Трулисити

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ТРУЛІСІТІ

(TRULICITY)

Состав

действующее вещество: 1 предварительно заполненная шприц-ручка содержит дулаглутиду 0,75 мг или 1,5 мг;

вспомогательные вещества: натрию цитрат, кислота лимонная безводная, маннит(Е 421), полисорбат 80, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор, который практически не содержит видимых частей.

Фармакотерапевтична группа.

Лекарственные средства, которые используются при сахарном диабете. Сахароснижающие средства, за исключением инсулинов. Аналоги рецепторов глюкагоноподибного пептиду- 1(ГПП- 1).

Код АТХ А10ВJ05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Дулаглутид - это агонист рецепторов глюкагоноподибного пептида 1(ГПП- 1). Его молекула состоит из двух идентичных цепей, соединенных дисульфидным мостиком, каждый из которых содержит модифицированную человеческую последовательность ГПП- 1, ковалентный соединенную с фрагментом тяжелой цепи(Fc) модифицированного человеческого иммуноглобулина G4(IgG4) с помощью маленького пептидного линкера. Часть молекулы дулаглутиду, что является аналогом ГПП- 1, приблизительно на 90% гомологичная нативному человеческому ГПП- 1(7-37). Нативный ГПП- 1 имеет период полужизни 1,5 - 2 минуты в результате расщепления дипептидилпептидазою- 4 и почечного клиренса. В противовес нативному ГПП- 1, дулаглутид резистентный к расщеплению дипептидилдипептидазою- 4 и имеет большие размеры, что замедляет абсорбцию и снижает почечный клиренс. Такие структурные особенности позволяют получить растворимую формулу и продлить период полужизни до 4,7 суток, которые делают вещество пригодным к подкожному введению один раз на неделю. Кроме того, молекула дулаглутиду была сконструирована таким образом, чтобы предупреждать иммунный ответ, зависимый от Fcγ-рецепторив, и снижать иммуногенный потенциал.

Дулаглутид обнаруживает несколько антигипергликемичних свойств ГПП- 1. В присутствии повышенной концентрации глюкозы дулаглутид повышает уровень внутриклеточного циклического аденозинмонофосфату(цАМФ) в панкреатических бета-клетках, что приводит к высвобождению инсулина. Дулаглутид подавляет секрецию глюкагону, которая, как известно, излишне повышенная у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Низшие концентрации глюкагону приводят к снижению продуцирования глюкозы печенкой. Дулаглутид также замедляет освобождение желудка.

Фармакодинамічні эффекты

Дулаглутид улучшает контроль гликемии через длительный эффект снижения уровней глюкозы натощак, перед едой и постпрандиальной глюкозы у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, который начинается с момента первого введения дулаглутиду и длится при интервале между применением доз одна неделя.

Фармакодинамічне исследования дулаглутиду показало, что у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа препарат возобновляет первую фазу секреции инсулина до уровня, который превышает уровни у здоровых субъектов, которые принимали плацебо, и улучшает вторую фазу секреции инсулина в ответ на глюкозу, которая введена внутривенно болюсно. В том же исследовании разовая доза дулаглутиду 1,5 мг повышала максимальную секрецию инсулина бета-клетками и стимулировала функцию бета-клеток у субъектов с сахарным диабетом 2-го типа в сравнении из плацебо.

В соответствии с фармакокинетичного профилем дулаглутид имеет фармакодинамичний профиль, что пригодный к применению один раз на неделю.

Клиническая эффективность и безопасность

Глікемічний контроль

Безопасность и эффективность дулаглутиду изучали в восьми рандомизированных контролируемых исследованиях фазы ІІІ, которые включали 5 770 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Из этих пациентов 1 139 были возрастом ≥ 65 годы, с каких 115 были возрастом ≥ 75 годы. В эти исследования вошли 3 525 пациенты, которые получали лечение дулаглутидом, с каких 2 108 получали Трулісіті 1,5 мг на неделю и 1 417 получали Трулісіті 0,75 мг на неделю. Во всех исследованиях дулаглутид давал клинически значимое улучшение контроля гликемии, которые оценивали за уровнем гликозилеваного гемоглобина А1с(HbA1c).

Монотерапия

Дулаглутид в режиме монотерапии изучали в 52-недельном исследовании с активным контролем в сравнении из метформином. Трулісіті 1,5 мг и 0,75 мг был лучшим за метформин(1500 - 2000 мг/сутки) в снижении HbA1c, и через 26 недели лечения значительно больше части пациентов достигло целевого уровня HbA1c < 7,0% и ≤ 6,5% из Трулісіті 1,5 мг и Трулісіті 0,75 мг в сравнении из метформином.

Частота задокументированной симптоматической гипогликемии для Трулісіті 1,5 мг, 0,75 мг и метформину сложила соответственно 0,62, 0,15 и 0,09 епізоду/пацієнта/рік. Не отмечали ни одного случая тяжелой гипогликемии.

Комбинированная терапия из метформином

Безопасность и эффективность дулаглутиду изучали в исследовании с плацебо и активным контролем(ситаглиптин 100 мг на сутки) длительностью 104 недели в комбинации из метформином во всех группах. Лечение с помощью Трулісіті 1,5 мг и 0,75 мг в течение 52 недель приводило к более значимому снижению HbA1c в сравнении из ситаглиптином. При этом значительно больше части пациентов достигло целевого уровня HbA1c < 7,0% и ≤ 6,5%. Эти эффекты хранились до конца исследования(104 недели).

Частота задокументированной симптоматической гипогликемии для Трулісіті 1,5 мг и 0,75 мг и ситаглиптину сложила соответственно 0,19, 0,18 и 0,17 епізоду/пацієнта/рік. Не отмечали ни одного случая тяжелой гипогликемии.

