Цирамза

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ЦИРАМЗА

(CYRAMZA®)

Склад

діюча речовина: рамуцирумаб;

1 мл концентрату для розчину для інфузій містить 10 мг рамуцирумабу;

допоміжні речовини: гістидин, гістидину моногідрохлорид, натрію хлорид, гліцин, полісорбат 80,

вода для ін'єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: від прозорого до злегка опалесцентного, від безбарвного до злегка жовтого кольору розчин, що не містить видимих часток.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби, моноклональні антитіла.

Код АТХ L01X C21.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Рецептор фактора росту ендотелію судин 2-го типу (VEGF) є ключовим медіатором VEGF-індукованого ангіогенезу. Рамуцирумаб є людським таргетним антирецепторним антитілом, яке специфічно зв'язується з рецептором VEGF 2-го типу і блокує зв'язування VEGF-A, VEGF-C і VEGF-D. В результаті рамуцирумаб інгібує ліганд-стимульовану активацію рецептора VEGF 2-го типу та компоненти його сигнального каскаду, в тому числі р44/р42 мітоген-активовані протеїнкінази, що призводить до нейтралізації ліганд-індукованої проліферації і міграції людських ендотеліальних клітин.

Клінічна ефективність і безпека

Рак шлунка

RAINBOW

RAINBOW - глобальне, рандомізоване, подвійне сліпе дослідження застосування Цирамзи у комбінації з паклітакселом в порівнянні з застосуванням плацебо у комбінації з паклітакселом проводилось за участю 665 пацієнтів з місцево поширеним і неоперабельним або метастатичним раком шлунка (в тому числі аденокарциномою гастроезофагеального переходу (ГЕП)) після хіміотерапії на основі препаратів платини і фторпіримідину, із застосуванням антрациклінів або без них. Загальна виживаність статистично значимо покращилась у пацієнтів, які отримували Цирамзу з паклітакселом, порівняно з тими, хто отримував плацебо з паклітакселом (співвідношення ризиків (СР) 0,807; 95 % довірчий інтервал (ДІ): від 0,678 до 0,962; р =3D 0,0169). Виживаність без прогресування статистично значимо покращилась у пацієнтів, які отримували Цирамзу з паклітакселом, порівняно з тими, хто отримував плацебо з паклітакселом (СР 0,635; 95% ДІ: від 0,536 до 0,752; р < 0,0001).

REGARD.

REGARD - багатонаціональне, рандомізоване, подвійне сліпе дослідження застосування Цирамзи у комбінації з оптимальною підтримуючою терапією (ОПТ) в порівнянні із застосуванням плацебо у комбінації з ОПТ - проводилось за участю 355 пацієнтів з місцево поширеним і неоперабельним або метастатичним раком шлунка (в тому числі аденокарциномою ГЕП) після хіміотерапії на основі препаратів платини і фторпіримідину. Загальна виживаність статистично значимо покращилась у пацієнтів, які отримували Цирамзу, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (СР 0,776; 95% ДІ: від 0,603 до 0,998; р =3D 0,0473), що відповідає зниженню ризику смертності на 22% і збільшенню медіани виживаності до 5,2 місяця для групи Цирамзи порівняно з 3,8 місяця для плацебо. Виживаність без прогресування статистично значимо покращилась у пацієнтів, які отримували Цирамзу, порівняно з тими, хто отримував плацебо (СР 0,483; 95% ДІ: від 0,376 до 0,620; р <0,0001), що відповідає зниженню ризику прогресування або смерті на 52% і збільшенню медіани виживаності без прогресування захворювання до 2,1 місяця для групи Цирамзи порівняно з 1,3 місяця для плацебо.

Колоректальний рак.

RAISE

RAISE - глобальне, рандомізоване, подвійне сліпе дослідження застосування Цирамзи у комбінації з FOLFIRI у порівнянні із застосуванням плацебо у комбінації з FOLFIRI - проводилось за участю пацієнтів з метастатичним колоректальним раком з прогресуванням захворювання під час або після першої лінії терапії бевацизумабом, оксаліплатином і фторпіримідинами.

Загальна виживаність статистично значимо покращилась у пацієнтів, які отримували Цирамзу з FOLFIRI порівняно з тими, хто отримував плацебо з FOLFIRI (СР 0,844; 95 % ДІ: від 0,730 до 0,976; р =3D 0,0219). Виживаність без прогресування статистично значимо покращилась у пацієнтів, які отримували Цирамзу з FOLFIRI, порівняно з тими, хто отримував плацебо з FOLFIRI (СР 0,793; 95% ДІ: від 0,697 до 0,903; р =3D 0,0005).

Недрібноклітинний рак легенів (НДКРЛ)

REVEL

REVEL - рандомізоване, подвійне сліпе дослідження застосування Цирамзи у комбінації з доцетакселом в порівнянні із застосуванням плацебо у комбінації з доцетакселом за участю 1253 пацієнтів з місцево поширеним або метастатичним плоскоклітинним чи неплоскоклітинним НДКРЛ з прогресуванням захворювання під час або після терапії із застосуванням препаратів платини.

ЗВ статистично значимо покращилась у пацієнтів, які отримували Цирамзу з доцетакселом у порівнянні з тими, хто отримував плацебо з доцетакселом (СР 0,857; 95 % ДІ: від 0,751 до 0,979; р =3D 0,024). У групі терапії Цирамзою у комбінації з доцетакселом спостерігалось збільшення медіани виживаності на 1,4 місяця: 10,5 місяця у групі Цирамзи у комбінації з доцетакселом і 9,1 місяця в групі плацебо з доцетакселом. Виживання без прогресії (ВБП) статистично значимо покращилось у пацієнтів, які отримували Цирамзу у комбінації з доцетакселом, у порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо з доцетакселом (СР 0,762; 95 % ДІ: від 0,677 до 0,859; р< 0,001). Спостерігалось збільшення медіани ВБП на 1,5 місяця у групі Цирамзи у комбінації з доцетакселом: 4,5 місяці в групі Цирамзи у комбінації з доцетакселом і 3 місяці в групі плацебо з доцетакселом.

