Брецер

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

БРЕЦЕР

(BRECER)

Состав

действующее вещество: bortezomib;

1 флакон содержит бортезомибу 3,5 мг;

вспомогательное вещество: маннит(Е 421).

Врачебная форма. Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: масса или порошок от белого к почти белому цвету.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства.

Код ATХ L01X X32.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Бортезоміб является ингибитором протеасом. Он специально разработан для притеснения химотрипсиноподибной действия протеасоми 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S является большим комплексом протеина, который расщепляет конъюговани из убиквитином белки. Убіквітино-протеасомний путь играет основную роль в регуляции обращения специфических белков, тем же поддерживая гомеостаз внутри клетки. Притеснение протеасоми 26S предотвращает этому целевому протеолизу и влияет на несколько сигнальных каскадов внутри клеток, что приводит к апоптозу раковой клетки.

Бортезоміб является высокоселективным к протеасоми. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не подавляет ни одних из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и имеет селективность к протеасоми, который превышает больше чем в 1500 разы селективность к следующему целевому энзиму. Кинетика притеснения протеасоми оценивалась in vitro; наблюдалась диссоциация бортезомибу от протеасоми из t½ 20 минуты, что свидетельствовало об оборотности притеснения протеасоми бортезомибом.

Бортезоміб, вызывая притеснение протеасоми, влияет на раковые клетки многими путями, включая изменение регуляторных белков, которые контролируют прогресс клеточного цикла и активацию ядерного фактора каппа В(NF - kB), но не ограничиваясь этим. Притеснение протеасоми приводит к остановке клеточного цикла и апоптоза. Фактор NF - kB является фактором транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клетки, ангиогенез, взаимодействую клетка-клетка и метастазирование. При миеломе бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микросредой костного мозга.

Эксперименты продемонстрировали, что бортезомиб имеет цитотоксические свойства относительно многих типов раковых клеток и что раковые клетки имеют большую склонность к апоптозу, вызванному притеснением протеасоми, чем нормальные клетки. При проведении исследований с использованием многих доклинических моделей опухолей in vivo, включая множественную миелому, бортезомиб вызывал замедление опухолевого роста.

Данные исследований влияния бортезомибу с использованием моделей in vitro, ex vivo и на животных указывают на то, что он повышает дифференциацию и активность остеобласта и подавляет функцию остеокласта. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой и распространенным остеолизом, которые получали бортезомиб.

Фармакокинетика.

Всасывание

После внутривенного болюсного введения в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой и значением клиренса креатинина свыше 50 мл/хв средние максимальные плазматические концентрации бортезомибу после первой дозы представляли 57 и 112 нг/мл соответственно. При введении следующих доз наблюдались средние максимальные плазматические концентрации в пределах от 67 до 106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м2 и от 89 до 120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м2.

После внутривенной болюсной или подкожной инъекции в дозе 1,3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой общая системная экспозиция после многократного введения(AUClast) была эквивалентной для подкожных и внутривенных введений. Концентрация Cmax после подкожного введения(20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного(223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUClast равнялось 0,99, а 90 % доверительные интервалы равнялись 80,18-122,80 %.

Распределение

Средний объем распределения(Vd) бортезомибу находится в пределах от 1659 до 3294 литров при одно- или многократном введении в дозах 1,0 мг/м2 или 1,3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой. Это свидетельствует о том, что бортезомиб распределяется в значительной степени в периферических тканях. При концентрациях бортезомибу 0,01-1,0 мкг/мл связывания препарата с белками плазмы крови человека in vitro представляет в среднем 82,9 %. Фракция бортезомибу, связанного с белками плазмы крови, не залежалая от концентрации.

Метаболизм

В исследованиях in vitro с использованием микросом печенки человека и изоферментов цитохрома Р450, кодируемых кДНК человека, окислительный метаболизм бортезомибу происходил в основном ферментами цитохрома Р450, а именно 3A4, 2C19 и 1А2. Главным путем метаболизма является деборування до двух деборованих метаболитив, что потом поддаются гидроксилированию с образованием нескольких других метаболитив. Метаболіти деборованого бортезомибу не имеют свойств ингибиторов протеасоми 26S.

Выведение

Средний период полувыведения(t1/2) бортезомибу после многократного введения представляет от 40 до 193 часов. Бортезоміб выводится быстрее после введения первой дозы сравнительно со следующими дозами. Средний общий клиренс представлял 102 и 112 л/год после введения первой дозы 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л/год и от 18 до 32 л/год после введения следующих доз 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 соответственно.

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции печенки

Влияние нарушения функции печенки на фармакокинетику бортезомибу оценивалось у пациентов преимущественно с солидными опухолями и разными степенями нарушения функции печенки, которые получали бортезомиб в дозах от 0,5 до 1,3 мг/м2.

Сравнительно с пациентами без нарушения функции печенки, легкая степень нарушения функции печенки не изменяла стандартизированный за дозой показатель AUC бортезомибу. Однако средние значения стандартизированного за дозой показателя AUC бортезомибу увеличивались приблизительно на 60 % у пациентов со средним или тяжелым нарушением функции печенки. Пациентам со средним или тяжелым нарушением функции печенки рекомендуется применять низшую стартовую дозу, а также такие пациенты нуждаются тщательного надзора(см. таблицу 6).

Нарушение функции почек

Фармакокінетичні исследования проводились при участии пациентов с разными степенями нарушений функции почек, которые были классифицированы по значению клиренсу креатинина(CrCL) на такие группы, : норма(CrCL ≥60 мл/хв/1,73 м2), легкое нарушение(CrCL =3D 40-59 мл/хв/1,73 м2), среднее нарушение(CrCL =3D 20-39 мл/хв/1,73 м2) и тяжелое нарушение(CrCL <20 мл/хв/1,73 м2). Пациенты, которые находились на диализе и получали дозу после диализа, также были включены в исследование. Пациентам вводили бортезомиб внутривенно в дозах 0,7-1,3 мг/м2 дважды на неделю. Экспозиция бортезомибу(стандартизированные за дозой показатели AUC и Cmax) была сравнима среди всех групп.

Клинические характеристики

Показание

Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии из мелфаланом и преднизоном у пациентов, которые раньше не получали лечения и которым нельзя проводить высокодозовую химиотерапию с трансплантацией гемопоетичних стволовых клеток(терапия первой линии).