Безопасность и эффективность дулаглутиду также изучали в исследовании с активным контролем(лираглутид 1,8 мг на сутки) длительностью 26 недели в комбинации из метформином в обеих группах. Лечение с помощью Трулісіті 1,5 мг приводило к аналогичному снижению HbA1c в сравнении из лираглутидом. При этом одинаковая часть пациентов достигла целевого уровня HbA1c < 7,0% и ≤ 6,5%.

Частота задокументированной симптоматической гипогликемии при применении Трулісіті 1,5 мг составила 0,12 епізоду/пацієнта/рік, а при применении лираглутиду 0,29 епізода/пацієнта/рік. Не отмечали ни одного случая тяжелой гипогликемии.

Комбинированная терапия из метформином и сульфонилсечевиной

В исследовании с активным контролем длительностью 78 недели дулаглутид сравнивали из инсулином гларгином, оба на фоне терапии метформином и сульфонилсечевиной. Лечение с помощью Трулісіті 1,5 мг в течение 52 недель приводило к более значимому снижению HbA1c в сравнении из инсулином гларгином, что хранилось через 78 недели, в то время как Трулісіті 0,75 мг снижал этот показатель не лучше инсулина гларгин. Из Трулісіті 1,5 мг значительно больше части пациентов достигло целевого уровня HbA1c < 7,0% и ≤ 6,5% через 52 и 78 недели в сравнении из инсулином гларгином.

Частота задокументированной симптоматической гипогликемии для Трулісіті 1,5 мг и 0,75 мг и инсулину гларгину сложила соответственно 1,67, 1,67 и 3,02 епізоду/пацієнта/рік. Были отмечены два случая тяжелой гипогликемии из Трулісіті 1,5 мг и два случая из инсулином гларгином.

Комбинированная терапия из сульфонилсечевиной

Безопасность и эффективность дулаглутиду при комбинированном приложении из сульфонилсечевиной изучались в плацебо-контролируемых исследованиях длительностью 24 недели. При применении Трулісіті 1,5 мг в комбинации из глимепиридом через 24 недели наблюдалось статистически значимое снижение HbA1c сравнительно с таким при применении плацебо в комбинации из глимепиридом. Через 24 недели значительно больше части пациентов, которые применяли 1,5 мг Трулісіті достигла целевого уровня HbA1c < 7,0% и ≤ 6,5% в сравнении с группой плацебо.

Частота задокументированной симптоматической гипогликемии при применении 1,5 мг Трулісіті и плацебо представляла соответственно 0,90 и 0,04 епізоду/пацієнта/рік. Случаев тяжелой гипогликемии отмечено не было.

Комбинированная терапия с ингибитором натрий-глюкозного котранспортера 2 типа(SGLT2i) из или без метформину

Безопасность и эффективность дулаглутиду при комбинированном приложении из SGLT2i(96% - из метформином и 4% - без него) изучались в плацебо-контролируемых исследованиях длительностью 24 недели. При применении Трулісіті 0,75 мг или Трулісіті 1,5 мг в комбинации из SGLT2i через 24 недели наблюдалось статистически значимое снижение HbA1c сравнительно с таким при применении плацебо в комбинации из SGLT2i. Через 24 недели значительно больше части пациентов, которые применяли Трулісіті 0,75 мг и Трулісіті 1,5 мг достигла целевого уровня HbA1c < 7,0% и ≤ 6,5% в сравнении с группой плацебо.

Частота задокументированной симптоматической гипогликемии при применении Трулісіті 0,75 мг, Трулісіті 1,5 мг и плацебо представляла соответственно 0,15, 0,16, и 0,12 епізоду/пацієнта/рік. Сообщалось об одном случае тяжелой гипогликемии у пациента, который применял Трулісіті 0,75 мг в комбинации из SGLT2i, и не было ни одного сообщения о таких случаях при применении Трулісіті 1,5 мг или плацебо.

Комбинированная терапия из метформином и пиоглитазоном

В исследовании с плацебо и активным контролем(ексенатид дважды на сутки) в комбинации из метформином и пиоглитазоном во всех группах лечения с помощью Трулісіті 1,5 мг и 0,75 мг в течение 52 недель приводило к большему снижению HbA1c в сравнении из плацебо и ексенатидом. При этом значительно больше части пациентов достигло целевого уровня HbA1c < 7,0% и ≤ 6,5%.

Частота задокументированной симптоматической гипогликемии при применении Трулісіті 1,5 мг и 0,75 мг и ексенатиду дважды на сутки сложила соответственно 0,19, 0,14 и 0,75 епізодів/пацієнт/рік. Не было отмечено ни одного случая тяжелой гипогликемии в случае применения дулаглутиду и два случая в случае применения ексенатиду.

Комбинированная терапия с базальным инсулином и из метформином или без него

В плацебо-контролируемых исследованиях длительностью 28 недели оценивали влияние на гликемичний контроль и безопасность Трулісіті 1,5 мг сравнительно с плацебо при применении совместимо с базальным инсулином гларгином(88% - из метформином и 12% - без него). Для определения дозы инсулина гларгину в обеих группах осуществляли титрование к достижению целевого уровня глюкозы в сыворотке натощак < 5,6 ммоль/л. Средняя начальная доза инсулина гларгину представляла 37 од./добу для пациентов, которые получали плацебо, и 41 од./добу для пациентов, которые получали Трулісіті 1,5 мг. Начальные дозы инсулина гларгину для пациентов из HbA1c < 8,0% было уменьшено на 20%. По окончании 28 недели периода лечения доза инсулина гларгину у пациентов, которые получали плацебо или Трулісіті 1,5 мг, представляла 65 од./добу и 51 од./добу соответственно. Лечение с применением Трулісіті 1,5 мг один раз на сутки привело к статистически более значимому снижению HbA1c в сравнении с плацебо и значительно больше части пациентов достигло целевого уровня HbA1c < 7,0% и ≤ 6,5% через 28 недели.