Пацієнти з показниками загального стану за шкалою Східної об'єднаної онкологічної групи (ECOG PS) ≥2

Пацієнти з показником ECOG ≥2 були виключені з основних досліджень за всіма показаннями, тому безпека та ефективність застосування Цирамзи даній популяції пацієнтів невідомі.

Імуногенність

У ході двох досліджень 3 фази, RAINBOW і REGARD, у пацієнтів перевірялась в кількох часових точках наявність антитіл до лікарських засобів (АЛЗ). Зразки лікарських засобів досліджувались за участю 956 пацієнтів: 527 пацієнтів групи лікування рамуцирумабом і 429 пацієнтів групи контролю. У одинадцятьох пацієнтів (2,2 %) групи лікування рамуцирумабом і двох пацієнтів (0,5 %) контрольної групи були наявні АЛЗ. У жодного з пацієнтів із АЛЗ не розвинулась інфузійна реакція (ІР). У жодного пацієнта не визначались нейтралізуючі антитіла до рамуцирумабу. Немає достатніх даних для оцінки впливу АЛЗ на ефективність або безпеку застосування рамуцирумабу.

Фармакокінетика.

Після застосування дози 8 мг/кг кожні 2 тижні як монотерапії середнє геометричне значення Cмін рамуцирумабу в сироватці пацієнтів з поширеним раком шлунка становило 49,5 мкг/мл (діапазон 6,3-228 мкг/мл) і 74,4 мкг/мл (діапазон 13,8-234 мкг/мл) перед введенням четвертої та сьомої дози відповідно.

При застосуванні дози 8 мг/кг кожні 2 тижні в комбінації з FOLFIRI середнє геометричне значення Cмін рамуцирумабу в сироватці пацієнтів з метастатичним колоректальним раком (мКРР) становило 46,3 мкг/мл (діапазон 7,7-119 мкг/мл) і 65,1 мкг/мл (діапазон 14,5-205 мкг/мл) перед введенням третьої й п'ятої дози відповідно.

При застосуванні дози 10 мг/кг кожні 3 тижні середнє геометричне значення Cмін рамуцирумабу в сироватці пацієнтів з НДКРЛ становило 28,3 мкг/мл (діапазон 2,5-108 мкг/мл) і 38,4 мкг/мл (діапазон 3,1-128 мкг/мл) перед введенням третьої й п'ятої дози відповідно, коли рамуцирумаб застосовувався у комбінації з доцетакселом.

Абсорбція.

Цирамзу вводять шляхом внутрішньовенної інфузії. Не проводили жодних досліджень щодо застосування лікарського засобу з використанням інших шляхів введення.

Розподіл.

На основі популяційного фармакокінетичного підходу (ПФП), середнє значення (% коефіцієнта варіації [КВ%]) об'єму розподілу в стаціонарному стані для рамуцирумабу становило 5,4 л (15%).

Біотрансформація.

Метаболізм рамуцирумабу не вивчений. Антитіла виводяться переважно шляхом катаболізму.

Елімінація.

На основі ПФП, середній (КВ %) кліренс рамуцирумабу становив 0,015 л/год (30%), а середній період напіввиведення - 14 днів (20%).

Залежність від часу і дози прийому.

Не спостерігалось жодного помітного відхилення пропорційності дози в фармакокінетиці рамуцирумабу при зміні дози від 6 мг/кг до 20 мг/кг. Коефіцієнт накопичення 1,5 для рамуцирумабу спостерігався при застосуванні дози кожні 2 тижні. На основі симуляційних досліджень з використанням моделі ПФП, стану рівноваги було досягнуто при введенні шостої дози.

Пацієнти літнього віку.

На основі застосування ПФП, не було виявлено жодної різниці в експозиції рамуцирумабу у пацієнтів віком від 65 років та пацієнтів віком до 65 років.

Ниркова недостатність.

Жодних офіційних досліджень оцінки впливу ниркової недостатності на фармакокінетику рамуцирумабу не проводилось. На основі ПФП, експозиція рамуцирумабу у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня (кліренс креатиніну [КК] від ≥60 до <90 мл/хв), середнього ступеня (КК від ≥30 до <60 мл/хв) або тяжкого ступеня (КК від 15 до 29 мл/хв) була подібною до такої у пацієнтів без порушення функції нирок (КК ≥90 мл/хв).

Печінкова недостатність.

Жодних офіційних досліджень оцінки впливу печінкової недостатності на фармакокінетику рамуцирумабу не проводилось. На основі ПФП, експозиція рамуцирумабу у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня (загальний білірубін >1,0-1,5 верхьої межі норми (ВМН) і будь-які рівні АСТ або загального білірубіну ≤ 1,0 ВМН та АСТ > ВМН) або печінковою недостатністю середнього ступеня (загальний білірубін >1,5-3,0 ВМН і будь-які рівні АСТ) була подібною до такої у пацієнтів без порушення функції печінки (загальний білірубін і АСТ ≤ ВМН). Застосування рамуцирумабу пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (загальний білірубін >3,0 ВМН і будь-які рівні AСT) не вивчалось.

Інші особливі групи пацієнтів.

На основі ПФП було встановлено, що на фармакокінетику рамуцирумабу не впливають такі показники, як вік, стать, раса, маса тіла пацієнта та рівень альбуміну.

Зв'язок експозиція-відповідь.

