Церварикс™ Вакцина Для Профилактики Заболеваний, Которые Вызываются Вирусом Папилломы Человека Типов 16 И 18

Инструкция по применению

для медичнго применения лекарственного средства

ЦЕРВАРИКС™

Вакцина для профилактики заболеваний, которые вызываются вирусом папилломы

человека типов 16 и 18

Cклад

доза вакцины 0,5 мл содержит:

действующие вещества: 20 мкг вирусу папилломы человека тип 16 L1 протеин; 20 мкг вирусу папилломы человека тип 18 L1 протеин;

вспомогательные вещества: 3 - O- дезацил- 4 '- монофосфорит липид А, алюминию гидроксид гидратирован; натрию хлорид; натрию дигидрофосфат дигидрат; вода для инъекций.

Врачебная форма. Суспензия для инъекций.

Основные физико-химические свойства: ЦЕРВАРИКС™, вакцина для профилактики заболеваний, которые вызываются вирусом папилломы человека(ВПЛ), изготовленная с использованием технологии рекомбинантной ДНК, AS04 адъювантная, адсорбируемая.

Фармакотерапевтична группа. Противовирусные вакцины. Вакцина для профилактики заболеваний, которые вызываются вирусом папилломы человека(типы 16, 18).

Код АТX J07BM02.

Иммунологические и биологические свойства.

Механизм действия

Как было доказано, персистенция онкогенных типов ВПЛ является причиной практически всех случаев цервикального рака шейки матки во всех регионах мира.

ЦЕРВАРИКС™ - рекомбинантная вакцина, изготовленная из высокоочищенных неинфекционных вирусоподобных частей(ВПЧ) основного белка L1 оболочки ВПЛ 16 и 18 типы. Вирусоподобные части не содержат вирусную ДНК, потому они не могут инфицировать клетку или быть причиной рака данной локализации. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что вирусоподобные части основного белка L1 вакцины являются ответственными за развитие гуморального иммунного ответа и формирование клеточной иммунной памяти.

ЦЕРВАРИКС™ содержит адъювант AS04, который продемонстрировал в клинических исследованиях способность вызывать высший и длительный уровень иммунного ответа в сравнении с вакциной, которая содержит те же антигены с гидроксидом алюминия(Al(OH) 3) в качестве адъюванту.

Инвазивный рак шейки матки включает плоскоклеточную цервикальну карциному(84 %) и аденокарциному(16 %, до 20 % в развитых странах по данным программ массовых обследований).

ВПЛ- 16 и ВПЛ- 18 отвечают примерно за 70 % рака шейки матки и 70 % связанные с ВПЛ случаев интраепителиальной неоплазии вульви(VIN 2/3) и интраепителиальной неоплазии влагалища(VaIN 2/3) высокой степени во всех регионах мира. Другие онкогенные типы ВПЛ(ВПЛ- 31, - 33, - 35, - 39, - 45, - 51, - 52, - 56, - 58, - 59, - 66, - 68) также могут вызывать рак шейки матки. ВПЛ- 16, - 18, - 45 и - 31 - это 4 наиболее распространенные типы, выявленные в плоскоклеточной цервикальний карциноме(приблизительно 76 %) и аденокарциноме(приблизительно 91 %).

Данные клинических исследований

Доказательства анамнестического ответа(иммунной памяти)

Назначение бустерной дозы в среднем через 6,8 годы после первой вакцинации повлекло анамнестический иммунный ответ на ВПЛ- 16 и ВПЛ- 18(при определении методом ELISA и методом нейтрализации псевдовириону) на 7-й день. Через 1 месяц после ударной дозы, средний геометрический титр превышал такой, который наблюдался через месяц после первичного курса вакцинации.

Анамнестический ответ был получен также и на сопутствующие типы ВПЛ- 31 и ВПЛ- 45(методом ELISA).

Профилактическая эффективность

Клиническая эффективность у женщин от 15 до 25 лет

Эффективность вакцины ЦЕРВАРИКС™ была оценена в 2 контролируемых двойных слепых рандомизированных клинических исследованиях(HPV - 001/007 и HPV - 008) с привлечением в целом 19 778 лица женского пола в возрасте от 15 до 25 лет.

Клинические исследования HPV - 001/007 проводились в Северной и Латинской Америке. В исследованиях HPV - 023 наблюдались пациенты из бразильской когорты исследований 001/007.Критериями включения в исследование были: отсутствие ДНК онкогенных ВПЛ типов(ВПЛ- 16, - 18, - 31, - 33, - 35, - 39, - 45, - 51, - 52, - 56, - 58, - 59, - 66 и - 68) в исследуемых образцах шейки матки, серонегативнисть относительно антител к вирусам ВПЛ- 16 и ВПЛ- 18 и цитологични показатели в норме. Такие характеристики были у представителей популяции, не инфицированной онкогенными типами ВПЛ к вакцинации.

Клинические исследования HPV - 008 проводились в Северной Америке, Латинской Америке, Европе, Азиатско-тихоокеанском регионе и Австралии. Полученные к вакцинации образцы тестировались на наличие ДНК онкогенных ВПЛ(ВПЛ- 16, - 18, - 31, - 33, - 35, - 39, - 45, - 51, - 52, - 56, - 58, - 59, - 66 и - 68), проводился также серологический тест на наличие антител к вирусам ВПЛ- 16 и ВПЛ- 18. Женщины проходили вакцинацию независимо от основных цитологичних показателей, ВПЛ и ДНК - статусу. Такие характеристики были у представителей популяции, которая включала женщин с подтвержденным инфицированием ВПЛ в прошлом та/або в настоящее время.

