Цирамза

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЦИРАМЗА

(CYRAMZA®)

Состав

действующее вещество: рамуцирумаб;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 10 мг рамуцирумабу;

вспомогательные вещества: гистидин, гистидину моногидрохлорид, натрию хлорид, глицин, полисорбат 80

вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: от прозрачного к слегка опалесцентного, от бесцветного к слегка желтому цвету раствор, который не содержит видимых частей.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства, моноклональные антитела.

Код АТХ L01X C21.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Рецептор фактора роста эндотелия сосудов 2-го типа(VEGF) является ключевым медиатором VEGF- индуктируемого ангиогенеза. Рамуцирумаб есть человеческим таргетним антирецепторным антителом, которое специфически связывается с рецептором VEGF 2-го типа и блокирует связывание VEGF, - A, VEGF - C и VEGF - D. В результате рамуцирумаб ингибуе лиганд-стимулевану активацию рецептора VEGF 2-го типа и компоненты его сигнального каскада, в том числе р44/р42 мітоген-активовані протеинкинази, что приводит к нейтрализации лиганд-индукованой пролиферации и миграции человеческих эндотелиальных клеток.

Клиническая эффективность и безопасность

Рак желудка

RAINBOW

RAINBOW - глобальное, рандомизированное, двойное слепое исследование применения Цирамзи в комбинации из паклитакселом по сравнению с применением плацебо в комбинации из паклитакселом проводилось при участии 665 пациентов с местно распространенным и неоперабельным или метастатическим раком желудка(в том числе аденокарциномой гастроезофагеального перехода(БРЯК)) после химиотерапии на основе препаратов платины и фторпиримидину, с применением антрациклинив или без них. Общая выживаемость статистически значимо улучшилась у пациентов, которые получали Цирамзу из паклитакселом, сравнительно с теми, кто получал плацебо из паклитакселом(соотношение рисков(СР) 0,807; 95 % доверительный интервал(ДІ) : от 0,678 до 0,962; р =3D 0,0169). Выживаемость без прогресса статистически значимо улучшилась у пациентов, которые получали Цирамзу из паклитакселом, сравнительно с теми, кто получал плацебо из паклитакселом(СР 0,635; 95% ДІ : от 0,536 до 0,752; р < 0,0001).

REGARD.

REGARD - многонациональное, рандомизированное, двойное слепое исследование применения Цирамзи в комбинации с оптимальной пидтримуючею терапией(ОПТ) в сравнении с применением плацебо в комбинации из ОПТ - проводилось при участии 355 пациентов с местно распространенным и неоперабельным или метастатическим раком желудка(в том числе аденокарциномой БРЯК) после химиотерапии на основе препаратов платины и фторпиримидину. Общая выживаемость статистически значимо улучшилась у пациентов, которые получали Цирамзу, сравнительно с пациентами, которые получали плацебо(СР 0,776; 95% ДІ : от 0,603 до 0,998; р =3D 0,0473), который отвечает снижению риска смертности на 22% и увеличению медианы выживаемости до 5,2 месяца для группы Цирамзи сравнительно с 3,8 месяца для плацебо. Выживаемость без прогресса статистически значимо улучшилась у пациентов, которые получали Цирамзу, сравнительно с теми, кто получал плацебо(СР 0,483; 95% ДІ : от 0,376 до 0,620; р <0,0001), который отвечает снижению риска прогресса или смерти на 52% и увеличению медианы выживаемости без прогресса заболевания до 2,1 месяца для группы Цирамзи сравнительно с 1,3 месяца для плацебо.

Колоректальный рак.

RAISE

RAISE - глобальное, рандомизированное, двойное слепое исследование применения Цирамзи в комбинации из FOLFIRI в сравнении с применением плацебо в комбинации из FOLFIRI - проводилось при участии пациентов с метастатическим колоректальным раком с прогрессом заболевания под время или после первой линии терапии бевацизумабом, оксалиплатином и фторпиримидинами.

Общая выживаемость статистически значимо улучшилась у пациентов, которые получали Цирамзу из FOLFIRI сравнительно с теми, кто получал плацебо из FOLFIRI(СР 0,844; 95 % ДІ: от 0,730 до 0,976; р =3D 0,0219). Выживаемость без прогресса статистически значимо улучшилась у пациентов, которые получали Цирамзу из FOLFIRI, сравнительно с теми, кто получал плацебо из FOLFIRI(СР 0,793; 95% ДІ : от 0,697 до 0,903; р =3D 0,0005).

Немелкоклеточный рак легких(НДКРЛ)

REVEL

REVEL - рандомизированное, двойное слепое исследование применения Цирамзи в комбинации из доцетакселом в сравнении с применением плацебо в комбинации из доцетакселом при участии 1253 пациентов из местно распространенным или метастатическим плоскоклеточным или неплоскоклеточным НДКРЛ с прогрессом заболевания под время или после терапии с применением препаратов платины.

ЗВ статистически значимо улучшилась у пациентов, которые получали Цирамзу из доцетакселом в сравнении с теми, кто получал плацебо из доцетакселом(СР 0,857; 95 % ДІ: от 0,751 до 0,979; р =3D 0,024). В группе терапии Цирамзою в комбинации из доцетакселом наблюдалось увеличение медианы выживаемости на 1,4 месяца: 10,5 месяца в группе Цирамзи в комбинации из доцетакселом и 9,1 месяца в группе плацебо из доцетакселом. Выживание без прогрессии(ВБП) статистически значимо улучшилось у пациентов, которые получали Цирамзу в комбинации из доцетакселом, в сравнении с пациентами, которые получали плацебо из доцетакселом(СР 0,762; 95 % ДІ: от 0,677 до 0,859; р< 0,001). Наблюдалось увеличение медианы ВБП на 1,5 месяца в группе Цирамзи в комбинации из доцетакселом: 4,5 месяцы в группе Цирамзи в комбинации из доцетакселом и 3 месяцы в группе плацебо из доцетакселом.

