Телзир ™

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ТЕЛЗІР™

(TELZIR™)

Состав

действующее вещество: фосампренавир;

1 мл суспензии содержит фосампренавиру 50 мг(в форме фосампренавиру кальция);

вспомогательные вещества: гипромелоза, цукралоза, пропиленгликоль, метилпарагидроксибензоат(Е 218), пропилпарагидроксибензоат(Е 216), полисорбат 80, кальцию хлорида дигидрат, ароматизатор виноградный искусственный, ароматизатор мятный натуральный, вода очищена.

Врачебная форма. Суспензия оральная.

Основные физико-химические свойства: белая или белая с оттенком суспензия с характерным запахом винограда.

Фармакотерапевтична группа. Противовирусные препараты для системного приложения. Ингибиторы протеазы. Код АТХ J05AЕ07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Фосампренавір является проликарской веществом ампренавиру. Это монокальциевая соль эфира фосфата ампренавиру, который гидролизует к неорганическому фосфату и активного метаболиту ампренавиру, как только он абсорбируется через эпителий кишечнику. Антивирусная активность фосампренавиру in vitro наблюдалась через присутствие остаточного количества ампренавиру. Ампренавір является конкурентным ингибитором протеазы(ІП) вируса иммунодефицита человека 1 типа(ВІЛ- 1). Ампренавір связывается с активным участком протеазы ВІЛ- 1 и предотвращает расщепление вирусных полипептидных прекурсоров, в результате чего образуются несформированные неинфекционные вирусные частицы.

При совместимом применении Телзіру из ритонавиром(в дозах Телзір/ритонавир 700 мг/100 мг 2 разы на сутки или 1400 мг/200 мг 1 раз в сутки) площадь под кривой концентрация/время(AUC) ампренавиру в плазме крови увеличивается приблизительно в 2 разы и плазменную концентрацию увеличивается в 4-6 разы сравнительно с величинами, полученными при приеме одного Телзіру(в дозе 1400 мг 2 разы на сутки).

При одновременном применении фосампренавиру 700 мг 2 разы на сутки и ритонавиру 100 мг 2 разы на сутки повышается плазменная концентрация ампренавиру (данные исследования

APV30003 при участии пациентов, которые раньше уже получали антиретровирусную терапию(АРТ) ), при которой наблюдаются средние протеинзвъязуючи значения Cmin/IC50 и Cmin/IC95 21,7(1,19-240) и 3,21(0,26-30,0) соответственно.

Антивирусная активность in vitro.

Антивирусную активность ампренавиру in vitro оценивали в сравнении из ВІЛ- 1 IIIB в остро и хронически инфицированных линиях лимфобластов(MT - 4, CEM - CCRF, H9) и лимфоцитах периферийной крови. 50 % ингибуючеи концентрации(IC50) ампренавиру представляло от 0,012 до 0,08 мкМ в остро инфицированных клетках и 0,41 мкМ в хронически инфицированных клетках(1 мкМ=3D0,50 мкг/мл). Не установленная взаимосвязь между in vitro активностью ампренавиру против ВІЛ- 1 и ингибуванням репликации ВІЛ- 1 у людей.

Резистентность.

In vivo.

Пациенты, которые раньше не получали АРТ или ІП.

В ходе программ разработки ампренавиру/фосампренавиру были оценены разные схемы дозирования препарата в комбинации из ритонавиром или без него. Анализ примеров вирусологической неэффективности лечения среди разных режимов дозирования дал возможность выявить четыре основных механизма развития резистентности : V32I+I47V, I50V, I54L/M и I84V. До развития резистентности также могут быть причастные дополнительные мутации: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V и I93L.

Когда пациентам, которые раньше не получали АРТ, назначали утвержденные дозы фосампренавиру/ритонавиру, как и в случае применения других схем лечения ІП и ритонавиром, вышеприведенные мутации наблюдались редко. В 16 из 434 пациентов, которые раньше не лечились АРТ и получали фосампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 разы на сутки во время исследования ESS100732, зафиксирована вирусологическая неэффективность терапии на 48 неделе из 14 генотипованими изолятами. Три из 14 изолятов имели мутации резистентности к протеазе. Одна мутация резистентности наблюдалась в каждом из 3 изолятов: K20K/R, I54I/L и I93I/L соответственно.

Среди 81 ребенка, что раньше не получали лечения ІП и получали фосампренавир/ритонавир, 15 имели определенную протоколом вирусологическую неэффективность терапии в течение 48 недель во время исследования APV29005 и 108 недели во время исследования APV20003. В вирусах, изолированных от 2 пациентов, наблюдались значительные мутации протеазы, которые возникли после начала лечения или были связаны с назначением ампренавиру. Типы резистентности были подобными тем, которые зафиксированы у взрослых пациентов.

Пациенты, которые раньше получали ІП.

Ампренавір.

В исследованиях среди взрослых пациентов, которые раньше получали ІП, PRO30017(ампренавир 600 мг/ритонавир 100 мг 2 разы на сутки в субисследовании Но и В при участии 80 и 37 пациенты соответственно), у субъектов с вирусологической неэффективностью лечения были зафиксированы такие мутации: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M и I93L/M.

Фосампренавір.

Во время исследований среди взрослых пациентов, которые раньше получали ІП, APV30003 и его расширениях, APV30005(фосампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 разы на сутки; n=3D107), у субъектов с вирусологической неэффективностью лечения в течение 96 недель были зафиксированы такие мутации: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V, и L90M.

