Цефепим

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЦЕФЕПІМ

(CEFEPIME)

Состав

действующее вещество: сefepime;

1 флакон содержит цефепиму гидрохлориду 1,2 г, эквивалентно цефепиму 1,0 г;

вспомогательное вещество: L- аргинин.

Врачебная форма. Порошок для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: почти белый кристаллический порошок.

Фармакотерапевтична группа.

Антибактериальные средства для системного приложения. β-лактамни антибиотики.

Код АТХ J01D Е01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Цефепім подавляет синтез ферментов стенки бактериальной клетки и имеет широкий спектр действия относительно разных грамположительных и грамотрицательных бактерий. Препарат высокостойкий к гидролизу большинством b- лактамаз, имеет малое родство в отношении b- лактамаз, что кодируются хромосомными генами, и быстро проникает в грамотрицательные бактериальные клетки.

Цефепім активный относительно таких микроорганизмов:

грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis(включая их штаммы, которые продуцируют b- лактамазу); другие штаммы стафилококков, включая S. hominis, S. saprophyticus; Streptococcus pyogenes(стрептококки группы А); Streptococcus agalactiae(стрептококки группы В); Streptococcus pneumoniae(включая штаммы со средней стойкостью к пенициллину - МПК от 0,1 до 1 мкг/мл); другие b- гемолитические стрептококки(группы C, G, F), S. bovis(группа D), стрептококки группы Viridans. (Большинство штаммов энтерококков, например: Enterecoccus faecalis и стафилококки, резистентные к метицилину, резистентные к большинству цефалоспоринових антибиотиков, включая цефепим);

грамотрицательные аэробы: Pseudomonas spp., включая P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri; Escherichia coli, Klebsiella spp., включая K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae; Enterobacter spp., включая E. cloacae, E. aerogenes, E. sakazakii; Proteus spp., включая P. mirabilis, P. vulgaris; Acinetobacter calcoaceticus(subsp. anitratus, lwoffi); Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp., включая C. diversus, C. freundii; Campylobacter jejuni; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; H. influenzae(включая штаммы, которые продуцируют β-лактамазу); Hatmophilus parainfluenzae; Hafnia alvei; Legionella spp.; Morganella morganii; Moraxella catarrhalis(Branhamella catarrhalis) (включая штаммы, которые продуцируют b- лактамазу); Neisseria gonorrhoeae(включая штаммы, которые продуцируют b- лактамазу); N. meningitidis; Pantoea agglomerans(известен как Enterobacter agglomerans); Providencia spp. (включая P. rettgeri, P. stuartii); Salmonella spp.; Serratia(включая S. marcescens, S. liquefaciens); Shigella spp.; Yersinia enterocolitica.

( Цефепім неактивный относительно многих штаммов Xanthomonas maltophilia и Pseudomonas maltophilia);

анаэробы: Bacteroides spp., включая B. melaninogenicus и другие микроорганизмы ротовой полости, которые принадлежат к Bacteroides; Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Veillonella spp.

( Цефепім неактивный относительно Bacteroides fragilis и Clostridium difficile).

Фармакокинетика.

Средние концентрации цефепиму в плазме крови у взрослых здоровых мужчин через разное время после одноразового внутривенного и внутримышечного введения приведены в таблице.

Концентрации цефепиму в плазме крови(мкг/мл) при внутривенном(в/в) и внутримышечном(в/м) введении

В моче, желчи, перитонеальной жидкости, слизистом секрете бронхов, мокротинни, простате, аппендиксе и желчном пузыре также достигаются терапевтические концентрации цефепиму.

В среднем период полувыведения цефепиму из организма представляет около 2 часов. У здоровых добровольцев, которые получали дозы до 2 г внутривенно с интервалом 8 часы в течение 9 дней, не наблюдалось кумуляции препарата в организме.

Цефепім метаболизуеться в N- метилпирролидин, который быстро превращается в оксид N- метилпирролидина. Средний общий клиренс представляет 120 мл/мин. Цефепім выделяется в основном почками главным образом путем гломерулярной фильтрации(средний почечный клиренс - 110 мл/хв). В моче проявляется приблизительно 85 % введенной дозы в виде неизмененного цефепиму, 1 % N- метилпирролидина, около 6,8 % оксид N- метилпирролидина и около 2,5 % эпимеру цефепиму. Связывание цефепиму с белками плазмы представляет менее 19 % и не зависит от концентрации препарата в сыворотке крови.