Частота подтвержденной симптоматической гипогликемии для комбинации Трулісіті 1,5 мг из инсулином гларгином представляла 3,38 епізоду/пацієнта/рік сравнительно с комбинацией плацебо из инсулином гларгином - 4,38 епізоду/пацієнта/рік. Сообщалось об одном случае тяжелой гипогликемии у пациента, который применял Трулісіті 1,5 мг в комбинации из инсулином гларгин, и не было ни одного сообщения о таких случаях при применении комбинации плацебо из инсулином гларгином.

Комбинированная терапия из прандиальним инсулином и из метформином или без него.

В этом исследовании пациенты, которые получали 1-2 инъекции инсулина на сутки до включения в исследование, были рандомизированы для получения или дулаглутиду раз в неделю, или инсулину гларгину один раз на сутки, оба в комбинации из прандиальним инсулином лизпро трижды на сутки, из метформином или без него. Лечение с помощью Трулісіті 1,5 мг и 0,75 мг через 26 недели приводило к большему снижению HbA1c в сравнении с лечением с помощью инсулина гларгину, и этот эффект хранился 52 недели. При этом значительно больше части пациентов, которые получали Трулісіті, достигло целевого уровня HbA1c < 7,0% и ≤ 6,5% через 26 недели и < 7,0% через 52 недели в сравнении из инсулином гларгин.

Частота задокументированной симптоматической гипогликемии в случае применения Трулісіті 1,5 мг и 0,75 мг и инсулину гларгину сложила соответственно 31,6, 35,66 и 40,95 епізоду/пацієнта/рік. Было отмечено десять случаев тяжелой гипогликемии из Трулісіті 1,5 мг, семь из Трулісіті 0,75 мг и пятнадцать случаев из инсулином гларгином.

Глюкоза крови натощак

Лечение дулаглутидом приводило к значимому снижению от исходного уровня глюкозы крови натощак. Максимальное влияние на уровень глюкозы крови натощак оказывалось через 2 недели лечения. Такое снижение уровня глюкозы натощак хранилось в течение самого длительного исследования в 104 недели.

Постпрандіальна глюкоза

Лечение дулаглутидом приводило к значимому снижению средней концентрации постпрандиальной глюкозы от исходного уровня(изменения от исходного уровня к первичной часовой точке от - 1,95 ммоль/л к - 4,23 ммоль/л).

Функция бета-клеток

Клинические исследования дулаглутиду указывают на усиление функции бета-клеток, измеренной за гомеостатической моделью оценки(НОМА2-%В). Длительность влияния на функцию бета-клеток хранилась в течение самого длительного исследования в 104 недели.

Вес тела

Прием Трулісіті 1,5 мг ассоциировал со стабильным снижением веса тела на протяжении всей длительности исследований(от исходного уровня к конечной часовой точке - от - 0,35 кг к - 2,90 кг). Изменения веса тела на фоне приема Трулісіті 0,75 мг сложили от 0,86 кг к - 2,63 кг. Уменьшения массы тела при лечении дулаглутидом происходило у пациентов независимо от жалоб на тошноту, хотя снижение веса было количественно выше в группе пациентов с жалобами на тошноту.

Артериальное давление

Влияние дулаглутиду на артериальное давление оценивали с помощью суточного мониторирования артериального давления в исследовании 755 пациенты с сахарным диабетом 2-го типа. Лечение дулаглутидом приводило к снижению систолического артериального давления(- 2,8 мм рт.ст. разницы в сравнении из плацебо) через 16 недели. Для диастоличного артериального давления разницы выявлено не было. Аналогичные результаты для систолического и диастоличного артериального давления были продемонстрированы в конечной точке этого исследования через 26 недели.

Сердечно-сосудистые риски

Метаанализ исследований ІІ и ІІІ фазы показал, что в целом в 51 пациента(дулаглутид: 26 [N =3D 3 885]; все компараторы: 25 [N =3D 2 125]) возникло по крайней мере одно серьезное сердечно-сосудистое событие(смерть в результате сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии). Эти результаты свидетельствуют, что сердечно-сосудистый риск не повышался в случае применения дулаглутиду в сравнении с контрольными препаратами(Y+HR : 0,57; CI: 0,30, 1,10).

Отдельные группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

В исследовании длительностью 52 недели Трулісіті 1,5 мг и 0,75 мг сравнивали из титрованим инсулином гларгином, который был прибавлен к прандиального инсулину лизпро, с целью оценки влияния на гликемичний контроль и безопасность применения пациентам с хронической почечной недостаточностью от умеренного к тяжелой степени(рШКФ(расчетная скорость клубочковой фильтрации) [за формулой CKD - EPI] < 60 и ≥ 15 мл/хв/1,73 м2). Пациенты прекратили применить инсулин по предыдущей схеме на этапе рандомизации. Общее среднее значение рШКФ на начальном этапе представляло 38 мл/хв/1,73 м2, в 30 % пациентов значения рШКФ сложило < 30 мл/хв/1,73 м2.

Через 26 недели эффект снижения уровня HbA1c при применении каждого из дозирований Трулісіті 1,5 мг и 0,75 мг не уступал эффекту при применении инсулина гларгину и хранился до 52 недели. Процент пациентов, которые достигли уровня HbA1c < 8,0 %, был аналогичным на 26 и 52 недели как при применении обеих доз дулаглутиду, так и при применении инсулина гларгину.