Лечение прогрессирующей множественной миеломы в качестве монотерапии или в комбинации из пегилеваним липосомальным доксорубицином или дексаметазоном у пациентов, которые получили по меньшей мере одну линию терапии и трансплантацию гемопоетичних стволовых клеток или которые не подлежат трансплантации(терапия второй линии).

Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом у пациентов, которые раньше не получали лечения и которые подлежат лечению высокодозовой химиотерапией с трансплантацией гемопоетичних стволовых клеток(индукционная терапия).

Лечение мантийноклитинной лимфомы, в составе комбинированной терапии из ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном, у пациентов, которые раньше не получали лечения и которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоетичних стволовых клеток.

Противопоказание

· Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или любого из вспомогательных компонентов препарата.

· Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.

Особенные меры безопасности

Были летальные случаи через неумышленно интратекальне введение бортезомибу. Бортезоміб 3,5 мг следует применять внутривенно или подкожно. Не применяйте бортезомиб интратекально.

Воссоздание/приготовления раствора для внутривенного введения.

Приготовление раствора должно осуществлять лишь квалифицирован медицинский персонал. Следует применять соответствующую асептическую методику. Воссоздание следует проводить с использованием 3,5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для получения конечной концентрации бортезомибу 1 мг/мл. Воссозданный раствор должен быть прозрачным и бесцветным.

Парентеральные лекарственные средства перед введением нужно проверять визуально относительно наличия механических включений и обесцвечения, если раствор и контейнер дают возможность это сделать. Если наблюдается любое изменение цвета или наличие механических включений, воссозданный раствор не следует использовать.

Для подкожного введения перед применением содержимое каждого флакона растворить в 1,4 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций. Растворение происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 2,5 мг бортезомибу.

Стабильность. Флаконы бортезомибу для инъекций, которые не открывались, являются стабильными к дате, указанной на упаковке, при условии хранения в оригинальной упаковке в защищенном от света месте.

Бортезоміб для инъекций не содержит антимикробных консервантов. Воссозданный раствор бортезомибу для инъекций следует вводить в течение 8 часов с момента приготовления. При условии воссоздания в соответствии с указаниями, бортезомиб для инъекций может храниться при температуре 20-25 °C. Воссозданный раствор перед введением может храниться в оригинальном флаконе та/або шприце. Раствор может храниться в шприце в течение часового промежутка до 8 часов, однако общее время хранения воссозданного раствора не должно превышать 8 часы в условиях обычного внутреннего освещения.

Процедура надлежащей утилизации. Лишь для одноразового приложения. Неиспользованный препарат или остаток будут утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

В исследованиях in vitro бортезомиб обнаруживал слабые свойства ингибитора изоферментов цитохрома Р450(CYP) 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Исходя из незначительного взноса CYP2D6 в метаболизм бортезомибу(7 %), влиянию фенотипу с низкой активностью CYP2D6 на общее распределение препарата не ожидается.

Исследование врачебных взаимодействий с оценкой влияния кетоконазолу, мощного ингибитора CYP3A4, продемонстрировало среднее увеличение AUC бортезомибу на 35 %. Таким образом, во время лечения бортезомибом в комбинации с мощными ингибиторами CYP3A4(кетоконазолом, ритонавиром) пациенты нуждаются тщательного надзора.

Исследование врачебных взаимодействий с оценкой влияния омепразолу, мощного ингибитора CYP2C19, не продемонстрировало значительного влияния на фармакокинетику бортезомибу(после внутривенного приложения).

Исследование врачебных взаимодействий с оценкой влияния рифампицину, мощного индуктора CYP3А4, при участии 6 пациентов, продемонстрировало среднее уменьшение AUC бортезомибу на 45 %. Таким образом, одновременное применение бортезомибу с мощными индукторами CYP3А4(например из рифампицином, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом и препаратами зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность может быть снижена.

В исследовании врачебных взаимодействий с оценкой влияния дексаметазона, более слабого индуктора CYP3A4, не было продемонстрировано существенного влияния на фармакокинетику бортезомибу.

Исследование врачебных взаимодействий с оценкой влияния комбинации мелфалану и преднизону на бортезомиб(после внутривенного приложения) при участии 21 пациента продемонстрировало среднее увеличение AUC бортезомибу на 17 %. Такие данные не рассматриваются как клинически значимые.

У пациентов с сахарным диабетом, которые применяли пероральные гипогликемические препараты, были зарегистрированные случаи гипогликемии и гипергликемии. Пациенты, которые принимают пероральные антидиабетические препараты, во время лечения бортезомибом могут нуждаться тщательного контроля уровня глюкозы в крови и коррекции дозы антидиабетических препаратов.

Особенности применения

Если Брецер применяют в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям для медицинского применения этих лекарственных средств. Если применяют талидомид, особенное внимание следует обратить на диагностику беременности и средства контрацепции.

Інтратекальне введения

Были летальные случаи через неумышленно интратекальне введение бортезомибу. Бортезоміб 3,5 мг следует применять внутривенно или подкожно. Не применяйте бортезомиб интратекально.

Желудочно-кишечная токсичность

Лечение бортезомибом очень часто сопровождается желудочно-кишечной токсичностью, включая тошноту, диарею, блюет и запор. Наблюдались нечастые случаи непроходимости кишечнику(частота определена как нечасто). Таким образом, пациенты с запором нуждаются тщательного надзора.

Гематологическая токсичность

Лечение бортезомибом очень часто связано с гематологической токсичностью(тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Самая частая гематологическая токсичность - оборотная тромбоцитопения. Наименьшее количество тромбоцитов наблюдались на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом. Признаков кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. Самое низкое среднее измеренное количество тромбоцитов складывали приблизительно 40 % исходного уровня. У пациентов с распространенной миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением: при выходном уровни тромбоцитов <75 000/мкл в 90 % пациентов количество тромбоцитов были ≤25 000/мкл во время исследований, включая 14 % с количеством тромбоцитов <10 000/мкл; в отличие от этого, при выходном уровни тромбоцитов >75 000/мкл только 14 % пациенты имели количество тромбоцитов ≤25×109/л во время исследований. Количество тромбоцитов следует определять перед каждой дозой бортезомибу. Лечение бортезомибом следует приостановить, если количество тромбоцитов представляет <25 000/мкл, а при применении в комбинации из мелфаланом и преднизоном - если количество тромбоцитов представляет ≤30 000/мкл; после возобновления показателей лечения следует продолжить с применением уменьшенных доз. Потенциальную пользу лечения следует тщательным образом взвесить сравнительно с рисками, особенно при наличии умеренной или тяжелой тромбоцитопении и факторов риска кровотечения.

