Бластоферон

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

БЛАСТОФЕРОН

(BLASTOFERON)

Состав:

действующее вещество: іnterferon beta - 1a;

0,5 мл раствора содержит интерферону бета-1а 6 млн МО(22 мкг) или 12 млн МО(44 мкг);

вспомогательные вещества: альбумин человека, маннит(E 421), кислота уксусная/натрию гидроксид(для доведения рН раствора), вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор.

Фармакотерапевтична группа.

Иммуностимуляторы. Интерфероны. Код АТХ L03A B07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Интерферон бета- 1a - это естественный белок, полученный методами генной инженерии с использованием культуры клеток яичника китайского хомяка. Препарат Бластоферон(рекомбинантный интерферон бета-1а) имеет такую же аминокислотную последовательность, что и естественный человеческий интерферон бета и гликозилюеться подобно естественному белка.

При парентеральном применении интерферона бета-1а у здоровых добровольцев и больных рассеянным склерозом определяются такие маркеры биологического ответа, как 2',5 '- олигоаденилатсинтетаза, бета-2-мікроглобулін, неоптерин.

В исследовании при участии здоровых добровольцев после одноразового подкожного введения 88 мкг препарату Бластоферон максимальные концентрации неоптерина в сыворотке крови были отмечены приблизительно через 24-48 часы с постоянным повышением показателей в течение 72 часов. Применение интерферона бета-1а в дозе 22 мкг(6 млн МО) 3 разы в неделю приводит к ингибування митогениндукованого высвобождения прозапальних цитокинов(IFN- гамма, IL - 1, IL - 6, TNF- альфа и TNF- бета) мононуклеарами периферической крови, которая приблизительно вдвое превышает аналогичный эффект при применении препарата один раз на неделю(как в дозе 22 мкг, так и в дозе 66 мкг).

Фармакодинамічні параметры у лиц обоего пола приблизительно одинаковые.

Остается неизвестным, за счет каких механизмов препарат делает терапевтическое действие при рассеянном склерозе.

Эффективность интерферона бета- 1a изучалась в многоцентровом клиническом исследовании при участии пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом. В исследовании изучалась эффективность двух доз интерферона бета- 1a(22 мкг три раза на неделю подкожно или 44 мкг три раза на неделю подкожно) в соответствии с разными клиническими параметрами и параметрами магнитно-резонансной визуализации.

Обе схемы лечения оказались эффективными относительно лечения пациентов с рецидивуюче-ремитуючим ходом рассеянного склероза. У пациентов, которые получали интерферон бета- 1a, сравнительно с плацебо уровень рецидива заболевания снизился. Оба ровных дозирования были эффективными относительно удлинения времени к развитию новых обострений и относительно увеличения количества пациентов с отсутствием рецидивов заболевания в течение клинического исследования. Об эффективности лекарственного средства также свидетельствовало улучшение результатов магнитно-резонансной томографии, проведенной во время клинического исследования.

В других исследованиях еженедельное введение 30 мкг интерферону бета-1а внутримышечно также было эффективным для лечения ремитуючего рассеянного склероза. Анализ отличий между этими способами использования интерферона бета-1а был проведен в многоцентровом клиническом исследовании с целью сравнения эффективности лечения интерфероном бета-1а при введении подкожно(44 мкг 3 разы на неделю) и путем внутримышечного введения(30 мкг 1 раз в неделю). В период оценки большая часть пациентов, которые получали схему дозирования с наибольшей частотой(то есть подкожно 3 разы на неделю), имели наименьшую частоту рецидивов заболевания. В сравнении с лечением один раз на неделю, дозирование три раза на неделю приводило к снижению частоты рецидивов заболевания. Подобные результаты лечения отслеживались в оценке параметров МРТ. Лечение доброе переносилось в обеих схемах дозирования, хотя высшая частота реакций в месте инъекции, поражения печенки и лейкопении наблюдались в группе пациентов, более частой схемы дозирования.

Фармакокинетика.