У больных в возрасте от 65 лет с нормальной функцией почек не нужная корректировка дозы препарата, невзирая на меньшую величину почечного клиренса сравнительно с молодыми больными.

Исследования, проведенные на больных с разной степенью почечной недостаточности, продемонстрировали увеличение периода полувыведения из организма. В среднем период полувыведения у больных с тяжелыми нарушениями функции почек, которые нуждаются лечения путем диализом, представляет 13 часы при гемодиализе и 19 часы при перитонеальном диализе.

Фармакокинетика цефепиму у больных с нарушенной функцией печенки или муковисцидозом не изменена. Корректировка дозы для таких больных не нужна.

Доза препарата 50 мг/кг массы тела при внутривенном введении в течение от 5 до 20 минут каждые 8 часы.

Клинические характеристики

Показание

Взрослые.

Инфекции, вызванные чувствительной к препарату микрофлорой, :

- дыхательных путей, в том числе пневмония, бронхит;

- кожи и подкожной клетчатки;

- интраабдоминальные инфекции, в том числе перитонит и инфекции желчевыводящих путей;

- гинекологические;

- септицемия.

Эмпирическая терапия больных с нейтропенической лихорадкой.

Профилактика послеоперационных осложнений в интраабдоминальной хирургии.

Деть.

- Пневмония;

- инфекции мочевыводящих путей, в том числе пиелонефрит;

- инфекции кожи и подкожной клетчатки;

- септицемія;

- эмпирическая терапия больных с нейтропенической лихорадкой;

- бактериальный менингит.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к цефепиму или L- аргинина, а также к антибиотикам цефалоспоринового класса, пенициллинов или к другим β-лактамних антибиотиков.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Применяя высокие дозы аминогликозидов одновременно с цефепимом, необходимо внимательно следить за функцией почек через потенциальную нефротоксичность и ототоксичность аминогликозидних антибиотиков. Нефротоксичность отмечалась после одновременного применения других цефалоспоринив с диуретиками, такими как фуросемид.

Цефепім концентрацией от 1 до 40 мг/мл совместимый с такими парентеральными растворами: 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций; 5 и 10 % растворы глюкозы для инъекций; раствор 6М натрия лактата для инъекций, раствор 5 % глюкозы и 0,9 % натрия хлорида для инъекций; раствор Рінгера с лактатом и 5 % раствором глюкозы для инъекций.

Во избежание возможного врачебного взаимодействия с другими препаратами, растворы цефепиму(как и большинству других b- лактамних антибиотиков) не следует вводить одновременно с растворами метронидазолу, ванкомицину, гентамицину, тобрамицину сульфату и нетилмицину сульфату. В случае необходимости назначения цефепиму с отмеченными препаратами каждый антибиотик следует вводить отдельно.

Влияние на результаты лабораторных тестов. Применение цефепиму может привести к хибнопозитивной реакции на глюкозу в моче в случае использования реактива Бенедикта. Рекомендуется использовать тест на глюкозу, основанные на ферментной реакции окисления глюкозы.

Особенности применения

У пациентов с высоким риском тяжелых инфекций(например, у пациентов, которые имели в анамнезе трансплантацию костного мозга при сниженной его активности, которая происходит на фоне злокачественной гемолитической патологии с тяжелой прогрессирующей нейтропенией) монотерапия может быть недостаточной, потому показана комплексная антимикробная терапия.

При применении цефепиму, как и при применении других препаратов этой группы, серьезные побочные реакции, такие как оборотные енцефалопотии(спутывание сознания, в том числе затмение сознания), миоклония, судороги та/або почечная недостаточность, наблюдались чаще всего у пациентов с почечной недостаточностью, которые получили дозы препарата, которые превышали рекомендованный режим применения, и у пациентов пожилого возраста с почечной недостаточностью на фоне рекомендованных доз цефепиму. Некоторые случаи попадались у пациентов, которые получали дозы, которые были откорректированы с учетом функций их почек. В большинстве случаев симптомы нефротоксичности были оборотны и исчезали после прекращения применения цефепиму та/або после гемодиализа.

Необходимо точно определить, или отмечались раньше у больного реакции гиперчувствительности немедленного типа на цефепим, цефалоспорини, пенициллины или другие b- лактамни антибиотики. Антибиотики стоит назначать с осторожностью всем больным с любыми формами аллергии, особенно на лекарственные препараты. При появлении аллергической реакции применения препарата следует прекратить. Серьезные реакции гиперчувствительности немедленного типа могут требовать применения адреналина и других форм терапии.

