Целсентри™

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЦЕЛСЕНТРІ™

(CELSENTRI™)

Состав

действующее вещество: маравирок;

1 таблетка содержит 150 мг или 300 мг маравироку;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальцию гидрофосфат безводен, натрию крохмальгликолят(тип А), магнию стеарат, Opadry® ІІ голубой(85G20583).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальной формы, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, с маркировкой в соответствии с дозированием "MVC 150" или "MVC 300" с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа. Противовирусные средства для системного приложения. Противовирусные средства прямого действия. Код АТХ J05A Х09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Маравірок принадлежит к терапевтическому классу CCR5- антагонистов. Маравірок селективно связывается с хемокиновим рецептором CCR5, препятствуя проникновению CCR5- тропного ВІЛ- 1 к клетке.

Противовирусная активность в клеточных культурах

Оптимизированное значение ЕС90 в сыворотке крови для 43 изолятов CCR5- тропного ВІЛ- 1 в первичных культурах представляло 0,57(0,06-10,7) нг/мл(несвязанная фракция) без значительных отличий между разными тестируемыми подтипами. Маравірок не делал антивирусного действия в культурах клеток в случае вирусов, которые могут использовать CXCR4 как корецептори для проникновения в клетку(вирусы с двойной тропнистю или CXCR4- тропни, дальше - вирусы, которые связываются из CXCR4). Антивирусная активность маравироку против ВІЛ- 2 не исследовалась.

В случае применения вместе с другими антиретровирусными препаратами в культурах клеток, антагонизма маравироку и ряда НІЗТ, ННІЗТ, ІП или ингибитору слияния ВИЧ енфувиртиду не наблюдалось.

Резистентность

Существует два пути, которыми вирус может избежать действия маравироку, : селекция вирусов, которые могут применить CXCR4 как корецептор для проникновения в клетку(вирусы, которые связываются из CXCR4) или селекция вирусов, которые продолжают применять исключительно CCR5(CCR5- тропни).

Резистентность в клеточных культурах

После серийного пассажа двух CCR5- тропних клинических вирусных изолятов в клеточных культурах были выделены вариантные ВІЛ- 1 со сниженной чувствительностью к маравироку. Стойкие к маравироку вирусы оставались CCR5- тропними, и конверсии CCR5- тропних вирусов к вирусам, которые применяют CXCR4, не происходило.

Фенотипова резистентность

В анализах с применением серийного разведения маравироку зависимость ответа от концентрации в случае маравирокрезистентних вирусов описывалась кривой, которая не достигала уровня 100 % ингибиции. Традиционный подход с изменением ЕС50 в несколько раз оказался безрезультатным в случае измерения фенотиповой резистентности, поскольку значения иногда оставались неизменными, невзирая на существенное снижение чувствительности.

Генотипова резистентность

Было замечено накопление мутаций в оболочковом гликопротеине gp120(вирусный протеин, который связывает CCR5 с ко-рецептором). Расположение этих мутаций в разных изолятах было разным, потому значение их, учитывая чувствительность к маравироку других вирусов неизвестно.

Перекрестная резистентность

Клинические ВІЛ- 1 изоляты, резистентные к нуклеозидних аналогам ингибиторов обратной транскриптази(НІЗТ), ненуклеозидних аналогов ингибиторов обратной транскриптази(ННІЗТ), ингибиторов протеазы(ІП) и енфувиртиду, были чувствительными к действию маравироку в клеточных культурах. Маравірокрезистентні вирусы, что оказывались в клеточной культуре, оставались чувствительными к ингибитору слияния енфувиртиду и ингибитору протеазы саквинавиру.

In vivo

Оба вида резистентности наблюдались во время клинических дослидженнь как у пациентов, которые не лечились раньше, так и в тех, кому проводилось лечение.

Наличие вирусов, которые используют CXCR4- рецепторы, при неблагоприятном вирусологическом лечении происходит из предварительно существующей вирусной популяции. Проведение тестирования перед началом лечения относительно наличия этого вируса может снизить достоверность неэффективности терапии за этим механизмом.

У пациентов, инфицированных лишь R5- вирусом, при неэффективности лечения препарат маравирок может быть все еще активным при условии, что значение максимальной процентной ингибиции(МПІ) представляет ≥95 % (PhenoSense Entry assay). Остаточная активность in vivo для вирусов со значением МПІ <95 % не определялась. Резистентность R5- вируса при повышении ЕС50 не считается важным механизмом неэффективности лечения.

Генотипова резистентность: причину мутаций(V3- петля) можно, собственно, не рассматривать учитывая высокую вариабельнисть V3- последовательности и малое количество проанализированных образцов.