Как и в любых исследованиях профилактической эффективности, лица, первично инфицированные ВПЛ определенного типа, не привлекались к оценке эффективности этого типа.

Цервікальна интраепителиальна неоплазия 2-й(CIN) и 3-й(CIN2+) степеней использовалась в исследованиях как суррогатный маркер цервикального рака. Персистентна инфекция, которая длилась не менее 6 месяцев, также считалась суррогатным маркером цервикального рака. Хотя цервикальна интраепителиальна неоплазия 1-й(CIN) степени не является суррогатным маркером цервикального рака, это заболевание требует медицинского наблюдения.

Eфективність вакцины против ВПЛ- 16/18 у женщин, не инфицированных онкогенными ВПЛ типами(исследование HPV - 001/007/023)

Результаты эффективности для гистологических конечных точек, связанные с ВПЛ- 16 та/або ВПЛ- 18(ВПЛ- 16/18), что наблюдались в исследовании HPV - 001/007(в общей когорте, то есть у женщин, которые получили хотя бы одну дозу вакцины), представленные в Таблице 1.

Таблица 1

Эффективность вакцины в предотвращении случаев CIN2+ и CIN1+

ассоциируемых из ВПЛ 16 и 18 типы

( 1) Цервікальна интраепителиальна неоплазия 2-го уровня и выше.

( 2) Цервікальна интраепителиальна неоплазия 1-го уровня и выше.

Эффективность против цитологичних отклонений, которые вызваны ВПЛ- 16/18 складывала 96,7 % (95 % ДІ(доверительный интервал) : 87,3; 99,6). Эффективность против персистентной инфекции ВПЛ- 16/18 инфекции складывала 98,2 % (95 % ДІ: 89,5; 100) и 96,9 % (95 % ДІ: 81,4; 99,9) для 6 - и 12-месячного определения соответственно.

В исследовании HPV - 023, лица(N =3D 437) наблюдались в течение 9,4 года(приблизительно 113 месяцев) после первой дозы. В вакцинированной группе новых случаев инфекции или гистопатологических заболеваний, ассоциируемых из ВПЛ- 16/18, не было. В группе плацебо были 4 случаи 6-месячной персистентной инфекции, 1 случай 12-месячной персистентной инфекции и 1 случай CIN1+, связаны с ВПЛ- 16/18.

В дескриптивном факторном анализе исследований HPV - 001/007/023 эффективность против инфицирования ВПЛ- 16/18 и 6-месячной персистентной инфекции складывала 91,0 % (95 % ДІ: 80,3; 96,5) и 96,8 % (95 % ДІ: 80,4; 99,9) соответственно. Невзирая на признаки того, что женщины продолжали поддаваться влиянию ВПЛ-інфекції, как наблюдалось в контрольной группе, доказательств снижения защиты у вакцинированных женщин не было.

Эффективность вакцины у женщин с доказанным наличием инфекции ВПЛ в прошлом та/або настоящем времени(исследование HPV - 008)

Профилактическая эффективность против ВПЛ- 16/18 у женщин, не инфицированных ВПЛ- 16 та/або ВПЛ- 18

В исследовании HPV - 008 был проведен первичный анализ эффективности в соответствии с протоколом когорты(КЗП) (когорта КЗП : включает женщин, которые получили 3 дозы вакцины и не были инфицированы соответствующим типом ВПЛ на 0-ом и 6-ом месяце) и общей когорты вакцинированных - 1(ЗКВ- 1) (когорта ЗКВ- 1: включает женщин, которые получили хотя бы одну дозу вакцины и не были инфицированы соответствующим типом ВПЛ на 0-ом месяце). Обе когорты включали женщин с показателями в норме или цитологичними показателями низкого исходного уровня, исключались только женщины с цитологичними показателями(0,5 %) высокого уровня.

Кроме того, был проведенный анализ эффективности на более многочисленной общей когорте вакцинированных(ЗКВ) и общей когорте вакцинированных неинфицированных(ЗКВ-Н).

В испытаниях HPV - 008 около 26 % женщин имело доказанную инфекцию ВПЛ- 16/18 в прошлом та/або в настоящее время, а менее 1 % женщины было ДНК- ВПЛ- позитивными на выходном уровни относительно типов ВПЛ- 16 и ВПЛ- 18.

Окончательный анализ испытания HPV - 008 был инициирован событием, то есть выполнялся, когда в когорте КЗП накапливалось не менее 36 случаев CIN2+, ассоциируемых из ВПЛ- 16/18. Период дальнейшего наблюдения длился в среднем 39 месяцы после первой дозы.

Анализ испытания осуществлялся в конце 4-летнего периода наблюдения(то есть через 48 месяцы после первой дозы) и включал все лица из общей когорты вакцинированных(ЗКВ).

В определенном протоколом анализе эффективность вакцины против CIN1+ и CIN2+, ассоциируемых из ВПЛ- 16/18, была статистически значимой в когортах КЗП и ЗКВ- 1.

