Бетаферон®

Регистрационный номер: UA/15287/01/01

Импортёр: Байер АГ
Страна: Германия
Адреса импортёра: Кайзер-Вильгельм-Алее 1, 51373 Леверкузен, Германия

Форма

порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций по 0,3 мг(9,6 млн МО) 1 флакон с порошком в комплекте с растворителем(0,54 % раствор натрия хлорида) по 1,2 мл в предварительно заполненных шприцах и насадкой(адаптером) с иглой, 2 спиртовыми салфетками в упаковке из картона; по 15 упаковки в картонной коробке

Состав

1 мл раствора, готового к применению, содержит 0,25 мг(8,0 миллионы международных единиц(МО)) рекомбинантного интерферона бета- 1b*; 1 флакон с порошком лиофилизированным для приготовления раствора для инъекций содержит 0,3 мг(9,6 млн МО) рекомбинантного интерферона бета- 1b при рассчитанном излишке заполнения 20% * Изготовлено с помощью генно-инженерной технологии из штамма Escherichia coli

Виробники препарату «Бетаферон®»

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ(нерасфасованный продукт, первичная упаковка)
Страна производителя: Германия
Адрес производителя: Биркендорфер Штрассе, 65, 88397, Биберах/Рисс, Германия
Байер АГ(вторичная упаковка, разрешение на выпуск серии)
Страна производителя: Германия
Адрес производителя: Мюллєрштрассе 178, 13353, Берлин, Германия
Внимание:
Данный текст является неофициальным переводом с украинской версии.

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

БЕТАФЕРОН®

(BETAFERON®)

Состав

действующее вещество: интерферон бета- 1b;

1 мл раствора, готового к применению, содержит 0,25 мг(8,0 миллионы международных единиц(МО)) рекомбинантного интерферона бета- 1b*;

1 флакон с порошком лиофилизированным для приготовления раствора для инъекций содержит
0,3 мг(9,6 млн МО) рекомбинантного интерферона бета- 1b при рассчитанном излишке заполнения 20%;

вспомогательные вещества: альбумин человека, маннит(Е 421).

Растворитель: 1,2 мл 0,54 % раствора натрия хлорида.

* Изготовлено с помощью генно-инженерной технологии из штамма Escherichia coli.

Врачебная форма. Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: порошок лиофилизированный белого цвета для приготовления раствора для инъекций и прозрачный растворитель, который не содержит видимых частей.

Фармакотерапевтична группа. Интерфероны. Интерферон бета- 1b.

Код АТХ L03A B08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика

Механизм действия. Интерфероны принадлежат к семье цитокинов, которые являются естественными протеинами. Молекулярная масса интерферонов составляет от 15 000 до 21 000 дальтон. Выделяют три основных класса интерферонов : альфа, бета и гамма. Биологическая активность интерферону-альфа, интерферону-бета и интерферону-гамма определенным образом совпадает, однако имеет отличия. Активность интерферона бета- 1b является видоспецифичной. Принимая во внимание это, наиболее важную фармакологическую информацию об интерфероне бета- 1b получают в исследованиях клеток человека в культурах или в исследованиях при участии человека in vivo.

Интерферон бета- 1b имеет противовирусную и имунорегулюючу активность. Механизм действия интерферона бета- 1b при рассеянном склерозе(РС) окончательно не выяснен. Однако известно, что биологические свойства относительно модифицирования соответствующей реакции на интерферон бета- 1b опосредствуют его взаимодействием со специфическими рецепторами, выявленными на поверхности клеток человека. Связывание интерферона бета- 1b с этими рецепторами индуктирует экспрессию ряды веществ, которые считаются медиаторами биологических эффектов интерферона бета- 1b. Содержимое некоторых из этих веществ определяли в сыворотке и фракциях клеток крови больных, которые лечились интерфероном бета- 1b. Интерферон бета- 1b снижает способность к связыванию и повышает интернализацию и разрушение рецептора интерферона гамма. Кроме того, интерферон бета- 1b повышает супрессорную активность мононуклеарных клеток периферийной крови.

Не проводились никакие отдельные исследования влияния Бетаферону® на сердечно-сосудистую систему, дыхательную систему и функции эндокринных желез.

Клиническая безопасность и эффективность

Рецидивно-ремітивний перебежал РС

Было проведено одно контролируемое клиническое исследование с применением препарата Бетаферон® пациентам с рецидивно-ремитивним ходом РС, которые могли ходить без посторонней помощи(базовые показатели за шкалой EDSS(расширенная шкала оценки состояния инвалидности) от 0 до 5,5). У пациентов, которые получали Бетаферон®, наблюдали снижение частоты(30 %), тяжести клинических обострений и числа госпитализаций в результате заболевания. Кроме этого, наблюдали удлинение периода ремиссии. Отсутствующие даны относительно влияния препарата Бетаферон® на длительность рецидивов или на симптомы в промежутках между рецидивами, также не отмечено существенного влияния на прогресс заболевания при рецидивно-ремитивному ходе РС.

Вторично прогрессирующий ход РС

Были проведены два контролируемых клинических исследования с применением препарата Бетаферон®, в которых участвовали 1657 пациенты со вторично прогрессирующим ходом РС(исходные показатели за шкалой EDSS от 3 до 6,5; то есть пациенты могли самостоятельно ходить).

В ретроспективном метаанализе с учетом данных обоих исследований был выявлен общий терапевтический эффект, который имел статистическую значимость(p=3D0,0076; 8,0 млн МО препарата Бетаферон® в сравнении с применением плацебо).