Во время исследований APV20003 и APV29005 при участии 77 детей, которые раньше лечились ІП и получали терапию фосампренавиром/ритонавиром, 43 пациенты имели определенную критериями протокола вирусологическую неэффективность терапии в течение 48 недель во время исследования APV29005 и 108 недели во время исследования APV20003. В вирусах, изолированных от 1 пациента исследования APV29005 и 6 пациенты исследования APV20003, наблюдались значительные мутации протеазы, которые возникли после начала лечения или были связаны с назначением ампренавиру. Профили мутаций были подобными тем, которые возникали у взрослых пациентов, которые раньше уже лечились ІП и получали фосампренавир/ритонавир.

Антивирусная активность в соответствии с генотиповой/фенотиповой резистентности.

Исследование генотиповой резистентности.

Системы генотиповой интерпретации можно использовать для оценки активности ампренавиру/ритонавиру или фосампренавиру/ритонавиру у субъектов с резистентными к ІП изолятами. В действующем(на июль 2006 года) алгоритме ANRS(Агентства из научных исследований СПИДА) АС- 11 для фосампренавиру/ритонавиру резистентность определяется как наличие мутаций V32I+I47A/V, I50V или по меньшей мере 4 мутаций из перечисленных: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V, L90M; но как явление, которое связано с повышенной фенотиповой резистентностью к фосампренавиру и ритонавиру, а также с уменьшением вероятности получения вирусологического ответа(резистентность). С появлением дополнительных данных выводы относительно актуальности отдельных мутаций или типов мутаций могут изменяться, потому во время анализа результатов теста резистентности рекомендуется всегда обращаться к действующим системам интерпретации.

Исследование фенотиповой резистентности.

Системы фенотиповой интерпретации, которые утверждены для клинического приложения, вместе с данными генотипування можно использовать для оценки активности ампренавиру/ритонавиру или фосампренавиру/ритонавиру у субъектов с резистентными к ІП изолятами. Компании из диагностического тестирования резистентности разработали клинические фенотипу значения пределов для фосампренавиру/ритонавиру, которые можно применять для интерпретации результатов теста резистентности.

Фармакокинетика.

После перорального применения фосампренавир быстро и почти полностью гидролизует к ампренавиру и неорганического фосфата, после чего попадает в системное кровообращение. Считается, что превращение фосампренавиру в ампренавир главным образом происходит у эпителия кишечнику.

Фармакокінетичні свойства ампренавиру после одновременного приема Телзіру и ритонавиру оценивали у здоровых взрослых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов. Существенной разницы показателей между двумя группами не зафиксировано.

После применения натощак Телзіру в таблетках и в форме пероральной суспензии показатели плазменной площади под кривой(AUC) ампренавиру были эквивалентными. После применения пероральной суспензии уровень Cmax был на 14 % выше, чем при применении таблеток.

Детям оральную суспензию следует применять с едой.

Ритонавір тормозит метаболизм ампренавиру путем ингибиции CYP3A4, которая приводит к увеличению концентрации ампренавиру в плазме крови.

Абсорбция.

После введения одной дозы фосампренавиру максимальная концентрация ампренавиру в плазме наблюдается еще в течение приблизительно 2 часов. В целом, показатели AUC фосампренавиру на 1 % ниже, чем AUC ампренавиру. Абсолютная биодоступность фосампренавиру у человека не установлена.

После применения многократных эквивалентных доз фосампренавиру и ампренавиру наблюдались сравнимые показатели AUC; при этом значения Cmax фосампренавиру были приблизительно на 30 % более низкими, а Cmin - на 28 % более высокими.

Применение ритонавиру вместе с фосампренавиром повышает плазменную AUC ампренавиру приблизительно в 2 разы, плазменный показатель Ct, ss - в 4-6 разы сравнительно с данными, полученными после применения только фосампренавиру.

После применения многократных пероральных доз фосампренавиру 700 мг из ритонавиром 100 мг 2 разы на время ампренавир быстро абсорбировался со средним геометрическим значением(95 % ДІ) максимальной плазменной концентрации ампренавиру в состоянии равновесия(Cmax) 6,08(5,38-6,86) мкг/мл, что достигалась приблизительно через 1,5(0,75-5,0) часы после применения дозы(tmax). Средняя минимальная плазменная концентрация ампренавиру в состоянии равновесия(Cmin) представляла 2,12(1,77-2,54) мкг/мл, AUC0 - tau -(34,5-45,3) г*мкг/мл.

Применение таблеток фосампренавиру после еды(стандартная еда с высоким содержанием жиров : 967 ккал, 67 г жиров, 33 г белков, 58 г углеводов) не влияет на фармакокинетику ампренавиру в плазме(Cmax, tmax или AUC0 -¥) в сравнении с применением этой врачебной формы натощак. Таблетки Телзіру можно принимать независимо от употребления еды.

Прием Телзіру в форме пероральной суспензии вместе с очень жирной едой уменьшает плазменную площадь под кривой AUC приблизительно на 28 % и Сmax приблизительно на 46 % при сравнении этих показателей при приеме препарата натощак. Пероральную суспензию Телзіру взрослым больным следует принимать без еды и на пустой желудок. Для лечения детей пероральную суспензию Телзіру следует принимать вместе с едой. Поэтому при дозовых рекомендациях для этой группы больных следует взвешивать на влияние еды(см. раздел "Способ применения и дозы").

Одновременное применение ампренавиру и грейпфрутового сока не вызывало клинически значимых изменений фармакокинетики ампренавиру.

Распределение.

Видимый объем распределения ампренавиру после приема Телзіру представляет приблизительно 430 литры(6 л/кг для человека с массой тела 70 кг), что допускает большой объем распределения со свободным проникновением ампренавиру в ткани из системного кровообращения. Этот показатель уменьшается приблизительно на 40 % при условии применения Телзіру вместе с ритонавиром, что, вероятнее, обусловлено увеличением биодоступности ампренавиру.

