Бонефос®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

БОНЕФОСÒ

(BONEFOSÒ)

Состав

действующее вещество: 1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит динатрию клодронату тетрагидрата в количестве, что отвечает 800 мг динатрию клодронату безводного;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая силицинизована, натрию кроскармелоза, кислота стеариновая, магнию стеарат; Опадрай II белый(спирт поливиниловий, макрогол 3350, титану диоксид(Е 171), тальк);

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белого цвета, овальные с распределительной черточкой таблетки, покрытые пленочной оболочкой, размером 9 мм × 20 мм, покрытые оболочкой, с одной стороны которых есть отметка L - 134.

Фармакотерапевтична группа. Средства, которые влияют на структуру и минерализацию костей. Код АТХ М05В А02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Клодронат химически принадлежит к бисфосфонатив и является аналогом естественного пирофосфату. Бісфосфонати имеют выраженное родство к минерализованным тканям, в частности костей. In vitro они подавляют осаждение фосфата кальция, блокируя его превращение на гидроксиапатит, задерживают агрегацию кристаллов апатита в большие кристаллы и замедляют растворение кристаллов такого типа.

Однако, важнейший механизм действия клодронату заключается в его ингибуючий действию на резорбцию костной ткани остеокластом. Клодронат подавляет резорбцию костей, которая индуктируется несколькими путями. У крыс, которые растут, притеснение резорбции костной ткани при применении высоких доз клодронату вызывает расширение пределов метафиза длинных костей.

У самок крыс после овариэктомии резорбция костной ткани подавлялась при применении очень низких доз(3 мг/кг), которые вводили подкожно 1 раз в неделю. Фармакологические дозы клодронату предотвращают уменьшение прочности костей.

Фармакологическая эффективность клодронату была продемонстрирована на разных типах доклинических экспериментальных моделей остеопороза, включая эстрогенную недостаточность. Доказано, что клодронат дозозависимый подавляет резорбцию костной ткани, при этом не имеет вредного влияния на минерализацию или другие качественные аспекты костной ткани. Резорбция костей при экспериментальной почечной остеодистрофии также подавляется клодронатом.

Способность клодронату подавлять резорбцию костной ткани у людей была установлена гистологическими, кинетическими и биохимическими исследованиями. Однако точные механизмы притеснения процесса резорбции костей не выяснены окончательно. Клодронат подавляет активность остеокласта, снижая концентрацию кальция в сыворотке крови и экскрецию кальция и гидроксипролина с мочой.

Клодронат предотвращает потерю костной массы, обусловленной метастазами в тазовый и поясничный отделы хребта при раку молочной железы у женщин в перед- и постменопаузе. При применении монотерапии клодронатом в дозах, что ингибують процесс резорбции костей, не наблюдалось ни одного влияния на нормальные процессы минерализации костей у людей. Снижение риска переломов костей наблюдалось у пациентов с раком молочной железы и множественной миеломой. Доказано, что при первичном раку молочной железы клодронат снижает появление костных метастазов. В ходе клинических исследований, во время которых изучалась профилактика костных метастазов у пациентов с первичным операбельным раком молочной железы, терапия клодронатом также ассоциировалась со снижением летальности.

Фармакокинетика.

• Абсорбция

Подобно другим бисфосфонатив, уровень абсорбции клодронату из желудочно-кишечного тракта представляет всего около 2 %. Абсорбция клодронату происходит быстро, пиковая концентрация в сыворотке крови после одноразового перорального приложения достигается на протяжении 30 мин. Вследствие большого родства клодронату к кальцию и другим двухвалентным катионам абсорбция незначительна при приеме клодронату вместе с едой или лекарственными средствами, которые содержат двухвалентные катионы. В исследовании, в котором применение клодронату за 2 часы до завтрака использовалось в качестве референтная терапия, биодоступность клодронату снижалась при применении препарата за 1 час и 0,5 часы перед завтраком, однако статистически несущественно(относительная биодоступность на уровне 91 % и 69 % соответственно). Невзирая на большую разницу абсорбции клодронату в зависимости от конкретного пациента, восприимчивость к клодронату остается стабильной в течение долговременной терапии.

