Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Бісопролол КРКА

(Bisoprolol KRKA)

Состав

действующее вещество:

1 таблетка содержит 2,5 мг, или 5 мг или 10 мг бисопрололу фумарата;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрию крохмальгликолят(тип А), повидон, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат, гипромелоза, макрогол, титану диоксид(Е 171), тальк, железа оксид желт* (Е 172), железа оксид красен* (Е 172).

* содержится в таблетках по 5 мг и 10 мг.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 2,5 мг: от белого к почти белому цвету, овальные, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки, с черточкой на одной стороне;

таблетки по 5 мг: светло коричнево-желтого цвета, овальные, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки, с черточкой на одной стороне;

таблетки по 10 мг: светло коричнево-желтого цвета, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки, с черточкой на одной стороне, со скошенными краями.

Фармакотерапевтична группа. Селективные блокаторы адренорецепторов беты.

Код АТХ C07 AB07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Бісопролол - это высокоселективный блокатор β-адренорецепторив, который не обнаруживает внутрисимпатомиметическую активность и относительную мембраностабилизуючеи активность. Он демонстрирует низкое родство только из β-адренорецепторами гладких мышц бронхов и сосудов, а также из β-адренорецепторами, что отвечают за регуляцию метаболизма. Поэтому, как правило, не ожидают, что бисопролол будет влиять на резистентность дыхательных путей и метаболические эффекты, опосредствованные β-адренорецепторами. Его β-селективнисть распространяется за диапазон терапевтического дозирования.

Фармакодинамічні эффекты

Как и в случае с другими β-блокаторами, механизм действия при гипертензии является неизвестным, но известно, что бисопролол заметно подавляет уровни ренину в плазме.

У пациентов со стенокардией блокада β-рецепторив снижает сердечную деятельность и таким образом уменьшает потребность в кислороде. Поэтому бисопролол является эффективным в устранении или уменьшении симптомов стенокардии.

При однократном введении пациентам с ишемической болезнью сердца без хронической сердечной недостаточности бисопролол снижает частоту сердечных сокращений и ударный объем и таким образом уменьшает объемную скорость току крови сердца и потребления кислорода. Повышенная на начальной стадии периферическая резистентность снижается при постоянном приеме.

Клиническая эффективность и безопасность

Всего 2647 пациенты было включено к исследованию CIBIS II. 83%(n =3D 2202) имели класс ІІІ за классификацией Нью-йоркской кардиологической ассоциации, 17%(n =3D 445) - класс IV за классификацией Нью-йоркской кардиологической ассоциации. Они имели стабильную симптоматическую систолическую сердечную недостаточность(фракция выбросов 35%, на основе эхокардиографии). Общая смертность была снижена с 17,3% до 11,8%(относительное снижение 34%). Наблюдалось уменьшение внезапной смерти(3,6% против 6,3%, относительное снижение 44%) и уменьшенное количество эпизодов сердечной недостаточности, которые требовали госпитализации(12% против 17,6%, относительное снижение 36%). В результате было продемонстрировано значительное улучшение функционального статуса за классификацией Нью-йоркской кардиологической ассоциации. В начале лечения и во время титрования дозы бисопрололу имела место госпитализация через брадикардию(0,53%), гипотензию(0,23%) и острую декомпенсацию(4,97%), но это происходило не чаще, чем в группе приема плацебо(0%, 0,3% и 6,74%). Количество летальных случаев и инвалидности через инсульты за весь период исследования представляли 20 в группе приема бисопрололу и 15 в группе приема плацебо.

В исследовании CIBIS III участвовали 1010 пациенты возрастом ≥ 65 годы с легкой и умеренной выразительностью хронической сердечной недостаточности(класс ІІ или ІІІ за классификацией Нью-йоркской кардиологической ассоциации) и фракцией выбросов левого желудочка ≤ 35%, которые раньше не лечились ингибиторами АПФ, β-блокаторами или блокаторами рецепторов ангиотензина. Пациентов лечили комбинацией бисопрололу и еналаприлу в течение 6-24 месяцев после начального 6-месячного лечения бисопрололом или еналаприлом.