В исследованиях in vitro приблизительно 90 % ампренавиру связывается с белками: альфа-1-кислотним гликопротеином(АКГ) и альбумином с большим афинитетом к АКГ. Концентрация АКГ во время антиретровирусной терапии уменьшается, что снижает общую концентрацию действующего вещества в плазме. Впрочем, количество несвязанного ампренавиру, что является активным компонентом, вероятнее, остается неизмененной.

Ампренавір проникает в спинномозговую жидкость человека в незначительном объеме. Ампренавір проникает в сперму в концентрациях, ниже, чем плазменные.

Метаболизм.

После перорального применения фосампренавир быстро и почти полностью гидролизует к ампренавиру и неорганического фосфата, поскольку всасывается через эпителий кишечнику. Метаболізується главным образом в печенке, менее 1 % препарата выделяется с мочой в неизмененном виде. В основном метаболизм осуществляется через фермент 3A4 системы цитохрома Р450. Ритонавір ингибуе метаболизм ампренавиру путем притеснения CYP3A4, которое приводит к увеличению плазменной концентрации ампренавиру. Ампренавір также является ингибитором энзиму CYP3A4, но в меньшем объеме сравнительно с ритонавиром. Поэтому препараты-индукторы, ингибиторы или субстраты CYP3A4 следует назначать с осторожностью в комбинации из Телзіром и ритонавиром(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Выведение.

Период полувыведения ампренавиру после применения Телзіру представляет 7,7 часы. При одновременном применении Телзіру и ритонавиру период полувыведения ампренавиру увеличивается до 15-23 часов.

Главным путем элиминации ампренавиру является печеночный метаболизм, менее 1 % препарата выводится с мочой в неизмененном виде. Метаболіти в моче представляют приблизительно 14 % от принятой дозы ампренавиру, в фекалиях - 75 %.

Особенные группы пациентов.

Деть.

В клиническом исследовании фармакокинетики фосампренавиру у детей 8 субъекты в возрасте от 12 до 18 лет получали стандартную взрослую дозу препарата в форме таблеток 700 мг 2 разы на сутки(из ритонавиром 100 мг 2 разы на сутки). По сравнению с историческими данными группы взрослых пациентов, которые получали фосампренавир/ритонавир 700/100 мг 2 разы на сутки, субъекты в возрасте от 12 до 18 лет имели на 20 % низший показатель плазменной AUC0 - 24 ампренавиру, на 23 % низший Cmax и на 20 % уменьшенный показатель Cmin. Деть в возрасте от 6 до 11 лет(n=3D9), которые получали фосампренавир/ритонавир 18/3 мг/кг 2 разы на сутки, имели на 26 % высший показатель AUC0 - 24 и одинаковые Cmax и Cmin сравнительно с историческими данными группы взрослых пациентов, которые получали фосампренавир/ритонавир 700/100 мг 2 разы на сутки.

APV20002 - это 48-недельное открытое исследование фазы ІІ, которое было разработано для оценки фармакокинетики, безопасности, переносимости и противовирусной активности фосампренавиру в комбинации из ритонавиром и без него у детей в возрасте от 4 недель до < 2 годов. По сравнению с историческими данными группы взрослых пациентов, которые получали фосампренавир/ритонавир 700/100 мг 2 разы на сутки, подгруппа из 5 детей в возрасте от 6 к < 24 месяцев, которым было назначено фосампренавир/ритонавир 45/7 мг/кг 2 разы на сутки, продемонстрировала, что, невзирая на приблизительно пятикратное повышение дозы фосампренавиру/ритонавиру в пересчете на мг/кг, плазменная AUC0 - t ампренавиру была ниже приблизительно на 48 %, Cmax - на 26 %, Сmin - на 29 % у детей. Отсутствующие рекомендации относительно режима дозирования для детей младшего возраста(менее 2 лет), потому комбинацию Телзіру из ритонавиром не рекомендуется назначать этой группе пациентов(см. раздел "Способ применения и дозы").

Больные пожилого возраста.

Исследование фармакокинетики одновременного применения фосампренавиру и ритонавиру у пациентов возрастом свыше 65 лет не проводилось.

Пациенты с нарушением функций почек.

Специальные исследования при участии пациентов с нарушением функций почек не проводились. Менее 1 % терапевтической дозы ампренавиру выводится в неизмененном виде с мочой. Почечный клиренс ритонавиру является также незначительным, потому ожидается минимальное влияние нарушения функции почек выведение ампренавиру и ритонавиру.

Пациенты с нарушением функций печенки.

Фосампренавір в организме человека превращается в ампренавир. Выведение ампренавиру и ритонавиру главным образом осуществляется путем метаболизма в печенке.

Фармакокинетику ампренавиру в плазме изучали в течение 14-дневного исследования повторяемых доз при участии инфицированных ВІЛ- 1 взрослого субъекта с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, во время которого пациенты получали фосампренавир и ритонавир. Полученные данные сравнивали с такими в контрольной группе субъектов, которые имели нормальную функцию печенки.

Для лечения пациентов с легкой степенью нарушения функций печенки(индекс Чайлда-П'ю 5-6) фосампренавир следует применять в дозе 700 мг 2 разы на сутки с уменьшенной частотой дозирования ритонавиру - 100 мг 1 раз в сутки, поскольку у таких пациентов несколько увеличивается концентрация Сmax ампренавиру в плазме крови(17 %), AUC0 - 12 в плазме крови для ампренавиру(22 %) при аналогичных общих плазменных показателях С12 ампренавиру и увеличении на приблизительно 117 % несвязанного ампренавиру С12 в плазме сравнительно с пациентами с нормальной функцией печенки, которые получают стандартную дозу фосампренавиру/ритонавиру 700 мг/100 мг 2 разы на сутки.