• Распределение и выведение из организма

Белки плазмы крови связывают клодронат незначительной мерой, потому объем распределения представляет 20-50 л. Выведение клодронату из сыворотки крови характеризуется двумя четко определенными фазами: фаза распределения с периодом полувыведения почти 2 часы и фаза выведения, которая очень медленная, потому что клодронат крепко связывается с костной тканью. Клодронат выводится главным образом почками. Приблизительно 80 % абсорбированного клодронату выводится с мочой в течение нескольких дней. Часть клодронату, что связалась с костной тканью(приблизительно 20 % абсорбированного количества) екскретуеться медленнее, и почечный клиренс достигает почти 75 % клиренса из плазмы крови.

• Особенности фармакокинетичних характеристик у пациентов.

Поскольку клодронат влияет на костную ткань, взаимосвязь между терапевтическим действием и побочными эффектами клодронату и концентрацией клодронату в плазме крови четко не установлен. Почечный клиренс клодронату снижается при почечной недостаточности, однако другие факторы, связанные с возрастом пациента, метаболизмом препарата и другие патологические состояния не влияют на его фармакокинетичний профиль.

Данные доклинических исследований.

Репродуктивная токсичность. В ходе исследований на животных клодронат не обнаруживал фетотоксичний влияние, но снижал фертильность у самцов при применении высоких доз.

После одного месяца подкожного применения клодронату новорожденным крысам наблюдались изменения костей, подобные к остеопетрозу, что связано с фармакологическим действием клодронату.

Генотоксичний влияние, канцерогенность. Нет данных относительно генотоксичного влияния клодронату. В ходе исследований на крысах и мышах карциногенного влияния не выявлено.

Клинические характеристики

Показание

Остеолиз, вызванный костными метастазами солидной опухоли(например, рак молочной железы, рак простаты, рак щитообразной железы) или гематологической неоплазией(например, плазмоцитома).

Гіперкальціємія, вызванная экстенсивными костными метастазами или деструкцией костей, в результате злокачественной опухоли без костных метастазов.

Противопоказание

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов препарата.

Одновременная терапия другими бисфосфонатами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Одновременное приложение с другими бисфосфонатами противопоказано.

Сообщалось о связи между нарушением функции почек и применением клодронату при одновременном приеме нестероидных противовоспалительных средств, особенно часто диклофенаку.

Применение динатрию клодронату с другими препаратами, которые снижают уровень кальция, такими как кортикостероиды, фосфаты, кальцитонин, митрамицин и петлевые диуретики, может потенцировать их гипокальциемичний эффект в зависимости от типа опухоли и патофизиологической ситуации.

Через повышение риска развития гипокальциемии необходима особенная осторожность при одновременном применении клодронату с аминогликозидами.

При одновременном применении естрамустину фосфата из клодронатом повышается концентрация естрамустину фосфата в сыворотке крови максимум на 80 %.

Клодронат образует слабкорозчинни комплексы с бивалентними катионами. Принимая во внимание это, таблетку клодронату не следует употреблять с едой и лекарственными средствами, которые содержат бивалентни катионы(например, антациды или препараты железа).

Особенности применения

Гидратация

При лечении клодронатом нужно обеспечить потребление достаточного количества жидкости. Это особенно важно при внутривенной инфузии клодронату и при лечении пациентов из гиперкальциемиею или почечной недостаточностью.

Функция почек

С осторожностью следует применять Бонефос®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 800 мг при лечении пациентов с почечной недостаточностью(см. раздел "Способ применения и дозы"). Функцию почек следует контролировать во время терапии препаратом Бонефос®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 800 мг и проверять уровни креатинина, кальция и фосфатов в сыворотке крови к началу и во время терапии.

Остеонекроз челюсти

Сообщалось о развитии остеонекроза челюсти, которая обычно ассоциируется с удалением зубов и/или местным инфекционным процессом(включая остеомиелит), у больных раком, схема лечения которых включает внутривенное и пероральное применение бисфосфонатив. Большинство из этих пациентов получали также химиотерапию и кортикостероиды.

Необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности проведения профилактического лечения зубов у пациентов с сопутствующими факторами риска(например, рак, химиотерапия, радиотерапия, кортикостероиды, неподобающая гигиена ротовой полости) перед терапией бисфосфонатами. Необходимо избегать инвазивных стоматологических процедур во время лечения бисфософонатами. При развитии остеонекроза челюсти у пациентов во время терапии бисфосфонатами состояние может заостряться через стоматологические процедуры. Отсутствующие даны относительно того, или прекращение терапии бисфосфонатами снижает риск остеонекроза челюсти.