Таким образом, во время лечения бортезомибом следует часто проводить полный анализ крови с подсчетом форменных элементов, включая тромбоциты.

У пациентов с мантийноклитинной лимфомой наблюдались случаи оборотной нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество лейкоцитов, как правило, были наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращались до исходного уровня к началу нового цикла. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, следует контролировать их относительно симптомов инфекции и принимать соответствующие лечебные меры. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения колониестимулюючего фактора гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулюючего фактора гранулоцитов.

Реактивація вируса Herpes zoster

Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики у пациентов, которые получают лечение бортезомибом. У пациентов, которые раньше не получали лечения по поводу множественной миеломы, общая частота случаев реактивации вируса Herpes zoster была выше у пациентов, которые получали комбинацию бортезомиб + мелфалан + преднизон, сравнительно с комбинацией мелфалан + преднизон(14 % в сравнении с 4 % соответственно).

Реактивація и инфицирование вирусом гепатита В(ВГВ).

Перед началом лечения с применением ритуксимабу в комбинации из Брецером следует провести анализ на ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательным образом обследовать относительно клинических признаков и лабораторных показателей в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом и Брецером. Следует рассмотреть возможность антивирусной профилактики.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоенцефалопатия(ПМЛ)

У пациентов, которые получали лечение бортезомибом, были зарегистрированы очень жидкие случаи инфицирования вирусом JC(Джона Каннінгема) по неизвестной причине, что приводило к развитию ПМЛ и смерти. Пациенты с диагнозом ПМЛ одновременно получали иммуносупрессивную терапию, или такую терапию проводили раньше. В большинстве случаев ПМЛ была диагностирована в течение 12 месяцев с момента первого введения бортезомибу. Пациенты нуждаются тщательного регулярного надзора относительно появления любых новых или ухудшения существующих неврологических симптомов, которые могут свидетельствовать о возможности ПМЛ в рамках дифференциальной диагностики патологии ЦНС. В случае подозрения на диагноз ПМЛ пациентов следует направить на консультацию к специалисту по ПМЛ и провести соответствующие диагностические мероприятия относительно ПМЛ. Прекратить применение бортезомибу при подтверждении диагноза ПМЛ.

Периферическая нейропатия

Лечение препаратом бортезомиб очень часто связано с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях острой двигательной нейропатии с сенсорной периферической нейропатией или без нее. Частота случаев периферической нейропатии растет в начале лечения и достигает максимума на 5-ом цикле.

Рекомендуется проводить тщательный надзор за пациентами относительно симптомов нейропатии, таких как ощущение печиння, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, невропатическая боль или слабость.

Пациентам с появлением или усилением существующей периферической нейропатии необходимо провести неврологическое обследование и может быть нужная коррекция дозы и режима введения бортезомибу. При применении одного препарата у пациентов с множественной миеломой коррекция нейропатии достигалась путем применения пидтримуючеи терапии и других методов лечения, при этом улучшение наблюдалось у 51 % пациента с периферической нейропатией 2-й степени. Состояние возобновилось у 71 % пациента с периферической нейропатией 3-й или 4-й степени или с периферической нейропатией, которая привела к прекращению лечения.

Кроме периферической нейропатии, возможное влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация относительно вегетативной нейропатии и ее влияния на эти нежелательные эффекты ограничена.

Судороги

У пациентов с судорогами или эпилепсией в анамнезе отмечались нечастые случаи развития судорог. При лечении пациентов с факторами риска развития судорог необходимо сдерживаться особенной осторожности.

Гипотензия

Терапия бортезомибом часто сопровождается ортостатической/постуральной гипотензией. Большинство нежелательных эффектов являются легкими или умеренными и наблюдаются в течение всего лечения. Пациенты, в которых развивается ортостатическая гипотензия при применении бортезомибу, не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лечением бортезомибом. Большинство пациентов нуждаются лечения по поводу ортостатической гипотензии. У меньшего количества пациентов с ортостатической гипотензией наблюдались эпизоды обморока. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией бортезомибу. Механизм развития такого явления неизвестен, хотя является возможной связь с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомибу, или бортезомиб может ухудшать фоновое заболевание, в т.ч. диабетическую или амилоидную нейропатию. Лечения пациентов, которые имеют в анамнезе обморок при применении лекарственных средств, которые вызывают гипотензию, а также пациентов с дегидратацией в результате рецидивирующей диареи или блюет необходимо проводить с осторожностью. Тактика ведения ортостатической/постуральной гипотензии может включать коррекцию дозирования гипотензивных препаратов, регидратацию или введение минералокортикостероидив та/або симпатомиметиков. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае возникновения головокружения, предбесчувственных состояний или эпизодов обморока.

Синдром оборотной задней лейкоенцефалопатии(СОЗЛ)

Сообщалось о случаях СОЗЛ у пациентов, которые получали бортезомиб. СОЗЛ является редким оборотным неврологическим заболеванием, которое быстро прогрессирует, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутывание сознания, слепота и другие нарушения со стороны органов зрения и неврологические нарушения. Для подтверждения диагноза используют диагностические методы визуализации головного мозга, преимущественно МРТ(магнитно-резонансную томографию). При появлении СОЗЛ необходимо прекратить лечение бортезомибом. Безопасность повторного применения бортезомибу у пациентов из СОЗЛ в анамнезе неизвестна.

Сердечная недостаточность

При лечении бортезомибом отмечались случаи острого развития или усиления существующей застойной сердечной недостаточности та/або появления уменьшенной фракции выбросов левого желудочка. Развитию симптомов сердечной недостаточности может содействовать задержка жидкости в организме. Пациенты с заболеваниями сердца или факторами риска развития таких заболеваний нуждаются тщательного надзора.

Исследование ЭКГ

Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала QT, причинности установленной не было.

Нарушение со стороны легких

У пациентов, которые принимали бортезомиб, наблюдались жидкие случаи острых диффузных инфильтративных легочных заболеваний неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности(СГДН). Некоторые из этих случаев были смертельными. Перед началом лечения рекомендуется сделать рентгенографию органов грудной клетки для определения потребности дополнительных диагностических мероприятий и характеристики исходного уровня для сравнения с потенциальными легочными изменениями после лечения.