Для лечения пациентов с умеренной степенью нарушения функций печенки(индекс Чайлда-П'ю 7-9) фосампренавир следует применять в сниженной дозе - 450 мг 2 разы на сутки - с уменьшенной частотой дозирования ритонавиру - 100 мг 1 раз в сутки, поскольку у таких пациентов предусматривается получение подобных показателей плазменных Cmax и AUC(0-12) ампренавиру, но приблизительно на 35 % сниженных общих плазменных показателей С12 ампренавиру и увеличенных приблизительно на 67-88 % показатели несвязанного ампренавиру С12 в плазме крови сравнительно с пациентами с нормальной функцией печенки, которые получают стандартную дозу фосампренавиру/ритонавиру 700 мг/100 мг 2 разы на сутки. Прогнозируемые концентрации основываются на экстраполяции данных, которые были получены после назначения фосампренавиру 300 мг 2 разы на сутки из ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки субъектам с умеренной печеночной недостаточностью.

При применении Телзіру/ритонавиру в дозе 700 мг/100 мг 1 раз в сутки для лечения больных с умеренной печеночной недостаточностью достигается низший(на 24 %) уровень Сavg ампренавиру в плазме крови, низший(на 65 %) уровень Сτ и приблизительно на 42 % низший уровень несвязанного Сτ сравнительно с такими у больных с нормальной функцией печенки, которые принимают стандартные дозы Телзіру/ритонавиру 700/100 мг дважды на сутки. Поэтому Телзір в форме таблеток при применении больным с умеренной степенью печеночной недостаточности не достигнет фармакокинетичних параметров ампренавиру, сравнимых с такими у больных с нормальной функцией печенки при лечении стандартными дозами Телзіру/ритонавиру.

Для лечения пациентов с тяжелым нарушением функций печенки(индекс Чайлда-П'ю 10-13) фосампренавир следует применять в сниженной дозе - 300 мг 2 разы на сутки - с уменьшенной частотой дозирования ритонавиру - 100 мг 1 раз в сутки, поскольку у таких пациентов наблюдается снижение на 19 % Cmax ампренавиру в плазме, на 23 % - AUC0 - 12 и на 38 % С12, но при этом показатели несвязанного ампренавиру С12 в плазме являются подобными таким у пациентов с нормальной функцией печенки, которые получают стандартную дозу фосампренавиру/ритонавиру 700 мг/100 мг 2 разы на сутки. Невзирая на уменьшение частоты дозирования ритонавиру у пациентов с тяжелой степенью недостаточности нарушения функции печенки наблюдалось на 64 % увеличения Cmax ритонавиру, на 40 % - AUC0 - 24 и на 38 % - С12 сравнительно с такими у пациентов с нормальной функцией печенки, которые получают стандартную дозу фосампренавиру/ритонавиру 700 мг/100 мг 2 разы на сутки.

В целом пациенты с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью хорошо переносили фосампренавир. Приведенные схемы лечения имели побочные эффекты и профили клинических лабораторных исследований, подобные тем, которые наблюдались в предыдущих исследованиях инфицированных ВІЛ- 1 субъекта с нормальной функцией печенки.

Доклинические данные из безопасности препарата.

Во время долговременных исследований канцерогенности фосампренавиру у мышей и крыс(в течение 104 недель, мыши: 250, 400 и 600 мг/кг/сутки; крысы: 300, 825 и 2250 мг/кг/сутки) экспозиция представляла у мышей 0,1-0,3 экспозиции у человека и у крыс 0,3-0,7 экспозиции у человека после применения 1400 мг фосампренавиру и 200 мг ритонавиру 1 раз в сутки. Экспозиция в исследованиях канцерогенности представляла у мышей 0,1-0,3 экспозиции у человека и у крыс 0,3-0,6 экспозиции у человека после применения 700 мг фосампренавиру и 100 мг ритонавиру 2 разы на сутки. Установлено увеличение количества гепатоцеллюлярных аденом и гепатоцеллюлярных карцином при всех дозах у самцов мышей, гепатоцеллюлярных аденом и аденом фолликулярных клеток щитообразной железы при всех дозах у самцов крыс и при дозах 825 и 2250 мг/кг/сутки у самок крыс. Актуальность гепатоцеллюлярных данных, полученных у крыс, для человека не определена; впрочем, отсутствующие данные клинических исследований или пострегистрационного приложения, какие бы свидетельствовали о клинической значимости этих выводов. Во время исследований применения многократных доз фосампренавиру у крыс получили подобные результаты относительно индукции печеночных ферментов, которая свидетельствует о склонности крыс, но не человека к новообразованиям щитообразной железы. Считается, что потенциал к образованию опухолей щитообразной железы является видоспецифичным. Клиническое значение этих результатов не установлено. Кроме этого, у самцов крыс зафиксировано увеличение гиперплазии интерстициальных клеток при достижении уровней концентрации препарата, которые представляют 1/2 показателя у человека(в дозах 825 и 2250 мг/кг/сутки). У самок крыс наблюдали увеличение случаев аденокарцином эндометрия матки при концентрации препарата, что в 1,1 раза выше, чем у человека(при дозе 2250 мг/кг/сутки). Частота выявления патологий эндометрия была несколько больше в группе параллельного контроля, но находилась в пределах фоновых значений для самок крыс. Актуальность данных относительно аденокарцином эндометрия матки у крыс для человека не определена; впрочем, нет данных клинических исследований или пострегистрационного приложения, какие бы свидетельствовали об отсутствии клинической значимости результатов этих исследований.