В обоих исследованиях у пациентов со вторично прогрессирующим ходом РС, которые получали Бетаферон®, наблюдали снижение частоты(30 %) клинических обострений. Отсутствующие даны относительно влияния препарата Бетаферон® на длительность периодов обострений.

Единичное клиническое проявление, которое дает основания подозревать заболевание на РС

Было проведено одно контролируемое клиническое исследование с применением препарата Бетаферон® пациентам с единичным клиническим проявлением и данными магнитно-резонансной томографии(МРТ), которые давали возможность допустить наличие у них РС(по крайней мере два бессимптомных поражения выявлены в Т2-режимі МРТ).

В ходе плацебо-контролируемой фазы на фоне применения препарата Бетаферон® наблюдалось замедление процесса прогресса от первого клинического проявления к клинически достоверному рассеянному склерозу(CDMS) со статистической и клинической значимостью. О стойкости лечебного эффекта также свидетельствует отсрочка времени прогресса к РС по критериям Макдональда.

В ходе анализов подгрупп за исходными факторами были выявлены признаки эффективности влияния на прогресс к развитию клинически достоверного рассеянного склероза во всех подгруппах, которые исследовались.

Отмечена добрая переносимость лечения препаратом Бетаферон®, о чем свидетельствует высокий процент пациентов, которые прошли исследование полностью(93 % в группе, которая получала Бетаферон®). С целью повышения переносимости препарата Бетаферон® проводили титрование доз, в начале терапии применяли нестероидные противовоспалительные препараты. Кроме этого, большинство пациентов на протяжении исследования пользовались шприцем для самостоятельного введения препарата.

В открытой фазе дальнейшего наблюдения отмечено сохранение терапевтического эффекта относительно перехода в CDMS через 3 и 5 годы, даже невзирая на тот факт, что для большинства пациентов из плацебо-группы терапия препаратом Бетаферон® была начата только со второго года.

Рецидивно-ремітивний перебежал РС, вторично прогрессирующий ход РС и единичное клиническое проявление, которое дает основания подозревать заболевание на РС

Во всех исследованиях РС Бетаферон® показал свою эффективность относительно снижения активности заболевания(острого воспаления центральной нервной системы и временных изменений в тканях), о чем свидетельствуют данные МРТ. Теперь окончательно не выясненная связь между активностью РС по результатам МРТ и клиническими результатами.

Данные доклинических исследований

Не проводилось исследований острой токсичности.

Поскольку грызуны не дают реакции на человеческий интерферон бета- 1b, оценка риска основывалась на исследованиях с многократным введением препарата, которые проводились на макаках-резус. Наблюдалась транзиторная гипертермия, а также значительный транзиторный рост уровня лимфоцитов и значительное транзиторное снижение количества тромбоцитов и сегментоядерних нейтрофилов.

Долговременные доклинические исследования не проводились. Результаты исследований репродуктивной функции, проведенные на макаках-резус, указывают на токсичность для матери и повышения частоты выкидышей, которая отображается в показателях пренатальной смертности. У животных, которые родились, не наблюдалось никаких врожденных пороков. Исследования относительно фертильности не проводились. Не наблюдалось ни одного влияния на эстральный цикл обезьян. Учитывая опыт применения других интерферонов, существует вероятность нарушения фертильности у лиц мужского и женского пола.

Результаты проведенного исследования генотоксичности(тест Еймса) не указывают на существование мутагенного действия. Исследований канцерогенности не проводилось. Результаты теста трансформации клеток in vitro не указывают на канцерогенное действие.

Фармакокинетика

У пациентов и добровольцев проводили мониторинг уровня препарата Бетаферон® в сыворотке крови путем неспецифического биоанализа. После подкожного приложения 0,5 мг(16,0 млн МО) интерферона бета- 1b максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 1-8 часы после введения и складывает около 40 МО/мл. По данным разных исследований средний клиренс и период полувыведения из сыворотки крови в фазе распределения представляют соответственно не больше 30 мл/хв- 1/кг- 1 и 5 часы.

Применение препарата Бетаферон® через день не предопределяет повышения уровня препарата в сыворотке, а его фармакокинетика в течение курса терапии не изменяется.

Абсолютная биодоступность интерферона бета- 1b при подкожном введении равнялась приблизительно 50 %.

Клинические характеристики

Показание

· Единичное клиническое проявление демиелинизации, которая сопровождается выраженным воспалительным процессом, тяжесть которого оправдывает назначение кортикостероидов внутривенно, при условии исключения альтернативных диагнозов и если установлено, что такие пациенты имеют высокий риск развития клинически достоверного рассеянного склероза.

· Рецидивно-ремітивний ход рассеянного склероза при наличии в анамнезе двух или больше обострения в течение последних двух лет.

· Вторично прогрессирующий ход рассеянного склероза с активным течением заболевания, которое характеризуется обострениями.

Противопоказание

· Начало терапии в течение беременности(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

· Повышенная чувствительность в анамнезе к естественному или рекомбинантному интерферону бета, альбумину человека или к любому из вспомогательных веществ.

· Имеющаяся тяжелая депрессия та/або суицидальни настроения(см. разделы "Особенности применения", "Побочные реакции").

· Заболевание печенки в стадии декомпенсации(см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", "Побочные реакции").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Специальных исследований взаимодействия препарата Бетаферон® с другими лекарственными средствами не проводилось.

Влияние препарата Бетаферон® на метаболизм лекарственных средств у больных из РС(при применении препарата в дозе 250 мкг(8,0 млн МО) через день) неизвестно. Во время применения препарата Бетаферон® кортикостероиды и адренокортикотропный гормон, что назначались на период до 28 дней при лечении обострений, переносятся хорошо.