Ефективність

Дані аналізу експозиція-відповідь, проведеного під час основних досліджень, показали, що ефективність рамуцирумабу корелює з його експозицією. Ефективність, що вимірюється покращеннями загальної виживаємості (ЗВ) і виживання без прогресії (ВБП), була пов'язана зі збільшенням експозиції рамуцирумабу при застосуванні у дозі 8 мг/кг кожні 2 тижні і 10 мг/кг кожні 3 тижні.

Безпека

За даними дослідження RAINBOW, число випадків гіпертензії, нейтропенії та лейкопенії ≥ 3 ступеня збільшувалось з підвищенням експозиції рамуцирумабу.

За даними дослідження RAISE, число випадків нейтропенії ≥ 3 ступеня збільшувалось з підвищенням експозиції рамуцирумабу.

За даними дослідження REVEL, число випадків фебрильної нейтропенії і гіпертензії ≥ 3 ступеня збільшувалось з підвищенням експозиції рамуцирумабу.

Клінічні характеристики

Показання

Цирамза в комбінації з паклітакселом показана для лікування дорослих пацієнтів з раком шлунка на пізній стадії або з аденокарциномою гастроезофагеального переходу з прогресуванням захворювання після хіміотерапії із застосуванням сполук платини і фторпіримідинів (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Цирамза у вигляді монотерапії показана для лікування дорослих пацієнтів з раком шлунка на пізній стадії або з аденокарциномою гастроезофагеального переходу з прогресуванням захворювання після хіміотерапії із застосуванням сполук платини і фторпіримідинів, коли не показана комбінована терапія з паклітакселом (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Цирамза в комбінації з FOLFIRI (іринотеканом, фоліновою кислотою і 5-фторурацилом) показана для лікування дорослих пацієнтів з метастатичним колоректальним раком (мКРР) з прогресуванням захворювання під час або після попередньої терапії бевацизумабом, оксаліплатином і фторпіримідином.

Цирамза в комбінації з доцетакселом показана для лікування дорослих пацієнтів з місцево поширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легенів з прогресуванням захворювання після хіміотерапії на основі платини.

Протипоказання

Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Для пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів рамуцирумаб протипоказаний за наявності кавітації пухлини або залучення до пухлини магістральних судин (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Випадки міжлікарської взаємодії між рамуцирумабом і паклітакселом не спостерігались. Супутнє застосування рамуцирумабу паклітакселем не впливало на фармакокінетику цих препаратів. Фармакокінетика іринотекану і його активного метаболіту SN-38 не порушувалась при супутньому застосуванні з рамуцирумабом. Супутнє застосуванні з рамуцирумабом не впливало на фармакокінетику доцетакселу.

Особливості застосування

Випадки артеріальної тромбоемболії.

В клінічних дослідженнях повідомлялося про серйозні, іноді летальні, випадки артеріальної тромбоемболії (АТЕ), включаючи інфаркт міокарда, зупинку серця, порушення мозкового кровообігу та ішемію головного мозку. Пацієнтам з явищами тяжкої ATЕ терапію рамуцирумабом слід припинити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Перфорації шлунково-кишкового тракту.

Рамуцирумаб є антиангіогенним препаратом і може збільшити ризик розвитку перфорацій шлунково-кишкового тракту. Пацієнтам, які отримували рамуцирумаб, були зареєстровані випадки перфорації шлунково-кишкового тракту. Пацієнтам з перфораціями шлунково-кишкового тракту терапію рамуцирумабом слід припинити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Тяжка кровотеча.

Рамуцирумаб є антиангіогенним препаратом і може збільшити ризик розвитку тяжкої кровотечі. Пацієнтам з кровотечею 3 або 4 ступеня терапію рамуцирумабом слід припинити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Пацієнтам зі станами, що сприяють виникненню кровотечі, слід проводити аналізи крові і контролювати параметри коагуляції, як і пацієнтам , які отримують антикоагулянти або інші супутні лікарські засоби, що підвищують ризик кровотечі.

Тяжкі шлунково-кишкові кровотечі, включаючи летальні випадки, були зареєстровані у пацієнтів з раком шлунка, які отримували рамуцирумаб в комбінації з паклітакселом, а також у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, які отримували рамуцирумаб у комбінації з FOLFIRI.

Легенева кровотеча у пацієнтів з НДКРЛ.

Пацієнти, у яких гістологічно підтверджено плоскоклітинний рак, мають більш високий ризик розвитку тяжких легеневих кровотеч, однак у дослідженні REVEL при застосуванні рамуцирумабу для лікування пацієнтів з гістологічно підтвердженим плоскоклітинним раком не спостерігалося легеневих кровотеч, які б перевищували ступінь 5. Пацієнти з діагнозом НДКРЛ, у яких нещодавно була легенева кровотеча (> 2,5 мл або кров яскраво-червоного кольору), а також пацієнти з ознаками кавітації початкової пухлини, незалежно від її гістології, або ті, хто має ознаки інвазії пухлини або ураження магістральних кровоносних судин, були виключені з клінічних випробувань (див. розділ «Протипоказання»). Пацієнти, які отримували терапію будь-якими антикоагулянтами і/або тривалу терапію нестероїдними протизапальними препаратами чи антитромбоцитарними агентами, були виключені з клінічного дослідження НДКРЛ REVEL. Було дозволено застосування аспірину в дозах до 325 мг/добу (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Реакції, пов'язані з інфузією.

В клінічних дослідженнях з рамуцирумабом повідомлялось про реакції, пов'язані з інфузією. Більшість подій відбувались протягом або після першої чи другої інфузії рамуцирумабу. Під час інфузії необхідно контролювати стан пацієнтів щодо виникнення ознак гіперчутливості: оніміння/тремор кінцівок, болі в спині/болі спастичного характеру, біль у грудях і/або відчуття стиснення, озноб, приливи жару, задишка, утруднене дихання, гіпоксія і парестезії. У тяжких випадках відмічались такі симптоми як бронхоспазм, суправентрикулярна тахікардія і гіпотонія. Пацієнтам з інфузійними реакціями (ІР) 3 або 4 ступеня терапію рамуцирумабом слід припинити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Артеріальна гіпертензія.

