Янумет

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Янумет

(Janumet®)

Состав

действующие вещества: ситаглиптин, метформину гидрохлорид;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит ситаглиптину фосфату моногидрату эквивалентно 50 мг ситаглиптину и 500 мг или 850 мг, или 1000 мг метформину гидрохлорида;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон, натрию лаурилсульфат, натрию стеарилфумарат;

оболочка таблетки : краситель Опадрай II 85F94203 розовый(таблетки 50 мг/500 мг) или Опадрай II 85F94182 розовый(таблетки 50 мг/850 мг), или Опадрай II 85F15464 красный(таблетки 50 мг/1000 мг);

состав красителя : спирт поливиниловий, титану диоксид(Е 171), полиетиленгликоль 3350, тальк, железа оксид черный(Е 172), железа оксид красен(Е 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 50/500 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-розового цвета с гравированием "575" с одной стороны и гладкие с другой стороны;

таблетки 50/850 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета с гравированием "515" с одной стороны и гладкие с другой стороны;

таблетки 50/1000 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красного цвета с гравированием "577" с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтична группа.

Комбинация пероральных сахароснижающих препаратов. Код АТХ А10В D07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Янумет являет собой комбинацию двух гипогликемических препаратов с взаимодополняющим(комплементарним) механизмом действия, которое предназначено для улучшения контроля гликемии у больных сахарным диабетом II типа, : ситаглиптину, ингибитору дипептидилпептидази 4(ДПП- 4), и метформину гидрохлорида, представителя класса бигуанидив.

Ситагліптин является активным при пероральном приеме, мощным, высокоселективным ингибитором фермента дипептидилпептидази 4(ДПП- 4), что предназначен для лечения сахарного диабета II типа. Фармакологические эффекты класса препаратов-ингибиторов ДПП- 4 опосредствованы активацией инкретинив. Інгібуючи ДПП- 4, ситаглиптин повышает концентрацию двух известных активных гормонов семейства инкретинив : глюкагоноподибного пептиду 1(ГПП- 1) и глюкозозалежного инсулинотропного полипептида(ГІП). Інкретини является частью внутренней физиологичной системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы крови ГПП- 1 и ГІП способствуют увеличению синтеза и секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. ГПП- 1 также подавляет секрецию глюкагону альфа-клитинами поджелудочной железы, снижая, таким образом, синтез глюкозы в печенке. Если уровень глюкозы крови низкий, высвобождение инсулина не усиливается, а секреция глюкагону не подавляется. Будучи высокоселективным и эффективным ингибитором фермента ДПП- 4, ситаглиптин в терапевтических концентрациях не подавляет активность семейных ферментов ДПП- 8 или ДПП- 9. Ситагліптин отличается за химической структурой и фармакологическим действием от аналогов ГПП- 1, инсулина, производных сульфонилсечевини или меглитинидив, бигуанидив, агонистов рецепторов гаммы, которые активируются пролифераторами пероксисом(PPAR-), ингибиторов альфа-гликозидази и аналогов амилину.

В ходе двухдневного исследования при участии здоровых добровольцев ситаглиптин в монорежиме повышал концентрацию активного ГПП- 1, тогда как метформин в монорежиме на подобном уровне повышал концентрации активного и общего ГПП- 1.

Одновременное введение ситаглиптину и метформину мало дополнительный усиливающий эффект на концентрацию активного ГПП- 1. Ситагліптин, в отличие от метформину, повышал концентрацию активного ГІП.

Метформин. Это препарат группы бигуанидив, что делает гипогликемическое действие, снижая базальный и постпрандиальний плазменный уровень глюкозы, не стимулирует секрецию инсулина и потому не приводит к гипогликемии.

Метформин снижает синтез глюкозы в печенке путем притеснения глюконеогенеза и гликогенолиза, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и умеренно повышает чувствительность до инсулина в мышцах путем усиления периферического увлечения и утилизации глюкозы.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена путем влияния на гликогенсинтазу. Метформин усиливает транспортную способность определенных типов мембранных транспортеров глюкозы(GLUT - 1 и GLUT - 4).

Исследование TECOS было рандомизированным исследованием при участии 14671 пациента из HbA1c от ≥ 6,5 до 8,0 % с установленным сердечно-сосудистым заболеванием, которые получали ситаглиптин(7332) 100 мг на сутки(или 50 мг на сутки, если базовая расчетная скорость клубочковой фильтрации(рШКФ) была ≥ 30 и < 50 мл/хв/1,73 м2) или плацебо(7339); оба препарата были прибавлены к стандартной терапии с учетом уровня HbA1c и факторов риска сердечно-сосудистой системы. Пациентов из рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м2 в исследование не включали. В исследование были включены 2004 пациенты возрастом ≥ 75 годы и 3324 пациенты с почечной недостаточностью(рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2).