С осторожностью применять пациентам с заболеваниями пищеварительного тракта, особенно колитом. Антибиотики широкого спектра действия, особенно при длительном приложении, могут вызывать псевдомембранозный колит со степенью тяжести от легкой диареи к колиту с летальным следствием, потому следует обращать внимание на возникновение диареи во время лечения цефепимом. Легкие формы колита могут проходить самостоятельно после окончания терапии, умеренные или тяжелые состояния могут нуждаться специального лечения.

Применение антибактериальных средств вызывает изменение нормальной флоры толстой кишки и может повлечь разрастание клостридий. Исследования указывают на то, что токсин, который продуцируется Clostridium difficile, является основной причиной антибиотикоасоцийованого колита. После подтверждения диагноза псевдомембранозного колита необходимо принять меры. Случаи псевдомембранозного колита умеренной степени могут исчезнуть после прекращения применения препарата. В случаях умеренной и тяжелой степеней необходимо рассмотреть необходимость применения жидкостей и электролитов, пополнения белков и применения антибактериального препарата, эффективного относительно Clostridium difficile.

Как и в случае с другими антибиотиками, применение препарата может приводить к развитию суперинфекции, при этом необходимо принять соответствующие меры лечения.

Необходимо осуществлять контроль протромбинового времени.

При длительном лечении необходимо регулярно контролировать функциональные показатели печенки, почек и органов гемопоэза.

Фармакокинетика цефепиму у больных с нарушениями функции печенки не изменена. Корректировка дозы для таких больных не нужна.

Пациентам с нарушением функции почек(с клиренсом креатине ну < 60 мл/хв) дозу препарата следует видкорегувати, чтобы компенсировать медленную скорость почечного выведения. Поскольку пролонгированные концентрации антибиотика в сыворотке крови могут иметь место при обычных дозах у пациентов с почечной недостаточностью или другими состояниями, которые могут ухудшить функцию почек, пидтримуючу дозу необходимо уменьшить при введенные цефепиму таким пациентам. Степень нарушения функции почек, тяжесть инфекции и благоприятности к организмам, которые повлекли инфекцию, следует учитывать при назначении следующей дозы.

Для больных в возрасте от 65 лет с нормальной функцией почек не нужная корректировка дозы цефепиму, невзирая на меньшую величину почечного клиренса сравнительно с таким у молодых пациентов. Пациенты пожилого возраста могут иметь сниженную функцию почек, потому следует соблюдать осторожность при выборе дозы и обязательно контролировать функцию почек.

Много цефалоспоринив, включая цефепим, ассоциируются со снижением активности протромбина. В группу риска входят пациенты с нарушением функции печенки или почек, пациенты, которые плохо питаются, а также те, которые принимают длительный курс антимикробной терапии. Необходимо контролировать протромбин у пациентов группы риска и в случае необходимости - назначать витамин К.

В период применения цефепиму могут быть получены позитивные результаты прямого теста Кумбса. При проведении гематологических или трансфузийних процедур при определении группы крови перекрестным способом, когда проводится антиглобулиновий тест или в ходе теста Кумбса для новорожденных, матери которых получали антибиотики группы цефалоспоринив к родам, следует учитывать, что позитивный тест Кумбса может быть результатом применения препарата.

Было доказано, что L- аргинин изменяет метаболизм глюкозы и одновременно увеличивает уровни глюкозы и одновременно увеличивает уровни кальция в сыворотке крови при применении доз, которые в 33 разы превышают максимально рекомендованную дозу цефепиму. Эффект при низших дозах на данный момент неизвестны.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Применение препарата в период беременности можно назначать только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Цефепім проникает в грудное молоко в очень небольшом количестве, потому во время лечения препаратом следует прекратить кормление груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не изучали. В случае возникновения головокружения или других побочных реакций следует воздерживаться от управления автомобилем или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Перед применением препарата следует сделать кожную пробу на переносимость.

Обычное дозирование для взрослых представляет 1 г, вводить внутривенно или внутримышечно с интервалом в 12 часы. Обычная длительность лечения - 7-10 дни; тяжелые инфекции могут нуждаться более длительного лечения.

Однако дозирование и путь введения варьируют в зависимости от чувствительности микроорганизмов-возбудителей, степени тяжести инфекции, а также функционального состояния почек больного. Рекомендации относительно дозирования цефепиму для взрослых приведены в таблице.