Фосампренавір не продемонстрировал мутагенных или генотоксичних свойств в серии стандартных тестов in vitro и in vivo. Эти тесты включали исследование обратной мутации у бактерий(тест Еймса), лимфомы мышей, микроядер крыс и хромосомных абераций в лимфоцитах человека.

Клинические характеристики

Показание

Лечение ВІЛ-1-інфекції(вместе с низкими дозами ритонавиру в составе комбинированной терапии).

Противопоказание

Гиперчувствительность к фосампренавиру, ампренавиру, ритонавиру или к любому другому компоненту, который входит в состав препаратов на основе фосампренавиру и ритонавиру.

Телзір в комбинации из ритонавиром нельзя применять одновременно с препаратами с узким терапевтическим индексом, который является субстратами цитохрома Р450 3А4(CYP3A4). Совместимое применение этих препаратов может повлечь конкурентную ингибицию метаболизма этих препаратов и создать потенциальную возможность возникновения серьезных и жизненно опасных побочных реакций, таких как сердечные аритмии(при применении, например, астемизолу, терфенадину, цисаприду, пимозиду), артериальные гипотензии(при применении, например, альфа-блокатора альфузозину), длилось седативное действие или притеснение дыхания(тиазолу, мидазолам, кветиапин), периферический вазоспазм или ишемия(ерготамин, дигидроэрготамин, ергоновин, метилергоновин). Другими субстратами цитохрома Р450 3А4(CYP3A4) есть бепридил, хинидин и терфенадин(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Телзір/ритонавир нельзя назначать вместе с силденафилом для лечения легочной артериальной гипертензии(относительно применения силденафилу больным с эректильной дисфункцией см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Потенциал силденафиласоцийованих серьезных побочных реакций увеличивается.

Ритонавір также тормозит CYP2D6 in vitro и in vivo, но меньшей мерой, чем CYP3A4. Телзір в комбинации из ритонавиром не следует назначать вместе с препаратами, которые в значительной степени зависят от CYP2D6- метаболизма и увеличенный уровень концентрации которых в плазме крови ассоциируется с серьезными та/або жизненно опасными последствиями, в частности из флекаинидом и пропафеноном(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Информацию о других потенциальных взаимодействиях ритонавиру см. в инструкции для его медицинского приложения. .

Телзір в комбинации из ритонавиром нельзя применять вместе с рифампицином в связи с ожидаемым значительным снижением концентрации ампренавиру в плазме крови(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Противопоказано одновременно применять Телзір из симвастатином или ловастатином, поскольку повышены плазменные концентрации симвастатину и ловастатину могут увеличивать риск миопатии, в том числе рабдомиолизу(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Во время лечения Телзіром нельзя назначать растительные лекарственные средства, которые содержат зверобоя(Hypericum perforatum), в связи с риском снижением клинического эффекта и концентрации ампренавиру в плазме крови(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

При применении комбинации фосампренавиру и ритонавиру профиль метаболического взаимодействия ритонавиру может доминировать, поскольку ритонавир является более мощным ингибитором CYP3A4. Перед началом терапии Телзіром и ритонавиром следует обратиться к полной инструкции для медицинского применения ритонавиру. Ритонавір также ингибуе CYP2D6, но в меньшем объеме, чем CYP3A4. Ритонавір индуктирует CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 и глюкуронилтрансферазу. Фосампренавір является менее сильным ингибитором CYP3A4, чем ритонавир.

Кроме того, ампренавир, активный метаболит фосампренавиру, и ритонавир главным образом метаболизуються CYP3A4 в печенке. Поэтому все препараты, что метаболизуються тем же путем или влияют на активность CYP3A4, могут изменять фармакокинетику ампренавиру и ритонавиру. Аналогичным способом фосампренавир в комбинации из ритонавиром может влиять на фармакокинетику других действующих веществ, метаболизм которых осуществляется тем же путем.

Исследования медикаментозного взаимодействия проводились только при участии взрослых пациентов.

Дополнительно следует отметить, что ампренавир - активный метаболит фосампренавиру - и ритонавир первично метаболизуються CYP3A4 в печенке. Поэтому любые лекарственные средства, которые или проходят тем же метаболическим путем, или изменяют активность CYP3A4, могут изменять фармакокинетику других активных веществ, которые проходят тем же метаболическим путем.

Взаимодействие с привлечением CYP3A4. Препараты, что метаболизуються тем же путем или изменяют активность CYP3A4, могут изменять фармакокинетику ампренавиру. Аналогичным способом Телзір в комбинации из ритонавиром может влиять на фармакокинетику других препаратов, метаболизм которых осуществляется таким же путем.

Лекарственные средства, нижеприведенные, включают препараты, которые являются субстратами, ингибиторами или индукторами CYP3A4, которые могут взаимодействовать из Телзіром в комбинации из ритонавиром при их совместимом приложении. Этот перечень не исчерпывает. Иногда клиническая значимость этих потенциальных взаимодействий неизвестна и не изучалась. Поэтому больным, которые лечатся комбинацией Телзіру/ритонавиру с этими препаратами, следует находиться под медицинским надзором для выявления признаков токсичности, связанных с этими препаратами.

Взаимодействие с привлечением CYP2D6. Ритонавір является ингибитором CYP2D6. Потому Телзір в комбинации из ритонавиром может увеличивать плазменную концентрацию препаратов, что метаболизуються с помощью CYP2D6(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Если иначе не отмечено, исследования проводили при применении рекомендованной дозы фосампренавиру/ритонавиру(700/100 мг 2 разы на сутки); взаимодействие оценивали в неизменных условиях, в которых пациенты получали препараты от 10 до 21 суток(см. таблицу 1).

Таблица 1.

Взаимодействия препаратов

Некоторые взаимодействия, которые не отмечены в таблице.