Применение препарата Бетаферон® одновременно с другими иммуномодуляторами, кроме кортикостероидов или адренокортикотропного гормона, не рекомендуется из-за отсутствия клинического опыта.

Интерфероны снижают активность печеночных цитохром P450- зависимых ферментов у человека и животных. Особенную осторожность следует соблюдать при применении препарату Бетаферон® в комбинации с лекарственными средствами, которые имеют узкий терапевтический индекс и клиренс которых в значительной степени зависит от печеночной системы цитохрома P450, например с противоэпилептическими средствами. Также следует соблюдать осторожность при одновременном применении любых препаратов, которые влияют на систему гемопоэза.

Исследований взаимодействия препарата с противоэпилептическими средствами не проводили.

Особенности применения

Расстройства иммунной системы

Применение цитокинов у больных с моноклональной гаммапатиею сопровождалось развитием синдрома системного повышения проницаемости капилляров с шокоподобными симптомами и летальным следствием.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта

В одиночных случаях во время терапии препаратом Бетаферон® наблюдался панкреатит, который часто сопровождался гипертриглицеридемией.

Неврологические расстройства

Бетаферон® следует применять с осторожностью пациентам с депрессивными расстройствами в настоящее время или в анамнезе, в том числе больным с суицидальними мыслями в анамнезе(см. раздел "Противопоказания"). Известно, что частота развития депрессии и суицидальних настроений растет в популяции больных на РС в связи с применением интерферона. Больных, которые получают препарат Бетаферон®, нужно информировать о необходимости немедленно сообщать о любых симптомах депрессии та/або суицидальних мыслей своему врачу. Больные с признаками депрессии во время терапии препаратом Бетаферон® должны состоять под тщательным надзором и при необходимости получить соответствующее лечение. Можно рассмотреть вопрос об отмене терапии препаратом Бетаферон® (см. разделы "Противопоказания", "Побочные реакции").

Следует с осторожностью применять Бетаферон® пациентам с эпилептическими нападениями в анамнезе и больным, которые получают терапию противоэпилептическими средствами, в том числе в случаях, когда не удается обеспечить надлежащий контроль эпилепсии с помощью отмеченных средств(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", "Побочные реакции").

Этот препарат содержит человеческий альбумин и потому существует потенциальный риск передачи вирусных заболеваний. Нельзя исключать риск передачи болезни Кройцфельдта-Якоба.

Лабораторные показатели

Пациентам с заболеванием щитовидной железы в анамнезе рекомендуется регулярно проверять функцию щитовидной железы, в иных случаях - за клиническими показаниями.

Кроме стандартных лабораторных анализов, которые назначаются при обследованиях пациентов из РС, к началу терапии препаратом Бетаферон®, регулярно после ее начала и впоследствии время от времени при отсутствии клинических симптомов рекомендуется проводить развернутый анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы, количества тромбоцитов, биохимический анализ крови, в т.о. определение показателей функции печенки, например АСТ(СГОТ), АЛТ(СГПТ) и γ-ГТ.

При лечении пациентов с анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией(отдельно или в сочетании с другими расстройствами) может возникнуть потребность в более тщательном мониторинге развернутого анализа крови, включая определение количества лейкоцитов и тромбоцитов. Следует обеспечить тщательный надзор за пациентами с нейтропенией через возможность развития лихорадки или инфекции. Сообщали о случаях тромбоцитопении со значительным снижением количества тромбоцитов.

Нарушение функции печенки и желчевыводящих путей

В ходе клинических исследований у пациентов, которые получали лечение препаратом Бетаферон®, часто наблюдалось бессимптомное повышение активности печеночных трансаминаз, у большинства случаев - легкой степени и транзиторное по природе.

Во время применения препарата Бетаферон®, как и других бета-интерферонов, в одиночных случаях сообщалось о поражении печенки тяжелой степени, включая печеночную недостаточность. Наиболее серьезные случаи часто наблюдались при одновременном применении других препаратов или веществ, которые ассоциируются с развитием гепатотоксичности, или при наличии у пациента сопутствующих состояний или заболеваний(например злокачественных опухолей с метастазами, тяжелых инфекционных заболеваний или сепсиса, алкогольной зависимости).

Необходимо тщательным образом наблюдать за появлением признаков поражения печенки. При повышенной активности печеночных трансаминаз рекомендуется назначить тщательный мониторинг и обследование пациента. При значительном повышении активности печеночных ферментов или при сочетании такого повышения с клиническими симптомами, такими как желтуха, следует рассмотреть вопрос о целесообразности отмены препарата Бетаферон®. При отсутствии клинических признаков поражения печенки после нормализации уровня печеночных ферментов возможно повторное назначение терапии при соответствующем наблюдении за функциями печенки.

Расстройства со стороны почек и мочевыводящих путей

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью бета-интерферон применяют с осторожностью и с обеспечением тщательного мониторинга состояния таких больных.

Нефротичний синдром

Во время лечения препаратами бета-интерферону сообщалось о случаях развития нефротичного синдрома в результате разных видов нефропатии, в том числе колапсуючеи формы фокально-сегментарного гломерулосклерозу(ФСГС), липоидного нефроза(ЛН), мембранозно-пролиферативного гломерулонефрита(МПГН) и мембранозной гломерулопатии(МГП). Упомянутые патологические состояния отмечались в разное время применения препарата и могут развиваться через несколько лет после начала лечения бета-интерфероном. Рекомендуется проводить периодический мониторинг с целью выявления ранних симптомов заболевания, таких как отеки, протеинурия и нарушение функции почек, особенно у пациентов с высоким риском развития почечной недостаточности. Необходимое немедленное лечение нефротичного синдрома и решение вопроса о прекращении терапии препаратом Бетаферон®.