Дальнейшее исследование установило, что несколько случаев CIN3+, CIN1+ и CIN2+ имели разные онкогенные типы ВПЛ. Чтобы отличить тип(или типы) ВПЛ, которые вероятнее всего отвечают за заболевание, от типа(или типов) ВПЛ, ассоциируемых временно, применялось выделение типа ВПЛ(исследовательский анализ). Выделение типа ВПЛ - это выявление типов ВПЛ с помощью полимеразной цепной реакции(ПЛР) хотя бы в одном из двух предоставленных цитологичних образцов, кроме типов, выявленных в заболевании. На основании выявления типа ВПЛ, анализ исключает случаи(в группе вакцинированных и контрольной группе), которые не считаются причинно ассоциируемыми с инфекциями ВПЛ- 16 или ВПЛ- 18, приобретенными во время исследования. Результаты, которые наблюдались в обоих анализах(то есть в определенном протоколом анализе и выявлении типов ВПЛ), приведены в таблице 2.

Таблица 2

Эффективность вакцины против CIN1+, CIN2+, CIN3+, ассоциируемых из ВПЛ- 16/18

Кроме того, во время окончательного анализа исследования в отдельных случаях продемонстрирована статистически значимая эффективность вакцины против CIN2+, ассоциируемой из ВПЛ- 16 и ВПЛ- 18, в обеих когортах и каждом анализе.

Также оценивалась эффективность вакцины против персистенции инфекции в течение 6 и 12 месяцы и цитопатологии(≥ наличие атипичных плоских клеток неясного значения(клеток ASCUS)), ассоциируемые из ВПЛ- 16/18. Эффективность вакцины против каждой конечной точки была статистически значимой в обеих когортах.

Окончательный анализ исследования :

- 6-месячная персистенция инфекции : 94,3 % (91,5; 96,3) в когорте КЗП и 90,2 % (87,3; 92,6) в когорте ЗКВ- 1;

- 12-месячная персистенция инфекции : 91,4 % (86,1; 95,0) в когорте КЗП и 85,3 % (79,9; 89,4) в когорте ЗКВ- 1;

- цитологични отклонение(≥ наличие клеток ASCUS) : 89,0 % (84,9; 92,1) в когорте КЗП и 86,7 % (82,8; 89,8) в когорте ЗКВ- 1.

Анализ на конечной стадии исследования :

- 6-месячная персистенция инфекции : 94,3 % (92,0; 96,1) в когорте КЗП и 91,0 % (88,5; 93,0) в когорте ЗКВ- 1;

- 12-месячная персистенция инфекции : 92,9 % (89,4; 95,4) в когорте КЗП и 88,2 % (84,5; 91,2) в когорте ЗКВ- 1;

- цитологични отклонение(≥ наличие клеток ASCUS) : 90,7 % (87,8; 93,1) в когорте КЗП и 88,6 % (85,6; 91,0) в когорте ЗКВ- 1.

Во время окончательного анализа в обеих когортах наблюдалась статистически значимая эффективность вакцины против VIN1+ (вульварной интраепителиальной неоплазии первой степени и высших степеней заболевания) или VaIN1+ (влагалищной интраепителиальной неоплазии 1-й степени и высших степеней заболевания), ассоциируемых из ВПЛ- 16/18: 80,0 % (96,1 % ДІ: 0,3; 98,1) в когорте КЗП и 83,2 % (96,1 % ДІ: 20,2; 98,4) в когорте ЗКВ- 1. В анализе конечного этапа исследования эффективность вакцины против VIN1+ или VaIN1+, ассоциируемых из ВПЛ- 16/18, складывала 75,1 % (95 % ДІ: 22,9; 94,0) в когорту КЗП и 77,7 % (95 % ДІ: 32,4; 94,5) в когорте ЗКВ- 1.

Были выявлены 2 случаи VIN2+ или VaIN2+, связаны с ВПЛ- 16 или ВПЛ- 18 в группе вакцинации, и 7 случаи в контрольной группе в когорте КЗП. Целью исследования не была демонстрация разницы между вакциной и контрольной группой для этих конечных точек.

Нет доказательств защиты от заболевания, вызванного типами ВПЛ, к которым лица были ДНК, - - ВПЛ позитивными на момент включения в исследование. Однако лица, которые к вакцинации уже были инфицированы одним из типов ВПЛ, которые содержатся в вакцине, были защищены от клинических заболеваний, которые вызываются другим типом ВПЛ.

Общее влияние вакцины на тяжесть заболеваний, вызванных ВПЛ

Общая эффективность вакцины, независимо от типа ДНК ВПЛ в поражениях и стратифицированная за исходным статусом ДНК ВПЛ и серостатусом, оценивалась в исследовании HPV - 008.

В когортах ЗКВ и ЗКВ-Н, которые включали всех вакцинированных женщин, была продемонстрированная эффективность вакцины против CIN3+, CIN2+ и CIN1+ (таблица 3). В этих когортах также было продемонстрированное влияние вакцины ЦЕРВАРИКС™ на уменьшение количеству случаев применения локальной терапии на шейке матки(процедура петлевой электроэксцизии, конизация ножевая или лазерная) (таблица 3).

Когорта ЗКВ-Н - это подгруппа когорты ЗКВ, которая включала женщин с нормальными показателями цитологии, которые на выходном уровни были ДНК- ВПЛ- негативными за 14 онкогенными типами ВПЛ(ВПЛ- 16, - 18, - 31, - 33, - 35, - 39, - 45, - 51, - 52, - 56, - 58, - 59, - 66, - 68) и серонегативними относительно ВПЛ- 16 и ВПЛ- 18.