Пациенты с показателями общего положения за шкалой Восточной объединенной онкологической группы(ECOG PS) ≥2

Пациенты с показателем ECOG ≥2 были исключены из основных исследований за всеми показаниями, потому безопасность и эффективность применения Цирамзи данной популяции пациентов неизвестны.

Иммуногенность

В ходе двух исследований 3 фазы, RAINBOW и REGARD, у пациентов проверялось в нескольких часовых точках наличие антител к лекарственным средствам(АЛЗ). Образцы лекарственных средств исследовались при участии 956 пациентов: 527 пациенты группы лечения рамуцирумабом и 429 пациенты группы контроля. У одиннадцати пациентов(2,2 %) группы лечения рамуцирумабом и двух пациентов(0,5 %) контрольной группы имелись АЛЗ. В ни одного из пациентов из АЛЗ не развилась инфузионная реакция(ІР). Ни у одного пациента не определялись нейтрализующие антитела к рамуцирумабу. Нет достаточных данных для оценки влияния АЛЗ на эффективность или безопасность применения рамуцирумабу.

Фармакокинетика.

После применения дозы 8 мг/кг каждые 2 недели как монотерапии среднее геометрическое значение Cмін рамуцирумабу в сыворотке пациентов с распространенным раком желудка представляло 49,5 мкг/мл(диапазон 6,3-228 мкг/мл) и 74,4 мкг/мл(диапазон 13,8-234 мкг/мл) перед введением четвертой и седьмой дозы соответственно.

При применении дозы 8 мг/кг каждые 2 недели в комбинации из FOLFIRI среднее геометрическое значение Cмін рамуцирумабу в сыворотке пациентов с метастатическим колоректальным раком(мКРР) представляло 46,3 мкг/мл(диапазон 7,7-119 мкг/мл) и 65,1 мкг/мл(диапазон 14,5-205 мкг/мл) перед введением третьей и пятой дозы соответственно.

При применении дозы 10 мг/кг каждые 3 недели среднее геометрическое значение Cмін рамуцирумабу в сыворотке пациентов из НДКРЛ представляло 28,3 мкг/мл(диапазон 2,5-108 мкг/мл) и 38,4 мкг/мл(диапазон 3,1-128 мкг/мл) перед введением третьей и пятой дозы соответственно, когда рамуцирумаб применялся в комбинации из доцетакселом.

Абсорбция.

Цирамзу вводят путем внутривенной инфузии. Не проводили никаких исследований относительно применения лекарственного средства с использованием других путей введения.

Распределение.

На основе популяционного фармакокинетичного подхода(ПФП), среднее значение(% коэффициента вариации [КВ%]) объема распределения в стационарном состоянии для рамуцирумабу представляло 5,4 л(15%).

Биотрансформация.

Метаболизм рамуцирумабу не изучен. Антитела выводятся преимущественно путем катаболизма.

Элиминация.

На основе ПФП, средний(КВ %) клиренс рамуцирумабу представлял 0,015 л/год(30%), а средний период полувыведения - 14 дни(20%).

Зависимость от времени и дозы приема.

Не наблюдалось ни одного заметного отклонения пропорциональности дозы в фармакокинетике рамуцирумабу при изменении дозы от 6 мг/кг до 20 мг/кг. Коэффициент накопления 1,5 для рамуцирумабу наблюдался при применении дозы каждые 2 недели. На основе симуляцийних исследований с использованием модели ПФП, состояние равновесия было достигнуто при введении шестой дозы.

Пациенты пожилого возраста.

На основе применения ПФП, не было выявлено ни одной разницы в экспозиции рамуцирумабу у пациентов в возрасте от 65 лет и пациентов в возрасте до 65 лет.

Почечная недостаточность.

Никакие официальные исследования оценки влияния почечной недостаточности на фармакокинетику рамуцирумабу не проводились. На основе ПФП, экспозиция рамуцирумабу у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени(клиренс креатинина [КК] от ≥60 к <90 мл/хв), средней степени(КК от ≥30 к <60 мл/хв) или тяжелой степени(КК от 15 до 29 мл/хв) была подобной такой у пациентов без нарушения функции почек(КК ≥90 мл/хв).

Печеночная недостаточность.

Никакие официальные исследования оценки влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику рамуцирумабу не проводились. На основе ПФП, экспозиция рамуцирумабу у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени(общий билирубин >1,0-1,5 верхеи пределы нормы(ВМН) и любые уровни АСТ или общего билирубина ≤ 1,0 ВМН и АСТ > ВМН) или печеночной недостаточностью средней степени(общий билирубин >1,5-3,0 ВМН и любые уровни АСТ) была подобной такой у пациентов без нарушения функции печенки(общий билирубин и АСТ ≤ ВМН). Применение рамуцирумабу пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью(общий билирубин >3,0 ВМН и любые уровни AСT) не изучалось.

Другие особенные группы пациентов.

На основе ПФП было установлено, что на фармакокинетику рамуцирумабу не влияют такие показатели, как возраст, пол, раса, масса тела пациента и уровень альбумина.

Связь экспозиция-ответ.