Раньше леченые пациенты

В ходе базовых исследований(MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2) в 7,6 % пациентов состоялось изменение вирусов из CCR5- тропних на CXCR40- тропни или на вирусы с двойной/смешанной тропнистю в период от скрининга к начальному этапу(4-6 недели).

Неблагоприятный результат лечения в случае вирусов, которые связываются из CXCR4

Приблизительно в 55 % пациентов, в которых лечение маравироком было безрезультатным, причиной неудачи были признаны вирусы, которые связываются из CXCR4, тогда как в группе, которая применяла лишь базовую антиретровирусную терапию, такой показатель представлял лишь 6 %. Следовательно, во время выбора режима лечения следует допускать, что резистентность вирусов, которые образуют часть ранее не выявленной CXCR4- популяции(второстепенная вирусная популяция), будет подобной резистентности CCR5- тропной популяции.

Неблагоприятный результат лечения в случае CCR5- тропних вирусов

Фенотипова резистентность: на момент неудачного результата лечения маравироком пациентов из CCR5- тропними вирусами вирусы со сниженной чувствительностью к маравироку определялись в 22 из 58 случаев.

Кроме того, CCR5- тропний вирус в 2-х из этих неэффективных лечений имел в ≥3 разы сдвиг значения ЕС50 при применении маравироку на время неэффективности, но значимость этого факта неизвестна. У других пациентов не было случаев сниженной чувствительности вирусов, что идентифицировалось с помощью исследовательского вирусологического анализа на представителях группы. Эта последняя группа имела маркеры низкой экспозиции, что в некоторых случаях связывалось с низкой комплаентнистю.

Раньше нелеченые пациенты

Во время основного исследования(MERIT) в 3,8 % пациентов были изменения результатов тропизма из CCR5- тропного на CXCR4- тропний или двойной/смешанный тропизм за период от скрининга к началу исследования(период 4-6 недели).

Неблагоприятный результат лечения в случае вирусов, которые связываются из CXCR4

Вирусы, которые связываются из CXCR4- рецепторами, определялись при неэффективности лечения приблизительно в 28 % пациентов из CCR5- тропним вирусом перед началом лечения и в тех, для кого лечение маравироком было неэффективным, сравнительно с отсутствием пациентов в группе ефавиренцу, для которых лечение было неэффективным. Учитывая повторный анализ, который проводился во время скрининга у пациентов с вирусами, которые связываются из CXCR4- рецепторами, определенными с помощью анализа повышенной чувствительности тропизма, были исключены из анализа пациенты из CCR5- тропним вирусом в исходном состоянии и те, для кого лечение маравироком было неэффективным. Вирусы, которые связываются из CXCR4- рецепторами, определялись у 21 % случая сравнительно с отсутствием таких в группе ефавиренцу. Детальные клональные анализы проводились у двух участников фазы 2а исследования монотерапии, которые раньше не применяли антиретровирусные средства, и имели вирус, который связывается из CXCR4- рецепторами, что выделялся через 10 дни после лечения маравироком. Согласно детальному клональному анализу, проведенному в ранее не леченых пациентов, разновидность вирусов, которые связываются из CXCR4, была определена как таковая, что существовала до начала лечения.

Неблагоприятный результат лечения в случае CCR5- тропних вирусов.

Фенотипова резистентность: у пациентов из CCR5- тропним вирусом на время неэффективности лечения маравироком 6 из 38 пациентов имели вирус со сниженной чувствительностью к маравироку. У других 32 пациентов не было доказательств сниженной чувствительности вируса, что установлено исследовательским вирусологическим анализом в типичной группе. У одного пациента наблюдалось изменение значения ЕС50 в ≥3 разы для маравироку на время неэффективности.

Фармакокинетика.

Всасывание

Всасывание маравироку переменчиво, наблюдаются несколько пиков. Средний пик концентрации маравироку в плазме крови здоровых добровольцев отмечается через 2 часы(0,5-4 часы) после применения разовой дозы 300 мг в форме таблетки. Фармакокинетика маравироку при пероральном приложении не зависела от дозы во всем интервале доз 1-1200 мг. Абсолютная биодоступность дозы 100 мг представляет 23 % и за предположениями будет представлять 33 % для дозы 300 мг. Маравірок является субстратом для ефлюксного переносчика Р-глікопротеїну.

Сопутствующее применение таблетки маравироку 300 мг вместе с насыщенным жирами завтраком у здоровых добровольцев приводило к снижению Cmax и AUC маравироку на 33 %. Ограничения питания в ходе исследований эффективности и безопасности маравироку не было; таким образом маравирок в рекомендованных дозах можно принимать как с едой, так и отдельно.