Тяжку артеріальну гіпертензію було зареєстровано частіше у пацієнтів, які отримували рамуцирумаб, порівняно з групою плацебо. У більшості випадків лікування артеріальної гіпертензії проводилось із використанням стандартної антигіпертензивної терапії. Пацієнти з неконтрольованою артеріальною гіпертензією були виключені з досліджень: лікування рамуцирумабом не слід розпочинати доти, доки у пацієнтів з передіснуючою артеріальною гіпертензією цей стан не буде контрольованим. У пацієнтів, які отримують лікування рамуцирумабом, необхідно контролювати артеріальний тиск. Терапію рамуцирумабом слід тимчасово припинити в разі виникнення тяжкої артеріальної гіпертензії до досягнення її медикаментозного контролю. Застосування рамуцирумабу потрібно припинити, якщо значна з медичної точки зору артеріальна гіпертензія не контролюється за допомогою антигіпертензивної терапії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення загоєння ран.

Вплив рамуцирумабу не оцінювався у пацієнтів з тяжкими або такими, що не загоюються, ранами. В дослідженні, проведеному на тваринах, застосування рамуцирумабу не погіршувало загоєння ран. Однак, оскільки застосування рамуцирумабу є антиангіогенною терапією, яка потенційно може несприятливо впливати на загоєння ран, застосування рамуцирумабу потрібно тимчасово припинити принаймні за 4 тижні до планової операції. Рішення про відновлення терапії рамуцирумабом після хірургічного втручання повинно ґрунтуватись на клінічній оцінці адекватного загоєння ран.

Якщо у пацієнта під час терапії розвиваються ускладнення загоєння ран, застосування рамуцирумабу слід припинити до повного їх загоєння (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Печінкова недостатність.

Рамуцирумаб слід призначати з обережністю пацієнтам з тяжким цирозом печінки (клас B або C за класифікацією Чайлда-П'ю), цирозом печінки з печінковою енцефалопатією, клінічно значущим асцитом, що розвинувся внаслідок цирозу печінки або гепаторенальним синдромом. Рамуцирумаб таким пацієнтам слід застосовувати тільки тоді, коли потенційні переваги лікування переважають потенційний ризик прогресування печінкової недостатності.

Нориці.

При лікуванні Цирамзою у пацієнтів може підвищуватися ризик утворення нориць.

У пацієнтів з утворенням нориці терапію рамуцирумабом слід припинити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Протеїнурія.

Випадки протеїнурії були зареєстровані частіше у пацієнтів, які отримували рамуцирумаб в порівнянні з застосуванням групою плацебо. Під час терапії рамуцирумабом необхідний контроль стану пацієнтів щодо виникнення чи погіршення протеїнурії. Якщо за даними експрес-аналізу білок сечі ≥ 2+, необхідний збір добової сечі. Терапію рамуцирумабом слід тимчасово припинити, якщо рівень білка в сечі ≥ 2 г/добу. Після повернення рівня білка сечі до значення < 2 г/добу, лікування слід відновити із застосуванням нижчих доз. Друге зниження дози рекомендується, якщо при повторному визначенні рівень білка в сечі становить ≥ 2 г/добу. Терапію рамуцирумабом слід припинити на невизначений термін, якщо рівень білка в сечі становить > 3 г/добу або у разі нефротичного синдрому (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Стоматит.

Більше число випадків стоматиту було зареєстровано у пацієнтів, які отримували рамуцирумаб у комбінації з хіміотерапією, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо з хіміотерапією. При виникненні стоматиту симптоматичне лікування слід розпочинати негайно.

Ниркова недостатність.

Існують обмежені дані з безпеки застосування рамуцирумабу пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну від 15 до 29 мл/хв) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»).

Дієта з обмеженим споживанням солі.

1 флакон по 10 мл містить приблизно 17 мг натрію, 1 флакон по 50 мл містить приблизно 85 мг натрію. Це потрібно брати до уваги пацієнтам, які дотримуються дієти з обмеженим споживанням солі.

Пацієнти літнього віку з НДКРЛ.

Тенденція до зменшення ефективності зі збільшенням віку спостерігається у пацієнтів, які отримують рамуцирумаб у комбінації з доцетакселом для лікування НДКРЛ з прогресуванням захворювання після хіміотерапії на основі сполук платини (див. розділ «Фармакодинаміка»). Перед початком лікування пацієнтів літнього віку слід ретельно оцінювати супутні захворювання, пов'язані з похилим віком, загальний стан пацієнта і переносимість хіміотерапії (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакодинаміка»).

Застосування в період вагітності або годування груддю

Жінки репродуктивного віку/Застосування контрацепції у жінок.

Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати уникати вагітності під час лікування Цирамзою. Вони повинні бути поінформовані про потенційну небезпеку лікування для перебігу вагітності і розвитку плода. Жінки репродуктивного віку під час лікування рамуцирумабом і до 3-х місяців після введення останньої дози повинні використовувати ефективні засоби контрацепції.

Вагітність

Відсутні дані про застосування рамуцирумабу вагітним жінкам. Для визначення репродуктивної токсичності досліджень на тваринах було недостатньо. Оскільки для підтримки вагітності і розвитку плода ангіогенез має вирішальне значення, його пригнічення внаслідок застосування рамуцирумабу може призвести до несприятливого впливу на вагітність та розвиток плода. Цирамзу слід застосовувати тільки у випадках, коли потенційна користь для жінки виправдовує потенційний ризик для плода. Якщо пацієнтка завагітніла під час лікування рамуцирумабом, її слід поінформувати про потенційний ризик щодо перебігу вагітності та розвитку плода. Застосування Цирамзи вагітним та жінкам репродуктивного віку, які не користуються засобами контрацепції, не рекомендується.