Наблюдалась тенденция к более частому появлению ухудшения хронической сердечной недостаточности при применении бисопрололу как начального 6-месячного лечения. Ни одного преимущества начального лечения бисопрололом или начального лечением еналаприлом не было доказано во время анализа популяции за протоколом. Обе стратегии начала лечения хронической сердечной недостаточности продемонстрировали в конце исследования подобный процент первичной комбинированной конечной точки смерти и госпитализации(32,4% в группе первичного лечения бисопрололом против 33,1% в группе первичного лечения еналаприлом, популяция за протоколом). Исследование демонстрирует, что бисопролол также можно применять пациентам пожилого возраста с хронической сердечной недостаточностью при легкой и умеренной выразительности болезни.

Фармакокинетика

Абсорбция

Бісопролол абсорбируется и имеет биологическую доступность около 90 % после перорального введения.

Распределение

Объем распределения представляет 3,5 л/кг. Связывания бисопрололу с белками плазмы представляет около 30 %.

Метаболизм и выведение

Бісопролол выводится из организма двумя путями. 50 % метаболизуеться в печенке к неактивным метаболитив, которые потом выводятся почками. Другие 50% выводятся почками в неметаболизованому виде. Общий клиренс представляет приблизительно 15 л/часами Период полувыведения из плазмы представляет 10-12 часы, что производит 24 - часовой эффект после приема дозы 1 раз в день.

Линейность

Кинетика бисопрололу является линейной и не зависит от возраста.

Особенные популяции

Корректировка дозы для пациентов с нарушением функции печенки или почек не нужно. Фармакокинетика у пациентов со стабильной хронической сердечной недостаточностью и с нарушением функции печенки или почек не изучалась. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью(класс ІІІ за классификацией Нью-йоркской кардиологической ассоциации) уровни бисопрололу в плазме являются выше, а период полувыведения является продленным, сравнительно со здоровыми добровольцами. Максимальная концентрация в плазме в стабильном состоянии представляет 64 ± 21 нг/мл при ежедневной дозе 10 мг, а период полувыведения представляет 17 ± 5 часы.

Клинические характеристики.

Показание

- Артериальная гипертензия.

- Ишемическая болезнь сердца(стенокардия).

- Хроническая сердечная недостаточность со сниженной систолической функцией левого желудочка(дополнительно к ингибиторам АПФ и диуретиков и, в случае необходимости, сердечных гликозидов).

Противопоказание.

Бісопролол противопоказанный для пациентов из:

- повышенной чувствительностью к бисопрололу или к любому вспомогательному веществу препарата;

- острой сердечной недостаточностью или в течение эпизодов декомпенсации сердечной недостаточности, которая требует внутривенной инотропной терапии;

- кардиогенным шоком;

- AV блокадой второй или третьей степени(без кардиостимулятора);

- синдромом слабости синусового узла;

- выявленной синоатриальной блокадой;

- симптоматической брадикардией(частота сердечных сокращений меньше чем 60 удары/хв перед началом терапии);

- симптоматической гипотензией(систолическое давление крови < 100 мм рт. ст.);

- тяжелой бронхиальной астмой;

- тяжелыми формами окклюзивной болезни периферических артерий или тяжелыми формами синдрома Рейно;

- феохромоцитомой, которая не лечилась;

- метаболическим ацидозом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Комбинации, которые не рекомендуются

Антагонисты кальция, таки как верапамил и, меньшей мерой, дилтиазем: негативное влияние на сократительную функцию и атриовентрикулярную проводимость. Внутривенное введение верапамилу пациентам, которых лечат β-блокаторами, может привести к выразительной гипотензии и атриовентрикулярной блокаде.

Такие центрально действующие противогипертензивные препараты, как клонидин, метилдопа, моксонодин, рилменидин: сопутствующее применение центрально действующих противогипертензивных препаратов может усилить сердечную недостаточность путем снижения центрального симпатичного тонуса(снижение частоты сердечных сокращений и объемной скорости тока крови сердца, расширения сосудов). Резкое прекращение приема β-блокатора может повысить риск "рикошетной" гипертензии.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

Лечение артериальной гипертензии или ишемической болезни сердца(стенокардии).