Фармакокинетику Бластоферону у больных рассеянным склерозом не исследовали. У здоровых добровольцев при разовой подкожной инъекции Бластоферону в дозе 88 мкг максимальная концентрация препарата в сыворотке крови(Cmax) представляла(5,65±1,8 МО/мл) со средним временем пиковой концентрации в сыворотке(Тmax) - 3 часы. Время полувыведения препарата из сыворотки равняется 31,82±22,05 часы. Площадь под кривой "концентрация-время"(AUC) от 0 до 72 часов равнялась 162,16±80,02 МО×год/мл.

Абсолютная биодоступность Бластоферону при одноразовой подкожной инъекции 44 мкг равнялась 29 %. При введении препарата здоровым добровольцам через день отмечается увеличение AUC приблизительно на 240 %, что свидетельствует о накоплении интерферона бета-1а при его многократном введении. Суммарный клиренс представляет 33-35 л/часами

Фармакокінетичні параметры у пациентов обоего пола приблизительно одинаковые.

Фармакокинетику Бластоферону у детей, лиц пожилого возраста и больных с печеночной или почечной недостаточностью не изучали.

Клинические характеристики.

Показание.

Рецидивирующий ход рассеянного склероза, который характеризуется не меньше чем двумя рецидивами в течение предыдущих 3 годов и отсутствием признаков его непрерывного хода между рецидивами, для снижения частоты клинических обострений и задержки развития физической инвалидности.

У пациентов со вторично прогрессирующим ходом рассеянного склероза при отсутствии рецидивов заболевания эффективность интерферона бета-1а не установлена.

Противопоказание.

Повышенная чувствительность к естественному или рекомбинантному интерферону бета, сывороточного альбумина человека или других компонентов препарата, период беременности, тяжелая депрессия та/або суицидальни тенденции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Специальных исследований взаимодействий Бластоферону с другими лекарственными средствами, в том числе с кортикостероидами и препаратами адренокортикотропного гормона(АКТГ), не проводилось. Данные клинических исследований указывают на возможность одновременного применения кортикостероидов или АКТГ и интерферону бета-1а пациентам во время рецидивов рассеянного склероза.

Известно, что интерфероны могут снижать активность печеночных ферментов системы цитохрома Р450. Поэтому интерферон бета-1а следует с осторожностью применять с препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от системы цитохром Р450, например с противоэпилептическими средствами и антидепрессантами.

Особенности применения

Пациентов следует проинформировать о побочных реакциях, которые чаще всего наблюдаются при применении интерферона бета, включая симптомы гриппоподобного синдрома(см. раздел "Побочные реакции"). Эти симптомы обычно наиболее выражены в начале лечения, а с удлинением лечения их частота и тяжесть уменьшаются.

Интерферон бета-1а следует с осторожностью назначать пациентам с депрессией или депрессивными расстройствами в анамнезе. Известно, что при применении интерферонов возможное возникновение депрессивного состояния и появление суицидальних мыслей, у пациентов с рассеянным склерозом частота этих явлений растет. Пациентов необходимо об этом предупредить и при возникновении любых признаков депрессии та/або суицидальних мыслей немедленно обратиться к врачу. За такими больными необходимо установить тщательное наблюдение в течение лечения и при необходимости применять соответствующие лечебные мероприятия. В некоторых случаях следует рассмотреть целесообразность прекращения лечения интерфероном бета-1а(см. разделы "Противопоказания" и "Побочные реакции").

Интерферон бета-1а следует с осторожностью назначать пациентам, в которых в анамнезе были нападения судорог, и больным, которые применяют противоэпилептические препараты, особенно в тех случаях, когда их прием не обеспечивает надлежащего контроля заболевания.

Сообщалось о случаях развития некроза в месте инъекции у пациентов, которые применяли интерферон бета-1а. Для уменьшения риску развития некроза в месте инъекции необходимо:

- придерживаться асептической техники введения инъекций;

- изменять участок для инъекции при введении каждой следующей дозы;

- регулярно контролировать процедуру введения инъекций, особенно в тех случаях, когда у пациента наблюдались побочные реакции в месте введения препарата.