Остеонекроз внешнего слухового прохода

Были сообщения об остеонекрозе внешнего слухового прохода при применении бисфосфонатив, преимущественно в связи с длительным приложением. Факторы риска остеонекроза внешнего слухового прохода включают применение стероидов и химиотерапевтических средств та/або локальные факторы риска, например инфекции или травма. Следует принять во внимание возможность развития остеонекроза внешнего слухового прохода у пациентов, которые применяют бисфосфонати и в которых присутствующие симптомы заболевания уха, включая хронические инфекции уха.

Атипичные переломы бедренной кости

Атипичный субтрохантерний и диафизарный переломы бедренной кости были зарегистрированы при терапии бисфосфонатами, в первую очередь у пациентов, что длилось получали лечение по поводу остеопороза. Эти поперечные переломы или небольшие за плоскостью косе переломы могут случаться в любом участке бедренной кости в промежутке между малым вертлюгом и надмыщелковой линией.

Указанные переломы могут случаться после минимальной травмы или даже в случае ее отсутствия. Некоторые пациенты жаловались на боль в бедре или в паховом участке, что часто ассоциировалось с признаками переломов стресса, за недели-месяцы до выявления полного перелома бедренной кости. Переломы, как правило, имели билатеральный характер, следовательно бедренную кость с контралатеральной стороны следует обследовать у пациентов, которые получают терапию бисфосфонатами и в которых диагностирован перелом бедренной кости. Также сообщалось о длительном периоде, необходимом для роста данных переломов. Прекращение терапии бисфосфонатами следует рассмотреть у пациентов, у которых есть подозрение на наличие атипичного перелома бедренной кости. Данное решение следует принимать в индивидуальном порядке, оценивая соотношение риск-польза. В течение терапии бисфосфонатами пациентов следует предупредить о необходимости своевременного сообщения врача о любой боли в паховом участке или в участке бедра. Всех пациентов, которые имеют вышеприведенные симптомы, следует тщательным образом осмотреть по поводу возможного неполного перелома бедренной кости.

Проверки

В ходе клинических исследований наблюдалось асимптоматичное оборотное повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови без изменений других параметров функции печенки(см. раздел "Побочные реакции"). Во время терапии препаратом Бонефос®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 800 мг необходимо регулярно проверять функцию печенки(трансаминазы сыворотки крови), гематограму и уровень фосфатов в сыворотке крови.

Уровни кальция в сыворотке крови следует проверять с интервалом по меньшей мере 4 недели.

Деть

Не следует применять Бонефос®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 800 мг педиатрическим пациентам, поскольку отсутствующий опыт применения для этой категории пациентов.

План лечения пациента должен основываться на индивидуальной оценке соотношения риск/польза и на клинической оценке врача.

Важная информация относительно вспомогательных веществ

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 5,54 ммоль(127,3 мг) натрию. Это следует принимать во внимание, назначая препарат пациентам, которые соблюдают диету с низким содержимым натрия(низьконатриева/безсолева диета).

Применение в период беременности или кормления груддю.

Фертильность

В ходе исследований на животных клодронат не влиял на плод, но применение высоких доз приводило к снижению фертильности у самцов. Отсутствующие клинические данные относительно влияния клодронату на фертильность у людей.

Беременность

Хотя у животных клодронат проникает сквозь плацентный барьер, неизвестно, или проникает он в плод человека. Более того, неизвестно, или клодронат может вызывать повреждение плода но влияет ли он на репродуктивную функцию человека. Даны относительно применения беременным женщинам ограничены. Затосування препарата Бонефос®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 800 мг не рекомендуется во время беременности или женщинам детородного возраста, которые не применяют эффективный метод контрацепции.

Лактация

Неизвестно, или проникает клодронат в грудное молоко. Риск для новорожденных не может быть исключен. Кормление груддю следует прекратить во время терапии препаратом Бонефос®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 800 мг.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Сведений о влиянии препарата на скорость реакций при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами нет.

Способ применения и дозы

Дозирование

Суточную дозу, которая представляет 1600 мг, рекомендуется принимать за один прием. При применении высших доз часть дозы, которая превышает 1600 мг, рекомендуется принимать отдельно(как вторую дозу) по рекомендованной ниже схеме.