Делавірдин. Нет рекомендаций относительно выбора дозы при совместимом применении Телзіру/ритонавиру и делавирдину.

Бензодіазепіни. Может увеличиваться концентрация алпразоламу, хлоразепату, диазепаму и флуразепаму в плазме крови, которая приведет к усилению их действия.

Блокаторы кальциевых каналов. Может увеличиваться концентрация амлодипину, дилтиазему, фелодипину, израдипину, никардипину, нифедипину, нимодипину, низолдипину и верапамилу в плазме крови, которая приведет к усилению их действия и токсичности.

Дексаметазон. Может индуктировать CYP3A4 и уменьшать концентрацию ампренавиру в плазме крови.

Могут возникать серьезные, в т.о. жизненно опасные, побочные реакции при одновременном применении ампренавиру вместе такими препаратами, как амиодарон, хинидин, лидокаин(при системном приложении), трициклични антидепрессанты и варфарин. С целью уменьшения риску таких взаимодействий рекомендуется проведение мониторинга концентрации этих препаратов (в случае применения варфарину - контроль международного нормализованного соотношения (МЧС).

Особенности применения

Пациентов следует предупредить, что Телзір в комбинации из ритонавиром, как и любой другой антиретровирусный препарат, не вылечивает ВИЧ и у них могут развиться оппортунистичные инфекции и другие осложнения Вич-инфекции. Пациентам следует объяснить, что современная антиретровирусная терапия, включая Телзір/ритонавір-комбінацію, не обеспечивает предупреждения передачи ВИЧ другим лицам половым путем или при контакте с кровью. Поэтому необходимо продолжать применение адекватных мер безопасности.

Телзір содержит сульфонамидний компонент. Потенциальная перекрестная чувствительность между сульфонамидом и Телзіром неизвестна. По данным базовых клинических исследований, увеличения риска высыпаний у больных с аллергией на сульфонамид, который получал Телзір, сравнительно с группой больных, которые лечились Телзіром, но не имели аллергии на сульфонамид в анамнезе, не было. Однако Телзір/ритонавир следует применять с осторожностью больным с известной аллергией на сульфонамид.

Одновременное применение Телзіру 700 мг 2 разы на сутки и ритонавиру в дозировании свыше 100 мг 2 разы на сутки клинически не изучалось. Применение Телзіру из ритонавиром в больше, чем утверждены, дозах приводит к увеличению уровня трансаминаз у некоторых больных и не рекомендуется для применения.

Нарушение функции печенки/почек.

главным путем метаболизма и выведения ампренавиру и ритонавиру печеночный, потому Телзір/ритонавир следует с осторожностью назначать больным с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью и при этом применять сниженные дозы препаратов(см. раздел "Способ применения и дозы"). Больные гепатитом В или С или со значительным увеличением уровня трансаминаз перед лечением имеют повышенный риск роста уровня трансаминаз. Необходимые лабораторные анализы следует проводить как перед началом терапии, так и периодически во время проведения лечения. Больные хроническим гепатитом В или С, которые получают комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печенки. При необходимости назначения сопутствующей антивирусной терапии для лечения гепатита В или Со следует обратиться также к инструкциям для медицинского применения этих лекарственных средств.

У пациентов, которые имели дисфункции печенки к началу лечения, включая хронические гепатиты в активной форме, во время проведения комбинированной антиретровирусной терапии отмечается повышенная частота нарушений функций печенки, и по состоянию их здоровья необходимо наблюдать в соответствии со стандартами клинической практики. При условии появления признаков ухудшения функции печенки у таких пациентов следует рассмотреть возможность приостановки или полного прекращения лечения.

Поскольку почечный клиренс ампренавиру и ритонавиру является очень незначительным, у больных с почечной недостаточностью не ожидается увеличение уровня концентрации препарата в плазме крови. Ампренавір и ритонавир имеют высокий уровень связывания с белками крови, потому маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ может эффективно удалить их из организма.

Лекарственные средства - взаимодействия.

Ампренавір и ритонавир являются ингибиторами фермента CYP3А4 цитохрома Р450. Следовательно, Телзір в комбинации из ритонавиром может увеличивать уровень в плазме крови препаратов с узким терапевтическим индексом, которые являются субстратами цитохрома CYP3A4, потому не рекомендуется их совместимое приложение. Существует еще ряд препаратов, которые являются индукторами, ингибиторами или субстратами CYP3A4, которые могут вызывать серьезные та/або жизненно опасные врачебные взаимодействия, потому с осторожностью Телзір в комбинации из ритонавиром следует назначать вместе с этими препаратами(см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Не рекомендуется совместимое применение Телзіру и ритонавиру из галофантрином, поскольку увеличивается концентрация галофантрину, что потенциально увеличивает риск возникновения такого серьезного эффекта, как сердечные аритмии. Также не рекомендуется совместимое применение Телзіру и ритонавиру с лидокаином(системно), поскольку увеличивается концентрация лидокаина и возможное возникновение серьезных реакций(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Препараты прямого действия против вируса гепатита С(ППД ВГС).

При совместимом применении ППД ВГС, что метаболизуються CYP3A4 или являются индукторами/ингибиторами CYP3A4, из фосампренавиром/ритонавиром ожидаются изменения концентрации лекарственных средств в результате притеснения или индукции активности CYP3A4 фермента. Указанные взаимодействия могут привести к:

- клинически существенных побочных реакций в результате больших экспозиций фосампренавиру/ритонавиру или лекарственных средств, которые применяют совместимо;

- потери терапевтического эффекта фосампренавиру/ритонавиру или лекарственных средств, которые применяют совместимо, а также возможного развития резистентности.