В случае возникновения нарушений целостности кожи, которые могут сопровождаться отеком или выделением жидкости с места инъекции, продолжения введения препарата возможно лишь после консультации с врачом. Если у пациента наблюдаются многочисленные поражения, применения препарата следует прекратить к их заживлению. Введение препарата пациентам с одиночными поражениями кожи может продолжаться при условии, что некротические явления не повлекли обширного повреждения тканей.

При применении интерферона бета-1а часто наблюдались случаи бессимптомного роста уровня печеночных трансаминаз(в частности аланинаминотрансферази(АЛТ)), причем у 1-3 % пациентов уровень печеночных трансаминаз больше чем в 5 разы превышал верхний предел нормы(ВМН). В случае отсутствия клинических симптомов сывороточные уровни АЛТ необходимо контролировать перед началом лечения, после 1, 3 и 6 месяцы лечение и периодически в дальнейшем. Следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарату, если уровень АЛТ больше чем в 5 разы превышает ВМН или опять начинает постепенно расти после его нормализации. С осторожностью следует начинать лечение препаратом пациентов с серьезными заболеваниями печенки в анамнезе, с клинически подтвержденными острыми печеночными заболеваниями и при подтверждении злоупотребления алкоголем или повышения сывороточных уровней АЛТ(больше чем в 2,5 разы сравнительно с ВМН). Лечение препаратом Бластоферон следует прекратить в случае развития желтухе или других клинических симптомов печеночных расстройств.

Пациентам с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, а также пациентам с тяжелой миелосупресиею необходимо с осторожностью и под тщательным надзором врача применять препарат.

При применении интерферона бета-1а часто наблюдаются явления нарушения функции печенки в виде роста уровня печеночных трансаминаз, гепатита, аутоимунного гепатита, печеночной недостаточности.

Необходимо тщательным образом контролировать состояние больных относительно возникновения признаков нарушений функции печенки, особенно при совместимом приложении с гепатотоксическими препаратами. Возможность усиления действия при совместимом приеме с другими лекарственными средствами и продуктами с гепатотоксическим действием(например, алкоголь) не исследовались.

Интерферон бета-1а потенциально может вызывать серьезные поражения печенки, в т.ч. острую печеночную недостаточность. Механизм развития этой редкой дисфункции печенки, которая сопровождается клиническими проявлениями, пока что не выяснен. Никакие специфические факторы риска развития этого состояния не выявлены.

Применение интерферона также может предопределять патологические отклонения в значениях лабораторных показателей. Общая частота развития таких явлений несколько высшая при применении интерферона бета-1а 44 мкг сравнительно с интерфероном бета-1а 22 мкг. Тому, кроме лабораторных анализов, которые проводятся для контроля за состоянием пациентов с рассеянным склерозом, через регулярные промежутки времени(1, 3, 6 месяцы) после начала лечения рекомендуется контролировать уровень печеночных ферментов, определять развернутую и лейкоцитарную формулу крови, а также количество тромбоцитов; в случае отсутствия клинических проявлений такие проверки следует проводить периодически и в дальнейшем. Эти лабораторные исследования следует проводить чаще, если лечение начинается из применения интерферона бета-1а 44 мкг.

Больные с признаками притеснения костного мозга могут нуждаться более тщательного исследования крови.

У пациентов, которые применяют интерферон бета-1а, иногда могут развиваться новые, а также заостряться существующие расстройства функций щитовидной железы. Рекомендуется проводить исследование функций щитовидной железы перед началом лечения, а при наличии расстройств - через каждые 6-12 месяцы после начала лечения. Если перед началом лечения расстройств не выявлено, то потребности в следующих регулярных проверках нет, однако их необходимо проводить в случае появления клинических проявлений расстройств функций щитовидной железы.

Пациентам с сердечными заболеваниями, такими как стенокардия, застойная сердечная недостаточность и аритмия, необходимо тщательным образом контролировать клинические лабораторные показатели и следить за течением заболевания во время терапии Бластофероном. Проявления гриппоподобного симптома, обусловленного применением препарата, могут привести к стрессовому состоянию у таких больных.