Эффективность

Данные анализа экспозиция-ответ, проведенного во время основных исследований, показали, что эффективность рамуцирумабу коррелирует с его экспозицией. Эффективность, которая измеряется улучшениями общей виживаемости(ЗВ) и выживание без прогрессии(ВБП), была связана с увеличением экспозиции рамуцирумабу при применении в дозе 8 мг/кг каждые 2 недели и 10 мг/кг каждые 3 недели.

Безопасность

По данным исследования RAINBOW, число случаев гипертензии, нейтропении и лейкопении ≥ 3 степени увеличивалось с повышением экспозиции рамуцирумабу.

По данным исследования RAISE, число случаев нейтропении ≥ 3 степени увеличивалось с повышением экспозиции рамуцирумабу.

По данным исследования REVEL, число случаев фебрильной нейтропении и гипертензии ≥ 3 степени увеличивалось с повышением экспозиции рамуцирумабу.

Клинические характеристики

Показание

Цирамза в комбинации из паклитакселом показана для лечения взрослых пациентов с раком желудка на поздней стадии или с аденокарциномой гастроезофагеального перехода с прогрессом заболевания после химиотерапии с применением соединений платины и фторпиримидинив(см. раздел "Фармакологические свойства").

Цирамза в виде монотерапии показана для лечения взрослых пациентов с раком желудка на поздней стадии или с аденокарциномой гастроезофагеального перехода с прогрессом заболевания после химиотерапии с применением соединений платины и фторпиримидинив, когда не показана комбинированная терапия из паклитакселом(см. раздел "Фармакологические свойства").

Цирамза в комбинации из FOLFIRI(иринотеканом, фолиновой кислотой и 5-фторурацилом) показана для лечения взрослых пациентов с метастатическим колоректальным раком(мКРР) с прогрессом заболевания под время или после предыдущей терапии бевацизумабом, оксалиплатином и фторпиримидином.

Цирамза в комбинации из доцетакселом показана для лечения взрослых пациентов с местно распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких с прогрессом заболевания после химиотерапии на основе платины.

Противопоказание

Гиперчувствительность к действующему веществу или любого из вспомогательных веществ препарата.

Для пациентов с немелкоклеточным раком легких рамуцирумаб противопоказанный при наличии кавитации опухоли или привлечения к опухоли магистральных сосудов(см. раздел "Особенности применения").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Случаи межврачебного взаимодействия между рамуцирумабом и паклитакселом не наблюдались. Сопутствующее применение рамуцирумабу паклитакселем не влияло на фармакокинетику этих препаратов. Фармакокинетика иринотекану и его активного метаболиту SN - 38 не нарушалась при сопутствующем приложении из рамуцирумабом. Сопутствующее применении из рамуцирумабом не влияло на фармакокинетику доцетакселу.

Особенности применения

Случаи артериальной тромбоэмболии.

В клинических исследованиях сообщалось о серьезных, иногда летальных, случаи артериальной тромбоэмболии(АТЕ), включая инфаркт миокарда, остановку сердца, нарушения мозгового кровообращения и ишемию головного мозга. Пациентам с явлениями тяжелой ATЕ терапию рамуцирумабом следует прекратить(см. раздел "Способ применения и дозы").

Перфорации желудочно-кишечного тракта.

Рамуцирумаб является антиангиогенным препаратом и может увеличить риск развития перфораций желудочно-кишечного тракта. Пациентам, которые получали рамуцирумаб, были зарегистрированные случаи перфорации желудочно-кишечного тракта. Пациентам с перфорациями желудочно-кишечного тракта терапию рамуцирумабом следует прекратить(см. раздел "Способ применения и дозы").

Тяжелое кровотечение.

Рамуцирумаб является антиангиогенным препаратом и может увеличить риск развития тяжелого кровотечения. Пациентам с кровотечением 3 или 4 степени терапию рамуцирумабом следует прекратить(см. раздел "Способ применения и дозы"). Пациентам с состояниями, которые способствуют возникновению кровотечения, следует проводить анализы крови и контролировать параметры коагуляции, как и пациентам, которые получают антикоагулянты или другие сопутствующие лекарственные средства, которые повышают риск кровотечения.

Тяжелые желудочно-кишечные кровотечения, включая летальные случаи, были зарегистрированы у пациентов с раком желудка, которые получали рамуцирумаб в комбинации из паклитакселом, а также у пациентов с метастатическим колоректальным раком, которые получали рамуцирумаб в комбинации из FOLFIRI.

Легочное кровотечение у пациентов из НДКРЛ.

Пациенты, в которых гистологически подтвержден плоскоклеточный рак, имеют высший риск развития тяжелых легочных кровотечений, однако в исследовании REVEL при применении рамуцирумабу для лечения пациентов с гистологически подтвержденным плоскоклеточным раком не наблюдалось легочных кровотечений, которые бы превышали степень 5. Пациенты с диагнозом НДКРЛ, в которых недавно было легочное кровотечение(> 2,5 мл или кровь ярко-красного цвета), а также пациенты с признаками кавитации начальной опухоли, независимо от ее гистологии, или те, кто имеет признаки инвазии опухоли или поражении магистральных кровеносных сосудов, были исключены из клинических испытаний(см. раздел "Противопоказания"). Пациенты, которые получали терапию любыми антикоагулянтами и/или длительную терапию нестероидными противовоспалительными препаратами или антитромбоцитарными агентами, были исключены из клинического исследования НДКРЛ REVEL. Было разрешено применение аспирина в дозах до 325 мг/сутки(см. раздел "Фармакодинамика").

Реакции, связанные с инфузией.