Расстройства сердечно-сосудистой системы

Бетаферон® следует применять с осторожностью пациентам с заболеваниями сердца в анамнезе, такими как застойная сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца или аритмии. Такие пациенты нуждаются мониторинга относительно выявления у них ухудшения течения заболеваний сердца, в частности это касается начального периода лечения препаратом Бетаферон®.

Невзирая на то, что Бетаферон® не обнаруживает ни одной прямой токсичного действия на сердце, симптомы гриппоподобного синдрома, ассоциируемого с применением бета-интерферонов, могут вызывать определенную нагрузку у пациентов с существующими серьезными сердечными заболеваниями. В постмаркетинговый период случаи ухудшения основной сердечной патологии, связанные с началом терапии препаратом Бетаферон®, у пациентов с тяжелыми болезнями сердца в анамнезе регистрировались очень редко.

Сообщалось об одиночных случаях кардиомиопатии. В случае, если во время лечения препаратом Бетаферон® развивается кардиомиопатия и допускается, что это связано с применением препарата, то лечение препаратом Бетаферон® следует прекратить.

Тромботична микроангиопатия(TMA)

Во время лечения бета-интерферонами сообщалось о случаях развития тромботичной микроангиопатии, в том числе с летальным следствием, что проявлялась в виде тромботичной тромбоцитопенической пурпури(ТПП) и гемолітико-уремічного синдрома(ГУС). Подобные явления отмечали в разное время применение препарата, а период к их возникновению может занимать от нескольких недель до несколько лет после начала терапии бета-интерфероном. К ранним клиническим признакам заболевания принадлежат тромбоцитопения, новые эпизоды артериальной гипертензии, лихорадка, расстройства со стороны центральной нервной системы(например спутывание сознания, парез) и нарушения функции почек. Данные лабораторных исследований, которые могут свидетельствовать о наличии ТМА, включают снижение количества тромбоцитов, повышения уровня лактатдегидрогенази(ЛДГ) в сыворотке крови в результате гемолитической анемии и присутствие шизоцитив(фрагменты эритроцитов) в мазках крови. Соответственно, при выявлении клинических признаков ТМА рекомендуется дополнительно проверить количество тромбоцитов в крови, уровень ЛДГ, мазки крови и функцию почек. В случае подтверждения диагноза ТМА необходимо немедленно провести лечение(с учетом возможности плазмафереза) и сразу отменить терапию препаратом Бетаферон®.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Могут наблюдаться серьезные реакции гиперчувствительности(одиночные, однако в острой и тяжелой форме, такие как бронхоспазм, анафилаксия и крапивница). Если наблюдаются указанные реакции, следует отменить Бетаферон® и начать соответствующее лечение.

У пациентов, которые получали лечение препаратом Бетаферон®, наблюдались случаи некроза в месте инъекции(см. раздел "Побочные реакции"). Размер некроза может быть значительным и распространяться на мышечные фасции, а также на жировую ткань и вследствие этого приводить к образованию рубцов. В некоторых случаях необходимое удаление отмерших участков, реже - пересадка кожи. Процесс заживления при этом может длиться до 6 месяцев.

При появлении признаков повреждения целостности кожи, которая может сопровождаться отеком или выделением жидкости из места инъекции, пациенту рекомендуется обратиться к врачу перед продолжением инъекций препарата Бетаферон®.

При возникновении многочисленных поражений лечения препаратом Бетаферон® следует прекратить к полному заживлению поврежденных участков. При наличии одного поражения применения препарата Бетаферон® можно продолжать при условии, что некроз не является слишком распространенным, поскольку у некоторых пациентов во время лечения препаратом Бетаферон® наблюдалось заживление пораженных некрозом участков в месте инъекции.

С целью снижения риска развития некроза в месте введения больным следует рекомендовать:

- придерживаться правил асептики при инъекции

- каждый раз изменять место инъекции.

Частота возникновения реакций в месте инъекции может быть снижена благодаря применению инжектомату. Во время базового исследования у пациентов с единичным клиническим проявлением, которое дает основания подозревать заболевание на РС, в большинстве случаев применялись инжектомати. В ходе этого исследования отмечены меньше случаи развития некроза и других реакций в месте введения, чем во время других базовых исследований.

Периодически следует контролировать правильность самостоятельного выполнения инъекций, особенно в случае возникновения местных реакций.

Иммуногенность

При применении всех протеинов с терапевтическими свойствами существуют потенциальные возможности для развития иммуногенности. В ходе контролируемых клинических исследований каждые 3 месяцы проводили отбор проб сыворотки крови с целью отслеживания появления антител к препарату Бетаферон®. В ходе разных контролируемых клинических исследований при участии больных на рецидивно-ремитивний перебежал РС и вторично прогрессирующий ход РС в
23-41 % пациента в сыворотке крови обнаруживали нейтрализующие антитела к интерферону бета- 1b, что подтверждалось по крайней мере двумя позитивными результатами дальнейших лабораторных тестов. Из этих пациентов в 43-55 % больные в ходе дальнейшего периода наблюдения в соответствующем исследовании были выявлены стабильное отсутствие антител(по результатам двух последовательных негативных результатов тестов).