Частота задокументированной симптоматической гипогликемии для Трулісіті 1,5 мг, Трулісіті 0,75 мг и инсулину гларгину сложила 4,44, 4,34 и 9,62 епізоди/пацієнта/рік соответственно. Не отмечалось случаев тяжелой гипогликемии в случае применения Трулісіті 1,5 мг, сообщалось о 6 случаях при применении Трулісіті 0,75 мг и 17 случаи при применении инсулина гларгину. Профиль безопасности препарата Трулісіті у пациентов с нарушением функции почек был аналогичен такому, который наблюдался в других исследованиях с применением Трулісіті.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После подкожного приложения у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа дулаглутид достигает пиковой концентрации в плазме через 48 часы. Средняя пиковая концентрация(Cmax) и общая концентрация(AUC) представляли приблизительно 114 нг/мл и 14000 нг*год/мл соответственно после многократных подкожных введений дулаглутиду 1,5 мг у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Стала концентрация в плазме достигалась через 2-4 недели при введении 1,5 мг дулаглутиду один раз на неделю. Концентрации после подкожного введения единичной дозы 1,5 мг дулаглутиду в область живота, бедра и предплечья были сравнимыми. Средняя абсолютная биодоступность дулаглутиду после единичного подкожного введения дозы 1,5 мг и 0,75 мг представляла соответственно 47% и 65%.

Распределение.

Средний объем распределения после подкожного введения дулаглутиду 0,75 мг и 1,5 мг был постоянным у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и представлял приблизительно 19,2 л и 17,4 л.

Биотрансформация

Допускают, что дулаглутид распадается на составные аминокислоты за общими путями катаболизма протеинов.

Выведение

Средний клиренс дулаглутиду 0,75 мг и 1,5 мг в постоянном состоянии представлял соответственно 0,073 л/год и 0,107 л/год, а период полувыведения - 4,5 сутки и 4,7 сутки.

Отдельные группы пациентов

Пациенты преклонных лет(от 65 лет)

Возраст пациента не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетични и фармакодинамични свойства дулаглутиду.

Пол и расовая принадлежность

Пол и расовая принадлежность пациента не имеют клинически значимого влияния на фармакокинетични свойстве дулаглутиду.

Вес или индекс массы тела

Фармакокінетичні анализы показали статистически значимую обратную связь между весом или индексом массы тела(ІМТ) и концентрацией дулаглутиду, хотя отсутствовало клинически значимое влияние веса тела или индекса массы тела на гликемичний контроль.

Пациенты с нарушениями функции почек

Фармакокинетику дулаглутиду оценивали в клиническом фармакологическом исследовании, и она оказалась в целом аналогичной у здоровых субъектов и у пациентов с нарушениями функции почек умеренной и тяжелой степени(CrCl < 30 мл/хв), включая терминальную стадию болезни почек(что нуждалась диализа). Дополнительно в исследовании длительностью 52 недели при участии пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и пациентов с расстройствами функции почек от умеренного к тяжелой степени(рШКФ [за формулой CKD - EPI] < 60 и ≥ 15 мл/хв/1,73 м2) профиль фармакокинетики препарата Трулісіті 0,75 мг и 1,5 мг, что применяется один раз на неделю, был аналогичен такому, который наблюдался в других исследованиях. Эти клинические исследования не включали пациентов с терминальной стадией болезни почек.

Пациенты с нарушениями функции печенки

Фармакокинетику дулаглутиду оценивали в клиническом фармакологическом исследовании, где субъекты с нарушениями функции печенки показали статистически значимое снижение концентрации дулаглутиду к 30% и к 33% соответственно для Cmax и AUC в сравнении со здоровыми контрольными субъектами. При повышении тяжести поражения печенки отмечали рост tmax дулаглутиду. Однако, степень нарушения функции печенки не коррелировала с концентрацией дулаглутиду. Эти эффекты были определенно как таковые, что не имеют клинического значения.

Деть

Исследования фармакокинетики дулаглутиду у детей не проводились.

Клинические характеристики

Показание

Трулісіті показан для лечения взрослых с сахарным диабетом 2-го типа в виде:

Монотерапии

Когда лишь диета и физические нагрузки не обеспечивают должного гликемичного контроля у пациентов, которые не могут принимать метформин через непереносимость или наличие противопоказаний.

Дополнительной терапии

В сочетании с другими лекарственными средствами, которые снижают уровень глюкозы, включая инсулин, когда их приложение вместе с диетой и физическими нагрузками не обеспечивает должного гликемичного контроля.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Применение агонистов рецепторов ГПП- 1 противопоказано пациентам с медулярной карциномой щитовидной железы в анамнезе и пациентам с синдромом множественной эндокринной неоплазии типа 2. Следует информировать пациентов относительно потенциального риска развития медулярной карциномы щитовидной железы при применении Трулісіті и сообщить им о симптомах опухолей щитовидной железы(например увеличение размера шеи, дисфагия, одышка, постоянная охрипшая голоса). Не установлено преимуществ рутинного контроля уровня кальцитонина в сыворотке крови или проведения ультразвукового исследования щитовидной железы для ранней диагностики медулярной карциномы щитовидной железы у пациентов, которые принимают Трулісіті.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Дулаглутид задерживает опорожнение желудка и может влиять на скорость всасывания лекарственных средств, введенных одновременно пероральным путем. Дулаглутид следует применять с осторожностью пациентам, которые принимают пероральные лекарственные средства, которые нуждаются быстрого желудочно-кишечного всасывания. Для некоторых фармацевтических композиций замедленного высвобождения более длительное пребывание в желудке может увеличить высвобождение лекарственного средства и незначительно продлить его действие.