Распределение

Маравірок связывается(около 76 %) с протеинами плазмы крови человека и демонстрирует умеренное родство с альбумином и альфа-1-кислим гликопротеином. Объем распределения маравироку равняется приблизительно 194 л.

Метаболизм

Маравірок метаболизуеться преимущественно системой цитохромов P450 к метаболитив, которые почти неактивные против ВІЛ- 1. Ферментом, который обеспечивает метаболизм маравироку, является CYP3A4. Полиморфные ферменты CYP2C9, CYP2D6 и CYP2C19 значительной роли в метаболизме маравироку не играют.

Маравірок является основным веществом, которое попадает к кровообращению(приблизительно 42 % радиоактивности) после разовой пероральной дозы 300 мг. Наиболее значимым метаболитом, который проникает в кровообращение человека, есть вторичный амин(приблизительно 22 % радиоактивности), который образуется путем N- деалкилирования. Этот полярный метаболит не обнаруживает выраженную фармакологическую активность. Другие метаболити являются продуктами моноокисления, и их взнос в радиоактивность плазмы незначителен.

Выведение

Было проведено исследование мас-балансу/выведения с применением разовой дозы в 300 мг 14С-міченого маравироку. Приблизительно 20 % радиоактивной метки через 168 часы было определено в моче, а 76 % - в фекалиях. Маравірок был основным компонентом, имеющимся в моче(в среднем 8 % общей дозы) и фекалиях(в среднем 25 % дозы). Остальное вещество выводилось в виде метаболитив. После внутривенного введения(30 мг) период полужизни маравироку представлял 13,2 часы. 22 % дозы выводились в неизмененном виде с мочой, а значения общего и ренального клиренса представляли 44 л/час и 10,2 л/час соответственно.

Фармакокинетика у пациентов особенных групп.

Деть

Фармакокинетика маравироку у пациентов в возрасте до 16 лет не определена.

Лица пожилого возраста

В ходе исследований фазы 1/2а и фазы 3 был проведен популяционный анализ(лица возрастом 16-65 годы), и никаких изменений фармакокинетики в зависимости от возраста не наблюдалось. У пациентов возрастом свыше 65 лет фармакокинетика не исследовалась.

Лица с почечной недостаточностью

Фармакокинетика маравироку была оценена у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/хв) и у больных с терминальной стадией болезни сравнительно со здоровыми добровольцами. Среднее геометрическое значение AUC для маравироку было таким: здоровые добровольцы - 1348 нг-год/мл, тяжелая почечная недостаточность - 4367 нг-год/мл, больные с терминальной стадией(после диализа) - 2677 нг-год/мл, больные с терминальной стадией(к диализу) - 2805 нг-год/мл. Максимальная концентрация представляла 335,6 нг/мл у здоровых добровольцев, 801,2 нг/мл - у больных с тяжелой почечной недостаточностью, 576,7 нг/мл - у больных с терминальной стадией болезни(после диализа) и 478,5 нг/мл(к диализу). Диализ имел минимальное влияние на концентрацию препарата у больных с терминальной стадией болезни. Экспозиция препарата у больных с тяжелой почечной недостаточностью и терминальной стадией болезни находилась в пределах такой у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек, которые получали разовую дозу маравироку 300 мг. Поэтому нет необходимости у коррекции дозы больным с почечной недостаточностью, которые лечатся маравироком без сопутствующего назначения мощных СYP3A.

Дополнительно было проведено сравнение фармакокинетичних параметров при многократном назначении маравироку в комбинации из саквинавиром/ритонавиром 1000 мг/100 мг дважды на сутки(комбинация с мощным CYP3A ингибитором) в течение 7 дней пациентам с легкой(клиренс креатинина > 50 и ≤ 80 мл/хв) и умеренной(клиренс креатинина > 30 и ≤ 50 мл/хв) почечной недостаточностью. Пациенты получали 150 мг маравироку с разной частотой(здоровые добровольцы - каждые 12 часы, с легкой стадией почечной недостаточности - каждые 24 часы, с умеренной стадией - каждые 48 часы). Средняя концентрация маравироку через 24 часы представляла 445,1 нг/мл, 338,3 нг/мл и 223,7 нг/мл для пациентов с нормальной функцией почек, с легкой степенью почечной недостаточности и умеренной степенью почечной недостаточности соответственно. Средняя концентрация маравироку через 24-48 часы у пациентов с умеренной почечной недостаточностью была низкой(32,8 нг/мл). Поэтому у больных с умеренной степенью почечной недостаточности(но путем экстраполяции у больных с тяжелой степенью почечной недостаточности) дозирования с интервалами больше 24 часов может вызывать недостаточную концентрацию препарата. В связи с этим больным с почечной недостаточностью, которые получают маравирок вместе с мощными CYP3A ингибиторами, следует проводить коррекцию интервала дозирования.