В клинических исследованиях из рамуцирумабом сообщалось о реакциях, связанных с инфузией. Большинство событий происходили в течение или после первой или второй инфузии рамуцирумабу. Во время инфузии необходимо контролировать состояние пациентов относительно возникновения признаков гиперчувствительности : онемение/тремор конечностей, боли в спине/боли спастического характера, боль в груди и/или ощущение сжатия, озноб, приливы жара, одышка, затрудненное дыхание, гипоксия и парестезии. В тяжелых случаях отмечались такие симптомы как бронхоспазм, суправентрикулярна тахикардия и гипотония. Пациентам с инфузионными реакциями(ІР) 3 или 4 степени терапию рамуцирумабом следует прекратить(см. раздел "Способ применения и дозы").

Артериальная гипертензия.

Тяжелая артериальная гипертензия была зарегистрирована чаще у пациентов, которые получали рамуцирумаб, сравнительно с группой плацебо. В большинстве случаев лечения артериальной гипертензии проводилось с использованием стандартной антигипертензивной терапии. Пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией были исключены из исследований: лечения рамуцирумабом не следует начинать до тех пор, пока у пациентов с предсуществующей артериальной гипертензией это состояние не будет контролируемым. У пациентов, которые получают лечение рамуцирумабом, необходимо контролировать артериальное давление. Терапию рамуцирумабом следует временно прекратить в случае возникновения тяжелой артериальной гипертензии к достижению ее медикаментозного контроля. Применение рамуцирумабу нужно прекратить, если значительная с медицинской точки зрения артериальная гипертензия не контролируется с помощью антигипертензивной терапии(см. раздел "Способ применения и дозы").

Нарушение заживления ран.

Влияние рамуцирумабу не оценивалось у пациентов с тяжелыми или такими, которые не заживляются, ранами. В исследовании, проведенном на животных, применение рамуцирумабу не ухудшало заживления ран. Однако, поскольку применение рамуцирумабу является антиангиогенной терапией, которая потенциально может неблагоприятно влиять на заживление ран, применения рамуцирумабу нужно временно прекратить по крайней мере за 4 недели до плановой операции. Решение о возобновлении терапии рамуцирумабом после хирургического вмешательства должно основываться на клинической оценке адекватного заживления ран.

Если у пациента во время терапии развиваются осложнения заживления ран, применения рамуцирумабу следует прекратить к полному их заживлению(см. раздел "Способ применения и дозы").

Печеночная недостаточность.

Рамуцирумаб следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелым циррозом печенки(класс B или C за классификацией Чайлда-П'ю), циррозом печенки с печеночной энцефалопатией, клинически значимым асцитом, который развился в результате цирроза печенки или гепаторенальным синдромом. Рамуцирумаб таким пациентам следует применять только тогда, когда потенциальные преимущества лечения преобладают потенциальный риск прогресса печеночной недостаточности.

Норицы.

При лечении Цирамзою у пациентов может повышаться риск образования нориц.

У пациентов с образованием норицы терапию рамуцирумабом следует прекратить(см. раздел "Способ применения и дозы").

Протеинурия.

Случаи протеинурии были зарегистрированы чаще у пациентов, которые получали рамуцирумаб по сравнению с применением группой плацебо. Во время терапии рамуцирумабом необходимый контроль состояния пациентов относительно возникновения или ухудшения протеинурии. Если по данным експрес-анализу белок мочи ≥ 2+, необходимый сбор суточной мочи. Терапию рамуцирумабом следует временно прекратить, если уровень белка в моче ≥ 2 г/сутки. После возвращения уровня белка мочи к значению < 2 г/сутки, лечение следует возобновить с применением низших доз. Второе снижение дозы рекомендуется, если при повторном определении уровень белка в моче представляет ≥ 2 г/сутки. Терапию рамуцирумабом следует прекратить на неопределенный срок, если уровень белка в моче представляет > 3 г/сутки или в случае нефротичного синдрома(см. раздел "Способ применения и дозы").

Стоматит.

Большее число случаев стоматита было зарегистрировано у пациентов, которые получали рамуцирумаб в комбинации с химиотерапией, сравнительно с пациентами, которые получали плацебо с химиотерапией. При возникновении стоматита симптоматическое лечение следует начинать немедленно.

Почечная недостаточность.

Существуют ограниченные данные из безопасности применения рамуцирумабу пациентам с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина от 15 до 29 мл/хв) (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Диета с ограниченным потреблением соли.

1 флакон по 10 мл содержит приблизительно 17 мг натрия, 1 флакон по 50 мл содержит приблизительно 85 мг натрия. Это нужно принимать во внимание пациентам, которые соблюдают диету с ограниченным потреблением соли.

Пациенты пожилого возраста из НДКРЛ.

Тенденция к уменьшению эффективности с увеличением возраста наблюдается у пациентов, которые получают рамуцирумаб в комбинации из доцетакселом для лечения НДКРЛ с прогрессом заболевания после химиотерапии на основе соединений платины(см. раздел "Фармакодинамика"). Перед началом лечения пациентов пожилого возраста следует тщательным образом оценивать сопутствующие заболевания, связанные с преклонным возрастом, общее положение пациента и переносимость химиотерапии(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакодинамика").

Применение в период беременности или кормления груддю

Женщины репродуктивного возраста/Применения контрацепции у женщин.

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременностей во время лечения Цирамзою. Они должны быть поинформированы о потенциальной опасности лечения для хода беременности и развития плода. Женщины репродуктивного возраста во время лечения рамуцирумабом и до 3-х месяцев после введения последней дозы должны использовать эффективные средства контрацепции.