- Антиаритмичные средства И классу(например, хинидин, дизопирамид, лидокаин, фенитоин, флекаинид, пропафенон) : возможное потенцирование эффекта относительно атриовентрикулярной проводимости и усиления негативного инотропного эффекта.

Все показания.

- Антагонисты кальция дигидропиридинового типа, такие как нифедипин, фелодипин и амлодипин : сопутствующее приложение повышает риск гипотензии, не следует исключать повышения риска дальнейшего ухудшения насосной функции желудочков у пациентов с сердечной недостаточностью.

- Противоаритмичные препараты класса III(например амиодарон) : может усилиться влияние на время атриовентрикулярной проводимости.

- Β-блокатори местного действия(например глазные капли для лечения глаукомы) могут дополнить системные эффекты бисопрололу.

- Парасимпатоміметичні препараты: сопутствующее приложение может продлить время атріо-вентрикулярної проводимости и повлечь брадикардию.

- Инсулин и пероральные противодиабетические препараты : повышение эффекта снижения сахара в крови. Блокада β-адренорецепторив может маскировать симптомы гипогликемии.

- Средства для анестезии: повышается риск подавления функции миокарда и возникновения артериальной гипотензии(см. раздел "Особенности применения").

- Дигіталісні гликозиды: снижение частоты сердечных сокращений, удлинения времени атріо-вентрикулярної проводимости.

- Нестероидные противовоспалительные препараты: нестероидные противовоспалительные препараты могут уменьшить гипотензивный эффект бисопрололу.

- β-симпатомиметични препараты(например орципреналин, изопреналин, добутамин) : комбинация из бисопрололом может уменьшить эффект обоих препаратов. Для лечения аллергических реакций могут быть нужны высшие дозы адреналина.

- Симпатомиметики, которые активируют как β-я α-адренорецептори(например норадреналин, адреналин), : повышают давление крови. Комбинация из бисопрололом может раскрыть опосредствованные через α-адренорецептори сосудосуживающие эффекты этих препаратов, приводя к повышению давления крови и заостряя синдром Шарко. Такие взаимодействия более вероятны с неселективными β-блокаторами.

Сопутствующее приложение с антигипертензивными препаратами, а также с другими препаратами с потенциалом к снижению артериального давления(например трициклични антидепрессанты, барбитураты, фенотиазини) повышает риск гипотензии.

Комбинации, применение которых следует взвесить

- Мефлохін: повышает риск брадикардии.

- Ингибиторы моноаминоксидази(за исключением ингибиторов MAO - B) : усиливают гипотензивный эффект β-блокаторив, а также риск гипертонического криза.

При сопутствующем применении препарата Бісопролол КРКА с производными ерготамину усиливается перфузия поврежденной ткани. При сопутствующем применении препарата Бісопролол КРКА из рифампицином возможное уменьшение периоду полувыведения бисопрололу. Обычно ни одной корректировки дозы не нужно.

Особенности применения

Бісопролол следует принимать с осторожностью при:

- стабильной хронической сердечной недостаточности. Лечение стабильной хронической сердечной недостаточности бисопрололом следует начинаться со специальной фазы титрования;

- бронхоспазме(бронхиальная астма, наличие в анамнезе обструктивных болезней дыхательных путей);

- сахарном диабете с большими перепадами значений глюкозы в крови; симптомы гипогликемии(например тахикардия, ускоренное сердцебиение или повышенное потовыделение) могут быть замаскированы;

- строгом посту;

- проведение терапии десенсибилизацийной. Как и другие ß- блокаторы, бисопролол может усиливать чувствительность к аллергенам и увеличивать тяжесть анафилактических реакций. В таких случаях лечения адреналином не всегда дает позитивный терапевтический эффект;

- AV блокаде первой степени;

- стенокардии Прінцметала;

- при окклюзивной болезни периферических артерий(усиление осложнений может состояться в течение начала терапии);

- общей анестезии.