В упомянутых исследованиях развитие нейтрализующей активности связывалось со снижением клинической эффективности только относительно возникновения рецидивов. Данные некоторых анализов дают возможность допустить, что этот эффект может быть выраженнее у пациентов с высшими титрами нейтрализующей активности.

В ходе исследования при участии пациентов с единичным клиническим проявлением, которое дает основания подозревать заболевание на РС, при измерении 1 раз на 6 месяцы нейтрализующая активность наблюдалась по крайней мере одноразово у 32 % (89) пациентов, которые получали Бетаферон®, из которых в 60 % (53) в течение 5-летнего периода статус относительно антител опять становился негативным(исходя из результатов последней оценки). На протяжении этого времени развитие нейтрализующей активности ассоциировалось с существенным увеличением новых активных поражений и объемов участков поражений в Т2-режимі МРТ. Однако маловероятно, что этот факт связан со снижением клинической эффективности(что касается времени до наступления клинически достоверного рассеянного склероза(CDMS), времени до подтверждения прогресса за шкалой EDSS и частоты рецидивов).

С развитием нейтрализующей активности не связывалось появление новых нежелательных явлений.

В исследованиях in vitro было установлено, что Бетаферон® дает перекрестную реакцию с натуральным интерфероном бета. Однако исследования in vivo по этому поводу не проводили и клиническая значимость этого факта неизвестна.

Существуют одиночные и неубедительные свидетельства о пациентах, в которых развилась нейтрализующая активность и которые получили терапию препаратом Бетаферон®.

Решение относительно продолжения или прекращения лечения следует принимать с учетом всех аспектов состояния пациента, а не только данных относительно нейтрализующей активности.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Информация относительно применения препарата Бетаферон® во время беременности ограничена. Имеющиеся данные свидетельствуют о возможности повышения риска спонтанного выкидыша. Противопоказано начинать лечение во время беременности(см. раздел "Противопоказания").

Женщины репродуктивного возраста. Женщины репродуктивного возраста при лечении этим препаратом должны принимать надежные контрацептивные меры. При возникновении беременности во время лечения препаратом Бетаферон® или планировании беременности пациентку следует поинформировать о потенциальной опасности и рассмотреть возможность прекращения лечения(см. раздел "Фармакологические свойства"). Пациенткам, которые имели высокую частоту рецидивов к началу лечения, в случае беременности необходимо взвесить соотношение риска развития тяжелых рецидивов потом отмены препарата Бетаферон® и возможного повышения вероятности спонтанного выкидыша.

Кормление груддю. Неизвестно, или выделяется интерферон бета- 1b с грудным молоком. Принимая во внимание потенциальную возможность развития серьезных реакций у младенцев, которые находятся на грудном выкармливании, необходимо принять решение относительно прекращения кормления груддю или отмены терапии препаратом Бетаферон®.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние препарата Бетаферон® на способность руководить автомобилем и работать с другими механизмами не исследовался.

Побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, которые ассоциируются с применением препарата Бетаферон®, могут влиять на способность руководить автомобилем и работать с другими механизмами у пациентов, которые имеют склонность к возникновению таких побочных эффектов.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Бетаферон® следует начинать под надзором врача, который имеет опыт лечения РС.

Дозирование

Взрослые

Рекомендованy дозy препарата Бетаферон® 0,25 мг(8 миллионы МО), что содержится в 1 мл раствора, готового к применению, вводят подкожно через день.

Обычно в начале лечения рекомендуется титровать дозу.

Лечение следует начинать с дозы 0,0625 мг(0,25 мл), что вводится подкожно через день, и постепенно увеличивать до 0,25 мг(1,0 мл) через день. Период титрования может быть изменен в случае появления существенных нежелательных реакций. Для обеспечения необходимой эффективности должна быть достигнутая доза 0,25 мг(1,0 мл) 1 раз на 2 дни.

Таблица 1

Схема титрования дозы*

День проведения инъекции

Доза

Объем

1,3,5

0,0625 мг

0,25 мл

7,9,11

0,125 мг

0,5 мл

13, 15, 17

0,1875 мг

0,75 мл

19, 21, 23 и дальше

0,25 мг

1,0 мл

* Период титрования можно изменять в случае появления существенных нежелательных реакций.

Оптимальная доза окончательно еще не определена.

До этого времени неизвестно, как долго пациент должен лечиться. Есть результаты клинических исследований, в которых длительность лечения пациентов из рецидивно-ремитивним РС и вторично прогрессирующим РС достигала 5 и 3 годов соответственно. При рецидивно-ремитивний форме РС препарат продемонстрировал эффективность относительно лечения в течение первых 2 годов. Имеются данные относительно дополнительных 3 годов терапии отвечают стойкой эффективности препарата Бетаферон®, выявленной в течение периода лечения в целом.

У пациентов с единичным клиническим проявлением, которое дает основания подозревать заболевание РС, отмечено существенное замедление процесса прогресса к клинически достоверного РС на протяжении пятилетнего периода.

Не рекомендуется проводить лечения препаратом пациентов с рецидивно-ремитивним ходом РС, в которых случилось менее 2 рецидивов за последние 2 годы, и у больных из вторично прогрессирующим РС, в которых не отмечалось активного течения заболевания в течение последних 2 годов.

В случае отсутствия ответа на лечение, например, при стойком прогрессе по результатам шкалы EDSS в течение 6 месяцев или если невзирая на терапию препаратом Бетаферон® необходимо провести по крайней мере 3 курсы лечения адренокортикотропным гормоном(АКТГ) или кортикостероидами на протяжении одного года, лечение препаратом Бетаферон® следует прекратить.