Грудне вигодовування

Невідомо, чи виділяється рамуцирумаб в грудне молоко. Як очікується, його екскреція в грудне молоко і пероральна абсорбція будуть низькими. Внаслідок неможливості виключення ризику для новонароджених/немовлят, годування груддю слід припинити на час лікування Цирамзою і принаймні протягом 3 місяців після введення останньої дози.

Фертильність

Відсутні дані про вплив рамуцирумабу на людську фертильність. На основі досліджень, проведених на тваринах, лікування рамуцирумабом, швидше за все, несе загрозу жіночій фертильності.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Цирамза не має відомого впливу на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами. Якщо у пацієнтів виникають симптоми, які можуть вплинути на швидкість реакції і здатність до концентрації, рекомендується припинити керування транспортними засобами та іншими механізмами, поки вплив не зменшиться.

Спосіб застосування та дози

Терапію рамуцирумабом слід розпочинати і проводити під наглядом лікарів, які мають досвід в онкології.

Дози.

Рак шлунка і аденокарцинома гастроезофагеального переходу (ГЕП).

Цирамза в комбінації з паклітакселом.

Рекомендована доза рамуцирумабу становить 8 мг/кг в 1-й та на 15-й дні 28-денного циклу перед інфузією паклітакселу. Рекомендовану дозу паклітакселу, що становить 80 мг/м2, вводять шляхом внутрішньовенної інфузії протягом приблизно 60 хвилин в 1-й, на 8-й і 15-й дні 28-денного циклу. Перед кожною інфузією паклітакселу пацієнтам слід провести загальний і біохімічний аналізи крові для оцінки функції печінки. Критерії, яких потрібно дотримуватись перед кожною інфузією паклітакселу, представлено в таблиці 1.

Таблиця 1. Критерії, яких потрібно дотримуватись перед кожною інфузією паклітакселу.

Застосування Цирамзи як монотерапії

Рекомендована доза рамуцирумабу як монотерапії становить 8 мг/кг кожні 2 тижні.

Колоректальний рак.

Рекомендована доза рамуцирумабу становить 8 мг/кг кожні 2 тижні, яку вводять шляхом внутрішньовенної інфузії перед введенням FOLFIRI. До початку хіміотерапії пацієнтам слід провести загальний аналіз крові. Критерії, яких необхідно дотримуватись перед інфузією FOLFIRI, представлено в таблиці 2.

Таблиця 2. Критерії, яких потрібно дотримуватись перед інфузією FOLFIRI

Недрібноклітинний рак легенів (НДКРЛ).

Рекомендована доза рамуцирумабу становить 10 мг/кг в 1-й день 21-денного циклу перед інфузією доцетакселу. Рекомендовану дозу доцетакселу, що становить 75 мг/м2, вводять шляхом внутрішньовенної інфузії протягом приблизно 60 хвилин в 1-й день 21-денного циклу. Для пацієнтів зі Східної Азії слід розглянути можливість застосування зменшеної початкової дози доцетакселу 60 мг/м2 в 1-й день 21-денного циклу. Особливі рекомендації щодо дозування дивіться в інструкції із застосування доцетакселу.

Тривалість лікування.

Рекомендована тривалість лікування - до початку прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності.

Премедикація.

Перед інфузією рамуцирумабу рекомендується премедикація з антагоністом H1-гістамінових рецепторів (наприклад дифенгідраміном). Якщо у пацієнта розвинулась інфузійна реакція 1 або 2 ступеня, премедикацію потрібно застосовувати перед усіма наступними інфузіями. Якщо у пацієнта вдруге розвинулась інфузійна реакція (ІР) 1 або 2 ступеня, йому слід призначити дексаметазон (або еквівалент), а перед подальшими інфузіями проводити премедикацію з нижчезазначеними або еквівалентними лікарськими засобами: введеним внутрішньовенно антагоністом H1-гістамінових рецепторів (наприклад дифенгідраміну гідрохлоридом), парацетамолом і дексаметазоном.

Дивіться інструкцію із застосування паклітакселу, компонентів схеми FOLFIRI і доцетакселу, щодо вимог до премедикації і додаткової інформації у відповідних випадках.

Коригування дози рамуцирумабу

Інфузійні реакції (ІР).

Швидкість інфузії рамуцирумабу слід зменшити на 50 % протягом часу інфузії та протягом всіх наступних інфузій, якщо у пацієнта розвивається ІР 1 або 2 ступеня. Інфузію рамуцирумабу слід негайно припинити у разі виникнення ІР 3 або 4 ступеня (див. розділ «Особливості застосування»).

Артеріальна гіпертензія.

Артеріальний тиск у пацієнтів необхідно контролювати перед кожним введенням рамуцирумабу та вживати відповідних заходів. Терапію рамуцирумабом слід тимчасово припинити в разі виникнення тяжкої артеріальної гіпертензії до встановлення за нею медикаментозного контролю. Якщо виникає значна з медичної точки зору артеріальна гіпертензія, яку неможливо безпечно контролювати за допомогою антигіпертензивної терапії, застосування рамуцирумабу потрібно припинити (див. розділ «Особливості застосування»).

Протеїнурія.