В случае возникновения новых или ухудшения имеющихся легочных симптомов(таких как кашель, одышка) следует провести быструю диагностическую оценку и назначить соответствующее лечение пациента. Следует рассмотреть соотношение польза/риск перед продолжением лечения бортезомибом.

Во время клинического исследования два пациента(из двух), которые получали высокую дозу цитарабину(2 г/м2 на сутки) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов из даунорубицином и бортезомибом по поводу рецидивирующего острого миеломного лейкоза, умерли от СГДН в начале курса лечения, после чего исследование было прекращено. Таким образом, этот специфический режим одновременного приложения с высокими дозами цитарабину(2 г/м2 на сутки) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов не рекомендуется.

Нарушение функции почек

У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются осложнения со стороны почек. Пациенты с нарушением функции почек нуждаются тщательного надзора.

Нарушение функции печенки

Бортезоміб метаболизуеться печеночными ферментами. У пациентов со средними или тяжелыми нарушениями функции печенки экспозиция бортезомибу увеличивается, потому при лечении таких пациентов дозы бортезомибу следует снижать и проводить тщательное наблюдение относительно проявлений токсичности.

Реакции со стороны печенки

Приходили сообщения о жидких случаях печеночной недостаточности у пациентов с серьезными фоновыми заболеваниями, которым одновременно с бортезомибом назначали еще несколько лекарственных средств. Также сообщалось о других реакциях со стороны печенки, включая повышение уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемию и гепатит. Такие изменения могли быть оборотными потом отмены бортезомибу.

Синдром лизиса опухоли

В связи с тем, что бортезомиб является цитотоксическим препаратом, который может быстро убивать опухолевые плазматические клетки, возникает возможность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска развития синдрома лизиса опухоли входят пациенты с высокой опухолевой нагрузкой перед началом лечения. Такие пациенты нуждаются тщательного надзора и принятия необходимых мер.

Одновременное применение лекарственных средств

Пациенты нуждаются тщательного надзора при применении бортезомибу в комбинации с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при комбинации бортезомибу с субстратами CYP3A4 или CYP2С9.

Следует подтвердить нормальную функцию печенки и придерживаться осторожность относительно пациентов, которая получает пероральные гипогликемические средства.

Реакции, потенциально опосредствованные имунокомплексом

Реакции, потенциально опосредствованные имунокомплексом, такие как реакция по типу сывороточной болезни, полиартрит с высыпанием и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались нечасто. В случае возникновения серьезных реакций бортезомиб следует отменить.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Нет клинических данных относительно применения бортезомибу беременным. Тератогенные свойства бортезомибу не выявлены. В доклинических исследованиях бортезомиб не обнаруживал влияния на эмбрионное развитие крыс и кролей в течение органогенеза.

Исследования пре- и постнатального развития у животных не проводилось. Бортезоміб не рекомендуется применять во время беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины предусматривает лечение бортезомибом.

Контрацепция у женщин и мужчин

Нет клинических данных относительно влияния бортезомибу во время беременности. Пациентов информируют о необходимости применения эффективной контрацепции во время лечения и в течение трех месяцев после прекращения терапии бортезомибом. Если бортезомиб применяют во время беременности или при наступлении беременности, пациентов следует поинформировать о возможной опасности для плода.

Талідомід - лекарственное средство с известным тератогенным влиянием на человека, который вызывает тяжелые врожденные пороки, которые угрожают жизни. Талідомід противопоказанный для применения в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациентам, которые применяют Брецер в комбинации из талидомидом, следует придерживаться требований относительно предупреждения беременности. По дополнительной информации см. инструкцию для медицинского применения талидомиду.

Кормление груддю

Неизвестно, или проникает бортезомиб в грудное молоко, но для предотвращения развития тяжелых нежелательных эффектов у ребенка не рекомендуется кормить груддю во время лечения бортезомибом.

Фертильность

Исследований относительно влияния бортезомибу на фертильность не проводилось.

Деть

Бортезоміб не предназначен для применения детям через недостаточность данных относительно его безопасности и эффективности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Бортезоміб имеет умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Применение бортезомибу может быть связано с усталостью, головокружением, обмороком, ортостатической/постуральной гипотензией и нарушением зрения. Поэтому пациенты должны быть внимательные при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение следует начинать под надзором квалифицированного врача с опытом применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должно осуществлять лишь квалифицирован медицинский персонал.

Прогрессирующая множественная миелома(пациенты, которые получили по меньшей мере одну линию терапии).

Монотерапия.

Рекомендованная доза бортезомибу для взрослых представляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 разы на неделю на протяжении 2 недель(1-й, 4-й, 8-й и 11‑и дни) со следующим 10-дневным перерывом(12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2-х дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но не полной ремиссией, рекомендуется продолжение терапии бортезомибом, но не больше 8 циклов. Между введениями последовательных доз бортезомибу должен проходить не менее 72 часов.

Рекомендации относительно коррекции дозы и возобновления лечения бортезомибом в качестве монотерапии.

В случае развития любого негематологического токсичного эффекта III степени или гематологической токсичности ІV степени, за исключением нейропатий, лечение бортезомибом необходимо прекратить. После исчезновения симптомов токсичности лечения бортезомибом можно возобновить в дозе, сниженной на 25 % (дозу 1,3 мг/м2 снижать до 1 мг/м2; дозу 1 мг/м2 снижать до 0,7 мг/м2). Если симптомы токсичности не исчезают или проявляются опять при применении сниженной дозы, стоит рассмотреть возможность отмены бортезомибу, если только преимущества от его приложения не превышают риск.

Нейропатичний боль та/або периферическая нейропатия.

При появлении нейропатичного боли та/або периферической нейропатии дозу препарата следует изменить в соответствии с таблицей 1. Больным с тяжелой нейропатией в анамнезе бортезомиб стоит применять лишь после тщательной оценки соотношения пользу/риск.

Таблица 1.

Рекомендованное* изменение дозы при развитии вызванной бортезомибом нейропатии.

* На основе изменений дозирований в ІІ и ІІІ фазах исследований множественной миеломы и в постмаркетинговом периоде.

** Инструментальная повседневная активность включает приготовление еды, покупки, пользования телефоном и тому подобное.

*** Повседневный уход за собой включает купание, одевание/раздевания, прием еды, пользования туалетом, прием лекарственных средств, не постельный режим.