Способ применения.

Для подкожных инъекций.

Приготовление инъекционного раствора

Для растворения лиофилизированного интерферона бета- 1b для инъекций используют предварительно заполненные шприцы с растворителем, которые поставляются в комплекте, и иглу, чтобы ввести 1,2 мл растворителя(раствор натрия хлорида, 5,4 мг/мл(объемная масса 0,54 %)) в флакон с препаратом Бетаферон®. Порошок должен раствориться полностью без стряхивания.

После растворения набирают 1,0 мл раствора из флакона в шприц для введения 0,25 мг препарата Бетаферон®.

Проверка раствора перед использованием

Перед использованием следует внимательно осмотреть готовый раствор препарата. Это должно быть раствор от бесцветного к свитло-жовтого цвету, слегка опалесцентний или опалесцентний. При наличии видимых включений или изменения цвета раствора его нельзя использовать.

Утилизация

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы нужно утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Деть

Информация относительно применения препарата Бетаферон® детям до 12 лет отсутствует, потому не следует применять препарат этой группе пациентов.

Официальные клинические или фармакокинетични исследования при участии детей не проводили. Однако ограниченные опубликованные данные дают возможность допустить, что препарат Бетаферон® при его приложении детям в возрасте от 12 до 16 лет в дозе 8,0 млн МО подкожно через день будет иметь такой же профиль безопасности, как и у взрослых.

Передозировка

Применение интерферона бета- 1b не сопровождалось серьезными побочными эффектами, которые ставят под угрозу жизненно важные функции взрослых онкологических пациентов при индивидуальных дозах до 5,5 мг(176 миллионы МО) внутривенно 3 разы на неделю.

Побочные реакции

В начале лечения побочные реакции наблюдаются достаточно часто, но во время дальнейшего лечения их частота, как правило, уменьшается. К самым распространенным отмеченным побочным реакциям принадлежат гриппоподобный симптомокомплекс(лихорадка, озноб, артралгия, плохое самочувствие, потливость, головная боль или миалгия), что преимущественно предопределены фармакологическим действием лекарственного средства, и реакции в месте инъекций. Часто после введения препарата Бетаферон® возникали реакции в месте инъекций. Гиперемия, припухлость, изменение цвета кожи, воспаления, боль, гиперчувствительность, некроз и неспецифические реакции в значительной степени ассоциируются с применением препарата Бетаферон® в дозе 0,25 мг(8,0 млн МО).

Для улучшения переносимости, обычно в начале лечения рекомендуется титровать дозу(см. раздел "Способ применения и дозы"). Симптомы, подобные гриппу, можно минимизировать путем введения нестероидных противовоспалительных препаратов.

Частоту возникновения реакций в месте инъекции можно снизить благодаря применению инжектомату.

Представлен ниже перечень побочных реакций составлено на основе результатов клинических исследований(таблица 2, побочные реакции и отклонения лабораторных показателей от нормативных значений) и данных постмаркетингового (таблица 3, где частота определена на основе обобщенных клинических данных (очень частые ≥1/10, частые ≥1/100 - <1/10, нечастые ≥ 1/1 000 - < 1/100, одиночные ≥1/10 000 - <1/1 000, редкие < 1/10 000) применение препарата Бетаферон®. Опыт применения препарата Бетаферон® пациентам из РС являются ограниченными, соответственно, побочные реакции, которые возникают очень редко, могли не наблюдаться вообще.

Таблица 2

Побочные реакции и отклонения лабораторных показателей, которые встречались с частотой 10 %, и соответствующее количество в процентах для группы плацебо; побочные реакции, которые имеют существенную связь с применением препарата < 10 %, выходя из данных клинических исследований.

Побочные реакции и отклонения лабораторных показателей за классами систем органов

Единичное клиническое проявление, которое дает основания подозревать заболевание РС(BENEFIT)#

Вторично прогрессирующий ход РС(Европейское исследование)

Вторично прогрессирующий ход РС(Северо-американское исследование)

Рецидивно-ремітивний перебежал РС

Бетаферон®

0,25 мг(плацебо)

n=3D292 (n=3D176)

Бетаферон®

0,25 мг(плацебо)

n=3D360 (n=3D358)

Бетаферон®

0,25 мг(плацебо)

n=3D317 (n=3D308)

Бетаферон®

0,25 мг(плацебо)

n=3D124 (n=3D123)

Инфекции и инвазия

Инфекции

6% (3%)

13% (11%)

11% (10%)

14% (13%)

Абсцесс

0% (1%)

4% (2%)

4% (5%)

1% (6%)

Со стороны крови и лимфатической системы

Снижение количества лимфоцитов(<1500/мм³) ´ L °

79% (45%)

53% (28%)

88% (68%)

82% (67%)

Снижение абсолютного числа нейтрофилов(<1500/мм³) ´ L * °

11% (2%)

18% (5%)

4% (10%)

18% (5%)

Снижение количества лейкоцитов крови

(< 3000/мм³) ´ L * °

11% (2%)

13% (4%)

13% (4%)

16% (4%)

Лимфаденопатия

1% (1%)

3% (1%)

11% (5%)

14% (11%)

Расстройства питания и обмена веществ

Снижение уровня глюкозы в крови(<55 мг/дл) ´

3% (5%)

27% (27%)

5% (3%)

15 % (13%)

Психические расстройства

Депрессия

10% (11%)

24% (31%)

44% (41%)

25% (24%)

Беспокойство

3% (5%)