Таблица 3

Эффективность вакцины независимо от ДНК ВПЛ типа в заболевании

независимо от первичного серостатусу

Профилактическая эффективность против инфицирования онкогенными типами ВПЛ, отличающимися от ВПЛ- 16 и ВПЛ- 18

В исследовании HPV - 008 эффективность вакцины против 12 онкогенных типов ВПЛ, которые не содержатся в вакцине(ВПЛ- 31, - 33, - 35, - 39, - 45, - 51, - 52, - 56, - 58, - 59, - 66, - 68), оценивалась в когортах КЗП и ЗКВ- 1.

В окончательном анализе исследования была продемонстрирована статистически значимая эффективность вакцины против CIN2+ для всех типов ВПЛ вместе(ВПЛ- 31, - 33, - 35, - 39, - 45, - 51, - 52, - 56, - 58, - 59, - 66, - 68), за исключением типов ВПЛ- 16 и - 18, которая представляла 54,0 % (ДІ 96,1 %: 34,0; 68,4) в когорте КЗП 46,0 % (ДІ 96,1 %: 27,0; 60,3) в когорте ЗКВ- 1. В анализе конечной стадии исследования эффективность вакцины против CIN2+ для всех типов ВПЛ вместе, за исключением типов ВПЛ 16 и 18, складывала 46,8 % (ДІ 95 %: 30,7; 59,4) в когорту КЗП и 40,8 % (ДІ 95 %: 25,5; 53,1) в когорте ЗКВ- 1.

В окончательном анализе исследования статистически значимая эффективность вакцины против 6-месячной персистенции инфекции и против CIN2+ наблюдалась за такими отдельными типами ВПЛ :

- 6-месячная персистентна инфекция: типы 31, 33, 45 в когорте КЗП; типы 31, 33, 45, 51 в когорте ЗКВ- 1.

- CIN2+: типы 31, 51, 58 в когорте КЗП; типы 31, 33, 35, 51 в когорте ЗКВ- 1.

В анализе конечной стадии исследования наблюдалось большее количество случаев и низший предел ДІ 95 % выше нуля для типов 31, 33, 45 и 51 относительно 6-месячной персистенции инфекции и CIN2+ в когортах КЗП и ЗКВ- 1. Для CIN2+ низший предел ДІ 95 % выше нуля также наблюдалась для типа ВПЛ- 39 в когорте КЗП и типа ВПЛ- 66 в когорте ЗКВ- 1.

Клиническая эффективность у женщин в возрасте от 26 лет

Эффективность ЦЕРВАРИКС™ оценивалась в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании фазы III(HPV - 015) с привлечением в целом 5777 женщины в возрасте от 26 лет. Это исследование проводилось в Северной Америке, Латинской Америке, Азиатско-тихоокеанском регионе и Европе и позволило включить женщин с инфекционными заболеваниями, вызванными ВПЛ, в анамнезе. Промежуточный анализ проводился по завершению всеми пациентами визита на 48 месяце исследования.

Первичные анализы эффективности проводились на когорте КЗП для определения эффективности и ЗКВ.

Эффективность вакцины против первичной комбинированной конечной точки(6-месячной персистентной инфекции та/або CIN1+), связанной с ВПЛ 16 и 18, приведенная в таблице ниже.

Таблица 4

Эффективность вакцины против 6-месячной персистентной инфекции та/або CIN1+, связанной с ВПЛ 16 и 18 при КЗП и ЗКВ

Эффективность вакцины против 6-месячной персистентной инфекции представляла 79,1 % (97,7 % ДІ [27,6; 95,9]) для ВПЛ- 31 и 76,9 % (97,7 % ДІ [18,5; 95,6]) для ВПЛ- 45 в когорте КЗП.

Иммуногенность, индуктируемая вакциной

Гуморальный иммунный ответ на ВПЛ- 16 и ВПЛ- 18 измерялась с помощью типоспецифичного имуносорбентного ферментного анализа ELISA, данные которого коррелировали с тестами нейтрализации(включая тест на основе нейтрализации псевдовириону, разработанный Национальным институтом рака США). В клинических исследованиях было продемонстрировано трансудацию антител из сыворотки в цервикальну слизистую оболочку.

Иммуногенность, индуктируемая тремя дозами вакцины ЦЕРВАРИКС™ оценивалась в 5 000 женщин в возрасте от 9 до 55 лет.

По данным клинических исследований в 99,9 % первично серонегативних лиц состоялась сероконверсия до оба типа ВПЛ- 16 и - 18 через месяц после третьей дозы. Средний геометрический титр(GMT) поствакцинального иммуноглобулина был намного более высок титра, который наблюдался у женщин, которые были раньше инфицированы, но освободились от ВПЛ - инфекции(естественное инфицирование). Предварительно сероположительные и серонегативни лица достигали похожих титров после вакцинации.

Иммуногенность у лиц женского пола в возрасте от 15 до 25 лет

В клиническом исследовании HPV 001/007 иммунный ответ против ВПЛ- 16 и ВПЛ- 18 изучалась в течение 76 месяцев после первой дозы вакцины у лиц женского пола, которым на момент вакцинирования исполнилось 15-25 годы. В исследовании HPV - 023 изучения иммунного ответа в подгруппе популяции из исследования HPV - 001/007 длилось до 9,4 года после первой дозы.