Лица с печеночной недостаточностью

Маравірок преимущественно метаболизуеться и выводится печенкой. Было проведено сравнение фармакокинетики маравироку после применения разовой дозы 300 мг у пациентов со слабой(класс А за шкалой Чайлда-П'ю, n=3D8) и умеренной(класс В за шкалой Чайлда-П'ю, n=3D8) печеночной недостаточностью. Средние геометрические значения Cmax и AUClast были на 11 % и 25 % соответственно более высокими у пациентов со слабой и на 32 % и 46 % - с умеренной печеночной недостаточностью, чем у лиц с нормальной функцией печенки. Влияние умеренной печеночной недостаточности может быть недооцененным в связи с ограниченными данными, полученными от пациентов со сниженной метаболической активностью, и высшим ренальним клиренсом. Поэтому следует с осторожностью оценивать подобные результаты. Фармакокинетика маравироку у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не исследовалась.

Раса

Результаты фармакокинетичного анализа совокупных данных фазы 1/2а свидетельствуют о том, что экспозиция препарата у пациентов азиатского происхождения(n=3D95) была на 26,5% выше такой у пациентов других рас(n=3D318). Однако в ходе исследования фармакокинетичних отличий между пациентами европейского происхождения(n=3D12) и пациентами азиатского происхождения(n=3D12) разницы между этими двумя популяциями выявлено не было. Популяционный фармакокинетичний анализ данных от всех пациентов, которые применяли маравирок в исследовании MERIT, продемонстрировал статистически значимое повышение экспозиции(17,5 %) у представителей негроидной расы(n=3D143) и других(n=3D35) вместе сравнительно с представителями европеоидной расы(n=3D327) и монголоидной расы(n=3D10) вместе. Коррекция дозы в соответствии с расой не нужна.

Пол

Результаты фармакокинетичного анализа совокупных данных фазы 1/2а указывают на то, что пол(женщины: n=3D96, 23,2 % от общей популяции) не влияет на концентрации маравироку. Коррекция дозы в соответствии с полом не нужна.

Данные доклинических исследований из безопасности

Доклинические исследования не указывают на наличие особенного риска, учитывая результаты общепринятых методов изучения фармакологии безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала, репродуктивной токсичности.

Свидетельств канцерогенного потенциала для человека не было.

Клинические характеристики

Показание

Маравірок в сочетании с другими антиретровирусными лекарственными средствами предназначается для применения раньше леченым взрослым пациентам, инфицированным лишь CCR5- тропними ВІЛ- 1.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Маравірок является субстратом цитохрома P450 CYP3A4. Сопутствующее применение маравироку с лекарственными средствами, которые индуктируют CYP3A4, может снижать концентрацию маравироку и ослаблять его терапевтический эффект. Сопутствующее применение маравироку с препаратами, какие ингибують CYP3A4, может увеличивать концентрацию маравироку в плазме крови. В случае сопутствующего применения маравироку из CYP3A4 ингибиторами та/або индукторами, рекомендуется коррекция дозы маравироку. Дальнейшая информация относительно сопутствующего применения лекарственных средств приведена в таблице 1.

Исследование микросом печенки человека и рекомбинантных ферментных систем показали, что маравирок в клинически значимых концентрациях не подавляет ни одного из основных P450 ферментов(CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4). Маравірок существенно не влияет на фармакокинетику мидазоламу, пероральных контрацептивов етинилестрадиолу и левоноргестрелу или на соотношение 6β-гидроксикортизол/кортизол в моче, которая дает возможность допустить отсутствие притеснения или индукции CYP3A4 в условиях in vivo. Несмотря на отсутствие ингибиции CYP2D6 in vitro, маравирок вызывал повышение метаболизма дебрисоквину при применении в дозе 600 мг один раз на сутки, но не в дозе 300 мг два раза на сутки. Поэтому при высших экспозициях маравироку нельзя исключать возможную ингибицию CYP2D6. Учитывая данные исследований in vitro и клинических исследований, способность маравироку влиять на фармакокинетику сопутствующих лекарственных средств низкая.