6% (5%)

10% (11%)

15% (13%)

Со стороны нервной системы

Головная боль L

27% (17%)

47% (41%)

55% (46%)

84% (77%)

Головокружение

3% (4%)

14% (14%)

28% (26%)

35% (28%)

Бессонница

8% (4%)

12% (8%)

26% (25%)

31% (33%)

Мигрень

2% (2%)

4% (3%)

5% (4%)

12% (7%)

Парестезия

16% (17%)

35% (39%)

40% (43%)

19% (21%)

Со стороны органов зрения

Конъюнктивит

1% (1%)

2% (3%)

6% (6%)

12% (10%)

Расстройства зрения L

3% (1%)

11% (15%)

11% (11%)

7% (4%)

Со стороны органов слуха и равновесия

Ушная боль

0% (1%)

<1% (1%)

6% (8%)

16% (15%)

Со стороны сердца

Ускоренное сердцебиение*

1% (1%)

2% (3%)

5% (2%)

8% (2%)

Со стороны сосудов

Вазодилатация

0% (0%)

6% (4%)

13% (8%)

18% (17%)

Артериальная гипертензия°

2% (0%)

4% (2%)

9% (8%)

7% (2%)

Респираторные расстройства, патология органов средостения и грудной клетки

Инфекции верхних дыхательных путей

18% (19%)

3% (2%)

Синусит

4% (6%)

6% (6%)

16% (18%)

36% (26%)

Усиление кашля

2% (2%)

5% (10%)

11% (15%)

31% (23%)

Одышка*

0% (0%)

3% (2%)

8% (6%)

8% (2%)

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея

4% (2%)

7% (10%)

21% (19%)

35% (29%)

Запор

1% (1%)

12% (12%)

22% (24%)

24% (18%)

Тошнота

3% (4%)

13% (13%)

32% (30%)

48% (49%)

Блюет L

5% (1%)

4% (6%)

10% (12%)

21% (19%)

Боль в животе°

5% (3%)

11% (6%)

18% (16%)

32% (24%)

Со стороны печенки и желчевыводящих путей

Повышение уровня аланинаминотрансферази(СГПТ > 5 разы относительно исходного уровня) ´ L * °

18% (5%)

14% (5%)

4% (2%)

19% (6%)

Повышение уровня аспартатаминотрансферази(СГОТ > 5 разы относительно исходного уровня) ´ L * °

6% (1%)

4% (1%)

2% (1%)

4% (0%)

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Воспаление кожи

1% (0%)

4% (4%)

19% (17%)

6% (8%)

Сыпь L °

11% (3%)

20% (12%)

26% (20%)

27% (32%)

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканей

Гипертонус°

2% (1%)

41% (31%)

57% (57%)

26% (24%)

Mіалгія * °

8% (8%)

23% (9%)

19% (29%)

44% (28%)

Mіастенія

2% (2%)

39% (40%)

57% (60%)

13% (10%)

Боль в спине

10% (7%)

26% (24%)

31% (32%)

36% (37%)

Боль в конечностях

6% (3%)

14% (12%)

0% (0%)

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Задержка мочеиспускания

1% (1%)

4% (6%)

15% (13%)

Наличие белка в моче(> 1+)´

25% (26%)

14% (11%)

5% (5%)

5% (3%)

Частое мочеиспускание

1% (1%)

6% (5%)

12% (11%)

3% (5%)

Недержание мочи

1% (1%)

8% (15%)

20% (19%)

2% (1%)

Императивные позывы к мочеиспусканию

1% (1%)

8% (7%)

21% (17%)

4% (2%)

Со стороны половых органов и молочных желез

Дисменорея

2% (0%)

<1% (<1%)

6% (5%)

18% (11%)

Менструальные расстройства *

1% (2%)

9% (13%)

10% (8%)

17% (8%)

Метрорагія

2% (0%)

12% (6%)

10% (10%)

15% (8%)

Импотенция

1% (0%)

7% (4%)

10% (11%)

2% (1%)

Общие расстройства и осложнения в месте введения

Реакции в месте инъекции(разного типа) L * ° §

52% (11%)

78% (20%)

89% (37%)

85% (37%)

Некроз в месте инъекции * °

1% (0%)

5% (0%)

6% (0%)

5% (0%)

Гриппоподобные симптомы & L *°

44% (18%)

61% (40%)

43% (33%)

52% (48%)

Лихорадка L * °

13% (5%)

40% (13%)

29% (24%)

59% (41%)

Боль

4% (4%)

31% (25%)

59% (59%)

52% (48%)

Боль в грудной клетке °

1% (0%)

5% (4%)

15% (8%)

15% (15%)

Периферические отеки

0% (0%)

7% (7%)

21% (18%)

7% (8%)

Астения *

22% (17%)

63% (58%)

64% (58%)

49% (35%)

Озноб L * °

5% (1%)

23% (7%)

22% (12%)

46% (19%)

Потливость *

2% (1%)

6% (6%)

10% (10%)

23% (11%)

Плохое самочувствие *

0% (1%)

8% (5%)

6% (2%)

15% (3%)

´ Отклонение лабораторных показателей от нормы.

L Достоверно связаны с лечением препаратом Бетаферон® у пациентов с единичным клиническим проявлением, которое дает основания подозревать заболевание РС, p < 0,05.

* Достоверно связаны с лечением препаратом Бетаферон® у пациентов с рецидивно-ремитивним ходом РС, p < 0,05.

° Достоверно связаны с лечением препаратом Бетаферон® у пациентов со вторично прогрессирующим ходом РС, p < 0,05.