Беременность

Отсутствующие даны о применении рамуцирумабу беременным женщинам. Для определения репродуктивной токсичности исследований на животных было недостаточно. Поскольку для поддержки беременности и развития плода ангиогенез имеет решающее значение, его притеснение в результате применения рамуцирумабу может привести к неблагоприятному влиянию на беременность и развитие плода. Цирамзу следует применять только в случаях, когда потенциальная польза для женщины оправдывает потенциальный риск для плода. Если пациентка забеременела во время лечения рамуцирумабом, ее следует поинформировать о потенциальном риске относительно хода беременности и развития плода. Применение Цирамзи беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не пользуются средствами контрацепции, не рекомендуется.

Грудное выкармливание

Неизвестно, или выделяется рамуцирумаб в грудное молоко. Как ожидается, его экскреция в грудное молоко и пероральная абсорбция будут низкими. В результате невозможности исключения риска для новорожденных/младенцев, кормление груддю следует прекратить на время лечения Цирамзою и по крайней мере в течение 3 месяцев после введения последней дозы.

Фертильность

Отсутствующие даны о влиянии рамуцирумабу на человеческую фертильность. На основе исследований, проведенных на животных, лечение рамуцирумабом, скорее всего, несет угрозу женской фертильности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Цирамза не имеет известного влияния на способность руководить транспортными средствами и другими механизмами. Если у пациентов возникают симптомы, которые могут повлиять на скорость реакции и способность к концентрации, рекомендуется прекратить управление транспортными средствами и другими механизмами, пока влияние не уменьшится.

Способ применения и дозы

Терапию рамуцирумабом следует начинать и проводить под надзором врачей, которые имеют опыт в онкологии.

Дозы.

Рак желудка и аденокарцинома гастроезофагеального перехода(БРЯК).

Цирамза в комбинации из паклитакселом.

Рекомендованная доза рамуцирумабу представляет 8 мг/кг в 1-й и на 15-й дни 28-дневного цикла перед инфузией паклитакселу. Рекомендованную дозу паклитакселу, что представляет 80 мг/м2, вводят путем внутривенной инфузии в течение приблизительно 60 минут в 1-й, на 8-й и 15-й дни 28-дневного цикла. Перед каждой инфузией паклитакселу пациентам следует провести общий и биохимический анализы крови для оценки функции печенки. Критерии, которых нужно придерживаться перед каждой инфузией паклитакселу, представлены в таблице 1.

Таблица 1. Критерии, которых нужно придерживаться перед каждой инфузией паклитакселу.

Применение Цирамзи как монотерапии

Рекомендованная доза рамуцирумабу как монотерапии представляет 8 мг/кг каждые 2 недели.

Колоректальный рак.

Рекомендованная доза рамуцирумабу представляет 8 мг/кг каждые 2 недели, которую вводят путем внутривенной инфузии перед введением FOLFIRI. К началу химиотерапии пациентам следует провести общий анализ крови. Критерии, которых необходимо придерживаться перед инфузией FOLFIRI, представлены в таблице 2.

Таблица 2. Критерии, которых нужно придерживаться перед инфузией FOLFIRI

Немелкоклеточный рак легких(НДКРЛ).

Рекомендованная доза рамуцирумабу представляет 10 мг/кг в 1-й день 21-дневного цикла перед инфузией доцетакселу. Рекомендованную дозу доцетакселу, что представляет 75 мг/м2, вводят путем внутривенной инфузии в течение приблизительно 60 минут в 1-й день 21-дневного цикла. Для пациентов из Восточной Азии следует рассмотреть возможность применения уменьшенной начальной дозы доцетакселу 60 мг/м2 в 1-й день 21-дневного цикла. Особенные рекомендации относительно дозирования смотрите в инструкции из применения доцетакселу.

Длительность лечения.

Рекомендованная длительность лечения - к началу прогресса заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Премедикация.

Перед инфузией рамуцирумабу рекомендуется премедикация с антагонистом H1- гистаминових рецепторов(например дифенгидрамином). Если у пациента развилась инфузионная реакция 1 или 2 степени, премедикацию нужно применять перед всеми следующими инфузиями. Если у пациента во второй раз развилась инфузионная реакция(ІР) 1 или 2 степени, ему следует назначить дексаметазон(или эквивалент), а перед дальнейшими инфузиями проводить премедикацию с нижеозначенными или эквивалентными лекарственными средствами: введенным внутривенно антагонистом H1- гистаминових рецепторов(например дифенгидрамину гидрохлоридом), парацетамолом и дексаметазоном.

Смотрите инструкцию из применения паклитакселу, компонентов схемы FOLFIRI и доцетакселу, относительно требований к премедикации и дополнительной информации в соответствующих случаях.

Корректировка дозы рамуцирумабу

Инфузионные реакции(ІР).

Скорость инфузии рамуцирумабу следует уменьшить на 50 % в течение времени инфузии и в течение всех следующих инфузий, если у пациента развивается ІР 1 или 2 степени. Инфузию рамуцирумабу следует немедленно прекратить в случае возникновения ІР 3 или 4 степени(см. раздел "Особенности применения").

Артериальная гипертензия.

Артериальное давление у пациентов необходимо контролировать перед каждым введением рамуцирумабу и принимать соответствующие меры. Терапию рамуцирумабом следует временно прекратить в случае возникновения тяжелой артериальной гипертензии к установлению за ней медикаментозного контроля. Если возникает значительная с медицинской точки зрения артериальная гипертензия, которую невозможно безопасно контролировать с помощью антигипертензивной терапии, применение рамуцирумабу нужно прекратить(см. раздел "Особенности применения").

Протеинурия.