Почечный клиренс представляет около 23 % общих клиренса маравироку, если препарат применяют без ингибиторов CYP3A4. Поскольку задействованы как пассивные, так и активные процессы, существует возможность конкуренции за выведение с другими активными веществами, которые удаляются почками. Однако сопутствующее применение маравироку из тенофовиром(субстратом почечного выведения) и котримоксазолом(какой содержит триметоприм, ингибитор перенесения катионов в почках) показало отсутствие влиянию на фармакокинетику маравироку. Кроме этого, применение маравироку из ламивудином/зидовудином показало отсутствие влиянию маравироку на фармакокинетику ламивудину(выводится преимущественно почками) или зидовудину(метаболизм без участия P450 и почечный путь выведения). Маравірок ингибуе Р-глікопротеїн in vitro(IC50 представляет 183 мкM). Маловероятно, что системный эффект на Р-глікопротеїн является значимым. Маравірок может подавлять Р-глікопротеїн кишечнику и в этой связи влиять на биодоступность отдельных лекарственных средств.

Таблица 1

Взаимодействия и дозы, рекомендованные в случае применения маравироку с другими лекарственными средствами

Особенности применения

Безопасность при нарушении функции печенки

В ходе клинических исследований при участии ранее леченых ВИЧ-инфицированных пациентов наблюдалось увеличение побочных реакций со стороны печенки при применении маравироку, хотя роста общей частоты нарушения печеночных функций 3-4 степени за классификацией ACTG не наблюдалось(см. раздел "Побочные реакции"). Частота случаев гепатобилиарних расстройств у пациентов, которые получали лечение впервые и принимали маравирок, была меньше, чем у пациентов, которые принимали ефавиренц, хотя общее количество случаев побочных реакций со стороны печенки и нарушения печеночных функций 3-4 степени за классификацией ACTG у этих пациентов были одинаковым при применении маравироку и ефавиренцу.

Сообщалось о случаях маравірок-асоційованої гепатотоксичности и печеночной недостаточности с аллергическими признаками. Прекращение применения маравироку следует обязательно рассмотреть для пациентов с признаками или симптомами острого гепатита, в частности если есть подозрение на лекарственно индуктируемую гиперчувствительность, или для лиц с повышенным уровнем трансаминаз в сочетании с высыпаниями или другими системными симптомами возможной гиперчувствительности(например, такими как крапивница, эозинофилия или повышенный уровень иммуноглобулина Е).

Даны относительно применения препарата пациентами с сопутствующими инфекциями гепатита В та/або С очень ограничены. При лечении маравироком таких лиц следует соблюдать осторожность. В случае сопутствующей антивирусной терапии гепатита В та/або С необходимо свернуть внимание на соответствующую информацию об этих лекарственных препаратах.

У пациентов с уже имеющимся нарушением функции печенки, в том числе с хроническим активным гепатитом, частота нарушений печеночных функций в период комбинированной антиретровирусной терапии может расти, потому ее следует контролировать в соответствии с общей практикой.

Безопасность и эффективность маравироку для пациентов с имеющимися тяжелыми заболеваниями печенки специально не изучали. Поскольку опыт применения маравироку для лечения пациентов с нарушенной функцией печенки ограничен, препарат этой группе больных следует назначать с осторожностью(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакологические свойства").

Реакции гиперчувствительности и тяжелые реакции со стороны кожи

Сообщалось о возникновении реакций гиперчувствительности, включая тяжелые и опасные для жизни случаи, у пациентов, которые лечились маравироком, в большинстве случаев вместе с другими лекарственными средствами, ассоциируемыми с этими реакциями. Эти реакции характеризовались признаками, которые включали высыпание, системные нарушения и порой органные дисфункции и печеночную недостаточность. Сообщалось о случаях синдрома Стівенса-Джонсона, токсичного эпидермального некролиза и медикаментозного высыпания с эозинофилией и системными симптомами(см. раздел "Побочные реакции"). В случае развития признаков или симптомов реакций гиперчувствительности или тяжелых реакций со стороны кожи применения маравироку и других препаратов, которые могли бы вызывать такие реакции, следует прекратить немедленно. Задержка прекращения лечения маравироком и другими лекарственными средствами, которые могли бы вызывать такие реакции после возникновения высыпаний может повлечь опасные для жизни реакции. Следует контролировать клиническое состояние, включая уровень печеночных аминотрансфераз, и начать соответствующую терапию.

Потенциальное влияние на иммунитет

CCR5- антагонисты потенциально могут влиять на иммунный ответ на определенные инфекции. Это нужно принимать во внимание при лечении инфекционных болезней, таких как активный туберкулез или инвазивные грибковые инфекции. По данным клинических исследований, частота СНІД-асоційованих инфекций была подобной в группах маравироку и плацебо.