В течение исследования средняя разница HbA1c при применении ситаглиптину и плацебо сложила 0,29 % (0,01), 95 % ДI(- 0,32, - 0,27); p < 0,001.

Первичной конечной точкой для сердечно-сосудистой системы было: сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализации по поводу нестабильной стенокардии. Вторичные конечные точки для сердечно-сосудистой системы: сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда или нелетальный инсульт; первое появление отдельных компонентов первичной конечной точки; смертность по всем причинам; госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности.

После наблюдения в среднем в течение 3х лет ситаглиптин при добавлении к стандартной терапии не увеличивал риск серьезных побочных сердечно-сосудистых явлений или риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности по сравнению с обычным лечением без ситаглиптину у больных сахарным диабетом 2-го типа(таблица 1).

Таблица 1. Частота композитных и основных вторичных сердечно-сосудистых конечных точек

* Заболеваемость на 100 пацієнто-років рассчитывается как 100 х(общее количество больных с ≥ 1 явлением в течение соответствующего периода применения препарата на общее число пацієнто-лет следующего наблюдения).

† На основании модели Cox, стратифицированной за регионом. Для составных конечных точек р-значення отвечают критерию поиска не меньшей эффективности, чтобы продемонстрировать, что отношение риска представляет менее 1,3. Для всех других конечных точек р-значення отвечают критерию отличий в показателях рисков.

‡ Анализ госпитализации по поводу сердечной недостаточности был откорректирован с учетом выходных данных о сердечной недостаточности в анамнезе на начальном уровне.

Фармакокинетика.

Механизм действия. Янумет. Комбинированные таблетки Янумет(ситаглиптин/метформину гидрохлорид) по 50 мг/500 мг и 50 мг/1000 мг являются биоэквивалентными отдельному приему соответствующих доз ситаглиптину фосфата(Янувія) и метформину гидрохлорида.

С учетом доказанной биоэквивалентности таблеток с наименьшей и наибольшей дозой метформину, таблеткам с промежуточной дозой метформину 850 мг была также свойственная биоэквивалентность при условии комбинирования в таблетке фиксированных доз препаратов.

Всасывание.

Ситагліптин. После перорального приема дозы 100 мг у здоровых добровольцев ситаглиптин быстро всасывался и достигал пиковых плазменных концентраций(медиана Тmax) через 1-4 часы после введения, тогда как средний показатель AUC ситаглиптину в плазме представлял 8,52 мкмоль-год, а Сmax - 950 нмоль. Абсолютная биодоступность ситаглиптину представляет приблизительно 87 %. Прием ситаглиптину одновременно с жирной едой не обнаруживает влияния на фармакокинетику препарата.

Показатель AUC ситаглиптину в плазме крови повышается пропорционально до дозы. Пропорциональность к дозе не была установлена для показателей Сmax и С24год(Сmax рос больше пропорционально дозе, тогда как С24год рос меньше пропорционально дозе).

Метформину гидрохлорид. После перорального приема метформину Tmax достигается через 2,5 часы. Абсолютная биодоступность метформину гидрохлорида при применении натощак в дозе 500 мг представляет 50-60 %. После перорального приложения неабсорбированная фракция, которая выделяется с фекалиями, представляет 20-30 %.

Всасывание метформину после перорального приема имеет насыщаемый и неполный характер. Допускается, что фармакокинетика его всасывания нелинейна. При стандартных дозах и схемах применения метформину стабильная концентрация в плазме крови достигается в течение 24-48 часов и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. Максимальная концентрация в плазме крови(Сmax) не превышала 4 мкг/мл даже при применении максимальных доз.

Одновременный прием препарата с едой снижает скорость и количество всасываемого метформину, что подтверждается снижением значения пиковой плазменной концентрации(Cmax) приблизительно на 40 %, снижениям значения площади под кривой "концентрация-время"(AUC) приблизительно на 25 %, а также 35-минутной задержкой в достижении пиковой плазменной концентрации(Tmax) после одноразового приема метформину в дозе 850 мг одновременно с едой. Клиническая значимость снижения значений фармакокинетичних показателей не установлена.

Распределение.

Ситагліптин. Средний объем распределения в равновесном состоянии после одноразового внутривенного введения 100 мг ситаглиптину у здоровых добровольцев представляет приблизительно 198 л. Фракция ситаглиптину, что оборотно связывается с белками плазмы, относительно небольшая(38 %).

Метформин. Связывание метформину с белками плазмы незначительно. Метформин проникает в эритроциты. Максимальная концентрация в крови ниже, чем максимальная концентрация в плазме, и достигается примерно за одинаковый промежуток времени. Эритроциты, вероятнее, представляют вторую камеру распределения. Средний объем распределения(Vd) колеблется в диапазоне 63-276 л.