Следует осуществлять мониторинг относительно развития или ухудшения протеинурии у пациентов во время терапии рамуцирумабом. Если по данным експрес-анализу белок мочи ≥ 2+, должен быть выполненный сбор суточной мочи. Терапию рамуцирумабом следует временно прекратить, если уровень белка в моче представляет ≥ 2 г/сутки. После того, как уровень белка в моче возвращается к значению < 2 г/сутки, лечение следует возобновить с применением низших доз(таблица 3). Второе снижение дозы(таблица 3) рекомендуется при повторении значения уровня белка в моче ≥ 2 г/сутки.

Терапию рамуцирумабом следует прекратить, если уровень белка в моче представляет > 3 г/сутки или в случае развития нефротичного синдрома.

Таблица 3. Снижение дозы рамуцирумабу при протеинурии

Плановая операция или нарушение заживления ран

Терапию рамуцирумабом следует временно прекратить по крайней мере за 4 недели до плановой операции. Терапию рамуцирумабом следует временно прекратить в случае возникновения осложнений заживления ран к их полному заживлению(см. раздел "Особенности применения").

Терапию рамуцирумабом следует прекратить в разе:

- Развитию тяжелой артериальной тромбоэмболии(см. раздел "Особенности применения").

- Возникновение перфорации желудочно-кишечного тракта(см. раздел "Особенности применения").

- Тяжелого кровотечения: кровотечение 3 или 4 степени за(за Национальным институтом рака, Общей терминологией, Критерии оценки побочных реакций(НОР ЗТКНП)) (см. раздел "Особенности применения").

- Спонтанного развития норицы(см. раздел "Особенности применения").

Корректировка дозы паклитакселу.

Снижение дозы паклитакселу возможно в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент. В случае степени 4 гематологической токсичности или степени 3 связанной с паклитакселом негематологической токсичности(при НОРАХ ЗТКНП) рекомендуется уменьшить дозу паклитакселу на 10 мг/м2 в течение всех следующих циклов лечения. Второе уменьшение дозы на 10 мг/м2 рекомендуется, если эти токсичные явления хранятся или повторяются.

Корректировка доз FOLFIRI.

В случае развития специфической токсичности возможное снижение дозы отдельных компонентов FOLFIRI. Корректировка доз каждого из компонентов FOLFIRI нужно осуществлять независимо одна от другой; дозы приведены в таблице 4. Таблица 5 содержит детальную информацию о видтерминування введении или снижении дозы компонентов FOLFIRI в следующем цикле с учетом максимальной степени специфических побочных явлений.

Таблица 4. Снижение доз FOLFIRI

а 5-ФУ - 5-фторурацил.

Таблица 5. Модификации дозы компонентов FOLFIRI в связи с развитием специфических побочных реакций(ПР)

Корректировка дозы доцетакселу

Снижение дозы доцетакселу возможно в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент. Пациентам с фебрильной нейтропенией, уровнем нейтрофилов <500 клетки/мм3 в течение больше 1 недели, тяжелыми или кумулятивными кожными реакциями или другими проявлениями негематологической токсичности степеней 3 или 4 во время лечения доцетакселом следует отложить терапию к уменьшению токсичности. Рекомендуется уменьшить дозу доцетакселу на 10 мг/м2 в течение всех следующих циклов. Второе уменьшение дозы на 15 мг/м2 рекомендуется, если эти токсичные явления хранятся или повторяются. В этом случае пациентам из Восточной Азии, которые получали начальную дозу 60 мг/м2, следует прекратить лечение доцетакселом(см. подразделение "Дозы").

Особенные группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста

В базовых исследованиях существуют ограниченные данные о том, что пациенты в возрасте от 65 лет и старше имеют повышенный риск развития побочных реакций сравнительно с пациентами в возрасте до 65 лет. Снижение дозы не нужно(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакодинамика").

Пациенты с почечной недостаточностью

Не проводились никакие формальные исследования применения Цирамзи пациентам с почечной недостаточностью. Клинические данные свидетельствуют что корректировка дозы пациентам с почечной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени не нужно(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетиок"). Снижать дозу не нужно.

Пациенты с нарушением функции печенки

Не проводились никакие формальные исследования применения Цирамзи пациентам с нарушением функции печенки. Клинические данные свидетельствуют об отсутствии необходимости корректировки дозы для пациентов с нарушением функции печенки легкой или умеренной степени. Отсутствующие даны о применении рамуцирумабу пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика"). Снижать дозу не нужно.

Способ применения

После разведения Цирамзу вводят путем внутривенной инфузии в течение приблизительно 60 минут. Препарат не следует вводить внутривенно болюсно или струйный. Для достижения необходимой длительности инфузии(приблизительно 60 минуты) максимальная скорость инфузии не должна превышать 25 мг/хв, при этом длительность инфузии может быть увеличена. Во время инфузии следует контролировать состояние пациента относительно признаков инфузионных реакций(см. раздел "Особенности применения"), также следует обеспечить наличие соответствующего оборудования для реанимации.

Инструкции из разведения.

Не стряхивать флакон.

Подготовку инфузионного раствора следует проводить с использованием асептической техники для обеспечения стерильности приготовленного раствора.

Каждый флакон предназначен лишь для одноразового использования. Перед разведением следует проверить содержимое флаконов на наличие твердых частей и изменение цвета. Концентрат для раствора для инфузий должен быть от прозрачного к слегка опалесцентного, от бесцветного к слегка желтому цвету без видимых частей. В случае выявления твердых частей или изменения цвета флакон следует утилизировать.

Нужно рассчитать дозу и объем рамуцирумабу, необходимые для приготовления инфузионного раствора. Флаконы содержат 100 мг или 500 мг раствора рамуцирумабу, 10 мг/мл : как растворитель позволяется использовать лишь натрию хлорид, раствор для инъекций 9 мг/мл(0,9%).