Для профилактики развития инфекций при проведении хирургических вмешательств. За 60 минуты до начала хирургической операции взрослым вводить 2 г препарата внутривенно в течение 30 минут. По завершению вводить дополнительно 500 мг метронидазолу внутривенно. Растворы метронидазолу не следует вводить одновременно с цефепимом. Систему для инфузии перед введением метронидазолу следует промыть.

Во время длительных(свыше 12 часов) хирургических операций через 12 часы после первой дозы рекомендуется повторное введение ровной дозы препарата со следующим введением метронидазолу.

Нарушение функции почек. У больных с нарушениями функции почек(клиренс креатинина менее 30 мл/хв) дозу препарата необходимо откорректировать.

Рекомендованные дозы цефепиму для взрослых

Если известна только концентрация креатинина в сыворотке крови, тогда клиренс креатинина можно определять за нижеприведенной формулой:

Мужчины:

масса тела(кг) ´ (140 - возраст)

клиренс креатинина(мл/хв) =3D ---------------------------------------------------;

72 ´ креатинин сыворотки крови(мг/дл)

Женщины:

клиренс креатинина(мл/хв) =3D вышеприведенное значение ´ 0,85.

При гемодиализе за 3 часы выделяется из организма приблизительно 68 % от дозы препарата. По завершению каждого сеанса диализа необходимо вводить повторную дозу, которая равняется начальной дозе. При непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе препарат можно применять в начальных нормальных рекомендованных дозах 500 мг, 1 или 2 г в зависимости от тяжести инфекции с интервалом между дозами 48 часы.

Детям возрастом 1-2 месяцы препарат назначать только за жизненными показаниями. Состояние детей с массой тела до 40 кг, которые получают лечение цефепимом, нужно постоянно контролировать.

Детям при нарушенной функции почек рекомендуется уменьшение дозы или увеличение интервала между введениями.

Расчет показателей клиренса креатинина у детей:

0,55 ´ рост(см)

клиренс креатинина(мл/хв/1,73 м2) =3D ---------------------------------

сывороточный креатинин(мг/дл)

или

0,52 ´ рост(см)

клиренс креатинина(мл/хв/1,73 м2) =3D ------------------------------------------ - 3,6

сывороточный креатинин(мг/дл)

Детям в возрасте от 1 до 2 месяцев. Цефепім назначать только за жизненными показаниями 30 мг/кг массы тела каждые 12 или 8 часы, в зависимости от тяжести инфекции.

Деть от 2 месяцев. Максимальная доза для детей не должна превышать рекомендованную дозу для взрослых. Обычная рекомендованная доза для детей с массой тела до 40 кг, в случае усложненных или неускладнених инфекций мочевых путей(включая пиелонефрит), при неускладнених инфекциях кожи, пневмонии, а также в случае эмпирического лечения фебрильной нейтропении представляет 50 мг/кг каждые 12 часы(больным фебрильну нейтропенией и бактериальным менингитом - каждые 8 часы). Обычная длительность лечения представляет 7-10 дни, тяжелые инфекции могут требовать более длительного лечения.

Детям с массой тела 40 кг и большее дозирование назначать, как взрослым.

Введение препарата. Цефепім можно вводить внутривенно или с помощью глубокой внутримышечной инъекции в большую мышечную массу(например, в верхний внешний квадрант ягодичной мышцы - gluteus maximus).

Внутривенное введение. Внутривенный путь введения лучше для больных с тяжелыми или угрожающими для жизни инфекциями.

При внутривенном способе введения цефепим растворяют в стерильной воде для инъекций, в 5 % растворе глюкозы для инъекций или 0,9 % растворе натрия хлорида, как отмечено в нижеприведенной таблице. Вводить внутривенно медленно в течение 3-5 минут или через систему для внутривенного введения.

Внутримышечное введение. Препарат можно растворять в стерильной воде для инъекций, 0,9 % растворе натрия хлорида для инъекций, 5 % растворе глюкозы для инъекций, бактериостатической воде для инъекций из парабеном или бензиловым спиртом, 0,5 % или 1 % растворе лидокаина гидрохлорида в концентрациях, которые указаны ниже в таблице.

При применении лидокаина как растворителя следует перед введением сделать кожную пробу на его переносимость.

Как и другие лекарственные средства, которые применяются парентеральный, приготовлены растворы препарата перед введением необходимо проверять на отсутствие механических включений.