Метаболизм.

Ситагліптин. Приблизительно 79 % ситаглиптину выводится в неизмененном состоянии с мочой, метаболическая трансформация препарата минимальна.

После введения 14с-міченого ситаглиптину внутренне приблизительно 16 % введенной радиоактивности екскретувалося в виде метаболитив ситаглиптину. Были выявлены в незначительной концентрации 6 метаболитив ситаглиптину, что не делают никакого взноса в плазменную ДПП-4-інгібуючу активность ситаглиптину. В исследованиях іn vіtro главным ферментом, который отвечает за ограниченную метаболическую трансформацию ситаглиптину, был признанный изофермент системы цитохрома CYP3A4, кроме того, определенное участие принимает также изофермент CYP2C8. Даны іn vitro свидетельствуют, что ситаглиптин не подавляет изоферменты CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, IA2, 2C19 и 2B6 и не индуктирует изоферменты СYP3А4 и СYP1А2.

Метформин. Метформин выводится в неизмененном состоянии с мочой. Метаболітів в человеческом организме не выявлено.

Выведение.

Ситагліптин. После приема [14С]-миченого ситаглиптину внутренне практически вся введенная радиоактивность выводится из организма в течение недели, в том числе 13 % - через кишечник и 87 % - с мочой. Средний период полувыведения ситаглиптину при пероральном приеме 100 мг представляет приблизительно 12,4 часы, почечный клиренс - приблизительно 350 мл/мин. Ситагліптин может накапливаться в минимальных количествах и только после многократного приема.

Выведение ситаглиптину осуществляется преимущественно путем почечной экскреции за механизмом активной канальцевой секреции. Ситагліптин является субстратом транспортера органических анионов человека третьего типа(hOAT - 3), что участвуют в процессе элиминации ситаглиптину почками. Клиническая значимость участия hOAT - 3 в транспорте ситаглиптину не установлено. Возможное участие р-глікопротеїну в почечной элиминации ситаглиптину(как субстрат), однако ингибитор р-глікопротеїну циклоспорин не снижает почечный клиренс ситаглиптину. Ситагліптин не является субстратом OCT - 2 или ОАТ- 1 или транспортеров РЕРТ1/2, не ингибуе транспорт, опосредствованный ОАТ3 или р-глікопротеїном. Ситагліптин слабо влияет на плазменную концентрацию дигоксина, потому возможно, является слабым ингибитором р-глікопротеїну.

Метформин. Почечный клиренс метформину представляет > 400 мл/хв; это значит что препарат выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема период полувыведения представляет около 6,5 часа. При нарушении функции почек почечный клиренс снижается пропорционально к клиренсу креатинина, в результате чего период полувыведения увеличивается, что приводит к повышению уровня метформину в плазме крови.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов.

Пациенты с сахарным диабетом II типа.

Ситагліптин. Фармакокинетика ситаглиптину у пациентов с сахарным диабетом II типа подобная фармакокинетике у здоровых добровольцев.

Метформин. При сохраненной функции почек фармакокинетични параметры после одноразового и повторного приемов метформину у больных сахарным диабетом II типа и здоровых добровольцев одинаковые, кумуляции препарата при применении в терапевтических дозах не происходит.

Пациенты с нарушением функции почек.

Ситагліптин. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью(ШКФ ≥ 30 до ≤ 45 мл/мин.) отмечали увеличение плазменной AUC ситаглиптину приблизительно в 2 разы, а у пациентов с тяжелой(ШКФ < 30 мл/мин.) и терминальной стадией(на гемодиализе) почечной недостаточности значения AUC росло в 4 разы. Ситагліптин очень умеренно выводится во время гемодиализа(за сеанс гемодиализа длительностью 3 − 4 часы, который начинали через 4 часы после применения препарата, из организма выводилось приблизительно 13,5 % принятой дозы ситаглиптину).

Метформин. У пациентов со сниженной функцией почек период плазменного полувыведения препарата продлевается, а почечный клиренс снижается(см. "Противопоказания", "Особенности применения").

Пациенты с нарушением функции печенки.

Ситагліптин. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени(≤9 Чайлда - Пью) коррекция дозы ситаглиптину не нужна. Нет клинических данных о применении ситаглиптину пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью(больше 9 баллов за шкалой Чайлда - Пью). Поскольку ситаглиптин выводится преимущественно почками, не ожидается влиянию на фармакокинетику ситаглиптину у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Метформин. Исследования фармакокинетичних параметров метформину у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.

Пациенты пожилого возраста. Не нужно корректировать дозу препарата в зависимости от возраста пациента. Возраст не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптину. У пациентов пожилого возраста(65-80 годы) концентрация ситаглиптину в плазме крови приблизительно на 19 % выше этого показателя у более молодых пациентов.