Комбинированная терапия из пегилеваним липосомальным доксорубицином.

Рекомендованная доза бортезомибу для взрослых представляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 разы на неделю на протяжении 2 недель(1-й, 4-й, 8-й и 11‑и дни) со следующим 10-дневным перерывом(12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомибу должен проходить не менее 72 часов.

Пегільований липосомальный доксорубицин применяется в дозе 30 мг/м2 на 4-й день цикла лечения бортезомибом путем 1-часовой внутривенной инфузии после инъекции бортезомибу.

Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии в случае, если заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, которые достигли полной ремиссии, могут продолжать лечение на протяжении по меньшей мере 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует лечения на протяжении больше 8 циклов. Пациенты, в которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение до тех пор, пока лечение переносится и наблюдается ответ на лечение.

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Рекомендованная доза бортезомибу представляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 разы на неделю на протяжении 2 недель(1-й, 4-й, 8-й и 11‑и дни) со следующим 10-дневным перерывом(12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомибу должен проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяется перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения бортезомибом.

Пациенты, в которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов, могут продолжать лечение данной комбинацией на протяжении максимум четырех дополнительных циклов. Для дополнительной информации относительно дексаметазона см. инструкцию для медицинского применения данного лекарственного средства.

Рекомендации относительно коррекции доз комбинированной терапии пациентам с прогрессирующей множественной миеломой.

См. рекомендации относительно коррекции дозы бортезомибу при лечении в качестве монотерапии, вышеприведенные.

Нелеченая множественная миелома у пациентов, которые не подлежат трансплантации гемопоетичних стволовых клеток.

Комбинированная терапия из мелфаланом и преднизоном.

Бортезоміб вводить внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном на протяжении девяти 6-недельных циклов лечения(таблица 2). В циклах 1-4 бортезомиб вводить дважды на неделю(1-й, 4-й, 8‑и, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5-9 бортезомиб вводить 1 раз в неделю(1‑и, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между введениями последовательных доз бортезомибу должен проходить не менее 72 часов.

Мелфалан и преднизон применяется перорально в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й день первой недели каждого цикла.

Таблица 2.

Рекомендованный режим дозирования бортезомибу при комбинированном приложении из мелфаланом и преднизоном.

M =3D мелфалан, P =3D преднизон.

Рекомендации относительно коррекции дозирования и возобновления комбинированной терапии из мелфаланом и преднизоном.

Перед началом нового цикла лечения :

• количество тромбоцитов должно быть ≥ 70×109/л и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1,0×109/л;
• негематологическая токсичность возвращается к И степени или начального уровня.

Таблица 3.

Коррекция дозы во время следующих циклов терапии бортезомибом в комбинации из мелфаланом и преднизоном.

Для дополнительной информации касательно мелфалану и преднизону см. инструкцию для медицинского применения этих лекарственных средств.

Нелеченая множественная миелома у пациентов, которые подлежат трансплантации гемопоетичних стволовых клеток(индукционная терапия).

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Рекомендованная доза бортезомибу представляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 разы на неделю на протяжении 2 недель(1-й, 4-й, 8-й и 11‑и дни) со следующим 10-дневным перерывом(12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомибу должен проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяется перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомибом.

Применять 4 циклы лечения данной комбинацией.

Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом.

Рекомендованная доза бортезомибу представляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 разы на неделю на протяжении 2 недель(1-й, 4-й, 8-й и 11‑и дни) со следующим 17-дневным перерывом(12-28-й дни). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомибу должен проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяется перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомибом.

Талідомід применяется перорально в дозе 50 мг на сутки в 1-14-й дни цикла, при переносимости препарата дозу следует увеличить до 100 мг на сутки в 15-28-й дни цикла, в дальнейшем доза может быть увеличена до 200 мг на сутки, начиная со второго цикла(см. таблицу 4).

Применять 4 циклы лечения. Пациентам с по меньшей мере частичным ответом на лечение рекомендовано получить 2 дополнительных циклы терапии.

Таблица 4.

Рекомендованный режим дозирования бортезомибу при комбинированном приложении с дексаметазоном и талидомидом у пациентов с нелеченой множественной миеломой, которые подлежат трансплантации гемопоетичних стволовых клеток.

Dx =3D дексаметазон; Т =3D талидомид

а Дозу талидомиду повышают до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг.

b Пациентам, в которых наблюдается частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести в большей мере 6 циклы лечения.

Рекомендации относительно коррекции дозы пациентам, которые подлежат трансплантации.

Для коррекции дозы при возникновении нейропатий см. таблицу 1.

Если бортезомиб применяется с другими химиотерапевтическими средствами, по информации относительно коррекции дозы этих лекарственных средств при возникновении токсичности см. инструкции для применения этих лекарственных средств.

Нелеченая мантийноклитинна лимфома

Комбинированная терапия из ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном(схема лечения VcR - CAP)

Рекомендованная доза бортезомибу представляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 разы на неделю на протяжении 2 недель(1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с дальнейшим 10-дневным перерывом(12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз Брецеру должен проходить не менее 72-х часов. Применять 6 циклы лечения. Пациентам, в которых ответ на лечение был впервые продемонстрирован в течение 6-го цикла лечения, рекомендовано получить 2 дополнительных циклы терапии.

Лекарственные средства, которые применяют путем внутривенных инфузий в 1-й день каждого 3-недельного цикла лечения Брецером, : ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, циклофосфамид - 750 мг/м2, доксорубицин - 50 мг/м2.

Преднизон применяют перорально в дозе 100 мг/м2 в 1, 2, 3, 4 и 5 дни каждого цикла лечения Брецером.

Рекомендации относительно коррекции дозирования для пациентов с нелеченой мантийноклитинной лимфомой

Перед началом нового цикла лечения :

• количество тромбоцитов должно быть ≥ 100000 кл/мкл и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1500 кл/мкл
• количество тромбоцитов должно быть ≥ 75000 кл/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезенки
• уровень гемоглобина ≥ 8 г/дл
• негематологическая токсичность вернулась к И степени или начального уровня.

Следует приостановить лечение Брецером при появлении любой негематологической токсичности ≥ ІІІ степени тяжести(за исключением нейропатии), связанной с применением Брецера, или гематологической токсичности ≥ ІІІ степени тяжести. Рекомендации относительно коррекции доз см. в таблице 5.

Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулюючи факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулюючего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.

Таблица 5

Коррекция дозы во время терапии для пациентов с нелеченой мантийноклитинной лимфомой

Если Брецер применяют с другими химиотерапевтическими средствами, см. инструкции для применения этих лекарственных средств относительно информации о коррекции дозы этих средств при возникновении токсичности.

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста.

На это время нет данных, которые указывают на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.

Исследований применения бортезомибу пациентам пожилого возраста с нелеченой множественной миеломой, которые подлежат лечению высокодозовой химиотерапией с трансплантацией гемопоетичних стволовых клеток, нет. Поэтому нельзя предоставить рекомендаций относительно коррекции дозы этой группе пациентов.

Пациенты с нарушениями функций печенки.

Пациентам с легкими нарушениями функций печенки коррекция дозы не нужна. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функций печенки следует начинать лечение бортезомибом с дозы 0,7 мг/м2 на протяжении первого цикла лечения со следующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг/м2 или уменьшением дозы до 0,5 мг/м2 в зависимости от переносимости препарата пациентом.

Таблица 6.

Рекомендации относительно изменения начальных доз бортезомибу пациентам с нарушениями функции печенки.

Аббревиатуры: АСТ - аспартатаминотрансфераза; ВМН - верхний предел нормы.

* На основе классификации Рабочей группы дисфункции органов Национального института рака степеней тяжести нарушения функций печенки(легкий, умеренный и тяжелый).

Пациенты с нарушениями функций почек.

На фармакокинетику бортезомибу не влияет почечная недостаточность от легкого к средней степени тяжести(клиренс креатинина > 20 мл/хв/1,73 м2), потому коррекции доз не нужны для этой группы пациентов. Неизвестно, или влияет тяжелая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомибу(клиренс креатинина < 20 мл/хв/1,73 м2). Поскольку диализ может уменьшить концентрацию бортезомибу, препарат следует вводить после процедуры диализа.

Способ применения.

Брецер применяют путем внутривенного или подкожного введения. Случаю интратекальни введения препарата приводили к летальному следствию.

Внутривенная инъекция.

Воссозданный раствор вводят путем 3-5 секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции промывают 0,9 % (9 мг/мл) раствором натрия хлорида для инъекций. Между введением последовательных доз Брецеру должен проходить не менее 72-х часов.

Подкожная инъекция.

Воссозданный раствор бортезомибу 3,5 мг вводят подкожно в участок бедра(левого или правого) или живота(левой или правой части). Раствор следует вводить подкожно под углом 45-90°. При проведенные следующих инъекций места инъекций следует изменять.

В случае возникновения местных реакций в участке подкожной инъекции бортезомибу рекомендуется вводить подкожно менее концентрированный раствор бортезомибу(бортезомиб 3,5 мг следует воссоздавать к концентрации 1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или перейти на внутривенные инъекции.

Деть.

Безопасность и эффективность применения бортезомибу детям доныне установлены не были.

Передозировка

У пациентов превышения рекомендованной дозы больше чем вдвое сопровождалось острым развитием симптоматической артериальной гипотензии и тромбоцитопенией с летальным следствием. Специфический антидот к передозировке бортезомибу неизвестен. В случае передозировки рекомендуется тщательным образом контролировать основные показатели жизнедеятельности пациента и принять соответствующие симптоматические меры для поддержки артериального давления(таких как инфузионная терапия для поддержки водного баланса, вазопрессорные препараты та/або инотропные препараты) и температуры тела.

Побочные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями во время лечения бортезомибом является тошнота, диарея, запор, блюет, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия(включая сенсорную), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, инфекция Herpes zoster и миалгия. Среди нечастых тяжелых побочных реакций на протяжении лечения бортезомибом сообщалось о сердечной недостаточности, синдроме лизиса опухоли, легочной гипертензии, синдроме оборотной задней лейкоенцефалопатии(СОЗЛ), острых диффузных инфильтративных легочных нарушениях и жидких случаях вегетативной нейропатии.

Побочные реакции сгруппированы за системно-органными классами и частотой возникновения. Частоту определяли таким образом: очень часто(≥1/10); часто(от ≥1/100 к <1/10); нечасто(от ≥1/1000 к <1/100); редко(от ≥1/10000 к <1/1000); очень редко(<1/10000); неизвестно(нельзя оценить на основе доступных данных). В пределах каждой частотной группы нежелательные эффекты представленные в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции и инвазия

Часто - инфекция Herpes zoster(включая дисеминовану и офтальмологическую), пневмония*, инфекция*, инфекция Herpes simplex*; грибковая инфекция*;

нечасто - сепсис*, бронхопневмония, герпетическая вирусная инфекция*, бактериемия(включая стафилококковую), ячмень, грипп, флегмона, катетерасоцийована инфекция, инфекция кожи*, инфекция ушей*, инфекция зубов*;

редко - менингит(включая бактериальной), инфекционное поражение вирусом Епштейна-Барра, бешиха, генитальный герпес, стафилококковая инфекция, тонзиллит, ветреная оспа, мастоидит, синдром слабости после перенесенной вирусной инфекции.

Новообразования доброкачественны, злокачественны и неуточнены(в том числе кисты и полипы)

Нечасто - новообразование злокачественное;

редко - плазмоклитинний лейкоз, нирковоклитинна карцинома, опухоль, фунгоидний микоз, новообразование доброкачественно.

Нарушение со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто - тромбоцитопения*, нейтропения*, анемия*, лейкопения*;

часто - лимфопения*;

нечасто - панцитопения*, фебрильна нейтропения, коагулопатия*, лейкоцитоз*, лимфаденопатия;

редко - синдром повышенной вязкости, тромбоцитопеническая пурпура*, нарушения со стороны крови неуточнены, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация.

Нарушение со стороны иммунной системы

Нечасто - ангионевротический отек#, гиперчувствительность*;

редко - анафилактический шок, опосредствованы имунокомплексом реакции 3-го типа.

Нарушение со стороны эндокринной системы

Нечасто - гипертиреоз*, неадекватная секреция антидиуретического гормона;

редко - синдром Кушинга*, гипотиреоз.