Безопасность для сердечно-сосудистой системы

Следует с осторожностью применять препарат пациентам с повышенным риском сердечно-сосудистых нарушений.

В целом, в таких пациентов заболевания сердца или факторы риска их возникновения имелись еще к началу применения маравироку, поэтому относительный его вклад в развитие заболевания сердца неизвестен.

Постуральная гипотензия

В ходе исследований с применением маравироку в дозах, выше рекомендованной, у здоровых добровольцев случаи симптоматической постуральной гипотензии наблюдались чаще, чем в группе плацебо. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью с факторами риска постуральной гипотензии в анамнезе или пациентам, которые находятся на лечении препаратами, которые снижают артериальное давление, следует уделять внимание при применении маравироку.

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью, которые лечатся потенциальными CYP3A- ингибиторами или бустерными ингибиторами протеазы(ІП), имеют повышенный риск постуральной гипотензии в результате повышения концентрации маравироку.

Пациенты с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями могут иметь повышенный риск сердечно-сосудистых побочных реакций, вызванных постуральной гипотонией.

Почечная недостаточность

В одном исследовании наблюдалось транзиторное уменьшение среднего клиренса креатинину у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности так же, как и у здоровых добровольцев, которые получали маравирок в дозе 150 мг(частота приема маравироку : здоровые добровольцы - 1 раз каждые 12 часы, легкая степень почечной недостаточности - 1 раз каждые 24 часы, умеренная степень - 1 раз каждые 48 часы) и саквинавир/ритонавир 1000 мг/100 мг дважды на сутки. Не наблюдалось взаимосвязи между уменьшением среднего клиренса креатинину и средним исходным уровнем сывороточного креатинина. В целом маравирок хорошо переносился во время этого исследования с большим количеством побочных реакций(главным образом легких), которые возникали у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности, которые получали маравирок и саквинавир/ритонавир.

Синдром возобновления иммунного ответа

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью в начале высокоактивной антиретровирусной терапии(ВААРТ) может возникать зажигательная реакция на асимптомни или остаточный оппортунистичный патоген, которая может приводить к серьезным клиническим состояниям или к обострению симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в первые недели или месяцы после начала ВААРТ. Характерными примерами могут быть цитомегаловирусный ретинит, генерализуемые та/або локальные микобактериальни инфекции, а также пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci(раньше известна как Pneumocystis carinii). Любые симптомы воспаления следует оценить и в случае необходимости начать лечение. Возобновление иммунного ответа проявлялось аутоимунними нарушениями(болезнь Грейвса, полимиозит, синдром Гієна-Барре), но время их начала очень вариабельное, они могут возникнуть через много месяцев после начала лечения и иногда проявляются атипичный.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной(включая применение кортикостероидов, злоупотребления алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), о случаях остеонекроза сообщалось у пациентов с прогрессирующей Вич-инфекцией та/або на фоне длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью в случае появления боли, ригидности в суставах или сложностей при руссе.

Тропизм

Маравірок следует применять как часть комбинированной антиретровирусной терапии. Оптимальным является сочетание маравироку с другими антиретровирусными средствами, к которым чувствительные вирусы(см. раздел "Фармакологические свойства").

Маравірок следует применять лишь в случае CCR5- тропних ВІЛ- 1(то есть когда не выявлено CXCR4- тропних или вирусов двойной/смешанной тропности), выявленных методами, достоверность и чувствительность которых должным образом подтверждены(см. разделы "Показания", "Способ применения и дозы", "Фармакологические свойства"). Невозможно предусмотреть вирусный тропизм по данным истории лечения или оценки накопленных образцов. Лишь последний образец крови пациента следует использовать для оценки вирусного тропизма. У ВІЛ-1-інфікованих лиц вирусный тропизм со временем изменяется, потому терапию следует начинать вскоре после теста.

Коррекция дозы

Врач должен должным образом видкорегувати дозу маравироку в случае сопутствующего применения CYP3A4- ингибиторов та/або индукторов, поскольку возможное влияние на концентрации маравироку и на его терапевтический эффект(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Следует также ознакомиться с соответствующей информацией о другом лекарственном средстве, которое применяют в комбинации из маравироком.

Информация для пациентов

Следует сообщить пациентам, что антиретровирусные препараты, в том числе маравирок, не предотвращают передачи ВИЧ другим лицам половым путем или в случае контаминации с кровью. Нужно и в дальнейшем придерживаться мер пресечений. Пациентам следует также сообщить, что маравирок не вылечивает ВІЛ-1-інфекцію.