Парацетамол

Потом предварительно введенной дозы 1 мг и 3 мг дулаглутиду Cmax парацетамолу снижалась соответственно на 36% и 50%, а средний tmax наступал позже(соответственно через 3 и 4 часы). После одновременного приема вместе с 3 мг дулаглутиду в постоянном состоянии не отмечали статистически значимую разницу AUC(0-12), Cmax или tmax парацетамолу. При одновременном приеме из дулаглутидом коррекция дозы парацетамолу не нужна.

Аторвастатин

Одновременное применение дулаглутиду и аторвастатину снижало Cmax и AUC(0 -∞) аторвастатину и его основного метаболиту ο-гидроксиаторвастатину на 70% и 21% соответственно. Средний t1/2 после применения дулаглутиду для аторвастатину и ο-гидроксиаторвастатину повышался соответственно на 17% и 41%. Эти результаты не имеют клинического значения. При одновременном приеме из дулаглутидом коррекция дозы аторвастатину не нужна.

Дигоксин

После одновременного применения равновесной дозы дигоксина и 2 последовательных доз дулаглутиду общая концентрация(AUC) i tmax дигоксина не изменялись, а Cmax снижалась на 22%. Ожидается, что такое изменение не будет иметь клинических последствий. При одновременном приеме из дулаглутидом коррекция дозы дигоксина не нужна.

Антигипертензивные средства

Одновременное применение многократных доз дулаглутиду с равновесной дозой лизиноприлу не вызывало клинически значимых изменений AUC или Cmax лизиноприлу. На день 3-й и день 24-й этого исследования отмечали статистически значимую задержку tmax лизиноприлу приблизительно до 1 часа. При одновременном приеме единичной дозы дулаглутиду и метопрололу AUC i Cmax метопрололу повышались соответственно на 19% и 32%. Tmax метопрололу продлевался на 1 час, однако это изменение не было статистически значимым. Эти изменения не имеют клинического значения. Следовательно, при одновременном приеме из дулаглутидом коррекция дозы лизиноприлу или метопрололу не нужна.

Варфарин

Одновременное применение дулаглутиду не влияло на концентрации S - i R- варфарину, Cmax R- варфарину оставалась без изменений, а Cmax S- варфарину снижалась на 22%. AUCINR повышалась на 2%, что вряд ли является клинически значимым явлением. Не наблюдалось влияния на максимальное международное нормализованное отношение(INRmax). Время реакции Международного нормализованного отношения(tINRmax) задерживалось на 6 часы, что отвечало задержке tmax приблизительно на 4 и 6 часы для соответственно S - i R- варфарину. Эти изменения не имеют клинического значения. При одновременном приеме из дулаглутидом коррекция дозы варфарину не нужна.

Оральные контрацептивы

Одновременное применение дулаглутиду с оральными контрацептивами(норгестимат 0,18 мг/етинилестрадиол 0,025 мг) не влияло на общую концентрацию норелгестромину и етинилестрадиолу. Для норелгестромину и етинилестрадиолу отмечали статистически значимое снижение Cmax на 26% и 13% соответственно и задержку tmax на 2 часы и 0,230 часы соответственно. Эти изменения не имеют клинического значения. При одновременном приеме из дулаглутидом коррекция дозы оральных контрацептивов не нужна.

Метформин

После одновременного применения многократных доз дулаглутиду с равновесной дозой метформину(форма немедленного высвобождения) AUC метформину повышалась до 15%, а Cmax снижалась к 12%, при этом изменений tmax не отмечали. Такие изменения отвечали задержке опорожнения желудка под действием дулаглутиду, они были в пределах фармакокинетичной вариабельности для метформину и не определены как клинически значимые. При одновременном приеме из дулаглутидом коррекция дозы метформину немедленного высвобождения не нужна.

Ситагліптин

При одновременном приложении с единичной дозой дулаглутиду концентрация ситаглиптину не изменялась. После одновременного приложения с 2 последовательными дозами дулаглутиду AUC(0 - t) и Cmax ситаглиптину сократились на 7,4% и 23,1% соответственно. После одновременного приложения из дулаглутидом tmax ситаглиптину повысился приблизительно на 0,5 часы.

В течение 24-часового периода ситаглиптин может вызывать притеснение дипептидилпептидази- 4 к 80%. Одновременное применение дулаглутиду из ситаглиптином повышало концентрацию дулаглутиду и Cmax приблизительно на 38% и 27% соответственно, а среднее tmax повышалось приблизительно на 24 часы. Следовательно, дулаглутид имеет высокий уровень защиты против инактивации дипептидилдипептидазою- 4. Такое повышение концентрации может усиливать влияние дулаглутиду на уровень глюкозы в крови.

Особенности применения

Дулаглутид не следует применять пациентам с сахарным диабетом 1-го типа или для лечения диабетического кетоацидоза. Дулаглутид не является заменителем инсулина.

Сопутствующее применение Трулісіті с базальным инсулином не исследовалось.

Лекарственное средство не рекомендовано в качестве терапии первой линии для пациентов, которые не достигают надлежащего контроля уровня глюкозы в крови с помощью диеты и физических нагрузок, поскольку точно не установлено, или даны относительно развития опухолей из С-клітин у грызунов релевантными для людей. Лекарственные средства класса агонистов рецепторов ГПП- 1 следует назначать только пациентам, для которых польза от назначения превышает возможные риски.