Слід здійснювати моніторинг щодо розвитку або погіршення протеїнурії у пацієнтів під час терапії рамуцирумабом. Якщо за даними експрес-аналізу білок сечі ≥ 2+, повинен бути виконаний збір добової сечі. Терапію рамуцирумабом слід тимчасово припинити, якщо рівень білка в сечі становить ≥ 2 г/добу. Після того, як рівень білка в сечі повертається до значення < 2 г/добу, лікування слід відновити із застосуванням нижчих доз (таблиця 3). Друге зниження дози (таблиця 3) рекомендується при повторенні значення рівня білка в сечі ≥ 2 г/добу.

Терапію рамуцирумабом слід припинити, якщо рівень білка в сечі становить > 3 г/добу або у разі розвитку нефротичного синдрому.

Таблиця 3. Зниження дози рамуцирумабу при протеїнурії

Планова операція або порушення загоєння ран

Терапію рамуцирумабом слід тимчасово припинити принаймні за 4 тижні до планової операції. Терапію рамуцирумабом слід тимчасово припинити у разі виникнення ускладнень загоювання ран до їх повного загоєння (див. розділ «Особливості застосування»).

Терапію рамуцирумабом слід припинити у разі:

- Розвитку тяжкої артеріальної тромбоемболії (див. розділ «Особливості застосування»).

- Виникнення перфорації шлунково-кишкового тракту (див. розділ «Особливості застосування»).

- Тяжкої кровотечі: кровотеча 3 або 4 ступеня за (за Національним інститутом раку, Загальною термінологією, Критерії оцінки побічних реакцій (НІР ЗТКНП)) (див. розділ «Особливості застосування»).

- Спонтанного розвитку нориці (див. розділ «Особливості застосування»).

Коригування дози паклітакселу.

Зниження дози паклітакселу можливе залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт. У разі ступеня 4 гематологічної токсичності або ступеня 3 пов'язаної з паклітакселом негематологічної токсичності (за НІР ЗТКНП) рекомендується зменшити дозу паклітакселу на 10 мг/м2 протягом усіх наступних циклів лікування. Друге зменшення дози на 10 мг/м2 рекомендується, якщо ці токсичні явища зберігаються або повторюються.

Коригування доз FOLFIRI.

У разі розвитку специфічної токсичності можливе зниження дози окремих компонентів FOLFIRI. Коригування доз кожного з компонентів FOLFIRI потрібно здійснювати незалежно одна від одної; дози наведено в таблиці 4. Таблиця 5 містить детальну інформацію про відтермінування введення або зниження дози компонентів FOLFIRI в наступному циклі з урахуванням максимального ступеня специфічних побічних явищ.

Таблиця 4. Зниження доз FOLFIRI

а 5-ФУ - 5-фторурацил.

Таблиця 5. Модифікації дози компонентів FOLFIRI у зв'язку з розвитком специфічних побічних реакцій (ПР)

Коригування дози доцетакселу

Зниження дози доцетакселу можливе залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт. Пацієнтам з фебрильною нейтропенією, рівнем нейтрофілів <500 клітин/мм3 протягом більше 1 тижня, тяжкими або кумулятивними шкірними реакціями або іншими проявами негематологічної токсичності ступенів 3 або 4 під час лікування доцетакселом слід відкласти терапію до зменшення токсичності. Рекомендується зменшити дозу доцетакселу на 10 мг/м2 протягом усіх наступних циклів. Друге зменшення дози на 15 мг/м2 рекомендується, якщо ці токсичні явища зберігаються або повторюються. У цьому випадку пацієнтам зі Східної Азії, які отримували початкову дозу 60 мг/м2, слід припинити лікування доцетакселом (див. підрозділ «Дози»).

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку

У базових дослідженнях існують обмежені дані про те, що пацієнти віком від 65 років і старше мають підвищений ризик розвитку побічних реакцій порівняно з пацієнтами віком до 65 років. Зниження дози не потрібно (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакодинаміка»).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Не проводилось жодних формальних досліджень застосування Цирамзи пацієнтам з нирковою недостатністю. Клінічні дані свідчать що коригування дози пацієнтам з нирковою недостатністю легкого, помірного або тяжкого ступеня не потрібне (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакокінетик»). Знижувати дозу не потрібно.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Не проводилось жодних формальних досліджень застосування Цирамзи пацієнтам з порушенням функції печінки. Клінічні дані свідчать про відсутність необхідності коригування дози для пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня. Відсутні дані про застосування рамуцирумабу пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»). Знижувати дозу не потрібно.

Спосіб застосування

Після розведення Цирамзу вводять шляхом внутрішньовенної інфузії протягом приблизно 60 хвилин. Препарат не слід вводити внутрішньовенно болюсно або струменево. Для досягнення необхідної тривалості інфузії (приблизно 60 хвилин) максимальна швидкість інфузії не повинна перевищувати 25 мг/хв, при цьому тривалість інфузії може бути збільшена. Під час інфузії слід контролювати стан пацієнта щодо ознак інфузійних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»), також слід забезпечити наявність відповідного обладнання для реанімації.

Інструкції з розведення.

Не струшувати флакон.

Підготовку інфузійного розчину слід проводити з використанням асептичної техніки для забезпечення стерильності приготовленого розчину.

Кожен флакон призначений лише для одноразового використання. Перед розведенням слід перевірити вміст флаконів на наявність твердих часток і зміну кольору. Концентрат для розчину для інфузій повинен бути від прозорого до злегка опалесцентного, від безбарвного до злегка жовтого кольору без видимих часток. У разі виявлення твердих часток або зміни кольору флакон слід утилізувати.

Потрібно розрахувати дозу і об'єм рамуцирумабу, необхідні для приготування інфузійного розчину. Флакони містять 100 мг або 500 мг розчину рамуцирумабу, 10 мг/мл: як розчинник дозволяється використовувати лише натрію хлорид, розчин для ін'єкцій 9 мг/мл (0,9%).