Исходя из вышеприведенного, совместимое применение фосампренавиру/ритонавиру из ППД ВГС, какие метаболизуються CYP3A4 или являются индукторами/ингибиторами CYP3A4(например телапревир, боцепревир, симепревир, паритапревир), не рекомендуется через возможное взаимодействие. В случае совместимого применения ППД ВГС для лечения гепатита Со следует обратиться к инструкциям для медицинского применения соответствующих лекарственных средств.

Метаболизм ингибиторов гидрокси-3-метилглютарил-коензиму А(ГМГ- КоA) -редуктази ловастатину и симвастатину в большой степени зависит от CYP3A4, потому совместимое применение Телзіру и ритонавиру из ловастатином или симвастатином не рекомендуется учитывая увеличенный риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Также с осторожностью Телзір и ритонавир назначают вместе с аторвастатином, какой метаболизуеться CYP3A4. В этом случае следует уменьшать дозу аторвастатину. Если показано лечение ингибиторами ГМГ- КoA- редуктази, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.

Совместимое применение Телзіру из ритонавиром и флутиказону пропионатом или с другими глюкокортикоидами, что метаболизуються с помощью CYP3A4, не рекомендуется, если только потенциальная польза от лечения не будет превышать риск системного кортикостероидного эффекта, включая синдром Кушинга и подавление функции надпочечников(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Поскольку ампренавир и ритонавир являются ингибиторами изоферменту CYP3A4, который активно участвует в метаболизме препарата, и в связи с увеличенным уровнем бепридилу в плазме крови увеличивается риск развития жизненно опасных аритмий. Поэтому Телзір с осторожностью применяют вместе с бепридилом.

Серьезное та/або жизненно опасное взаимодействие может возникнуть между ампренавиром и амиодароном, трицикличними антидепрессантами, хинидином и варфарином. Рекомендуется контроль концентрации(варфарин - международное нормализованное соотношение) этих препаратов, для минимизации риска потенциальных проблем из безопасности при совместимом применении этих препаратов.

Ингибиторы фосфодиестерази- 5(ФДЕ5), что применяются для лечения эректильной дисфункции.

Предусматривается, что одновременное применение Телзіру с низкими дозами ритонавиру и ингибиторов ФДЕ5 значительно повышает их концентрацию и может повлечь такие нежелательные побочные реакции, ассоциируемые с ингибиторами ФДЕ5, как артериальная гипотензия, обморок, расстройства зрения и приапизм(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Одновременное применение Телзіру вместе с низкими дозами ритонавиру из силденафилом, что предназначен для лечения легочной артериальной гипертензии, противопоказанное(см. раздел "Противопоказания").

Совместимое применение ампренавиру из рифабутином увеличивает на 200 % концентрацию рифабутину в плазме крови. Если применяется одновременно еще ритонавир, концентрация рифабутину увеличивается еще больше, потому уменьшение дозы рифабутину не меньше чем на 75 % рекомендуется при его совместимом приложении из Телзіром и ритонавиром. Пациент нуждается клинического наблюдения, поскольку может возникнуть необходимость дальнейшего уменьшения дозы(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Не рекомендуется совместимое применение комбинации Телзіру/ритонавиру и препаратов, которые содержат Hypericum perforatum(зверобой). Фармакокінетичне исследования из индинавиром показало, что Hypericum perforatum(зверобой) может уменьшать концентрацию ампренавиру та/або ритонавиру в случае совместимого приложения(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Учитывая возможное увеличение риска роста уровня печеночных трансаминаз и изменение гормонального уровня при совместимом применении Телзіру, ритонавиру и пероральных контрацептивов рекомендуется применять альтернативный негормональный метод контрацепции женщинам репродуктивного возраста(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Имеющихся данных относительно совместимого применения Телзіру и ритонавиру из естрогенами та/або прогестогенами, что применяются как гормональная заместительная терапия, нет. Эффективность и безопасность применения такой терапии из Телзіром и ритонавиром не установлены.

Противосудорожные лекарственные средства(карбамазепин, фенобарбитал) следует применять с осторожностью. У пациентов, которые одновременно принимают эти препараты, возможное уменьшение эффективности Телзіру в связи со снижением концентрации ампренавиру в плазме(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

При одновременном применении Телзіру и имуносупресантив(циклоспорину, такролимусу, рапамицину) рекомендуется отслеживать терапевтическую концентрацию последних(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

При одновременном применении Телзіру и трицикличних антидепрессантов(например дезипрамину и нортриптилину) рекомендуется отслеживать терапевтическую концентрацию последних(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Ритонавір, что является ингибитором CYP3A4, также тормозит CYP2D6 и является индуктором CYP1A2, CYP2С9 и глюкуронилтрансферази. Телзір в комбинации из ритонавиром не следует назначать вместе с препаратами, метаболизм которых в большой степени зависит от CYP2D6 и относительно которых увеличенный уровень концентрации в плазме крови ассоциируется с серьезными та/або жизненно опасными результатами(флекаинид и пропафенон) (см. раздел "Противопоказания"). Перед началом определения дозового режима Телзіру и ритонавиру следует ознакомиться с детальной информацией относительно применения ритонавиру.

Высыпание/кожные реакции.

Большинство пациентов с легкими или умеренными высыпаниями могут продолжать лечения Телзіром. Соответствующие антигистаминные средства(например цетиризину дигидрохлорид) могут уменьшить зуд и ускорить исчезновение высыпаний. Тяжелые, в т.о. жизненно опасные, кожные реакции, включая синдром Стівенса-Джонсона, наблюдались редко, в менее чем 1 % пациента, включенного к клиническим исследованиям. В случае появления тяжелых высыпаний или если высыпание легкой или умеренной интенсивности сопровождается системными проявлениями или симптомами со стороны слизистых оболочек, терапию Телзіром следует отменить(см. раздел "Побочные реакции").