Применение агонистов ГПП- 1 рецептора(рецепторов к глюкагоноподибного пептиду- 1) может ассоциировать с побочными реакциями со стороны пищеварительной системы. Это следует учитывать при лечении пациентов с расстройствами функции почек, поскольку побочные реакции, такие как тошнота, блюет та/або диарея, могут вызывать обезвоживание, которое ухудшит функцию почек. Применения дулаглутиду не изучали у пациентов с тяжелыми желудочно-кишечными болезнями, включая тяжелый гастропарез, и потому препарат не рекомендован таким пациентам.

Острый панкреатит

Применение агонистов ГПП- 1 рецептора ассоциировало с риском развития острого панкреатита. В клинических исследованиях сообщалось об остром панкреатите, ассоциируемом из дулаглутидом.

Пациентам следует сообщать о характерных симптомах острого панкреатита. При подозрении на панкреатит прием дулаглутиду следует прекратить. При подтверждении панкреатита лечения дулаглутидом не следует возобновлять. При отсутствии других симптомов панкреатита одно лишь повышение панкреатических ферментов не является прогностическим фактором острого панкреатита.

Следует рассмотреть другие виды противодиабетической терапии для пациентов с острым панкреатитом в анамнезе.

Гипогликемия

Пациенты, которые получают дулаглутид в комбинации из сульфонилсечевиной или инсулином, имеют повышенный риск гипогликемии. Его можно снизить, уменьшив дозу сульфонилсечевини или инсулину.

Неисследованные группы пациентов

Опыт применения препарата пациентам с застойной сердечной недостаточностью ограничен.

Содержимое натрия

Этот медицинский препарат содержит менее 1 ммоль натрию(23 мг) на 1,5 мг, то есть фактически "не содержит натрия".

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Даны о применении дулаглутиду беременным женщинам ограничены или отсутствуют. Исследования у животных показали репродуктивную токсичность препарату. Поэтому во время беременности применения дулаглутиду не рекомендуется.

Кормление груддю

Неизвестно, или выделяется дулаглутид с грудным молоком человека. Нельзя исключить риск для новорожденного/младенца. Дулаглутид не следует применять во время кормления груддю.

Фертильность

Влияние дулаглутиду на фертильность человека не известно. У крыс после лечения дулаглутидом не отмечали прямого влияния препарата на спаривание или фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Трулісіті не имеет влияния или имеет незначительное влияние на способность руководить автотранспортом или работать с механизмами. При применении в комбинации из сульфонилсечевиной или инсулином пациентам следует рекомендовать принимать меры из предупреждения гипогликемии во время управления автотранспортом и работы с механизмами.

Способ применения и дозы

Дозы

Монотерапия

Рекомендованная доза представляет 0,75 мг один раз на неделю.

Дополнительная терапия

Рекомендованная доза представляет 1,5 мг один раз на неделю.

Для потенциально чувствительных групп пациентов, например лиц возрастом свыше 75 лет начальная доза может быть 0,75 мг один раз на неделю.

Когда Трулісіті добавляют к текущему лечению метформином та/або пиоглитазоном, дозу метформину та/або пиоглитазону можно оставлять без изменений. Когда Трулісіті добавляют к текущему лечению метформином та/або SGLT2i, дозу метформину та/або SGLT2i можно не изменять. Когда Трулісіті добавляют к текущему лечению сульфонилсечевиной или инсулиномам, следует рассмотреть необходимость снижения дозы сульфонилсечевини или инсулина, чтобы уменьшить риск гипогликемии(см. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции").

Применение Трулісіті не требует самоконтроля уровней глюкозы крови. Самоконтроль может быть необходимым для коррекции дозы сульфонилсечевини или инсулину.

Пациенты преклонных лет(от 65 лет)

Коррекция дозы в зависимости от возраста не нужна. Однако опыт лечения пациентов возрастом свыше 75 лет очень ограничен, потому для таких пациентов рекомендуется начальная доза 0,75 мг один раз на неделю.

Пациенты с расстройствами функции почек

Для пациентов с расстройствами функции почек легкой, умеренной или тяжелой степени(рШКФ < 90 и ≥ 15 мл/хв/1,73 м2) коррекция дозы не нужна.

Опыт применения препарата пациентам на терминальной стадии почечной недостаточности(< 15 мл/хв/1,73 м2) очень ограничен, потому Трулісіті не рекомендуется для применения в этой группе пациентов(см. разделы "Фармакодинамика" и "Фармакокинетика").

Пациенты с расстройствами функции печенки

Для пациентов с расстройствами печеночной функции коррекция дозы не нужна.

Деть

Безопасность и эффективность дулаглутиду для детей(в возрасте до 18 лет) не установлена. Информация отсутствует.

Способ применения

Трулісіті вводят подкожно в область живота, бедра или предплечья. Препарат нельзя вводить внутривенно или внутримышечно.

Препарат можно вводить в любое время сутки независимо от приема еды.

Если введение дозы пропущено, а к введению следующей дозы остается больше 3 суток(72 часов), препарат следует ввести как можно быстрее. Если к введению следующей плановой дозы остается менее 3 суток(72 часов), эту дозу следует пропустить и следующую дозу ввести согласно графику лечения. В любом случае пациент может возобновить обычный режим приема раз в неделю.

День недели, в который вводится дежурная доза, при необходимости можно изменить, если с момента предыдущего введения миновало 3 сутки(72 часов) или больше.

Инструкции из применения предварительно заполненной шприцевой ручки Трулісіті

Перед применением предварительно заполненной шприцевой ручки прочитайте внимательно и полностью Инструкции относительно применения предварительно заполненной шприцевой ручки и Инструкцию из медицинского применения лекарственного средства. Обратитесь к врачу или медицинской сестре относительно правильного введения лекарственного средства Трулісіті.