В случае использования предварительно заполненного контейнера для внутривенных инфузий

На основе рассчитанного объема рамуцирумабу из предварительно заполненного контейнера(250 мл) для внутривенных инфузий следует удалить соответствующий объем раствора хлорида натрия для инъекций(9 мг/мл(0,9%)). Рассчитанный объем рамуцирумабу необходимо перенести с соблюдением асептической техники к контейнеру для внутривенных инфузий. Конечный объем жидкости в контейнере должен представлять 250 мл. Для обеспечения адекватного смешивания контейнер следует осторожно перевернуть. Раствор для инфузий НЕЛЬЗЯ ЗАМОРАЖИВАТЬ и СТРЯХИВАТЬ, НЕЛЬЗЯ разводить другими растворами и применять вместе с другими электролитами или лекарственными средствами.

В случае использования пустого контейнера для внутривенных инфузий

Рассчитанный объем рамуцирумабу необходимо перенести с соблюдением асептической техники

к пустому контейнеру для внутривенных инфузий. В контейнер следует прибавить достаточное количество раствора для инъекций хлорида натрия(9 мг/мл(0,9%)), чтобы общий объем представлял 250 мл. Для обеспечения адекватного смешивания контейнер следует осторожно перевернуть. Раствор для инфузий НЕЛЬЗЯ ЗАМОРАЖИВАТЬ и СТРЯХИВАТЬ, НЕЛЬЗЯ разводить другими растворами и применять вместе с другими электролитами или лекарственными средствами.

Парентеральные лекарственные средства перед введением следует визуально проверять на наличие твердых частей. При выявлении твердых частей раствор для инфузии использовать нельзя.

Любая неиспользованная часть раствора рамуцирумабу, что осталась в флаконе, подлежит утилизации, потому что препарат не содержит антимикробных консервантов.

Введение с помощью инфузионной помпы. Для инфузии следует использовать отдельную инфузионную линию с протеинзберигаючим фильтром с диаметром пор 0,22 мкм. В конце инфузии линию нужно промывать раствором хлорида натрия(9 мг/мл(0,9%)) для инъекций.

Любое неиспользованное лекарственное средство или его отходы нужно утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Деть.

Не изучали безопасность и эффективность применения Цирамзи детям и подросткам(в возрасте до 18 лет). Доступные данные отсутствуют.

Отсутствующие даны относительно применения рамуцирумабу в педиатрической популяции за показаниями рак желудка или аденокарцинома гастроезофагеального перехода, аденокарцинома толстой и прямой кишки и рак легких.

Передозировка.

Отсутствующие даны о передозировке людей. Цирамзу вводили в исследовании фазы 1 в дозе до 10 мг/кг каждые две недели, не достигая максимальной переносимой дозы. В случае передозировки следует применять пидтримуючу терапию.

Побочные реакции

Короткое описание профиля безопасности

Наиболее серьезными побочными реакциями, связанными с лечением рамуцирумабом(при применении как монотерапии или в комбинации с цитотоксической химиотерапией), были:

· Перфорация желудочно-кишечного тракта(см. раздел "Особенности применения").

· Тяжелое желудочно-кишечное кровотечение(см. раздел "Особенности применения").

· Явления артериальной тромбоэмболии(см. раздел "Особенности применения").

Наиболее распространенными побочными реакциями, которые наблюдаются у пациентов при лечении рамуцирумабом, является нейтропения, утомляемость/астения, лейкопения, носовые кровотечения, диарея и стоматит.

Список побочных реакций.

Побочные реакции(ПР), которые были зарегистрированы у пациентов с раком желудка на поздней стадии, метастатическим колоректальным раком(мКРР) или НДКРЛ, перечислены ниже за классами систем органов MedDRA, частотой и степенью тяжести. Для классификации частоты была использована такая терминология:

очень часто(≥ 1/10), часто( от ≥ 1/100 к < 1/10), нечасто(от ≥ 1/1000 к < 1/100), редко(от ≥ 1/10000 к < 1/1000), очень редко(< 1/10000).

В каждой группе реакций, сгруппированных за частотой, ПР представлена в порядке уменьшения тяжести.

Рак желудка.

Рамуцирумаб в комбинации из паклитакселом

В таблице 6 приведена частота и тяжесть ПР на основе результатов исследования RAINBOW : исследование фазы 3 при участии взрослых пациентов с раком желудка на поздней стадии, рандомизированных для лечения рамуцирумабом в комбинации из паклитакселом или плацебо из паклитакселом.

Таблица 6. ПР, поставленные в известность у ≥ 5% пациентов, которые проходили лечение рамуцирумабом в исследовании RAINBOW

а Включительно со случаями гипертензивной кардиомиопатии.

b Сроки подавляющего использования за MedDRA включали кровотечение из анального отверстия, кровотечение с диареей, желудочное кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, блюет кровью, наличие неизмененной крови в опорожнениях, геморроидальные кровоизлияния, синдром Меллорі-Вейсса, мелену, езофагеальну кровотечение, ректальное кровотечение и кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Клинически релевантными ПР, о которых сообщалось в ≥ 1% и < 5% пациентов, которые получали лечение рамуцирумабом и паклитакселом в исследовании RAINBOW, были перфорации желудочно-кишечного тракта(1,2% в группе рамуцирумаб плюс паклитаксел в сравнении из 0,3% в группе плацебо плюс паклитаксел) и сепсис(3,1% в группе рамуцирумаб плюс паклитаксел в сравнении из 1,8% в группе плацебо плюс паклитаксел).