Для идентификации микроорганизма-возбудителя(возбудителей) и определения чувствительности к цефепиму следует сделать соответствующие микробиологические исследования. Однако цефепим можно применять в форме монотерапии еще к идентификации микроорганизма-возбудителя, учитывая широкий спектр антибактериального действия препарата относительно грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. У больных с риском смешанной аэробно/анаэробной(включая Bacteroides fragilis) инфекции к идентификации возбудителя можно начинать лечение цефепимом в комбинации с препаратом, который влияет на анаэробы.

Деть.

Применять детям в возрасте от 1 месяца.

Передозировка

Симптомы: в случаях значительного превышения рекомендованных доз, особенно у больных с нарушенной функцией почек, усиливаются проявления косвенного действия. Симптомы передозировки включают энцефалопатию, которая сопровождается галлюцинациями, нарушением сознания, ступором, запятой, миоклониею, епилептоформни нападения, нейромышечная возбудимость.

Лечение. Следует прекратить введение препарата, провести симптоматическую терапию. Применение гемодиализа ускоряет удаление цефепиму из организма; перитонеальный диализ малоэффективный. Тяжелые алергийни реакции немедленного типа нуждаются применения адреналина и других форм интенсивной терапии.

Побочные реакции

С частотой от 0,1 % до 1 %:

гиперчувствительность: зуд, сыпь, крапивница;

со стороны пищеварительного тракта: тошнота, блюет, кандидоз ротовой полости, диарея, диспепсия, изменение ощущения вкуса, колит(в том числе псевдомембранозный);

со стороны дыхательной системы: кашель, боль в горле, одышка;

со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия;

со стороны центральной нервной системы: головная боль, бессонница, беспокойство, судороги;

со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, анафилактический шок, ангионевротический отек;

со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, холестатическая желтуха;

другие: лихорадка, вагинит, астения, потливость, эритема, боль в области сердца, боль в груди/спине, боль в груди, периферические отеки, суперинфекции.

С частотой от 0,05 % до 0,1 %: боль в животе, запор, вазодилатация, расстройства дыхания, головокружения, парестезия, генитальный зуд, лихорадка и кандидоз.

С частотой менее 0,05 % наблюдались анафилаксия и епилептоформни нападения.

Локальные реакции в месте введения препарата : при внутривенном - флебит и воспаление;

при внутримышечном - боль, воспаление.

Післямаркетингові исследования :

- энцефалопатии(потеря сознания, галлюцинации, ступор, запятая), епилептоформни нападения, миоклония, почечная недостаточность;

- анафилаксия, в том числе анафилактический шок, транзиторная лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз и тромбоцитопения.

Лабораторные показатели: увеличение уровня аланинаминотрансферази, аспартатаминотрансферази, щелочной фосфатазы, общего билирубина, анемия, эозинофилия, увеличение протромбинового времени или парциального тромбопластинового времени(ПТТ) и позитивный результат теста Кумбса без гемолиза, ложноположительная реакция на глюкозу в моче. Временное увеличение азота мочевины крови та/або креатинина сыворотки крови и транзиторная тромбоцитопения отмечались меньше чем в 0,5 % больных. Также отмечались транзиторная лейкопения и нейтропения.

Кроме вышеупомянутых побочных реакций возможны побочные реакции, характерные для антибиотиков группы цефалоспоринив : синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна эритема, токсичный эпидермальный некролиз, токсичная нефропатия, апластична анемия, гемолитическая анемия, кровотечения, нарушения функции печенки, холестаз, панцитопения.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре до 25 °С.

Приготовленный раствор хранить в защищенном от света месте в течение 24 часов при комнатной температуре или до 7 суток при температуре 2-8 °С.

Несовместимость

Не смешивать в одной емкости с другими лекарственными средствами. Применять растворители, отмеченные в разделе "Способ применения и дозы".

Упаковка

1 стеклянный флакон с порошком, в картонной коробке(упаковка № 1); 10 стеклянные флаконы с порошком, в пластиковой ячейковой упаковке, в картонной коробке(упаковка № 10).

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

СТЕРИЛ-ДЖЕН ЛАЙФ САЙЄНСИЗ(П) ЛТД., Индия/

Steril-Gene Life Sciences (P) Ltd., India.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

№ 45, Мангалам Мейн Роуд, Вілліанур Комм'юн, Пудучеррі, 605110, Индия/

No. 45, Mangalam Main Road, Villianur Commune, Puducherry 605110, India.