У разі використання попередньо заповненого контейнера для внутрішньовенних інфузій

На основі розрахованого об'єму рамуцирумабу з попередньо заповненого контейнера (250 мл) для внутрішньовенних інфузій слід видалити відповідний об'єм розчину хлориду натрію для ін'єкцій (9 мг/мл (0,9%)). Розрахований об'єм рамуцирумабу необхідно перенести із дотриманням асептичної техніки до контейнера для внутрішньовенних інфузій. Кінцевий об'єм рідини в контейнері повинен становити 250 мл. Для забезпечення адекватного змішування контейнер слід обережно перевернути. Розчин для інфузій НЕ МОЖНА ЗАМОРОЖУВАТИ і СТРУШУВАТИ, НЕ МОЖНА розводити іншими розчинами і застосовувати разом з іншими електролітами або лікарськими засобами.

У разі використання порожнього контейнера для внутрішньовенних інфузій

Розрахований об'єм рамуцирумабу необхідно перенести із дотриманням асептичної техніки

до порожнього контейнера для внутрішньовенних інфузій. В контейнер слід додати достатню кількість розчину для ін'єкцій хлориду натрію (9 мг/мл (0,9%)), щоб загальний об'єм становив 250 мл. Для забезпечення адекватного змішування контейнер слід обережно перевернути. Розчин для інфузій НЕ МОЖНА ЗАМОРОЖУВАТИ і СТРУШУВАТИ, НЕ МОЖНА розводити іншими розчинами і застосовувати разом з іншими електролітами або лікарськими засобами.

Парентеральні лікарські засоби перед введенням слід візуально перевіряти на наявність твердих часток. При виявленні твердих часток розчин для інфузії використовувати не можна.

Будь-яка невикористана частина розчину рамуцирумабу, що залишилась у флаконі, підлягає утилізації, тому що препарат не містить антимікробних консервантів.

Введення за допомогою інфузійної помпи. Для інфузії слід використати окрему інфузійну лінію з протеїнзберігаючим фільтром з діаметром пор 0,22 мкм. В кінці інфузії лінію потрібно промивати розчином хлориду натрію (9 мг/мл (0,9%)) для ін'єкцій.

Будь-який невикористаний лікарський засіб або його відходи потрібно утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Діти.

Не вивчали безпеку та ефективність застосування Цирамзи дітям та підліткам (віком до 18 років). Доступні дані відсутні.

Відсутні дані щодо застосування рамуцирумабу в педіатричній популяції за показаннями рак шлунка або аденокарцинома гастроезофагеального переходу, аденокарцинома товстої і прямої кишки та рак легенів.

Передозування.

Відсутні дані про передозування людей. Цирамзу вводили у дослідженні фази 1 в дозі до 10 мг/кг кожні два тижні, не досягаючи максимальної переносимої дози. У разі передозування слід застосовувати підтримуючу терапію.

Побічні реакції

Короткий опис профілю безпеки

Найбільш серйозними побічними реакціями, пов'язаними з лікуванням рамуцирумабом (при застосуванні як монотерапії або в комбінації з цитотоксичною хіміотерапією), були:

· Перфорація шлунково-кишкового тракту (див. розділ «Особливості застосування»).

· Тяжка шлунково-кишкова кровотеча (див. розділ «Особливості застосування»).

· Явища артеріальної тромбоемболії (див. розділ «Особливості застосування»).

Найбільш поширеними побічними реакціями, які спостерігаються у пацієнтів при лікуванні рамуцирумабом, є нейтропенія, втомлюваність/астенія, лейкопенія, носові кровотечі, діарея і стоматит.

Список побічних реакцій.

Побічні реакції (ПР), які були зареєстровані у пацієнтів з раком шлунка на пізній стадії, метастатичним колоректальним раком (мКРР) або НДКРЛ, перераховано нижче за класами систем органів MedDRA, частотою і ступенем тяжкості. Для класифікації частоти була використана така термінологія:

дуже часто (≥ 1/10), часто ( від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).

У кожній групі реакцій, згрупованих за частотою, ПР представлено в порядку зменшення тяжкості.

Рак шлунка.

Рамуцирумаб в комбінації з паклітакселом

У таблиці 6 наведено частоту і тяжкість ПР на основі результатів дослідження RAINBOW: дослідження фази 3 за участю дорослих пацієнтів з раком шлунка на пізній стадії, рандомізованих для лікування рамуцирумабом в комбінації з паклітакселом або плацебо з паклітакселом.

Таблиця 6. ПР, повідомлені в ≥ 5% пацієнтів, які проходили лікування рамуцирумабом в дослідженні RAINBOW

а Включно з випадками гіпертензивної кардіоміопатії.

b Терміни переважного використання за MedDRA включали кровотечу з анального отвору, кровотечу з діареєю, шлункову кровотечу, шлунково-кишкову кровотечу, блювання кров'ю, наявність незміненої крові в випорожненнях, гемороїдальні крововиливи, синдром Меллорі-Вейсса, мелену, езофагеальну кровотечу, ректальну кровотечу і кровотечу з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту.

Клінічно релевантними ПР, про які повідомлялось у ≥ 1% та < 5% пацієнтів, які отримували лікування рамуцирумабом і паклітакселом в дослідженні RAINBOW, були перфорації шлунково-кишкового тракту (1,2% в групі рамуцирумаб плюс паклітаксел у порівнянні з 0,3% в групі плацебо плюс паклітаксел) і сепсис (3,1% в групі рамуцирумаб плюс паклітаксел у порівнянні з 1,8% в групі плацебо плюс паклітаксел).

Монотерапія рамуцирумабом

У таблиці 7 наведено частоту і тяжкість ПР на основі результатів дослідження REGARD: дослідження фази 3 за участю дорослих пацієнтів з раком шлунка на пізній стадії, рандомізованих для прийому рамуцирумабу як монотерапії разом з оптимальною підтримуючою терапією (ОПТ) або плацебо з ОПТ.