В исследовании HPV - 023 100 % женщины были сероположительными относительно обоих типов, ВПЛ- 16 и ВПЛ- 18, по данным анализа ELISA или тесту на основе нейтрализации псевдовириону(PBNA), до 9,4 года после первой вакцинации.

Средний геометрический титр(GMT) поствакцинального иммуноглобулина против ВПЛ- 16 и ВПЛ- 18 имел наивысший уровень на 7-й месяц и уменьшался до уровня плато с 18-го месяца и, с несущественными отклонениями, до конца периода наблюдения(113 месяцев). На 113-ом месяце средние геометрические титры как для ВПЛ- 16, так и для ВПЛ- 18 были все еще в 10 разы выше, чем титры, которые наблюдались у женщин, которые раньше были инфицированы, но освободились от ВПЛ(естественная инфекция), а 100 % женщины были сероположительными по обоим антигенам.

В исследовании HPV - 008 иммуногенность до 48-го месяца была подобна иммунному ответу, который наблюдался в исследовании HPV, - 001/007. Аналогичный кинетический профиль наблюдался с нейтрализующими антителами.

Сравнение данных эффективности вакцины ЦЕРВАРИКС™, продемонстрированного у лиц женского пола в возрасте от 15 до 25 лет и других возрастных групп

По данным совокупного анализа(HPV - 029, - 030 и - 048) в 99,7 % и 100 % девочки возрастом 9 годы после третьей дозы(на 7-й месяц) состоялась сероконверсия к типам ВПЛ- 16 и 18 соответственно, а средние геометрические титры были в 1,4 и 2,4 разы выше сравнительно с возрастными группами женского пола от 10 до 14 лет и от 15 до 25 лет соответственно.

В двух клинических исследованиях(HPV - 012; HPV - 013), проведенных при участии девочек и подростков в возрасте от 10 до 14 лет, у всех лиц после третьей дозы(на 7-й месяц) состоялась сероконверсия до оба типа ВПЛ- 16 и ВПЛ- 18, а средние геометрические титры были по меньшей мере вдвое более высоки сравнительно с лицами женского пола в возрасте от 15 до 25 лет.

В клиническом исследовании(HPV - 070), проведенном при участии девушек в возрасте от 9 до14 лет, которые придерживались графика 2-и дозы(0, 6 месяцы или 0, 12 месяцы), все лица были сероположительными до оба типа ВПЛ- 16 и 18 через один месяц после второй дозы. Иммунный ответ после 2 доз у девушек в возрасте от 9 до 14 лет оказался не меньше, чем иммунный ответ после 3 доз у женщин в возрасте от 15 до 25 лет.

На основании данных из иммуногенности был сделанный вывод об эффективности вакцины ЦЕРВАРИКС™ у девушек в возрасте от 9 до 14 лет.

Іммуногенність у женщин в возрасте от 26 лет

В исследовании фазы ІІІ(HPV - 015) с привлечением женщин в возрасте от 26 лет за период наблюдения 48 месяцы, а именно через 42 месяцы по завершению полного курса вакцинации, 100 % и 99,4 % первично серонегативних женщин оставались сероположительными к антителам анти-ВПЛ- 16 и анти-ВПЛ- 18 соответственно. Титры антител достигли пика на 7 месяце, потом постепенно снижались до 18 месяца и стабилизировались до 48 месяца.

В другом клиническом исследовании(HPV - 014), проведенном среди женщин в возрасте от 26 до 55 лет(N =3D 362), все пациентки были серопозитвни до оба типа ВПЛ- 16 и ВПЛ- 18 после третьей дозы(в месяц 7). Титры антител были ниже у этой группы пациенток сравнительно с женщинами в возрасте от 15 до 25 лет. Однако все пациентки оставались сероположительными к ВПЛ- 16, причем все пациентки, за исключением одной, остались сероположительными к ВПЛ- 18 на протяжении фазы дальнейшего наблюдения(до месяца 48). При этом уровне антител поддерживались в порядке величины, который превышал порядок величины в результате инфицирования естественным образом.

Сравнение иммуногенности ЦЕРВАРИКС™ и вакцины для профилактики заболеваний, которые вызываются ВПЛ типов 6, 11, 16, 18, у женщин возрастом 18 - 45 годы

Сравнительное исследование не меньшей эффективности с использованием коммерческой вакцины для профилактики заболеваний, которые вызываются ВПЛ типов 6, 11, 16, 18(исследование HPV - 010) среди женщин возрастом 18 - 45 годы продемонстрировало не меньшую эффективность иммунного ответа, вызванного вакциной ЦЕРВАРИКС™ для нейтрализующих антител до оба типа ВПЛ- 16 и ВПЛ- 18 во всех возрастных группах на протяжении максимум трех лет после первой вакцинации(таблица 5).