У пациентов, которым применяют общую анестезию, β-блокада снижает частоту появления аритмии и ишемии миокарда во время индукции и интубации и в послеоперационный период. Рекомендуется, чтобы поддержка β-блокади продолжалась в течение предоперационного периода. Анестезиолог должен знать о β-блокаду через возможное взаимодействие с другими препаратами, что приводит к брадиаритмии, послабление рефлекторной тахикардии и снижение рефлекторной способности компенсировать потерю крови. Если считается необходимым прекратить терапию β-блокаторами к хирургическому вмешательству, это следует делать постепенно и завершить примерно за 48 часы до анестезии.

Нет ни одного терапевтического опыта лечения сердечной недостаточности бисопрололом у пациентов с такими болезнями и состояниями :

- инсулинозависимый сахарный диабет(типа I);

- тяжелое нарушение функции почек;

- тяжелое нарушение функции печенки;

- рестриктивная кардиомиопатия;

- наследственная болезнь сердца;

- гемодинамически значимый органический порок клапана;

- инфаркт миокарда в период последних 3 месяцев.

Комбинация бисопрололу с антагонистами кальция группы верапамилу или дилтиазему, с антиаритмичными препаратами И классу и с гипотензивными средствами центрального действия не рекомендуются.

Невзирая на то, что кардиоселективни β-блокатори(β1) имеют меньшее влияние на функцию легких в сравнении с неселективными β-блокаторами, следует избегать их приложения, как и всех β-блокаторив, при обструктивных заболеваниях дыхательных путей, если нет весомых причин для проведения терапии. В случае необходимости препарат Бісопролол КРКА следует применять с осторожностью. У пациентов с обструктивными заболеваниями дыхательных путей лечения бисопрололом следует начинать из самой низкой возможной дозы и следует наблюдать по состоянию пациентов относительно возникновения новых симптомов(таких как, одышка, непереносимость физических нагрузок, кашель).

При бронхиальной астме или других хронических обструктивных болезнях легких терапию бронходилататорами следует проводить сопутствующий. Иногда может иметь место повышение резистентности дыхательных путей у пациентов с астмой, потому может быть необходимо повысить дозу β-стимуляторив.

Как и другие β-блокатори, бисопролол может повысить как чувствительность к аллергенам, так и тяжесть анафилактических реакций. Лечение адреналином не всегда дает ожидаемый терапевтический эффект.

Пациенты с псориазом или с таким в анамнезе должны принимать β-блокатори(например бисопролол) только после тщательной оценки пользы и рисков.

Пациентам с феохромоцитомой бисопролол нельзя назначать к моменту блокады альфовых рецепторов.

Во время лечения бисопрололом симптомы тиреотоксикоза могут быть замаскированы.

При применении бисопрололу может отмечаться позитивный результат при проведении допинг контроля.

Начало лечения бисопрололом нуждается мониторинга состояния пациента.

Лечения бисопрололом не следует прекращать резко, за исключением крайней необходимости, особенно у пациентов с ишемической болезнью сердца, поскольку это может привести к временному ухудшению состояния сердца.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Бісопролол может повлечь вредное влияние на беременность та/або плод/новорожденного. Обычно блокаторы β-адренорецепторив снижают перфузию плаценты, которая ассоциируется с задержкой роста, внутриматочной смертью, абортами или преждевременными родами. Побочные эффекты(например гипогликемия и брадикардия) могут иметь место в плода и новорожденного. Если лечение блокаторами β-адренорецепторив является необходимым, то желательно применять β1-селективный адреноблокатор.

Бісопролол не следует применять во время беременности без крайней необходимости. Если лечение бисопрололом считается необходимым, следует проверять маточно-плацентарное кровообращение и рост плода. В случае вредных эффектов на беременность или плод следует рассмотреть альтернативное лечение. Следует тщательным образом контролировать состояние новорожденного. Симптомы гипогликемии и брадикардии, как правило, ожидаются в течение первых 3 дней.

Кормление груддю

Неизвестно, или выделяется этот препарат в грудное молоко человека. Поэтому кормление груддю не рекомендуется во время лечения бисопрололом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

В исследовании при участии пациентов с ишемической болезнью сердца бисопролол не влиял на способность управления автомобилем. Однако у некоторых пациентов способность руководить автомобилем или работать со сложными механизмами может нарушиться. Это возможно, в частности, в начале лечения и после изменения дозы препарата, а также в сочетании с алкоголем.

