чем при применении клопидогрелю(0,2%). Разницы в общей частоте фатальных кровотечений не было.

Одышка

Пациенты, которых лечили препаратом Брилінта, сообщали об одышке, ощущении недостатка воздуха. В исследовании PLATO о таком побочном явлении(ПЯ), как одышка(одышка, одышка в покое, одышка при физической нагрузке, пароксизмальная ночная одышка и ночная одышка), в целом сообщалось в 13,8 % пациентов, которых лечили тикагрелором, и в 7,8 % пациентов, которых лечили клопидогрелем. В исследовании PLATO в 2,2 % пациентов, которые получали тикагрелор, и в 0,6 % пациентов, которые получали клопидогрель, исследователи считали одышку связанной с лечением, некоторые из этих случаев были серьезными(0,14 % в группе тикагрелору; 0,02 % в группе клопидогрелю) (см. раздел "Особенности применения"). Чаще всего симптомы одышки были легкими или умеренными; в большинстве случаев сообщалось о разовом нападении, которое имело место вскоре после начала лечения.

В сравнении из застосуваням клопидогрелю, пациенты с бронхиальной астмой/ХОЗЛ, которые получают тикагрелор, могут иметь повышенный риск возникновения несерьезных случаев одышки(3,29% при применении тикагрелору и 0,53 % при применении клопидогрелю) и серьезных случаев одышки(0,38 % при лечении тикагрелором и 0,00 % при лечении клопидогрелем). В абсолютном выражении этот риск был выше, чем в общей популяции исследования PLATO. Тикагрелор следует с осторожностью применять пациентам с бронхиальной астмой та/або ХОЗЛ в анамнезе(см. раздел "Особенности применения").

Приблизительно 30 % эпизоды одышки миновали в течение 7 дней. В исследование PLATO включали пациентов с такими заболеванием на выходном уровни, как застойная сердечная недостаточность, ХОЗЛ или бронхиальная астма; эти пациенты, а также пациенты пожилого возраста имели большую склонность к развитию одышки. 0,9 % пациенты, которые получали препарат Брилінта, преждевременно прекратили лечение исследуемым препаратом через появление одышки в сравнении из 0,1 % пациентов, которые получали клопидогрель. Высшая частота одышки при применении препарата Брилінта не связана с развитием новой или ухудшением течения имеющейся болезни сердца или легких(см. раздел "Особенности применения"). Брилінта не влияет на результаты исследования легочной функции.

Данные лабораторных исследований

В исследовании PLATO концентрация креатинина сыворотки крови повысилась на больше чем 30% у 25,5% пациентов, которые получали тикагрелор, в сравнении из 21,3% пациентов, которые получали клопидогрель, и на больше чем 50 % у 8,3% пациентов, которые лечились тикагрелором, в сравнении из 6,7%, которые лечились клопидогрелем. Повышение уровня креатинина больше чем на 50% было выраженнее у пациентов старше 75 годы(13,6% пациентов, которые получали тикагрелор, и 8,8% пациентов, которые получали клопидогрель), у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью на начальной стадии(17,8% и 12,5% соответственно) и у пациентов, которые получают сопутствующее лечение блокаторами ангиотензинових рецепторов(11,2% и 7,1% соответственно). В этих подгруппах серьезные нежелательные явления связаны с почечной системой и такие, которые привели к отмене препарата, были подобными в исследуемых группах. Почечно-связанных нежелательных явлений было поставлено в известность в совокупности 4,9% для тикагрелору и 3,8% для клопидогрелю. Однако процент случаев, которые были поставлены в известность пациентами и были определены врачами как таковые, что имеют причинную связь с лечением, был подобен и складывал 54(0,6%) для тикагрелору и 43(0,5%) для клопидогрелю.

Повышение уровня мочевой кислоты : в исследовании PLATO концентрация мочевой кислоты повысилась больше верхний предел нормы у 22 % пациентов, которые получали тикагрелор, в сравнении из 13 % пациентов, которые получали клопидогрель. Средний уровень мочевой кислоты в сыворотке повысилась приблизительно на 15 % при применении тикагрелору в сравнении с приблизительно 7,5 % при применении клопидогрелю, а после прекращения лечения снизился приблизительно на 7 % при применении тикагрелору, но не снизился при применении клопидогрелю. В исследовании PLATO частота подагрического артрита представляла 0,2 % при применении тикагрелору и 0,1 % при применении клопидогрелю.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после выхода лекарственного средства на рынок является важным. Это дает возможность осуществлять длительный мониторинг соотношения польза/риск для этого лекарственного средства. Медицинским работникам просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 30 0С.

Упаковка

14 таблетки в блистере. По 1 или 4 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

АстраЗенека АБ/AstraZeneca AB.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Гертуневеген, Содертал'є, 151 85, Швеция/Gartunavagen, Sodertalje, 151 85, Sweden.