Во время лечения препаратом могут появляться сывороточные нейтрализующие антитела к интерферону бета-1а. Точная оценка частоты таких проявлений пока что не установлена. Данные свидетельствуют, о том, что в течение 24-48 месяцев лечения стойкие сывороточные антитела к интерферону бета-1а развиваются приблизительно в 13-14 % пациентов, которые применяют интерферон бета-1а 44 мкг, и приблизительно у 24 % пациентов, которые применяют интерферон бета-1а 22 мкг. Было показано, что наличие этих антител уменьшает фармакодинамичну ответ на введение интерферона бета-1а(бета- 2 микроглобулин и неоптерин). И хотя клиническое значение индукции антител пока что до конца не выяснено, по данным клинических и магнитно-резонансных томографичних(МРТ) исследований развитие нейтрализующих антител приводит к снижению эффективности препарата. Если у пациента наблюдается слабый клинический ответ на терапию и выявленные нейтрализующие антитела, то врачу следует повторно оценить соотношения преимуществ и рисков применения препарата для оценки целесообразности дальнейшего лечения. Применения разных тестов для выявления сывороточных антител и расхождения в определении позитивной реакции на их наличие ограничивают возможность сравнения антигенных свойств разных препаратов.

Существуют лишь одиночные данные о безопасности и эффективности применения интерферона бета-1а неамбулаторным пациентам с рассеянным склерозом. Применение интерферона бета-1а не изучалось у пациентов с первично прогрессирующим ходом рассеянного склероза, потому его не следует применять для лечения этих пациентов.

Существуют сообщения о случаях развития тромботичной микроангиопатии, которая проявлялась в виде тромботичной тромбоцитопенической пурпури(ТТП) или гемолітико-уремічного синдрома(ГУС), причем, некоторые из этих случаев имели летальное следствие. Поэтому во время лечения препаратом рекомендуется внимательно следить за появлением ранних симптомов этих патологий, а именно - за развитием гипертензии и тромбоцитопении, а также за поражением функции почек. В случае развития ТТП или ГУС нужно немедленно начать их лечение и прекратить применение препарата.

Во время лечения препаратами интерферона бета-1а сообщалось о случаях нефротичного синдрома, которые были следствием разных нефропатий, включая колапсуючий фокальный сегментарный гломерулосклероз, нефропатию с минимальными изменениями, мембранопролиферативний гломерулонефрит и мембранозную нефропатию. Эти случаи попадались через разные промежутки времени во время лечения, даже через несколько лет после начала терапии.

Во время лечения препаратом рекомендуется проведение регулярного мониторинга ранних признаков и симптомов, таких как отек, протеинурия и поражение функции почек, особенно у пациентов с высоким риском развития болезни почек. В случае развития нефротичного синдрома необходимо немедленно начать соответствующее лечение с рассмотрения целесообразности прекращения лечения препаратом.

Препарат нельзя применять после окончания срока пригодности, отмеченного на упаковке.

Применение в период беременности или кормления груддю.

В связи с ограниченными данными и потенциальным риском развития побочных реакций, включая увеличенный риск выкидыша, противопоказано начинать терапию препаратом.

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны принимать эффективные меры контрацепции. Если во время лечения препаратом у пациентки наступает беременность или она планирует забеременеть, ее следует поинформировать о потенциальной угрозе для плода и рассмотреть возможность прекращения ее лечения(см. раздел "Противопоказания").

Пациенткам, которые имели высокую частоту рецидивов заболевания перед началом лечения, в случае наступления беременности необходимо оценить риск развития тяжелого рецидива после прекращения лечения и возможное повышение риска спонтанного аборта.

Данных относительно проникновения препарата в грудное молоко нет. В связи с возможным развитием побочных реакций в новорожденного необходимо прекратить кормление груддю или применение препарата.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе со сложными механизмами не исследовалось. Некоторые побочные реакции со стороны центральной нервной системы могут влиять на способность руководить автотранспортом или работать со сложными механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат Бластоферон представлен двумя дозированиями: по 22 мкг(6 млн МО) и 44 мкг(12 млн МО).