Клинические характеристики

Показание

Для лечения взрослых пациентов с сахарным диабетом ІІ типа:

• Янумет показан как дополнение к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля над гликемией у пациентов, в которых не достигнуто адекватного контроля на фоне монотерапии метформином в максимальной переносимой дозе, а также пациентам, которые уже получают лечение комбинацией ситаглиптину и метформину.
• Янумет показан в комбинации с производными сульфонилсечевини(комбинация трех препаратов) как дополнение к диете и режиму физических нагрузок пациентам, в которых не достигнуто адекватного контроля на фоне терапии метформином в максимальной переносимой дозе и сульфонилсечевиной.
• Янумет показан в комбинации с агонистами рецепторов, которые активируются пролифераторами пероксисом(PPAR -γ) (например тиазолидиндионом) (комбинация трех препаратов) как дополнения к диете и режиму физических нагрузок пациентам, в которых не достигнуто адекватного контроля на фоне терапии метформином в максимальной переносимой дозе и агонистом PPAR, -γ.
• Янумет также показан пациентам, терапии которые принимают инсулин(комбинация трех препаратов), как дополнение к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля гликемии у пациентов, которые не достигли адекватного контроля на фоне лечения стабильной дозой инсулина и метформином.

Противопоказание

• Известная повышенная чувствительность к ситаглиптину фосфату, метформину гидрохлориду или к любому другому компоненту препарата.
• Любой тип острого метаболического ацидоза(например лактоацидоз, диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома);
• Тяжелая почечная недостаточность(рШКФ <30 мл/хв(см. раздел "Особенности применения", "Почечная недостаточность")).
• Острые состояния, которые могут влиять на функцию почек, : дегидратация, тяжелые инфекции, шок, внутрисосудистое введение йодосодержащих контрастных веществ(см. раздел "Особенности применения").
• Острые или хронические заболевания, которые могут приводить к гипоксии тканей, такие как сердечная или легочная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок.
• Нарушение функции печенки.
• Острая алкогольная интоксикация, алкоголизм.
• Период кормления груддю.
• Сахарный диабет И типа.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Одновременный прием многократных доз ситаглиптину(по 50 мг 2 разы на сутки) и метформину(по 1000 мг 2 разы на сутки) не сопровождался значимыми изменениями фармакокинетичних показателей ситаглиптину или метформину у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа.

Фармакокінетичні исследования взаимодействия препарата Янумет с другими лекарственными средствами не проводили; однако такие исследования были проведены отдельно с активными веществами − ситаглиптином и метформином.

Не рекомендуется совместимое приложение.

Алкоголь. Алкогольная интоксикация связана с повышенным риском развития лактоацидозу, особенно в случае голодания, недостаточного питания или нарушения функции печенки.

Контрастные вещества, которые содержат йод

Применение Янумету следует прекратить к или во время радиологического исследования и начинать прием не раньше чем через 48 часы после этой процедуры при условии, что функцию почек повторно оценили и признали приемлемой(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Комбинации, которые требуют мер предосторожностей во время применения

Некоторые лекарственные средства могут негативно влиять на функцию нырок, который может увеличить риск лактоацидозу, например НПЗЗ, в том числе ингибиторы селективной циклооксигеназы(ЦОГ) II, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики. В начале применения таких препаратов в комбинации из метформином необходим тщательный контроль функции почек.

Одновременное применение препаратов, которые влияют на общие транспортные системы почечных канальцив, которые участвуют в выведении метформину почками(например ингибиторов органического катионного переносника- 2 [OCT2]/мультипереносчика препаратов и переносчика токсинов экструзии [MATE], таких как ранолазин, вандетаниб, долутегравир и циметидин), может привести к увеличению системного влияния метформину и может увеличить риск лактоацидозу. Следует рассмотреть преимущества и риски совместимого приложения. Следует рассмотреть тщательный гликемичний контроль, регулирование дозы в пределах рекомендованного дозирования и изменения в лечении диабета, когда эти препараты применяют одновременно.

Глюкокортикостероїди(системного и местного действия), бета- 2 агонисты и диуретики имеют собственный потенциал гипергликемичной активности. Пациента необходимо проинформировать об этом и чаще контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в начале лечения такими препаратами. Если необходимо, дозу антигипергликемичного препарата следует корректировать в течение одновременного приложения с другими препаратами и после их отмены.

Ингибиторы АПФ могут снижать уровни глюкозы в крови. Если необходимо, дозу антигипергликемичного препарата следует корректировать в течение одновременного приложения с другими препаратами и их отмены.

Влияние других препаратов на ситаглиптин

Даны, указанные ниже, свидетельствуют о низком риске возникновения клинически значимых взаимодействий.