Одноразовую суточную дозу и первую дозу из двух(при применении препарата дважды на сутки) желательно принимать утром натощак, запивая стаканом воды. Нельзя употреблять еду, пить(кроме чистой воды) и принимать любые другие пероральные препараты на протяжении 1 часа после применения препарата Бонефос®.

Если назначено принимать препарат дважды на сутки, первую дозу следует принимать, как описано выше. Вторую дозу следует применять между употреблениями еды, не раньше чем через 2 часы потом и не меньше чем через час перед употреблением еды, напоил(кроме чистой воды) или любых других пероральных лекарственных средств.

В любом случае не следует применять клодронат с молоком, едой или препаратами, которые содержат кальций или другие бивалентни катионы, потому что они влияют на всасывание клодронату.

Длительность лечения, как правило, представляет 6 месяцы и может быть продлена в зависимости от развития клинической картины.

Также может быть необходимым возобновить лечение потом перерыва.

Взрослые пациенты с нормальной функцией почек

Гіперкальціємія, связанная из малигнизациею

Для лечения гиперкальциемии, что возникла в результате малигнизации, клодронат рекомендуется вводить внутривенно. Однако, если применяется пероральная терапия, используется высокая начальная доза, которая представляет 3 таблетки, покрытые пленочной оболочкой(2400 мг динатрию клодронату), или 4 таблетки, покрытые пленочной оболочкой(3200 мг динатрию клодронату), на сутки и, в зависимости от индивидуального ответа на терапию, ее можно снижать постепенно до 2 таблеток, покрытых пленочной оболочкой(1600 мг динатрию клодронату), на сутки для поддержания уровня кальция в сыворотке крови в пределах нормы как можно дольше.

Остеолиз, связанный из малигнизациею

При пероральной терапии при повышенной резорбции костей без гиперкальциемии дозирования препарата подбирается индивидуально. Начальная рекомендованная доза представляет 2 таблетки, покрытые пленочной оболочкой(1600 мг динатрию клодронату), на сутки за один прием. В случае клинической необходимости дозу можно повысить, однако не рекомендуется превышать суточную дозу, которая представляет 4 таблетки, покрытые пленочной оболочкой(3200 мг динатрию клодронату).

В случае развития гипокальциемии дозу препарата Бонефос®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 800 мг следует снизить в соответствии с индивидуальными потребностями.

Пациенты с почечной недостаточностью

Клодронат выводится главным образом почками. Принимая во внимание это, препарат Бонефос®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 800 мг нужно применять с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью(см. раздел "Особенности применения"). Применение суточной дозы, которая превышает 1600 мг, не должно быть непрерывным(ежедневным).

Рекомендуется уменьшать дозы клодронату таким образом:

* Отсутствуют фармакокинетични даны относительно применения клодронату перорально пациентам с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина ниже 10 мл/мин. В таком случае следует избегать лечения препаратом Бонефос®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 800 мг за исключением краткосрочного лечения при функциональной почечной недостаточности, вызванной повышенным уровнем кальция в сыворотке крови.

Пациенты пожилого возраста

Нет рекомендаций относительно специального дозирования для людей пожилого возраста. В клинических испытаниях участвовали пациенты возрастом свыше 65 лет, и не было описано никаких побочных эффектов, специфических для указанной группы пациентов.

Способ применения

Клодронат выводится преимущественно почками. Принимая во внимание это, при лечении клодронатом необходимо обеспечивать потребление достаточного количества жидкости, а также контролировать функцию почек и уровень кальция в сыворотке крови к началу и во время терапии.

Бонефос®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 800 мг можно разделить на две половинки для облегчения глотания, однако их необходимо применить за один прием. Однако таблетку не следует измельчать или растворять перед применением.

Деть.

Отсутствующие даны относительно безопасности и эффективности применения педиатрическим пациентам.

Передозировка

· Симптомы

Сообщалось о повышении уровня креатинина в сыворотке крови и нарушения функции почек после применения высоких доз клодронату. Сообщалось об одном случае острой почечной недостаточности и поражения печенки после случайного приложения 20000 мг(50 × 400 мг) клодронату.

Тошнота и блюет ожидаются при передозировке препаратом. В случае применения большого количества субстанции может развиться гипокальциемия в результате формирования комплексов с кальцием.