Применение препарата следует начинать только под надзором врача, который имеет необходимый опыт лечения рассеянного склероза.

Установлена эффективность и безопасность подкожного введения Бластоферону в дозе 44 мкг 3 разы на неделю.

Препарат рекомендуется вводить в одно и то же время(желательно во второй половине дня или вечером) в те же дни недели с интервалом между введениями не менее 48 часов еженедельно. После введения раствора шприц с остатками препарата должен быть утилизируемым должным образом.

Титрование. Для снижения частоты и тяжести гриппоподобного синдрома лечения можно начать с титрования. Для этого начинают лечения из дозы 8,8 мкг подкожно 3 разы на неделю, постепенно увеличивая дозу в течение 4 недель до достижения полной рекомендованной дозы в 44 мкг 3 разы на неделю.

В случае лейкопении или повышения уровня трансаминаз дозу препарата снижают на 20-50 % к прекращению токсичных явлений.

Пациенты пожилого возраста по результатам показателей выведения препарата не нуждаются корректировки дозы. Однако во время клинических исследований у достаточного количества пациентов возрастом свыше 65 лет определение отличий реакций сравнительно с молодыми пациентами не проводилось.

Для уменьшения гриппоподобных симптомов, связанных с применением препарата Бластоферон, перед инъекцией и через 24 часы после введения препарата рекомендуется применять антипиретики. Данные симптомы обычно наблюдаются в течение первых месяцев терапии.

Длительность курса лечения достоверно не установлена и определяется индивидуально.

После 2 лет лечения пациент должен пройти клиническое обследование и продолжать курс терапии за индивидуальным назначением врача.

На протяжении курса терапии место введения инъекций следует менять.

Следует прекратить терапию в случае развития хронического прогрессирующего рассеянного склероза.

Для применения препарата Бластоферон пациентам следует пройти специальную подготовку.

Перед применением Бластоферону необходимо проверить внешний вид раствора. Препарат не подлежит применению в случае возникновения нерастворенного осадка или изменения цвета.

Остатки препарата необходимо уничтожить.

Деть.

Поскольку специальных клинических или фармакокинетичних исследований относительно применения интерферона бета-1а детям не проводилось, препарат Бластоферон не назначают этой возрастной категории пациентов.

Передозировка

Случаи передозировки неизвестны.

В случае передозировки пациента следует госпитализировать для проведения наблюдение за его состоянием и предоставление необходимой пидтримуючеи терапии.

Побочные реакции

Самым частым проявлением побочной реакции интерферонов является гриппоподобный синдром.

Гриппоподобные симптомы обычно более выражены в начале лечения, их частота уменьшается при удлинении терапии препаратом. На протяжении первых шести месяцев после начала терапии с применением препарата развитие типичного гриппоподобного синдрома может ожидаться приблизительно в 70 % пациентов. Приблизительно в 30 % пациентов также могут наблюдаться реакции в месте введения препарата, преимущественно в виде незначительного воспаления или эритемы. Также часто наблюдаются явления бессимптомного роста лабораторных маркеров печеночной функции и снижения количества лейкоцитов в крови.

Большинство побочных эффектов, которые наблюдаются при применении препарата, обычно характеризуются легким и оборотным ходом, причем их интенсивность и частота уменьшаются со снижением дозы препарата. В случае тяжелых или стойких побочных эффектов по решению врача дозу препарата можно временно уменьшить или временно приостановить лечение.

При применении препарата отмечают сонливость, а в отдельных случаях изменения личности, спутывание сознания.

Со стороны системы крови : нейтропения, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, тромботична тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение жара, вазодилатация, кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность, пальпитации, аритмия, тахикардия.

Со стороны нервной системы: главный біль2, депрессия, инсомния, мышечные спазмы, эмоциональная лабильность, невротические симптомы, синкопе3, артериальная гипертензия, головокружение, парестезии, судороги, мигрень, суицидальни тенденции, психоз, беспокойство, эмоциональная лабильность, временные неврологические симптомы(такие как гипестезия, мышечный спазм, парестезия, трудности с передвижением, мышечно-скелетная скованность), которые могут напоминать обострение рассеянного склероза.