Монотерапия рамуцирумабом

В таблице 7 приведена частота и тяжесть ПР на основе результатов исследования REGARD : исследование фазы 3 при участии взрослых пациентов с раком желудка на поздней стадии, рандомизированных для приема рамуцирумабу как монотерапии вместе с оптимальной пидтримуючею терапией(ОПТ) или плацебо из ОПТ.

Таблица 7. ПР, что сообщались у ≥ 5% пациентов, которые получали лечение рамуцирумабом в исследовании REGARD

а Срок подавляющего использования за MedDRA(версия 15.0)

b ПР 5-й степени при применении Цирамзи отсутствовали. Было зафиксировано одну ПР 4 степени в виде гипокалиемии и одну в виде гипонатриемии.

со См. Критерии НОР ЗТКНП(версия 4.0) для каждой степени токсичности.

d Сроки подавляющего использования за MedDRA включают: снижение уровня калия в крови и гипокалиемию.

е Сроки подавляющего использования за MedDRA включают: повышен артериальное давление и гипертензию.

f Сроки подавляющего использования за MedDRA включают: боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота и боль в участке печенки.

Клинически релевантными ПР, о которых сообщалось в ≥1% и <5% пациентов, которые получали лечение рамуцирумабом в исследовании REGARD, были: нейтропения, случаи артериальной тромбоэмболии (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения", кишечная непроходимость, носовые кровотечения и высыпания.

Клинически релевантными реакциями(включая степень ≥ 3), связанными с антиангиогенной терапией, которые наблюдались у пациентов, которые проходили лечение рамуцирумабом во всех клинических исследованиях, были: перфорации желудочно-кишечного тракта, инфузионные реакции и протеинурия(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Колоректальный рак

Рамуцирумаб в комбинации из FOLFIRI

В таблице 8 приведена частота и тяжесть ПР на основе результатов исследования RAISE : исследование фазы 3 при участии взрослых пациентов из мКРР, рандомизированных для лечения рамуцирумабом в комбинации из FOLFIRI или плацебо из FOLFIRI.

Таблица 8. ПР, поставленные в известность у ≥5% пациентов, которые проходили лечение рамуцирумабом в исследовании RAISE

а Включительно со случаями нефротичного синдрома.

Клинически релевантными ПР, о которых сообщалось в ≥1% и <5% пациентов, которые получали лечение рамуцирумабом в комбинации из FOLFIRI в исследовании RAISE, были перфорации желудочно-кишечного тракта(1,7% в группе рамуцирумабу из FOLFIRI в сравнении из 0,6% в группе плацебо из FOLFIRI).

В исследовании RAISE у пациентов из мКРР, которые получали лечение рамуцирумабом из FOLFIRI, наиболее распространенной ПР(≥1%), что привела к прекращению терапии рамуцирумабом, была протеинурия(1,5%). Самыми распространенными ПР(≥1%), что приводили к отмене одного или нескольких компонентов FOLFIRI, были: нейтропения(12,5%), тромбоцитопения(4,2%), диарея(2,3%) и стоматит(2,3%). Компонентом FOLFIRI, применение которого прекращалось чаще всего, был болюс 5-ФУ.

НДКРЛ

Рамуцирумаб в комбинации из доцетакселом

В таблице 9 приведена частота и тяжесть ПР на основе результатов исследования REVEL : исследование фазы 3 при участии взрослых пациентов из НДКРЛ, рандомизированных для лечения рамуцирумабом в комбинации из доцетакселом или плацебо из доцетакселом.

Таблица 9. ПР, поставленные в известность у ≥ 5% пациентов, которые проходили лечение рамуцирумабом в исследовании REVEL

Клинически релевантными ПР, о которых сообщалось в ≥1% и <5% пациентов, которые получали лечение рамуцирумабом из доцетакселом в исследовании REVEL, были гипонатриемия(4,8% в группе рамуцирумабу из доцетакселом в сравнении из 2,4% в группе плацебо из доцетакселом), протеинурия(3,3% в группе рамуцирумабу из доцетакселом в сравнении из 0,8% в группе плацебо из доцетакселом) и перфорации желудочно-кишечного тракта(1% в группе рамуцирумабу из доцетакселом в сравнении из 0,3% в группе плацебо из доцетакселом).

Срок пригодности

Неоткрытый флакон

2 годы.

После приготовления раствора для инфузий

Приготовленный в соответствии с инструкциями раствор для инфузий не содержит антимикробных консервантов.

Химическая и физическая стабильность во время применения Цирамзи в растворе хлорида натрия для инъекций 9 мг/мл(0,9%) была продемонстрирована в течение 24 год при температуре 2-8 °С или в течение 4 часов при температуре 25 °C. С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно. Если немедленное использование невозможно, ответственность за условия и время хранения препарата к его приложению несет пользователь. Срок хранения в таком случае не может превышать 24 часы при температуре 2-8 °C, кроме случаев, когда разведение состоялось в контролируемых и валидованих асептических условиях.

Условия хранения. Хранить в холодильнике при температуре 2-8 °С во внешней упаковке с целью защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Относительно условий хранения после приготовления раствора для инфузий см. раздел "Срок пригодности".

Несовместимость. Цирамзу не следует вводить или смешивать с растворами декстрозы.

Данное лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, которые указаны в разделе "Способ применения и дозы".

Упаковка.

Концентрат для раствора для инфузий 10 мг/мл в стеклянном флаконе по 10 мл и 50 мл; по 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Лилле С.А. / Lilly S.A.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Авда где ля Индустрия, 30, 28108, Алькобендас, Мадрид, Испания / Avda de la Industria, 30, Alcobendas, Madrid, 28108, Spain.