Таблица 5

Оценка не меньшей эффективности* с точки зрения титров нейтрализующих антител между вакциной ЦЕРВАРИКС™ и вакциной для профилактики заболеваний, которые вызываются ВПЛ типов 6, 11, 16, 18, к ВПЛ- 16 и ВПЛ- 18 в месяц 7 и месяц 36(КЗП) в исследовании HPV - 010

Иммуногенность у ВИЧ-инфицированных женщин

В клиническом исследовании, проведенном среди 120 ВІЛ-позитивних пациенток в возрасте от 18 до 25 лет, в которых не отмечались симптомы(60 пациентки получили ЦЕРВАРИКС™), все пациентки были сероположительными против обоих типов ВПЛ- 16 и 18 после третьей дозы(в месяц 7), и серопозитивнисть против ВПЛ типов 16 и 18 длилась до 12 месяцев. Средний геометрический титр антител(GMT) был меньше в этой популяции сравнительно с ВІЛ-негативними пациентками, однако больше чем в 15 разы превышал ответ при естественном ВПЛ - инфицировании и равнялся или превышал уровни GMT антител, для которых была продемонстрирована стойкая эффективность.

Вакцину ЦЕРВАРИКС™ в целом хорошо переносили женщины возрастом 18 - 25 годы, инфицированные ВИЧ, в течение максимум шести месяцев после последней дозы вакцины и в течение 12 месяцев периода наблюдения, вакцина также не влияла на число клеток CD4+, вирусную нагрузку ВИЧ и клиническую стадию ВИЧ.

Клинические характеристики

Показание

Вакцина ЦЕРВАРИКС™ показана для профилактики персистуючеи инфекции, предопухолевых поражений(шейки матки, вульви и влагалища) и рака шейки матки, которая вызывается определенными онкогенными типами вируса папилломы человека(ВПЛ) (см. раздел "Особенности применения" и "Иммунологические и биологические свойства") у девушек и женщин, начиная с 9-летнего возраста.

Противопоказание

ЦЕРВАРИКС™ нельзя назначать лицам с известной повышенной чувствительностью к действующим веществам или к любому компоненту вакцины(см. раздел "Состав").

Тяжелые осложнения от предыдущей дозы вакцины ЦЕРВАРИКС™ в виде анафилактической реакции.

Введение вакцины ЦЕРВАРИКС™ следует отложить для лиц с лихорадкой. Однако, присутствие незначительных инфекций, таких как простуда, не должно приводить к отложению вакцинации.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

Во всех клинических исследованиях не принимали участия лица, которые получили иммуноглобулин или препараты крови в течение 3 месяцев до введения первой дозы вакцины.

Применение с другими вакцинами

ЦЕРВАРИКС™ может одновременно применяться с любой из нижеследующих вакцин : вакциной для профилактики дифтерии, столбняка и коклюша(ацелюлярний компонент) с уменьшенным содержимым антигенов(dTpa), инактивированной полиовирусной вакциной(IPV) и комбинированной вакциной dTpa - IPV, вакциной(инактивированной) для профилактики гепатита А, вакциной(рекомбинантной) для профилактики гепатита В(HepВ) и комбинированной вакциной для профилактики гепатитов А и В(HepA - HepB).

Применение вакцины ЦЕРВАРИКС™ одновременно с вакциной ТВІНРИКС™ (комбинированной вакциной для профилактики гепатитов А и В) не выявило клинически значимого взаимовлияния на выработку антител к антигенам папилломавирусу человека и гепатиту А. Средний геометрический титр антител к гепатиту В был ниже при одновременном приложении, но клиническая значимость этого наблюдения неизвестна, поскольку показатели серопротекции остались неизмененными. Количественное отношение вакцинированных, в которых уровень антител к гепатиту В ≥ 10мМО/мл, представляло 98,3 % при одновременной вакцинации, и 100 % при вакцинации вакциной ТВІНРИКС™ отдельно. Подобные результаты наблюдались при одновременном применении ЦЕРВАРИКС™ с вакциной ЕНДЖЕРИКС™-В, когда 97,9% вакцинированных достигли уровня антител к гепатиту B ≥ 10мМО/мл, сравнимо из 100% при вакцинации вакциной ЕНДЖЕРИКС™-В отдельно.

Если ЦЕРВАРИКС™ вводится одновременно с другими вакцинами для инъекций, препараты обязательно нужно вводить в разные инъекционные участки.

Применение с гормональными контрацептивами

Приблизительно 60 % женщины, которые получали ЦЕРВАРИКС™ в клинических исследованиях, применяли гормональные контрацептивы. Свидетельств того, что гормональные контрацептивы могут влиять на эффективность вакцины ЦЕРВАРИКС™, нет.

Применение с системными иммуносупрессивными препаратами

Как и при применении других вакцин, может ожидаться, что у больных, которые лечатся иммуносупрессивными препаратами, адекватная реакция на вакцину может быть не получена.

Особенности применения

В соответствии со стандартами медицинской практики, рекомендовано перед прививкой собирать анамнез пациента(особенно относительно наличия последствий предыдущей прививки и возможного возникновения побочных реакций) и проводить клиническое обследование.

Как и при применении других инъекционных вакцин, места проведения прививок должны быть обеспечены медицинскими средствами и лекарственными препаратами для предоставления медицинской помощи в случае возникновения редких проявлений анафилактических реакций. Поэтому пациенты должны быть под надзором не менее 30 минут после вакцинации.

Синкопе(обморок) может возникать потом или даже к вакцинации как психогенный ответ на инъекцию иглой. Это может сопровождаться несколькими неврологическими симптомами, такими как визуальное расстройство, парестезии и тоніко-клонічні движения конечностей во время возобновления. Поэтому важно обеспечить условия для избежания возможного травматизма пациента при потере сознания.