Соевый лецитин

Препарат содержит соевый лецитин. Если у больного есть реакции гиперчувствительности к арахису или сое, Целсентрі применять нельзя.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Доныне нет существенных клинических данных относительно применения препарата в период беременности. Результаты исследований на животных не свидетельствуют о наличии прямого или непрямого влияния на ход беременности, развитие эмбриона/плода, роды и постанатальний развитие. Во время беременности маравирок следует применять, лишь если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода.

ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендовано кормить груддю ради предупреждения передачи Вич-инфекции, а также будь какой побочной реакции у детей, которые получают грудное молоко. На основе исследований животных ожидается поступление маравироку в организм ребенка с грудным молоком матери, хотя это не подтверждено в исследованиях на людях. Женщин, которые получают лечение маравироком, следует проинструктировать относительно возможной трансмиссии ВИЧ от матери к ребенку так же, как и относительно возможных побочных реакций у детей, которые находятся на грудном выкармливании.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследований относительно влияния маравироку на способность руководить автомобилем и другими механизмами не проводилось. Маравірок может повлечь головокружение, которое может возникнуть как один из симптомов возможной постуральной гипотонии. Следует предупредить пациентов, что в случае возникновения головокружения нужно воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, таких как управление автомобилем и работа с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение следует начинать по назначению врача, который имеет опыт терапии Вич-инфекции.

Прежде чем начинать лечение маравироком, должно быть подтверждено, что с помощью провалидованого и чувствительного метода в недавно полученном образце крови пациентов определяют лишь CCR5- тропний ВІЛ- 1(то есть не определяется вирус с тропизмом к CXCR4 или вирус, который имеет двойной/смешанный тропизм). в клинических исследованиях лекарственного средства Целсентрі использовалась оценка за методом Monogram Trofile. Другие фенотипические и генотипические методы оценки на данное время исследуются. Тропизм вируса не может быть надежно предусмотрен на основании предыдущего лечения и оценки образцов крови, которые хранились.

На данное время нет данных относительно повторного применения препарата Целсентрі пациентам, инфицированным CCR5- тропним ВІЛ- 1, но имеют историю неудачного лечения Целсентрі(или другим CCR5 антагонистом) при двойном/смешанном или CXCR4- тропному вирусе. Теперь отсутствующая информация относительно перевода пациентов из антиретровирусной терапии препаратами других классов на препарат Целсентрі, в связи с чем следует рассмотреть другие варианты лечения для пациентов с вирусной нагрузкой, которая не определяется.

Маравірок можно принимать с едой или отдельно.

Взрослые

Рекомендованная доза маравироку представляет 150 мг, 300 мг или 600 мг дважды на сутки с учетом взаимодействия с сопутствующими антиретровирусными препаратами, назначенными больному, или другими лекарственными средствами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациенты пожилого возраста

Опыт применения препарата пациентам возрастом свыше 65 лет ограничен, потому следует соблюдать осторожность при применении маравироку пациентам пожилого возраста.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 80 мл/хв), которые получают мощные ингибиторы CYP3A, такие как ритонавир бустерные ингибиторы протеаз(за исключением типранавиру/ритонавиру), кобицистат, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, боцепревир и телапревир рекомендуется снизить дозу маравироку до 150 мг 1 раз в сутки.

С осторожностью следует применять маравирок пациентам с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/хв), которые принимают мощные ингибиторы CYP3A.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Ограничены данные относительно применения препарата пациентам с печеночной недостаточностью. Этой группе пациентов маравирок следует применять с осторожностью.

Деть

Применение противопоказано детям(до 18 лет).

Передозировка

Наивысшая доза, которую применяли в ходе клинических исследований, равнялась 1200 мг. Дозолімітуючою побочной реакцией была постуральная гипотензия. У собак и обезьян при концентрациях препарата в плазме крови, что в 6 и 12 разы соответственно превышали концентрации, ожидаемые у человека при максимальной рекомендованной дозе 300 мг дважды на сутки, наблюдалось удлинение интервала QT. Однако клинически значимого удлинения QT- интервала сравнительно с группой ОБТ не наблюдалось ни в ходе исследований фазы 3 с применением рекомендованной дозы маравироку, ни в ходе специфического фармакокинетичного исследования способности маравироку продлевать этот интервал.

Специфического антидота в случае передозировки маравироку нет. В случае передозировки следует прибегнуть к общим пидтримуючих мероприятиям, включая предоставление пациенту положения, лежа, тщательную оценку основных показателей жизнеспособности, мониторинг артериального давления и ЭКГ.