Таблиця 7. ПР, що повідомлялися в ≥ 5% пацієнтів, які отримували лікування рамуцирумабом в дослідженні REGARD

а Термін переважного використання за MedDRA (версія 15.0)

b ПР 5-го ступеня при застосуванні Цирамзи були відсутні. Було зафіксовано одну ПР 4 ступеня у вигляді гіпокаліємії і одну у вигляді гіпонатріємії.

с Див. Критерії НІР ЗТКНП (версія 4.0) для кожного ступеня токсичності.

d Терміни переважного використання за MedDRA включають: зниження рівня калію в крові і гіпокаліємію.

е Терміни переважного використання за MedDRA включають: підвищений артеріальний тиск і гіпертензію.

f Терміни переважного використання за MedDRA включають: біль у животі, біль у нижній частині живота, біль у верхній частині живота і біль у ділянці печінки.

Клінічно релевантними ПР, про які повідомлялось у ≥1% та <5% пацієнтів, які отримували лікування рамуцирумабом в дослідженні REGARD, були: нейтропенія, випадки артеріальної тромбоемболії (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування», кишкова непрохідність, носові кровотечі і висипання.

Клінічно релевантними реакціями (включаючи ступінь ≥ 3), пов'язаними з антиангіогенною терапією, які спостерігались у пацієнтів, що проходили лікування рамуцирумабом у всіх клінічних дослідженнях, були: перфорації шлунково-кишкового тракту, інфузійні реакції та протеїнурія (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

Колоректальний рак

Рамуцирумаб у комбінації з FOLFIRI

У таблиці 8 наведено частоту і тяжкість ПР на основі результатів дослідження RAISE: дослідження фази 3 за участю дорослих пацієнтів з мКРР, рандомізованих для лікування рамуцирумабом у комбінації з FOLFIRI або плацебо з FOLFIRI.

Таблиця 8. ПР, повідомлені в ≥5% пацієнтів, які проходили лікування рамуцирумабом у дослідженні RAISE

а Включно з випадками нефротичного синдрому.

Клінічно релевантними ПР, про які повідомлялось у ≥1% та <5% пацієнтів, що отримували лікування рамуцирумабом у комбінації з FOLFIRI в дослідженні RAISE, були перфорації шлунково-кишкового тракту (1,7% в групі рамуцирумабу з FOLFIRI у порівнянні з 0,6% в групі плацебо з FOLFIRI).

У дослідженні RAISE у пацієнтів з мКРР, що отримували лікування рамуцирумабом з FOLFIRI, найбільш поширеною ПР (≥1%), що призвела до припинення терапії рамуцирумабом, була протеїнурія (1,5%). Найпоширенішими ПР (≥1%), що призводили до відміни одного або декількох компонентів FOLFIRI, були: нейтропенія (12,5%), тромбоцитопенія (4,2%), діарея (2,3%) і стоматит (2,3%). Компонентом FOLFIRI, застосування якого припинялось найчастіше, був болюс 5-ФУ.

НДКРЛ

Рамуцирумаб в комбінації з доцетакселом

У таблиці 9 наведено частоту і тяжкість ПР на основі результатів дослідження REVEL: дослідження фази 3 за участю дорослих пацієнтів з НДКРЛ, рандомізованих для лікування рамуцирумабом в комбінації з доцетакселом або плацебо з доцетакселом.

Таблиця 9. ПР, повідомлені в ≥ 5% пацієнтів, які проходили лікування рамуцирумабом у дослідженні REVEL

Клінічно релевантними ПР, про які повідомлялось у ≥1% та <5% пацієнтів, що отримували лікування рамуцирумабом з доцетакселом в дослідженні REVEL, були гіпонатріємія (4,8% в групі рамуцирумабу з доцетакселом у порівнянні з 2,4% в групі плацебо з доцетакселом), протеїнурія (3,3% в групі рамуцирумабу з доцетакселом у порівнянні з 0,8% в групі плацебо з доцетакселом) і перфорації шлунково-кишкового тракту (1% в групі рамуцирумабу з доцетакселом у порівнянні з 0,3% в групі плацебо з доцетакселом).

Термін придатності

Невідкритий флакон

2 роки.

Після приготування розчину для інфузій

Приготовлений відповідно до інструкцій розчин для інфузій не містить антимікробних консервантів.

Хімічна і фізична стабільність під час застосування Цирамзи в розчині хлориду натрію для ін'єкцій 9 мг/мл (0,9%) була продемонстрована протягом 24 год при температурі 2-8 °С або протягом 4 годин при температурі 25 °C. З мікробіологічної точки зору, препарат слід використати негайно. Якщо негайне використання неможливе, відповідальність за умови та час зберігання препарату до його застосування несе користувач. Термін зберігання в такому випадку не може перевищувати 24 години при температурі 2-8 °C, крім випадків, коли розведення відбулось у контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Умови зберігання. Зберігати в холодильнику при температурі 2-8 °С в зовнішній упаковці з метою захисту від світла. Зберігати в недоступному для дітей місці. Не заморожувати.

Щодо умов зберігання після приготування розчину для інфузій див. розділ «Термін придатності».

Несумісність. Цирамзу не слід вводити або змішувати з розчинами декстрози.

Даний лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами, окрім тих, які вказані в розділі «Спосіб застосування та дози».

Упаковка.

Концентрат для розчину для інфузій 10 мг/мл у скляному флаконі по 10 мл та 50 мл; по 1 флакону в картонній упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Ліллі С.А. / Lilly S.A.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Авда де ля Індустрія, 30, 28108, Алькобендас, Мадрид, Іспанія / Avda de la Industria, 30, Alcobendas, Madrid, 28108, Spain.