ЦЕРВАРИКС™ ни в коем случае нельзя вводить внутришнесудинно или внутрикожный Данные относительно подкожного введения вакцины ЦЕРВАРИКС™ отсутствуют

Как и для других вакцин, которые применяются внутримышечно, ЦЕРВАРИКС™ нужно назначать с осторожностью пациентам с тромбоцитопенией или любым нарушением свертывания крови, поскольку у этих лиц может возникнуть кровотечение после внутримышечного введения.

Как и для других вакцин, защитный иммунный ответ может быть получен не во всех вакцинированных.

ЦЕРВАРИКС™ является профилактической вакциной. Она не предназначена для предотвращения прогресса имеющихся на момент вакцинации заболеваний, вызванных ВПЛ. ЦЕРВАРИКС™ не обеспечивает защиту против всех онкогенных типов ВПЛ(см. раздел "Иммунологические и биологические свойства"). ЦЕРВАРИКС™ обеспечивает защиту только против заболеваний вызванных ВПЛ типов 16 и 18 и в некоторой степени против заболеваний вызванных некоторыми другими онкогенными типами ВПЛ(см. раздел "Иммунологические и биологические свойства").Тому, следует придерживаться соответствующих мер безопасности для предотвращения заболеваний, которые передаются половым путем.

Вакцинация является первичной профилактикой и не отменяет регулярных профилактических обзоров и скрининга на рак шейки матки(SVC) (вторичной профилактики), не устраняет угрозы относительно влияния ВПЛ и не защищает от заболеваний, которые передаются половым путем.

Кроме пациентов с вирусом иммунодефицита человека(ВИЧ), в которых не отмечаются симптомы и относительно которых доступные ограничены данные(см. раздел "Иммунологические и биологические свойства"), данные относительно применения вакцины ЦЕРВАРИКС™ пациентам с нарушенной иммунной реакцией, например, пациентам, которые получают иммуносупрессивное лечение, отсутствующие. Для этой группы больных ожидаемый иммунологический ответ после вакцинации может быть не получен.

Длительность защитной реакции полностью не установлена. Продленная защитная эффективность наблюдалась в течение 9,4 года пислязастосування первой дозы. Долговременные исследования из изучения длительности защитной эффективности вакцины продолжаются(см. раздел "Иммунологические и биологические свойства").

Данных из безопасности, иммуногенности и эффективности относительно взаимозаменяемости вакцины ЦЕРВАРИКС™ с другими ВПЛ-вакцинами не получено.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль(23 мг) /дозу натрия, то есть практически свободный от натрия.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность

Специальных исследований из изучения применения вакцины у беременных не проводилось.

Даны относительно беременных женщин, полученные в рамках клинических испытаний, из реестров беременностей и эпидемиологических исследований, свидетельствуют о том, что применение вакцины ЦЕРВАРИКС™ не изменяет риск развития патологии в новорожденных, включая врожденные дефекты. Данных недостаточно, чтобы сделать вывод о том, или влияет применение вакцины ЦЕРВАРИКС™ на риск непроизвольного аборта.

Однако, в ходе программы клинических исследований, было зарегистрировано в целом 10,476 беременности, включая 5,387 беременности у женщин вакцинированных ЦЕРВАРИКС™. В целом, результаты беременностей(например, новорожденные без патологий, новорожденные с патологиями, включая врожденные дефекты, преждевременные роды и непроизвольные аборты) были идентичными между группами вакцинированных и невакцинированных женщин.

Влияние вакцины ЦЕРВАРИКС™ на эмбрионное/фетальне, перинатальное и послеродовое выживание и развитие оценивали у крыс. Эти экспериментальные исследования не выявили прямых или непрямых неблагоприятных эффектов на фертильность, беременность, эмбрионное развитие, роды или послеродовое развитие.

Женщинам, которые забеременели или пытаются забеременеть, рекомендуется отложить вакцинацию до завершения беременности.

Лактация

В клинических исследованиях влияние вакцины ЦЕРВАРИКС™ на детей в случае ее приложения матерям, которые кормили детей грудным молоком, не изучался.

ЦЕРВАРИКС™ следует назначать в период кормления груддю лишь тогда, когда возможная польза от вакцинации будет превышать возможный риск.

По данным серологических исследований на крысах можно допустить перенесение антител к ВПЛ 16 и ВПЛ 18 через грудное молоко во время лактации. Однако неизвестно, или екскретуються индуктируемые вакциной антитела в грудное молоко человека.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование относительно влияния вакцины ЦЕРВАРИКС™ на способность руководить автомобилем и работать с механизмами не проводились. Однако, некоторые побочные реакций можут временно влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами(см. раздел "Побочные реакции").

Способ применения и дозы.

Вакцина ЦЕРВАРИКС™ показана для внутримышечной инъекции в участок дельтообразной мышцы(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Разовая доза вакцины представляет 0,5 мл и является одинаковой для детей и взрослых.

График вакцинации зависит от возраста девушки/женщины.

Начиная с 9-летнего возраста и до 14 лет на момент первой инъекции, ЦЕРВАРИКС™ можно применять в соответствии с дводозового или тридозового графиком.

Начиная с 15-летнего возраста рекомендуется лишь тридозовий график вакцинации.

Независимо от возраста девушки/женщины в случае введения второй дозы в период до 5 месяцев после первой дозы, всегда назначается третья доза.

Хотя необходимость введения бустерной дозы не установлена, после применения такой дозы наблюдался анамнестический ответ(см. раздел "Иммунологические и биологические свойства").