Исследование in vitro показали, что главными ферментами, которые участвуют в частичном метаболизме ситаглиптину, являются ферменты системы цитохрома CYP3А4, при участии CYP2C8. У пациентов с нормальной функцией почек метаболизм(включая CYP3А4) играет лишь небольшую роль в клиренсе ситаглиптину. Метаболизм может играть более существенную роль в элиминации ситаглиптину при тяжелой и терминальной стадии почечной недостаточности. Тому возможно, что мощные ингибиторы CYP3A4(например кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин) могут изменять фармакокинетику ситаглиптину у таких пациентов. Влияние мощных ингибиторов CYP3A4 у пациентов с почечной недостаточностью во время клинических исследований не изучалось.

Исследование транспорта in vitro показали, что ситаглиптин является субстратом р-глікопротеїну и транспортера органических анионов третьего типа(OAT - 3). Іn vitro ОАТ3-опосередкований транспорт ситаглиптину подавлялся под действием пробенециду, хотя риск клинически значимых реакций взаимодействия считается низким. Одновременное применение ингибиторов ОАТ3 и ситаглиптину in vivo не изучалось.

Циклоспорин. В ходе исследования одновременного приема разовой дозы ситаглиптину 100 мг и разовой пероральной дозы циклоспорина 600 мг наблюдалось увеличение AUC и Сmax ситаглиптину приблизительно на 29 % и 68 %, соответственно. Отмеченные изменения фармакокинетики ситаглиптину не считаются клинически значимыми. Клиренс ситаглиптину существенно не изменялся. Также при применении других ингибиторов р-глікопротеїну значимые реакции взаимодействия не ожидаются.

Влияние ситаглиптину на другие препараты

Даны in vitro показывают, что ситаглиптин не подавляет и не индуктирует изоферменты CYP450. В ходе клинических исследований ситаглиптин не выявил существенного влияния на фармакокинетику метформину, глибуриду, симвастатину, розиглитазону, варфарину, а также пероральных контрацептивов; ситаглиптин имеет низкую склонность к взаимодействиям с субстратами CYP3А4, CYP2С8 или CYP2С9 и транспортеров органических катионов. Ситагліптин слабо влияет на плазменную концентрацию дигоксина и, возможно, является слабым ингибитором р-глікопротеїну в условиях in vivo.

Дигоксин. Ситагліптин слабо влияет на концентрации дигоксина в плазме крови. После приема 0,25 мг дигоксина одновременно с 100 мг ситаглиптину ежедневно в течение 10 дней показатель AUC дигоксина увеличивался в среднем на 11 %, а Сmax в среднем на 18 %. Корректировать дозу дигоксина не рекомендуется. Однако следует наблюдать по состоянию пациентов с риском токсичных проявлений дигоксина, если дигоксин назначается одновременно из ситаглиптином.

Особенности применения

Препарат Янумет не применяют для лечения сахарного диабета 1 типа или диабетического кетоацидоза.

Острый панкреатит

Прием ингибиторов ДПП- 4 ассоциируется с риском развития острого панкреатита. Пациентов следует проинформировать о характерном симптоме острого панкреатиту- постоянная сильная боль в животе. Купирование симптомов панкреатита наблюдалось потом отмены ситаглиптину(с пидтримуючею терапией или без нее), но сообщалось об очень жидких случаях некротического или геморрагического панкреатита та/або смерти. В случае подозрения на панкреатит следует прекратить применение препарата Янумет и других лекарственных средств, которые могут спровоцировать острый панкреатит. Пациентам с историей панкреатита следует проявлять осторожность.

Лактоацидоз.

Лактоацидоз, редкое, но серьезное метаболическое осложнение, чаще всего возникает во время острого ухудшения функции почек или кардиореспираторного заболевания, или сепсиса. Накопление метформину происходит при остром ухудшении функции почек и увеличивает риск лактоацидозу. В случае обезвоживания(тяжелая диарея или блюет, диарея, лихорадка или уменьшение употребления жидкости) прием метформину следует временно прекратить и обратиться к врачу.

Применения лекарственных средств, которые могут резко ухудшить функцию почек(например гипотензивных, мочегонных и НПЗЗ), следует начинать с осторожности пациентам, которые принимают метформин. Другие факторы риска развития лактоацидозу включают чрезмерное употребление алкоголя, печеночную недостаточность, неадекватно контролируемый диабет, кетоз, длительное голодание и любые состояния, связанные с гипоксией, а также сопутствующее применение лекарственных средств, которые могут вызывать лактоацидоз(см. разделы "Противопоказания", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Пациенты и/или попечители должны быть проинформированы о риске лактоацидозу. Лактоацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в животе, мышечными судорогами, астенией и гипотермией с дальнейшей запятой. В случае возникновения таких симптомов пациент должен прекратить прием метформину и немедленно обратиться к врачу. Диагностические лабораторные данные включают снижение рН крови(<7,35), повышения уровня лактата в плазме(>5 ммоль/л) и увеличения анионного интервала и соотношения лактат/пируват.