Способ применения и дозы.

Для перорального приложения.

Таблетки препарата Бісопролол КРКА следует принимать утром, можно во время приема еды. Их следует глотать с жидкостью не розжовуючи. При необходимости таблетку можно разделить на уровне дозы.

Дозирование

Артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца(стенокардия)

Рекомендованная доза представляет 5 мг(1 таблетка препарата Бісопролол КРКА по 5 мг) 1 раз в сутки. При нетяжелой степени гипертензии(диастоличний давление до 105 мм рт.ст.) подходит доза 2,5 мг.

При необходимости ежедневную дозу можно увеличить до 10 мг(1 таблетка препарата Бісопролол КРКА по 10 мг) 1 раз в сутки.

Максимальная рекомендованная доза представляет 20 мг 1 раз в сутки.

Корректировки дозы устанавливаются врачом индивидуально в зависимости от частоты пульса и терапевтической пользы.

Бісопролол КРКА следует применять с осторожностью пациентам с гипертензией или ишемической болезнью сердца и болезнями, которые возникают вместе с сердечной недостаточностью.

Пациенты с нарушениями функции почек или печенки

Для пациентов с нарушением функций печенки или почек легкой и средней степени тяжести подбор дозы обычно делать не нужно. Пациентам с тяжелой формой почечной недостаточности(клиренс креатинина менее 20 мл/хв) и пациентам с тяжелой формой печеночной недостаточности доза не должна превышать суточную дозу 10 мг на сутки. Ограничены данные относительно применения бисопрололу пациентам на диализе. Необходимости изменять режим дозирования нет.

Пациенты пожилого возраста не нуждаются корректировки дозы, но дозы 5 мг на день может быть достаточными для некоторых пациентов; для других взрослых дозу можно снизить в случаях тяжелых нарушений функции почек или печенки.

Хроническая сердечная недостаточность

Стандартное лечение хронической сердечной недостаточности включает ингибитор АПФ(или блокатор рецепторов ангиотензина в случае непереносимости ингибиторов АПФ), β-блокатор, диуретики и(в соответствующих случаях) сердечные гликозиды. Пациенты должны иметь стабильное состояние(без острой сердечной недостаточности) в начале лечения бисопрололом.

Терапию должен проводить врач с опытом лечения хронической сердечной недостаточности.

В период титрования и после него могут иметь место временное усиление сердечной недостаточности, гипотензи или брадикардия.

Период титрования

Лечение стабильной хронической сердечной недостаточности бисопрололом нуждается фазы титрования.

Лечение бисопрололом следует начинать постепенно повышая дозу в зависимости от индивидуальной реакции организма :

- 1,25 мг 1 раз в день в течение 1 недели; если хорошо переносится, увеличить к

- 2,5 мг 1 раз в день в течение следующей недели; если хорошо переносится, увеличить к

- 3,75 мг 1 раз в день в течение следующей недели; если хорошо переносится, увеличить к

- 5 мг 1 раз в день в течение 4 следующих недель; если хорошо переносится, увеличить к

- 7,5 мг 1 раз в день в течение 4 следующих недель; если хорошо переносится, увеличить к

- 10 мг 1 раз в день во время поддерживающей терапии.

Бісопролол КРКА не подходит для начального лечения хронической сердечной недостаточности, так как в начале лечения рекомендуются низшие дозы бисопрололу.

Максимальная рекомендованная доза представляет 10 мг 1 раз в день.

В течение периода титрование рекомендуется тщательный мониторинг важных показателей жизнедеятельности(частота сердечных сокращений, артериальное давление) и симптомов сердечной недостаточности. Симптомы могут появиться уже в течение первого дня терапии.

Изменение схемы лечения

Если максимальная рекомендованная доза не переносится хорошо, можно применить постепенное снижение дозы.

В случае временного усиления сердечной недостаточности, гипотензии или брадикардии рекомендуется повторный пересмотр дозирования сопутствующего препарата. Также может быть необходимо временно снизить дозу бисопрололу или приостановить прием. Повторное начало та/або повышение дозы бисопрололу возможно, когда пациент опять достигнет стабильного состояния.