Лицам, которые получили первую дозу вакцины ЦЕРВАРИКС™, рекомендовано завершить курс прививки вакциной ЦЕРВАРИКС™ (см. раздел "Особенности применения).

Прививка на территории Украины осуществляется согласно требованиям действующих приказов Министерства Здравоохранения Украины в отрасли вакцинопрофилактики.

Деть.

Вакцина ЦЕРВАРИКС™ не рекомендуется для применения девочкам в возрасте до 9 лет в связи с отсутствием данных относительно безопасности и иммуногенности в этой возрастной группе(см. раздел "Способ применения и дозы").

Передозировка

Сообщений о случаях передозировки не было.

Побочные реакции

Данные клинических исследований

В клинических исследованиях приблизительно 45 000 дозы вакцины ЦЕРВАРИКС™ было введено приблизительно 16 000 лицам в возрасте от 9 до 72 лет. Эти субъекты находились под наблюдением для оценки безопасности применения вакцины.

Самой распространенной реакцией, которая наблюдалась после введения вакцины, была боль в месте инъекции, который возникал после введения 78 % всех доз. Большинство этих реакций имели умеренную или низкую степень проявления и быстро исчезали.

Побочные реакции, которые могут быть связаны с вакцинацией, распределены за частотой на такие группы:

Очень часто(≥ 1/10)

Часто(≥ 1/100 - < l/10)

Нечасто(≥ l/l 000 - < l/100)

Редко(≥ 1/10 000 - < l/l 000)

Инфекции и инвазия

Нечасто: инфекции верхних дыхательных путей.

Нарушение нервной системы

Очень часто: головная боль.

Нечасто: головокружение.

Желудочно-кишечные нарушения

Часто: желудочно-кишечные нарушения, включая тошноту, блюет, диарею и боль в животе.

Нарушение со стороны кожи и подкожной ткани

Часто: зуд/зуд, высыпание, крапивница.

Нарушение скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень часто: миалгия.

Часто: артралгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Очень часто: реакции в месте введения, включая боль, покраснение, отек, усталость.

Часто: лихорадка(≥ 38 °C).

Нечасто: другие реакции в месте введения, такие как уплотнение, местная парестезия.

Данные постмаркетингового приложения

Нарушение со стороны кровеносной и лимфатической системы

Нечасто: лимфаденопатия.

Нарушение со стороны иммунной системы

Редко: аллергические реакции(включая анафилактические и анафилактоидни реакции), ангионевротический отек(отек Квінке).

Нарушение со стороны нервной системы

Редко: обморок или вазовагальна реакция на инъекционное введение, которое иногда сопровождается тоніко-клонічними движениями(см. раздел "Особенности применения").

Отчетность о побочных реакциях.

Отчетность о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение.

Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения между пользой и риском связанным с применением лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых побочных реакциях.

Срок пригодности. 4 годы. Дата окончания срока хранения вакцины отмечена на этикетке и упаковке.

Рекомендации относительно применения/использования. При хранении в шприце/флаконе может образоваться белый осадок с прозрачным бесцветным супернатантом. Это не является признаком порчи.

Перед применением вакцины содержимое шприца/флакона, как перед стряхиванием, так и после него, необходимо осмотреть визуально, проверить на наличие любых посторонних частей и/или признаков нарушения физических свойств.

В случае выявления любых дефектов необходимо уничтожить данную упаковку с вакциной.

Перед использованием вакцину необходимо хорошо стрясти.

Техника из использования вакцины в предварительно наполненном шприце

Игла

Шприц

1. Держа цилиндр шприца в одной руке(избегать держания за поршень) открутить крышечку шприца, возвращая ее против часовой стрелки.
2. Присоединить иглу к шприцу, возвращая ее по часовой стрелке, пока игла не будет полностью зафиксирована(см. рисунок).
3. Снять защитный колпачок из иглы(иногда он может сниматься с усилием).
4. Ввести вакцину путем внутримышечной инъекции.

Неиспользованный препарат и материалы отхода необходимо утилизировать в соответствии с требованиями действующего законодательства.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 °С(в холодильнике). Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света и недоступном для детей месте.

Не замораживать. Не использовать, если вакцина была заморожена.

ЦЕРВАРИКС™ следует применить сразу после вынимания из холодильника.

Однако, в случае временного хранения вакцины вне холодильника, экспериментальные данные показали, что монодоза вакцины остается стабильной, когда хранится при температуре от 8 до 25 °С до 3-х суток, при температуре от 25 до 37 °С - до 1 суток.

Вакцину ЦЕРВАРИКС™ необходимо транспортировать согласно правилам холодовой цепи.

Несовместимость

Из-за отсутствия исследований совместимости, этот лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Упаковка

По 0,5 мл(1 доза) суспензии для инъекций в предварительно наполненном шприце(стекло типа 1) с поршнем и колпачком(бутиловая резина) в комплекте с иглой или в флаконе(стекло типа 1) с пробкой(бутиловая резина).

По 1 предварительно наполненному шприцу с иглой(в блистере) или по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. ГлаксоСмітКляйн Біолоджікалз С.А., Бельгия / GlaxoSmithKline Biologicals S.A., Belgium.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Рю где лъИнститю, 89 1330 м. Ріксенсарт, Бельгия / Rue de l'Institut, 89 1330 Rixensart, Belgium.