Со стороны органов зрения : ретинальни сосудистые расстройства(например ретинопатия, "ватные" пятна на сетчатке и обструкция ретинальной артерии или вены).

Со стороны дыхательной системы: ринорея, диспноэ, одышка.

Со стороны пищеварительного тракта: диарея, блюет, нудота2.

Со стороны почек и сечевидильних путей : гемолитический уремический синдром, нефротичний склероз, гломерулосклероз.

Со стороны кожи: высыпание, потовыделение, реакции в месте введения, эритематозные и макулопапулезни высыпание, аллопеция, ангионевротический отек, зуд, пузырчатые высыпания, крапивница, обострение псориаза, абсцесс в месте введення1, полиморфная экссудативная эритема, кожные реакции, похожие на полиморфную экссудативную эритему, синдром Стівенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечные судороги, боль в шее и спине, міалгія2, артралгия, болевые ощущения в конечностях, ригидность мышц, системная красная волчанка, боль в мышцах, артриты.

Со стороны эндокринной системы: гипотиреоз, гипертиреоз.

Метаболические нарушения: анорексия.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции, анафилактический шок, реакции гиперчувствительности(ангионевротический отек, затрудненное дыхание, крапивница, сыпь, зуд).

Со стороны гепатобилиарной системы: бессимптомный рост уровня трансаминаз, тяжелый рост уровня трансаминаз, гепатит с желтухой или без, печеночная недостаточность, аутоимунний гепатит.

Со стороны репродуктивной системы: маточные кровотечения, меноррагия.

Сосудистые расстройства: тромбоэмболические расстройства.

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата : повышено потовиділення2, гриппоподобные симптомы, повышения температуры тіла2, озноб2, біль/еритема/синець в месте инъекции, слабкість2, повышенная втомлюваність2, недомогание, повышена ночная потливость, ощущение печиння в месте введения, реакции запалення/некрозу/кровоточивості в месте введения инъекции, абсцесс в месте инъекции, инфекции в месте инъекции, боль в шее, воспаление подкожных жировых тканей в месте инъекции.

Лабораторные показатели: снижение гематокрита, количества лимфоцитов, лейкоцитов, нейтрофилов в крови, повышение уровня калия, азота мочевины у крови, снижения количества тромбоцитов крови, увеличения или уменьшения массы тела, отклонения показателей печеночных ферментов.

Интерфероны бета потенциально могут вызывать серьезные поражения печенки. Механизм развития этой редкой печеночной дисфункции, которая сопровождается клиническими проявлениями, пока еще не выяснен. Большинство случаев тяжелого поражения печенки наблюдаются на протяжении первых шести месяцев лечения. Любые специфические факторы риска розвиту этого состояния не выявлены. В случае развития желтухи или других клинических проявлений расстройств печеночной функции лечения препаратом следует прекратить(см. раздел "Особенности применения").

При применении интерферонов возможно повышенное образование аутоантител.

Примечание.

1Реакції в месте введения препарата, в т. ч. болевые ощущения, воспаления, в редких случаях - абсцессы или панникулит, нуждаются хирургического вмешательства.

2Частота проявлений(головная боль, тошнота, озноб, повышении температуры тела, слабость, повышенная утомляемость) в начале лечения более высокая.

3Після введение препарата возможная потеря сознания, синкопе, что обычно наблюдается одноразово в начале лечения и не повторяется при следующих введениях препарата.

Срок пригодности. 2 годы от даты производства продукции "in bulk".

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить при температуре от 2 °С до 8 °С. Не замораживать.

Упаковка.

По 0,5 мл раствора по 6 млн МО(22 мкг) или 12 млн МО(44 мкг) в предварительно наполненном шприце; по 3 предварительно наполненных шприцы в блистере; по 1 или 4 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

ООО "ФАРМЕКС ГРУПП", Украина.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 08301, Киевская обл., г. Борисполь, ул. Шевченко, конур. 100.