При необходимости нужно удалить активный маравирок, который не успел всосаться, спровоцировав блюет. Для выведения остатков препарата, которые не успели всосаться, возможное назначение активированного угля. Поскольку маравирок умеренно связывается с протеинами, возможно его выведение из организма с помощью диализа. Дальнейшее лечение проводится согласно национальных рекомендаций при их наличии.

Побочные реакции

Самыми распространенными побочными реакциями, которые отмечались во время клинических исследований, были тошнота, диарея, уставшая и головная боль. Частота этих побочных реакций представляла от ≥ 1/100 к < 1/10. Частота сообщений об этих побочных реакциях и частота отмен препарата через нежелательные явления были приблизительно одинаковыми в группе пациентов, которые принимали маравирок, и в группе пациентов, которые получали препарат сравнения.

Нежелательные реакции поданы за классами систем органов и частотой возникновения. В каждой группе частоты нежелательные эффекты приведены в порядке уменьшения их серьезности. За частотой явления классифицировано как очень часто(≥ 1/10), часто(от ≥ 1/100 к < 1/10), нечасто(от ≥1/1000 к <1/100), редко(от ≥ 1/10000 к < 1/1000) и очень редко(< 1/10000). Побочные реакции и изменения лабораторных показателей представлены ниже независимо от экспозиции препарата.

Таблица 2

Клинически значимые побочные реакции умеренной и высшей интенсивности, которые возникали у пациентов, которые получали маравирок, с частотой, выше, чем в группе пациентов, которые лечились препаратом сравнения.

* Кожные и печеночные реакции могут возникать как отдельно, так и в комбинации. Сообщают относительно реакций гиперчувствительности медленного типа, которые обычно развиваются за 2-6 недели после начала лечения и включают сыпь, лихорадку, эозинофилию и печеночные реакции.

Отдельные побочные реакции

У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом во время инициации комбинированной антиретровирусной терапии(КАРТ) может возникать зажигательная реакция на асимптомни или остаточные оппортунистичные инфекции. Сообщалось об аутоимунни нарушении(такие как болезнь Грейвса), но время их начала очень вариабельное, но они могут возникнуть через много месяцев после начала лечения(см. раздел "Особенности применения").

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у больных с общепризнанными факторами риска, у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-болезнью и длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этого неизвестна(см. раздел "Особенности применения").

Есть сообщение о случаях потери сознания, причиной которых была постуральная гипотензия.

Изменения лабораторных показателей

Таблица 3

Изменения лабораторных показателей с частотой ≥ 1 %, (уровень изменений 3-4 степени за классификацией ACTG (группа из клинических исследований в отрасли СПИДА), что базируются на максимальных отличиях в лабораторных показателях без ссылки на исходные значения, по данным клинических исследований MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2 при участии ранее леченых пациентов

* ВМН - высший предел нормы

** ОБТ - оптимизирована базовая терапия

У пациентов, которые получали лечение впервые, частота изменений лабораторных показателей 3-4 степени была похожей в группе пациентов, которые получали маравирок, и в группе пациентов, которые получали ефавиренц.

Исследование MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2 стали открытыми после визита последнего привлеченного пациента на 48-й неделе. Пациенты имели право перейти в открытую MVC BID фазу(применение маравироку дважды на сутки), которая продолжалась до 96-й недели. Дальнейшее наблюдение длилось до 5 лет, после чего оценивалась долгосрочная безопасность за конечными точками(LTS/SE), которые включали смерть, СНІД-індикаторні события, печеночную недостаточность, инфаркт миокарда/ишемию сердца, злокачественные новообразования, рабдомиолиз и другие серьезные инфекции. Частота этих событий сопоставима с данными на 96-ю неделю исследований.

Синдром Стівенса-Джонсона был другим клинически важной побочной реакцией умеренной и высокой интенсивности, которую обнаруживали в меньше, чем 1 % взрослого пациента, который получал маравирок в фазе 2b/3 исследований.

Простмаркетингові даны.

Очень редко сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности. Они включали медикаментозное высыпание с эозинофилией и системными симптомами(DRESS- синдром), тяжелые кожные реакции(синдром Стівенса-Джонсона, токсичного эпидермальной некролиз), а также гепатотоксичность и печеночную недостаточность с аллергическими признаками.

В редких случаях сообщалось о случаях постуральной гипотензии, которые могут привести к потере сознания.

Срок пригодности

5 годы.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 оC. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в 1 блистере, по 6 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ, Германия/

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Germany.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ, Бетрібштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Германия.

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.