Гипогликемия.

При приеме препарата Янумет в комбинации из инсулином и сульфонилсечевиной существует риск возникновения гипогликемии. Для снижения риска гипогликемии следует применять низшую дозу сульфонилсечевини или инсулину.

Функция почек.

ШКФ следует оценивать к началу лечения и регулярно в течение терапии препаратом Янумет(см. раздел "Способ применения и дозы").

Янумет противопоказанный при тяжелой почечной недостаточности, пациентам из ШКФ <30 мл/мин. Применение препарата следует временно прекратить, если есть достоверность изменений функции почек(см. раздел "Противопоказания").

Реакции гиперчувствительности. Постмаркетинговые сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, которые применяли ситаглиптин, включают: анафилаксию, ангионевротический отек, ексфолиативни состояния кожи, включая синдром Стівенса -Джонсона. Такие реакции возникали в течение первых трех месяцев применения ситаглиптину и иногда - после применения первой дозы. Если есть подозрения относительно развития реакций гиперчувствительности, следует отменить препарат Янумет, оценить другие потенциальные причины реакций и назначить альтернативное лечение диабета(см. раздел "Побочные реакции").

Буллезный пемфигоид.

Во время писляреестрацийного приложения были полученные сообщения о буллезном пемфигоид у пациентов, которые принимают ингибиторы ДПП- 4, включая ситаглиптин. Если есть подозрение на буллезный пемфигоид, применение Янумету следует прекратить.

Хирургические вмешательства. Прием Янумету нужно прекратить к операции под общей, спинальной или эпидуральной анестезией. Терапию можно возобновить не раньше чем через 48 часы после операции или возобновления перорального питания и при условии, что функцию почек повторно оценили и признали стабильной(см. раздел "Способ применения и дозы").

Применение йодосодержащих контрастных препаратов. Внутрисосудистое введение контрастного вещества, которое содержит йод, может привести к контрастиндукованой нефропатии, которая приводит к накоплению метформину и повышенного риска развития лактоацидозу. Прием Янумету следует прекратить к или во время радиологического исследования и возобновить не раньше чем через 48 часы после этой процедуры и только при условии, что функцию почек повторно оценили и признали приемлемой(см. разделы "Противопоказания", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Изменение клинического статуса пациента из раньше контролируемым сахарным диабетом II типа.

Если у пациента с контролируемым сахарным диабетом II типа при приеме препарата Янумет появляются патологические отклонения лабораторных показателей или клинические заболевания(особенно неустановлены и те, которые не поддаются четкой идентификации), необходимо немедленно исключить кетоацидоз или лактоацидоз по результатам анализа сыворотки крови на электролиты и кетони, за уровнем глюкозы, а также по показателю рН крови и концентрации лактата, пирувата и метформину. При развитии ацидоза любой этиологии дальнейший прием препарата Янумет отменяют и принимают меры относительно коррекции ацидоза.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Надлежащих данных относительно применения ситаглиптину беременным женщинам нет. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность высоких доз ситаглиптину.

Имеющиеся ограничены данные, которые указывают на то, что применение метформину беременным женщинам не ассоциируется с повышенным риском врожденных аномалий развития плода/ребенка. Исследования метформину на животных не демонстрируют вредного влияния препарата на ход беременности, развитие эмбриона и плода, роды или постнатальное развитие.

Янумет не следует применять во время беременности. Если пациентка желает забеременеть или уже забеременела, лечение Януметом необходимо как можно скорее прекратить и перейти на инсулинотерапию.

Кормление груддю. Метформин в небольших количествах выделяется в грудное молоко человека. Неизвестно, или проникает ситаглиптин в грудное молоко. Поэтому Янумет нельзя применять женщинам в период кормления груддю( см. раздел "Противопоказания").

Фертильность. Даны, полученные из исследований на животных, не указывают на влияние лечения ситаглиптином на мужскую и женскую фертильность. Данные исследований при участии людей отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Янумет не влияет или влияет крайне слабо на способность руководить автомобилем или работать с механическими средствами. Однако следует учитывать, что при применении ситаглиптину отмечались головокружение и сонливость, потому следует быть осторожным при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Кроме того, пациентов следует предупредить о риске гипогликемии при применении Янумету в комбинации из производным сульфонилсечевини или из инсулином.

Способ применения и дозы

Режим дозирования Янумету следует подбирать индивидуально, исходя из текущей терапии, эффективности и переносимости, но не превышая максимальную рекомендованную суточную дозу ситаглиптину - 100 мг.