Нарушение обмена веществ и питания

Очень часто - снижение аппетита;

часто - электролитный дисбаланс*, дегидратация, ферментные аномалии*, гиперурикемия*;

нечасто - синдром лизиса опухоли, задержка физического развития*, гипогликемия*, гипергликемия, гипопротеинемия*, задержка жидкости, гиповолемия;

редко - ацидоз, гиперволемия, гипохлоремия*, сахарный диабет*, гиперпротеинемия*, гипоурикемия*, нарушения обмена веществ, дефицит витаминов группы В, дефицит витамина B12, подагра, гиперамониемия*, повышение аппетита, непереносимость алкоголя.

Психические нарушения

Часто - изменения настроения*, тревожное расстройство*, нарушения сна*;

нечасто - умственные нарушения*, галлюцинации*, спутывание сознания*, обеспокоенности;

редко - суицидальни мысли*, психотическое нарушение*, необычные сновидения, нарушения адаптации, делирий, снижение либидо.

Нарушение со стороны нервной системы

Очень часто - периферическая нейропатия*, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия*, головная боль*;

часто - периферическая проворная нейропатия, потеря сознания(включая обморок), головокружения*, дисгевзия*, летаргия;

нечасто - внутричерепное кровоизлияние*, тремор, периферическая сенсомоторна нейропатия, атаксия*, дискинезия*, ухудшения памяти*, энцефалопатия*, нарушения равновесия, нейротоксичность, предбесчувственное состояние, постгерпетическая невралгия, нарушение вещания*, синдром беспокойных ног, мигрень, ишиас, нарушение внимания, аномальные рефлексы*, паросмия;

редко - отек головного мозга, кровоизлияние в мозг, преходящее нарушение мозгового кровообращения, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, судороги, паралич черепно-мозгового нерва*, паралич*, парез*, синдром поражения ствола мозга, нарушения мозгового кровообращения, патологические изменения нервных корешков, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, когнитивные нарушения неотмеченные, двигательная дисфункция, нарушения нервной системы неотмечены, радикулит, слюнотечение, гипотония.

Нарушение со стороны органов зрения

Часто - отек глаза*, нарушения зрительного восприятия*, конъюнктивит*, сухость глаза*;

нечасто - кровотечение в участке глаза*, инфекция ввек*, воспаление глаза*, гиперемия глаза, диплопия, раздражение глаза*, боль глаза, увеличенное слезотечение, выделение из глаза;

редко - патологические изменения роговицы*, экзофтальм, ретинит, скотома, нарушения со стороны органов зрения(включая веки) неуточнены, приобретенный дакриоденит, светобоязнь, фотопсия, невропатия зрительного нерва#, разные степени нарушения зрения(к слепоте) *.

Нарушение со стороны органов слуха и равновесия

Часто - вертиго*;

нечасто - нарушение слуха(к глухоте включительно), дизакузия*, звон в ушах*, дискомфорт в участке уха*;

редко - кровоизлияние в участке уха, нарушения со стороны органов слуха неуточнены.

Кардиологические нарушения

Часто - сердечная недостаточность*, тахикардия*;

нечасто - остановка сердечно-легочной деятельности*, фибрилляция сердца(включая предсердную), аритмия*, сердцебиения, стенокардия, перикардит*, кардиомиопатия*, желудочковая дисфункция*, брадикардия;

редко - трепетание передсердь, инфаркт миокарда*, атриовентрикулярная блокада*, сердечно-сосудистые нарушения(включая кардиогенный шок), желудочковая тахикардия типа "пируэт", нестабильная стенокардия, недостаточность коронарных артерий, левожелудочковая недостаточность, недостаточность митрального клапана, остановка синусового узла.

Нарушение со стороны сосудистой системы

Часто - гипотензия*, ортостатическая гипотензия, гипертензия*;

нечасто - тромбоз глубоких вен*, кровотечение*, тромбофлебит(включая поверхностный), сосудистый коллапс(включая гиповолемический шок), флебит, гиперемия, гематома*, недостаточное периферическое кровообращение*, приливы крови, васкулит, бледность;

редко - периферическая эмболия, лимфатический отек, еритромелалгия, вазодилатация, венозная дисколорация, венозная недостаточность.

Респираторные, торакальни и медиастинальные нарушения

Часто - одышка*, носовое кровотечение, инфекции верхних/нижних дыхательных путей*, кашель*;

нечасто - легочная эмболия, плевральное потовыделение, отек легких(включая острый), бронхоспазм, хроническое обструктивное заболевание легких*, гипоксемия*, легочная гипертензия, конгестия респираторного тракта*, гипоксия, плеврит*, фиброз легких, икота, ринорея, дисфония, дыхание со свистом;

редко - дыхательная недостаточность, синдром острой дыхательной недостаточности, апноэ, пневмоторакс, ателектаз, кровохарканье, гипервентиляция, ортопное, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, гипокапния*, интерстициальное заболевание легких, легочный инфильтрат, ощущение сжатия в горле, сухость горла, бронхиальная гиперреактивность, увеличение секреции в верхних дыхательных путях, раздражение горла.

Нарушение со стороны пищеварительной системы

Очень часто - блюет, диарея*, тошнота, запор, боль в животе(включая желудочно-кишечную боль) *;

часто - желудочно-кишечное кровотечение(включая слизистую оболочку) *, диспепсия, стоматит*, вздутия живота, боль в участке ротоглотки*, дискомфорт в животе, нарушение в участке рта*, метеоризм;

нечасто - панкреатит(включая хронический), блюет кровью, отек губ*, язва в участке рта*, кишечная непроходимость*, энтерит*, гастрит*, кровотечение в участке десен, гастроезофагеальна рефлюксна болезнь*, воспаления желудочно-кишечного тракта*, дисфагия, синдром раздраженного кишечнику, эзофагит, желудочно-кишечные нарушения неуточненные, позыв к блюет, нарушения моторики желудочно-кишечного тракта*, нарушения слюнных желез*, образования пузырей в участке ротоглотки*;

редко - острый панкреатит, перитонит*, отек языка*, асцит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, каловый конкремент, выделение из прямой кишки, боль в участке губ, пародонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, измененный кал.

Нарушение со стороны гепатобилиарной системы

Часто - аномалии печеночных ферментов*;

нечасто - гепатотоксичность(включая печеночные нарушения), гепатит*, холестаз;

редко - печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Кіарі, печеночное кровотечение, желчнокаменная болезнь.