· Лечение

Лечение передозировки должно быть симптоматическим. Необходимо обеспечить адекватную гидратацию и контроль за функцией почек и уровнем кальция в сыворотке крови. Гіпокальціємію можно лечить приемом еды с содержимым кальция(молоко) или, в тяжелых случаях, внутривенным введением кальция.

Побочные реакции

Самой распространенной зарегистрированной побочной реакцией является диарея, обычно легкой степени, которая наблюдается чаще при применении высоких доз.

В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования, во время которого изучалась профилактика костных метастазов при первичному операбельному раку молочной железы, безопасность препарата оценивалась в 1079 пациенток, и легкая диарея была единственной побочной реакцией, которая значительно чаще наблюдалась в группе, которая получала клодронат(1600 мг/сутки на протяжении 2 лет) сравнительно с группой, которая получала плацебо. В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования при участии 5592 исследуемых в возрасте от 75 лет, которые получали 800 мг клодронату на сутки на протяжении 3 лет для профилактики переломов костей в результате остеопороза, только диарея, тошнота и блюет наблюдались чаще сравнительно с группой плацебо.

Перечисленные побочные реакции могут возникать как при применении инъекций, так и пероральных форм, однако их частота возникновения может отличаться.

За частотой побочные реакции разделяются на: частые(1/100 < 1/10), одиночные(1/10000 < 1/1000).

Для описания указанных реакций, их симптомов и похожих состояний были употреблены соответствующие термины из MeDRA.

Терминология побочных реакций в разделе "Побочные реакции" основывается на версии MedDRA 8.1.

Постмаркетинговые наблюдения

· Офтальмологические расстройства

В ходе постмаркетинговых наблюдений регистрировались увеиты, развитие которых было связано с приемом препарата Бонефос®. Следующие реакции, а именно конъюнктивит, эписклерит, склерит, наблюдались при приеме других бисфосфонатив. Конъюнктивит при приеме препарата Бонефос® был зарегистрирован лишь однажды при одновременном приложении пациентом другого бисфосфонату. До этого времени эписклериты и склериты не были зафиксированы у пациентов, которые принимали препарат Бонефос® (побочные реакции характерны для класса бисфосфонатив).

· Респираторные расстройства, расстройства со стороны грудной клетки, органов средостения

Расстройства внешнего дыхания у пациентов с аспирин-чутливой астмой. Реакции гиперчувствительности, которые манифестировали как респираторные расстройства.

· Заболевание почек и мочевых путей

Нарушение функции почек(повышение уровня креатинина в сыворотке крови и протеинурия), поражения почек тяжелой степени(см. раздел "Способ применения и дозы", пункт "Пациенты с почечной недостаточностью").

При одновременном применении нестероидных противовоспалительных средств, особенно диклофенаку, сообщалось об отдельных случаях почечной недостаточности, иногда с летальным следствием.

· Заболевания, связанные с патологией костно-мышечной системы и сполучнотканинними нарушениями

Сообщалось о развитии остеонекроза челюсти в отдельных случаях, главным образом у пациентов, которые раньше получали лечение аминобисфосфонатами, такими как золедронат и памидронат(см. также раздел "Особенности применения"). Интенсивные боли в костях, суставах и/была ли мышечная боль зарегистрирована у пациентов, которые применяли препарат БонефосÒ. Однако такие сообщения были нечастыми, также в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях не было выявлено достоверной разницы в вышеуказанных побочных реакциях между группой плацебо и группой пациентов, которым был назначен препарат БонефосÒ. Появление симптомов отличалось от нескольких дней до несколько месяцев после начала лечения препаратом БонефосÒ.

В течение постмаркетингового наблюдения нижеследующие реакции были зафиксированы при приеме других бисфосфонатив.

Жидкие: атипичные субтрохантерни и диафизарные переломы бедренной кости(эти реакции характерны для класса бисфосфонатив).

Очень жидкие: остеонекроз внешнего слухового прохода(эти реакции характерны для класса бисфосфонатив).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения являются очень важными. Это дает возможность осуществлять контроль соотношения польза/риск зстосування лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше + 30 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере. По 6 блистеры с инструкцией в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производители.

Байер Оу, Финляндия/ Bayer Oy, Finland.

Местонахождение

Пансіонті 47, Турку, 20210, Финляндия/ Pansiontie 47, Turku, 20210, Finland.