- Шприц-ручка Трулісіті - это предварительно заполнено готовое к использованию устройство, предназначенное для одноразового приложения. Каждая шприц-ручка содержит одну недельную дозу лекарственного средства Трулісіті. Каждая шприц-ручка предназначена для введения одной дозы.

- Трулісіті вводится один раз на неделю. Возможно, Вам следует сделать отметку в Вашем календаре для напоминания относительно введения следующей дозы.

- После нажатия зеленой кнопки на шприцевой ручке игла автоматически вводится в кожу, вприскуеться лекарственное средство и игла вытягивается по завершению инъекции.

Перед применением шприцевой ручки с лекарственным средством Трулісіті

1) Достаньте из холодильника. Оставляйте колпачок, который закрывает основу шприцевой ручки к моменту, когда будете готовы осуществить инъекцию.

2) Проверьте маркировку шприцевой ручки и срок пригодности препарата.

3) Осмотрите шприц-ручку. Не используйте шприц-ручку, если Вы заметили ее повреждение, или лекарственное средство мутное, изменил расцветку или содержит видимые части.

4) Подготовьтесь к инъекции, вымойте руки.

5) Изберите место инъекции. Места инъекций необходимо изменять каждая неделя.

Применением шприцевой ручки с лекарственным средством Трулісіті

Мал 1

ВАЖНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

1 Хранение и использование

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Если Вы имеете проблемы с зрением, не используйте шприц-ручку без помощи лица, которая умеет пользоваться Трулісіті.

Если зеленая кнопка введения лекарственного средства была нажата к снятию колпачка, который закрывает основу, не снимайте колпачок и не используйте шприц-ручку. Утилизируйте шприц-ручку и сделайте инъекцию лекарственного средства, используя другую

шприц-ручку.

Если Вы не уверены, или исправная шприц-ручка, проверьте, или получили Вы необходимую дозу лекарственного средства. Доза получена в полном объеме, если по завершению инъекции видно серая часть механизма. Вы можете связаться с представительством "Элле Лилле Восток СА" в Украине за номером телефона +38-044-4902585 или электронным адресом lillyubm [email protected] для получения дальнейших инструкций. До этого времени храните Вашу шприц-ручку в безопасном месте для избежания случайного травмирования иглой.

Передозировка

Симптомы передозировки дулаглутидом в клинических исследованиях включали желудочно-кишечные расстройства и гипогликемию. При передозировке следует начать соответствующее поддерживающее лечение согласно клиническим симптомам.

Побочные реакции

Итог профиля безопасности

В проведенных клинических исследованиях ІІ и ІІІ фазы 4 006 пациенты получали дулаглутид в виде монотерапии или в комбинации с другими лекарственными средствами для снижения уровня глюкозы в крови. В клинических исследованиях чаще всего сообщали о побочных реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, блюет и диарею. В целом, за тяжестью эти реакции были слабы или умеренны и имели временный характер.

Табличный перечень побочных реакций

Нижеприведены побочные реакции были определены на основе данных клинических исследований ІІ и ІІІ фазы и постмаркетинговых отчетов. Они приведены в таблице 1 в соответствии с Медицинским словарем нормативно-правовой деятельности MedDRA за классами систем органов и за частотой(очень часто ≥ 1/10; часто ≥ 1/100 - < 1/10; нечасто ≥ 1/1000 - < 1/100; редко ≥ 1/10000 - < 1/1000). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке снижения частоты.

Таблица 1. Частота побочных реакций дулаглутиду

# В соответствии с постмаркетинговыми отчетами.

* Задокументированная симптоматическая гипогликемия с уровнем глюкозы в крови ≤ 3,9 ммоль/л.

† Только в случае применения дозы дулаглутиду 1,5 мг на день. Для дулаглутиду в дозе 0,75 мг частота нежелательной реакции отвечает следующей группе с меньшей распространенностью.

Описание отдельных побочных реакций

Гипогликемия

При применении дулаглутиду 0,75 мг и 1,5 мг в виде монотерапии или одновременно с метформином или комбинацией метформину и пиоглитазону, частота зафиксированной симптоматической гипогликемии сложила соответственно 5,9% и 10,9%, а ее уровень был 0,14 и 0,62 події/пацієнта/рік соответственно. Ни одного эпизода тяжелой гипогликемии отмечено не было.

Частота зафиксированной симптоматической гипогликемии при применении дулаглутиду 0,75 мг и 1,5 мг в комбинации из сульфонилсечевиной и метформином сложила 39,0% и 40,3% соответственно, а уровень симптоматической гипогликемии сложил 1,67 и 1,67 події/пацієнта/рік. Частота случаев тяжелой гипогликемии была 0% и 0,7%, а уровень тяжелой гипогликемии сложил 0,00 и 0,01 подій/пацієнт/рік для каждого дозирования соответственно. Частота подтвержденной симптоматической гипогликемии при применении дулаглутиду 1,5 мг в комбинации лишь из сульфонилсечевиной представляла 11,3%, уровень тяжелой гипогликемии отвечал 0,90 подій/пацієнт/рік, случаев тяжелой гипогликемии зафиксировано не было.

Частота подтвержденной симптоматической гипогликемии при применении дулаглутиду 1,5 мг в комбинации лишь из инсулином гларгином представляла 35,3%, а уровень тяжелой гипогликемии - 3,38 подій/пацієнт/рік. Частота случаев тяжелой гипогликемии представляла 0,7%, а уровень тяжелой гипогликемии - 0,01 подій/пацієнт/рік.