Взрослые с нормальной функцией почек(ШКФ > 90 мл/хв).

Имеющиеся дозирования препарата :

50 мг ситаглиптину/500 мг метформину гидрохлорида;

50 мг ситаглиптину/850 мг метформину гидрохлорида;

50 мг ситаглиптину/1000 мг метформину гидрохлорида.

Для пациентов, которые не достигли адекватного контроля при монотерапии метформином в максимальной переносимой дозе.

Начальная рекомендованная доза Янумету для пациентов, которые не достигли адекватного контроля при монотерапии метформином, должна обеспечить суточную рекомендованную дозу ситаглиптину 100 мг(то есть по 50 мг 2 разы на сутки) плюс текущая доза метформину.

Для пациентов, которые переходят из одновременного приема ситаглиптину и метформину.

При переходе из лечения ситаглиптином и метформином как монопрепаратами начальная доза препарата Янумет должна быть эквивалентной дозе, в которой они применяли отдельно ситаглиптин и метформин.

Для пациентов, в которых не достигнуто адекватного контроля при лечении максимальной переносимой дозой метформину и производным сульфонилсечевини.

Доза Янумету должна обеспечить суточную рекомендованную дозу ситаглиптину 100 мг(то есть по 50 мг 2 разы на сутки) плюс близкую к текущей дозу метформину. Пациентам, которые применяют Янумет в комбинации из сульфонилсечевиной, может быть необходимой низшая доза сульфонилсечевини для снижения риска развития гипогликемии(см. раздел "Особенности применения").

Для пациентов, в которых не достигнуто адекватного контроля при лечении комбинацией метформину в максимальной переносимой дозе и агониста PPAR, -γ.

Доза Янумету должна обеспечить суточную дозу ситаглиптину 100 мг(то есть по 50 мг 2 разы на сутки) плюс близкую к текущей дозу метформину.

Для пациентов, в которых не достигнуто адекватного контроля при лечении комбинацией инсулина и метформину в максимальной переносимой дозе.

Доза Янумету должна обеспечить суточную дозу ситаглиптину 100 мг(то есть по 50 мг 2 разы на сутки), плюс близкую к текущей дозу метформину. При применении Янумету из инсулином может будет целесообразным снизить текущую дозу инсулина для снижения риска развития гипогликемии(см. раздел "Особенности применения").

Пациенты должны продолжать соблюдать специальную диету с адекватным распределением потребления углеводов на протяжении дня. Пациенты с чрезмерной массой тела должны продолжать соблюдать низкокалорийную диету.

Отдельные группы пациентов

Почечная недостаточность.

Пациенты с умеренным нарушением функции почек(скорость клубочковой фильтрации [ШКФ] ≥ 60 мл/хв) не нуждаются коррекции дозы. ШКФ следует оценивать к началу лечения препаратами, которые содержат метформин, и по меньшей мере 1 раз в году после этого. У пациентов с повышенным риском дальнейшего прогресса почечной недостаточности и у пожилых людей нарушения функции почек следует оценивать чаще, например каждые 3 − 6 месяцы.

Максимальную суточную дозу метформину лучше разделить на 2 − 3 приемы. Факторы, которые могут увеличить риск развития лактоацидозу(см. раздел "Особенности применения"), следует рассмотреть к назначению метформину пациентам из ШКФ < 60 мл/мин.

Если отсутствует Янумет с приемлемым дозированием, следует использовать отдельные компоненты вместо фиксированной комбинации.

Нарушение функции печенки. Янумет не следует назначать пациентам с печеночной недостаточностью(см. раздел "Фармакологические свойства").

Пациенты пожилого возраста. Поскольку метформин и ситаглиптин выводятся почками, Янумет следует с осторожностью назначать пациентам пожилого возраста. Для предупреждения связанного с метформином лактоацидозу необходимо контролировать функцию почек, особенно у пациентов пожилого возраста(см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения").

Деть. Безопасность и эффективность препарата Янумет для детей и подростков(в возрасте до 18 лет) не изучались.

Передозировка

Ситагліптин. У здоровых добровольцев разовые дозы до 800 мг, как правило, переносилось хорошо. При применении дозы 800 мг наблюдалось незначительное удлинение QTc, которое не рассматривалось как клинически значимое. Нет опыта применения доз, которые превышают

800 мг, во время клинических исследований. В ходе исследований не наблюдалось побочных реакций, связанных с дозой препарата, при применении до 600 мг на сутки в течение

10 дни и 400 мг в течение 28 дней.

Значительная передозировка метформином(или сопутствующие риски развития лактоацидозу) может приводить к лактоацидозу, что требует неотложной медицинской помощи и лечения в стационаре. Наиболее эффективным методом выведения лактата и метформину есть гемодиализ.