Нарушение со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто - сыпь*;

часто - крапивница, зуд*, эритема, дерматит*, сухость кожи;

нечасто - острый фебрильний нейтрофильный дерматоз, токсичная кожная сыпь, нарушение со стороны волос*, петехии, кровоподтеки, патологические изменения кожи, пурпура, узелки кожи*, псориаз, синдром ладонно-подошвенной еритродизестезии, гипергидроз, ночное потение, акнет*, кровави пузыри, нарушение пигментации*, нарушения со стороны ногтей, синдром Стівенса-Джонсона#;

редко - эритема полиморфная, реакция кожи, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, подкожные кровотечения, сетчатое ливедо, уплотнение кожи, пузыри, холодный пот, папулы, реакции светочувствительности, себорея, нарушения со стороны кожи неуточнены.

Нарушение со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень часто - скелетно-мышечная боль*;

часто - мышечные спазмы*, боль в конечностях, мышечная слабость;

нечасто - посмикування мышц, припухлость суставов, артрит*, снижения подвижности суставов, миопатия*, ощущения тяжести;

редко - рабдомиолиз, синдром скронево-нижнещелепного сустава, свищ, потовыделение в сустав, боль в челюсти, нарушение со стороны костей, дактилит, синовиальна киста.

Нарушение со стороны почек и сечевидильной системы

Часто - нарушение функции почек*, хроническая почечная недостаточность*;

нечасто - острая почечная недостаточность, инфекция сечевидильних путей*, гематурия*, задержка мочи, дизурия*, нарушения мочеиспускания*, протеинурия, азотемия, олигурия*, поллакиурия;

редко - почечная колика, раздражение мочевого пузыря, изменение запаха мочи.

Нарушение со стороны репродуктивной системы и молочной железы

Нечасто - влагалищное кровотечение, боль в участке гениталий*, эректильная дисфункция, нарушение со стороны яичек*;

редко - простатит, нарушение со стороны молочной железы у женщин, чувствительность придатка яичка до боли, эпидидимит, боль в участке таза, язвы вульви.

Врождены, наследству и генетические нарушения

Редко - аплазия, порок развития желудочно-кишечного тракта, ихтиоз.

Системные нарушения и осложнения в месте введения

Очень часто - пирексия*, усталость, астения;

часто - отек(включая периферический), озноб, боль*, реакция в месте инъекции*, недомогания*;

нечасто - смерть(включая внезапную), ухудшение общего физического положения*, отек лица*, боль в участке грудной клетки, нарушения со стороны слизистой оболочки*, нарушения поступи, ощущения холода, екстравазация*, катетерасоцийовани осложнения*, жажда, дискомфорт в участке грудной клетки, ощущения изменения температуры тела*, боль в месте инъекции*;

редко - кровоизлияние в месте инъекции*, грыжа*, флебит в месте инъекции*, ухудшения заживления, воспаления, чувствительность до боли, язва, раздражение, не связанная с сердцем боль в грудной клетке, боль в участке введения катетера, ощущения постороннего тела.

Отклонения от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований

Часто - уменьшение массы тела;

нечасто - гипербилирубинемия*, увеличения массы тела, повышения уровня С-реактивного белка;

редко - снижение уровня мегакариоцитов, повышения уровня РО2, снижения уровня бикарбоната в крови, повышение уровня креатинина в крови*, отклонения ЭКГ от нормы*, отклонения международного нормализованного отношения от нормы*, повышения уровня бета-2-мікроглобуліну, снижения уровня креатинина в крови, тест на цитомегаловирус, снижение рН содержимого желудка, повышения показателей агрегации тромбоцитов, повышения уровня тропонину И, снижение уровня тестостерону в крови, присутствие белка в моче, повышение уровня феритину в сыворотке крови, повышения рН мочи.

Травмы, отравления и осложнения процедур

Нечасто - падение, контузия;

редко - перелом черепа, реакция на переливание, ригидность*, травма лица, травма сустава, разрыв, связанная с процедурой боль, лучевое ураження*.

Хирургические операции и медицинские процедуры

Редко - активация макрофагов.

* Группировка нескольких сроков подавляющего использования словаря MedDRA

# Післяреєстраційна побочная реакция

Отдельные побочные реакции

Реактивація вируса Herpes zoster

Противовирусную профилактику получали 26 % пациенты группы Vc + М + P. Частота случаев инфекции Herpes zoster в группе Vc + М + P равнялась 17 % у пациентов, которые не получали антивирусную профилактику, сравнительно с 3 % пациентов, которые получали антивирусную профилактику.

Основные отличия профиля безопасности бортезомибу, что вводится подкожно, сравнительно с внутривенным введением как монотерапии

У пациентов, которые получали бортезомиб подкожно, общая частота случаев побочных реакций во время лечения в виде проявлений токсичности 3-й степени или больше была на 13 % более низкой, а общая частота случаев прекращения лечения бортезомибом была на 5 % более низкой сравнительно с теми, кто получал внутривенное введение. Общая частота случаев диареи, желудочно-кишечной боли, боли в животе, астеничных состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических нейропатий была на 12-15 % более низкой в группе с подкожным введением, чем в группе с внутривенным введением. Кроме того, количество случаев периферических нейропатий 3-й степени или больше была на 10 % более низкой, а показатели прекращения лечения через периферические нейропатии были на 8 % более низкими в группе с подкожным введением сравнительно с группой с внутривенным введением.

Шесть процентов пациентов имели местные побочные реакции на подкожное введение, главным образом в виде покраснения. Медиана времени возобновления состояния пациентов складывала 6 дни, коррекция дозы была нужна для двух пациентов. Два пациента(1 %) имели серьезные реакции; 1 случай зуда и 1 случай покраснения.

Частота случаев смерти в течение лечения складывала 5 % у пациентов с подкожным введением и 7 % у пациентов с внутривенным введением. Частота случаев смерти от прогрессирующего заболевания складывала 18 % у пациентов с подкожным введением и 9 % у пациентов с внутривенным введением.

Срок пригодности

2 годы.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке с целью защиты от света, в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Данные отсутствуют.

Упаковка

По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Д-р Редді'с Лабораторіс Лтд(Производственный отдел - 7).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Участок № Р1-Р9, Фаза - ІІІ, ВСЕ3, Дювада, Візакхапатнам Дистрикт, Андра Прадеш, Индия.

Сообщить о побочной реакции или отсутствии эффективности при применении лекарственного средства Вы можете за телефонами(круглосуточно) :

+ 380 44 207 51 97 или +380 50 414 39 39; а также по электронному адресу: [email protected]