Частота зафиксированной симптоматической гипогликемии при применении дулаглутиду 0,75 мг и 1,5 мг в комбинации из прандиальним инсулином составила 83,3% и 80,0% соответственно, а уровень симптоматической гипогликемии сложил 35,66 и 31,06 події/пацієнта/рік. Частота случаев тяжелой гипогликемии была 2,4% и 3,4%, а уровень тяжелой гипогликемии сложил 0,05 и 0,06 подій/пацієнт/рік.

Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, которые наблюдались в течение 104 недель лечения дулаглутидом 0,75 мг и 1,5 мг, включали тошноту(12,9% и 21,2% соответственно), диарею(10,7% и 13,7% соответственно) и блюет(6,9% и 11,5% соответственно). Обычно эти явления были слабы или умеренны, пик наблюдался в первые 2 недели лечения, а частота быстро снижалась в течение следующих 4 недель, после чего частота оставалась относительно стабильной.

В исследованиях клинической фармакологии длительностью до 6 недель, которые проводились у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, большинство побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта отмечались в течение первых 2-3 суток после применения начальной дозы, и они снижались со следующими дозами.

Острый панкреатит

Частота острого панкреатита в клинических исследованиях фазы ІІ и ІІІ сложила 0,07% для дулаглутиду в сравнении из 0,14% для плацебо и 0,19% для компараторов с дополнительной фоновой противодиабетической терапией или без такой.

Ферменты поджелудочной железы

Дулаглутид ассоциировал со средним повышением от исходного уровня панкреатических ферментов(липазы та/або панкреатической амилазы) от 11% к 21%. При отсутствии других симптомов острого панкреатита одно лишь повышение панкреатических ферментов не является прогностическим фактором острого панкреатита.

Рост частоты сердечных сокращений

При применении дулаглутиду 0,75 мг и 1,5 мг отмечали незначительный средний рост частоты сердечных сокращений(ЧСС) на 2 и 4 удары на минуту и повышение частоты возникновения синусовой тахикардии на 1,3% и 1,4% соответственно при одновременном росте ЧСС ≥ 15 удары на минуту.

Атриовентрикулярная блокада первой степени/удлинения интервала PR

При применении дулаглутиду 0,75 мг и 1,5 мг отмечали незначительный средний рост против исходного уровня интервала PR на 2 и 3 мсек и рост частоты атриовентрикулярной блокады первой степени на 1,5% и 2,4% соответственно.

Иммуногенность

В клинических исследованиях лечения дулаглутидом ассоциировало с появлением антител против дулаглутиду с частотой 1,6%. Это указывает, что структурные изменения ГПП- 1 и модифицированного IgG4, из которых состоит молекула дулаглутиду, вместе с высокой гомологией к нативному ГПП- 1 и нативного IgG4 возводят к минимуму риск иммунного ответа на дулаглутид. Пациенты с антителами против дулаглутиду обычно имеют низкие титры этих антител, и хотя количество пациентов, в которых появились антитела против дулаглутиду, были низким, анализ исследований ІІІ фазы свидетельствует об отсутствии четкого влияния антител против дулаглутиду на изменения HbA1c. Ни у одного пациента с системной гиперчувствительностью не было антител против дулаглутиду.

Гиперчувствительность

В клинических исследованиях фазы ІІ и ІІІ случаи системной гиперчувствительности(например крапивница, отек) отмечали у 0,5% пациентов, которые получали дулаглутид. О случаях анафилактической реакции за время пребывания дулаглутиду на рынке сообщалось редко.

Реакции в месте инъекции

Побочные реакции в месте инъекции отмечали у 1,9% пациентов, которые получали дулаглутид. Потенциально имуноопосередковани реакции в месте инъекции(например висипка, эритема) отмечали у 0,7% пациентов, и они обычно были слабыми.

Прекращение приема через побочные реакции

В исследованиях длительностью 26 недели частота прекращения приема препарата через побочные реакции сложила 2,6%(0,75 мг) и 6,1%(1,5 мг) против 3,7% при применении плацебо. В течение всей длительности исследования(до 104 недель) частота прекращения лечения через побочные реакции при применении дулаглутиду сложила 5,1%(0,75 мг) и 8,4%(1,5 мг). Наиболее частыми побочными реакциями, которые приводили к прекращению приема дулаглутиду 0,75 мг и 1,5 мг, были тошнота(1,0% и 1,9% соответственно), диарея(0,5% и 0,6% соответственно) и блюют(0,4% и 0,6% соответственно), которые обычно наблюдались в первые 4-6 недели лечения.

Срок пригодности. 2 годы.

Во время использования предварительно заполненную шприц-ручку можно хранить не больше 14 суток при температуре не выше 30 °С.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 °С до 8 °С. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Упаковка

0,5 мл раствора в стеклянном шприце, вложенном в одноразовую шприц-ручку.

По 4 предварительно заполненных шприцевые ручки в упаковке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производители

Производство за полным циклом: производство дозированной формы в шприцах, упаковка и маркировка, сбор шприцевой ручки, контроль, выпуск серии готового лекарственного средства : Элле Ліллі енд Компані./Eli Lilly and Company.

Вторичная упаковка, контроль, разрешение на выпуск серии :

Элле Лилле Италия С.П.А./Eli Lilly Italia S.P.A.

Местонахождения производителей и их адреса мест осуществления деятельности

Лилле Корпорейт Сентер, Индианаполис, Индиана, 46285, США/ Lilly Corporate Center, Indianapolis, Indiana(IN) 46285, United States(USA).

В.Грамші, 731-733 - 50019 Сесто Фіорентіно(ФІ), Италия / V.Gramsci, 731-733 - 50019 Sesto Fiorentino(FI), Italy.