В ходе клинических исследований за сеанс гемодиализа длительностью 3-4 часы из организма выводилось приблизительно 13,5 % дозы препарата. При клинических показаниях проводят длительный гемодиализ. Неизвестно, или выводится ситаглиптин с помощью перитонеального диализа.

В случае передозировки препарата Янумет, необходимо начать стандартные пидтримуючи мероприятия: удаление из кишечного тракта неабсорбированного препарата, клинический мониторинг(включая ЭКГ), а также назначение пидтримуючеи терапии при необходимости.

Побочные реакции

Не проводились клинические исследования терапии препаратом Янумет, однако была продемонстрированная биоэквивалентность Янумету и ситаглиптину и метформину которые применяют совместно(см. раздел "Фармацевтические характеристики"). Сообщалось о серьезных побочных реакциях, включая панкреатит и аллергические реакции. Сообщалось о гипогликемии при применении препарата в комбинации из сульфонилсечевиной(13,8 %) и инсулином(10,9 %).

Ситагліптин и метформин

Побочные реакции отмечены за терминологией MedDRA, поданы за классами систем органов и абсолютной частотой(таблица 2). Частота возникновения определена как: очень часто(≥1/10), часто(≥1/100, <1/10), нечасто(>1/1 000, <1/100), редко(>1/10 000, <1/1 000) и очень редко(<1/10 000), частота неизвестна(невозможно установить по имеющимся данным).

Таблица 2. Частота возникновения побочных реакций, определенная на основе результатов плацебо-контролируемых клинических исследований и постмаркетингового наблюдения.

* Побочные реакции были идентифицированы в ходе постмаркетингового наблюдения.

† См. раздел "Особенности применения".

‡ См. "Исследование сердечно-сосудистой безопасности TECOS" ниже.

Описание отдельных побочных реакций

Нижеозначенные побочные реакции чаще наблюдались во время комбинированного применения ситаглиптину и метформину с другими антидиабетическими лекарственными средствами чем во время отдельного применения ситаглиптину и метформину :

- гипогликемия(очень часто из сульфонилсечевиной или инсулином);

- запор(часто из сульфонилсечевиной);

- периферический отек(часто из пиоглитазоном);

- головная боль и сухость в рту(нечасто из инсулином).

Ситагліптин

В ходе исследования применения ситаглиптину 100 мг один раз на сутки сравнительно с плацебо сообщалось о головной боли, гипогликемии, запоре и головокружении. О таких побочных реакциях, независимо от причинно-следственной связи с применением препарата, сообщалось по крайней мере в 5 % случаи: инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит. Кроме того, об остеоартрите и боли в конечностях сообщалось нечасто(на 0,5 % больше у лиц, которые принимали ситаглиптин, сравнительно с контрольной группой).

Метформин

В ходе клинических исследований и постмаркетингового изучения терапии метформином сообщалось об очень частых случаях побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Тошнота, блюет, диарея, боль в отделе ЖКТ и потеря аппетита возникали очень часто в начале лечения и в большинстве случаев исчезали внезапно. Также сообщалось о металлическом привкусе(часто); лактоацидоз, нарушение функции печенки, гепатит, крапивницу, эритему, зуд(очень редко). Длительное лечение метформином связано со снижением абсорбции витамина В12, что очень редко может приводить к клинически значимому дефициту витамина В12(например к мегалобластной анемии).

Исследование сердечно-сосудистой безопасности TECOS. Исследование из оценки сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптину TECOS охватывали 7332 пациенты, которые получали ситаглиптин, 100 мг на день(или 50 мг на день, если скорость клубочковой фильтрации(рШКФ) была ≥ 30 и < 50 мл/хв/1,73 м2), и 7339 пациентов, которые получали плацебо. Оба препарата были прибавлены к основной терапии, в соответствии с региональными стандартами и с учетом уровней HbA1c и факторов риска для сердечно-сосудистой системы. Общая частота серьезных побочных явлений у пациентов, которые получали ситаглиптин, была подобна такой у пациентов, которые получали плацебо.

В популяции всех пациентов, которые были рандомизированы для получения лечения, частота эпизодов тяжелой гипогликемии представляла 2,7 % у пациентов, которые получали ситаглиптин, и 2,5 % у пациентов, которые получали плацебо; среди пациентов, которые не получали инсулин та/або сульфонилсечевину на этапе включения, частота эпизодов тяжелой гипогликемии представляла 1,0 % у пациентов, которые получали ситаглиптин, и 0,7 % в группе плацебо. Частота подтвержденных случаев панкреатита представляла 0,3 % у пациентов, которые получали ситаглиптин, и 0,2 % в группе плацебо.

Срок пригодности. 2 годы.

Не применять после окончания срока пригодности, отмеченного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С, в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблетки в блистере; по 4 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды / Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нидерланды / Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.