§ Реакции в месте инъекции(разного типа) включают все побочные реакции, которые развиваются в месте введения препарата, в частности кровоизлияния в месте инъекции, повышенная чувствительность в участке инъекции, воспаления места инъекции, припухлость в месте инъекции, некроз в месте инъекции, боль в участке инъекции, реакции в месте введения, отек в месте инъекции и атрофия места инъекции.

& Под гриппоподобным симптомокомплексом имеют в виду гриппоподобный синдром та/або комбинацию из по крайней мере двух из таких побочных реакций: лихорадка, озноб, миалгия, плохое самочувствие, потливость.

# Во время проспективного исследования BENEFIT не отмечено никаких изменений известного профиля риска препарата Бетаферон®.

Для описания определенной реакции и связанных с ней состояний применен наиболее приемлемый термин классификации MedDRA.

Таблица 3

Нежелательные реакции, выявленные во время постмаркетингового наблюдения(частота, где известно, определенная на основе обобщенных данных клинических исследований, N=3D 1093)

Частота

Классы систем органов

Очень частые

Частые

Нечастые

Одиночные

Частота неизвестна

Со стороны кровеносной и лимфатич-ной систем

анемия

тромбоцито-пения

тромботична микроангиопатия, в том числе тромботична тромбоцито-пенична пурпура/гемолі-тико-уремічний синдром3

Со стороны иммунной системы

анафилактические реакции

синдром повышенной проницаемости капилляров при моноклональ-ний гаммапатії2

Со стороны эндокринной системы

гипотиреоз

гипертиреоз, расстройства щитовидной железы

Метаболические и алиментарные нарушения

увеличение массы тела, уменьшения массы тела

повышение уровня тригліцери-дів в крови

анорексія2

Психические нарушения

сплута-нисть сознанию

попытка самоубийства(см. раздел "Особли-вості застосуван-ня"), эмоциональная лабильность

Со стороны нервной системы

нарушение координации

судороги

Со стороны сердца

тахикардия

кардіоміопатія2

Респираторные расстройства, патология органов средостения и грудной клетки

бронхоспазм2

Со стороны желудочно-кишечного тракта

панкреатит

Со стороны гепато-біліарної системы

пидвищен-ня уровня билирубина в крови повышение уровня гамма-глутамил-трансфера-зи, гепатит поражение печенки(в том числе гепатит), печеночная недостаточность

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

кропивъян-ка, зуд, аллопеция

изменение цвета кожи

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

артралгия

червонй волчанка, индуктируемая применением лекарственного средства

Со стороны почек и сечевивид-них путей

нефротич-ний синдром, гломеруло-склероз (см. раздел "Особливос-ті застосу-вання") 2

Со стороны репродук-тивной системы и молочных желез

меноррагия

1 Частота, определенные на основе объединенных данных клинических исследований(очень частые ≥1/10, частые ≥1/100 дo <1/10, нечастые ≥1/1000 дo < 1/100, одиночные ≥1/10 000 дo <1/1 000, редкие < 1/10 000).

2 Побочные реакции, зарегистрированные только в течение постмаркетингового наблюдения.

3 Препараты класса бета-интерферону(см. раздел "Особенности применения").

Для описания определенной реакции и связанных с ней состояний применяли наиболее приемлемые термины MedDRA.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важными. Они дают возможность проводить непрерывный мониторинг соотношения польза/риск относительно препарата. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок пригодности

Лиофилизат - 24 месяцы.

Растворитель - 36 месяцы.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Не замораживать.

После приготовления раствор хранить при температуре 2-8°C не больше 3 часов.

Несовместимость

Не следует смешивать это лекарственное средство с другими препаратами, кроме растворителя, который поставляется в комплекте(см. раздел "Способ применения и дозы").

При использовании инжектомату см. инструкцию для применения инжектомату.

Упаковка

По 0,3 мг(9,6 млн МО) порошка лиофилизированного в флаконах в комплекте с растворителем по 1,2 мл в предварительно заполненных шприцах и насадкой(адаптером) с иглой, 2 спиртовыми салфетками в упаковке из картона. По 15 упаковки в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Байер АГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Мюллєрштрассе 178, 13353, Берлин, Германия.

Другие медикаменты этого же производителя

ДЖАЗ ПЛЮС — UA/12143/01/01

Форма: таблетки, покрытые оболочкой, № 28: по 24 таблетки розового цвета и по 4 таблетки светло-оранжевого цвета в блистере, по 1 блистеру в картонной пачке

ДЖАЗ — UA/5468/01/01

Форма: таблетки, покрытые оболочкой, по 28 таблетки(24 таблетки светло-розового + 4 таблетки(плацебо) белого цвета) в блистере с самоприклеивающейся лентой; по 1 блистеру в картонной пачке

УРОГРАФИН — UA/3678/01/02

Форма: раствор для инъекций 76 %; по 20 мл в ампуле; по 10 ампулы в картонной коробке

АЙЛИЯ® — UA/12600/01/01

Форма: раствор для инъекций, 40 мг/мл, по 0,165 мл в предварительно заповнененому шприце; по 1 шприцу(запаянному в блистер) в картонной упаковке. по 0,278 мл в стеклянном флаконе; по 1 флакону с фильтровальной иглой 18 G в картонной упаковке

АДЕМПАС® — UA/14101/01/03

Форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 1,0 мг № 42: по 21 таблетке в блистере; по 2 блистеры в картонной пачке; № 84: по 21 таблетке в блистере; по 4 блистеры в картонной пачке