Лечение стабильной хронической сердечной недостаточности бисопрололом обычно является долговременным.

Не следует прекращать лечения резко или изменять рекомендованную дозу без предыдущей консультации с врачом, который назначает препарат, поскольку это может привести к ухудшению состояния пациента. Если нужно приостановить лечение, рекомендуется постепенное снижение дозы, потому что резкое прекращение может привести к острому ухудшению состояния пациента.

Пациенты с нарушениями функции почек или печенки

Нет информации о фармакокинетике бисопрололу у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и с нарушением функции печенки или почек. Поэтому повышение дозы в таких популяциях следует проводить с особенной осторожностью.

Пациенты пожилого возраста не нуждаются корректировки дозы.

Деть

Применение препарата детям противопоказано через недостаточность данных о безопасности и эффективности.

Передозировка

Симптомы

При передозировке(например, ежедневная доза 15 мг вместо 7,5 мг) сообщали о AV- блокаду третьей степени, брадикардию и головокружение. Как правило, самыми частыми проявлениями, которые ожидают при передозировке β-блокаторами, являются брадикардия, гипотензия, бронхоспазм, острая сердечная недостаточность и гипогликемия. Несколько случаев передозировки бисопрололом(максимум 2000 мг) наблюдались у пациентов, которые страдали на гипертензию та/або ишемическую болезнь сердца. У них возникала брадикардия та/або гипотензия; все пациенты выздоровели. Существует большая индивидуальная вариабельнисть чувствительности к однократной высокой дозе бисопрололу; пациенты с сердечной недостаточностью могут быть более чувствительные к препарату. Поэтому лечение следует начинать с постепенного увеличения дозирования(см. раздел "Способ применения и дозы").

Контроль

При передозировке лечения бисопрололом следует прекратить и немедленно проинформировать врача. В зависимости от степени передозировки, следует применить поддерживающее и симптоматическое лечение. Ограниченное количество данных указывает на то, что бисопролол почти не выводится с помощью диализа.

Брадикардия. Введение внутривенно атропина. Если отсутствует адекватная реакция в ответ, можно осторожно ввести изопреналин или другой препарат с позитивным хронотропным эффектом. В исключительных случаях может понадобится трансвенозне введение искусственного водителя ритма.

Гипотензия. Следует вводить внутривенно жидкости и сосудосуживающие препараты. Внутривенное введение глюкагону может быть полезным.

AV блокада(второй или третьей степени). Состояние пациентов следует контролировать и применять инфузии изопреналину или трансвенозне введение кардиостимулятора.

Острое усиление сердечной недостаточности. Внутривенное введение диуретиков, инотропных препаратов, вазодилататорив.

Бронхоспазм. Проведение бронходилататорной терапии, например введение изопреналину, β2-симпатомиметических препаратов та/або аминофилину.

Гипогликемия. Внутривенное введение глюкозы.

Побочные реакции

Нежелательные эффекты за частотой возникновения классифицируют за такими категориями: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100, ≤ 1/10), нечасто(≥ 1/1000, ≤ 1/100), редко(≥ 1/10 000, ≤ 1/1000), очень редко(≤ 1/10 000).

* Касается только пациентов с гипертензией или ишемической болезнью сердца. Эти симптомы главным образом появляются в начале терапии. Они, как правило, легкой степени и обычно исчезают в течение первых 1-2 недель.

В случае возникновения побочных явлений или нежелательных реакций необходимо немедленно проинформировать врача.

Срок пригодности. 3 годы

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке для защиты от действия влаги и света. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблетки в блистере; по 1, 2, 3, 5, 6, 9 или 10 блистеры в картонной коробке.

По 14 таблетки в блистере; по 2, 4 или 6 блистеры в картонной коробке.

По 15 таблетки в блистере; по 2, 4 или 6 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto.

ТАД Фарма ГмбХ/TAD Pharma GmbH.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Хайнц-Лохманн-Штрассе 5, 27472, Куксхавен/Heinz - Lohmann - Straße 5, 27472 Cuxhaven.