Больные гемофилией.

Сообщалось об увеличении случаев кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрози, у больных гемофилией Но и В, которые лечились ингибиторами протеазы. Некоторые больные дополнительно получали лечение фактором VIII. Больше чем в половины отмеченных случаев лечения ингибиторами протеазы было продолжено или обновлено после прекращения лечения. Допускается наличие причинной взаимосвязи, хотя механизм действия его не изучен. Поэтому больных гемофилией следует проинформировать о возможности усиления у них кровотечения.

Гипергликемия.

У пациентов, которые лечатся антиретровирусными препаратами, включая ингибиторы протеазы, возможное возникновение сахарного диабета, гипергликемии или обострения уже существующего сахарного диабета. Некоторые больные для лечения этих осложнений нуждались назначения или корректировки дозы инсулина или пероральных гипогликемических препаратов. У некоторых пациентов гипергликемия имела тяжелый ход с возникновением диабетического кетоацидоза. Причинная взаимосвязь между применением ингибиторов протеазы и возникновением этих осложнений не установлена. Определять уровень сахара в крови необходимо к началу приема Телзіру и периодически повторять анализ в течение лечения.

Перераспределение жировых отложений(липодистрофия).

Комбинированная антиретровирусная терапия, включая применение ІП, связанная с перераспределением/аккумуляцией жировых отложений(липодистрофией) у больных ВИЧ. Последствия этого явления в будущем неизвестны. Сведения о механизме его возникновения неполные. Была выдвинутая гипотеза о взаимосвязи липоматоза, ингибиторов протеазы, липоатрофии и нуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази. Повышенный риск липодистрофии связывают с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, и другими факторами, которые касаются лекарственного средства, например с продленным периодом проведения антиретровирусной терапии и с ассоциируемыми с этим расстройствами метаболизма. Медицинский обзор больного должен включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани.

Увеличение уровня липидов.

Лечение Телзіром вместе с ритонавиром вызывает увеличение концентрации триглицеридов и холестерина. Перед началом применения Телзіру и периодически во время терапии следует определять уровни триглицеридов и холестерина(см. раздел "Побочные реакции"). В случае нарушения уровня липидов проводится соответствующая клинически обоснована его коррекция. 

Синдром иммунного возобновления.

У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии(КАРТ) может возникнуть реакция воспаления на асимптоматичную или резидуальну оппортунистичную инфекцию и повлечь тяжелое клиническое состояние или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают во время первых недель или месяцев проведения КАРТ. Соответствующими примерами этого является ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализуемые или фокальные инфекции, вызванные микобактериями и Pneumocystis jiroveci(P. Carinii) pneumonia. Любые зажигательные явления необходимо без задержки исследовать и начать их лечение в случае необходимости. В становлении иммунного возобновления также сообщалось о возникновении аутоимунних нарушений(таких как болезнь Грейвса, полиомиозит и синдром Гійєна-Барре), хотя их начало является более вариабельным и может возникать через много месяцев после начала лечения и иногда иметь нетипичную картину.

Остеонекроз.

Случаи остеонекроза зафиксированы преимущественно у пациентов с прогрессирующей Вич-инфекцией та/або долговременным проведением КАРТ, хотя этиология этого явления считается многофакторной(включая применение кортикостероидов, употребления алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела). В случае появления боли в суставах, скованности суставов или осложнения движений пациентам следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Клинический опыт применения фосампренавиру беременным женщинам отсутствует. В исследованиях на животных, где системные плазменные концентрации(AUC) ампренавиру были ниже, чем терапевтические концентрации у пациентов, которые получают Телзір, наблюдали некоторые явления фетотоксичности. Потенциальная фетотоксичнисть Телзіру полностью не изучена, поскольку в исследованиях репродуктивной токсичности применяли низкую экспозицию препарата.

Телзір в период беременности применяют лишь тогда, когда потенциальная польза для женщины от применения препарата преобладает возможный риск для плода.

Период кормления груддю.

Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, ВИЧ-инфицированным матерям кормить груддю противопоказано.

Ожидается, что ампренавир может выделяться с грудным молоком, что подтверждено данными исследований на животных, хотя не подтверждено в исследованиях при участии человека.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований относительно изучения влияния препарата на способность руководить автомобилем и другими механизмами не проводилось.

Способ применения и дозы

Телзір следует назначать только вместе с низкими дозами ритонавиру, который улучшает фармакокинетику ампренавиру, или в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами. Перед началом лечения Телзіром необходимо обязательно прочитать инструкцию из медицинского применения лекарственного средства на основе ритонавиру.

Лечение должен начинать врач, который имеет опыт лечения ВИЧ-инфицированных больных.

Фосампренавір является неактивной врачебной формой ампренавиру, и его нельзя назначать одновременно с другими препаратами, которые содержат ампренавир.

Всех пациентов нужно предупредить о необходимости неуклонного соблюдения всех рекомендаций врача относительно режима терапии.

Применение Телзіру 1 раз в сутки вместе с ритонавиром не рекомендуется для лечения больных, которые уже лечились ингибиторами протеаз.

Не следует превышать рекомендованные дозы Телзіру из ритонавиром, что нижеприведены(см. раздел "Особенности применения"). Рекомендованные дозы Телзіру из ритонавиром приведены ниже.

Все отмеченные режимы лечения предусматривают комбинированное приложение с другими антиретровирусными препаратами.

Препарат также выпускается в форме таблеток.

Препарат применяют перорально. Перед применением тщательным образом взболтать в течение 20 секунд.

Взрослые(больные, которые получают лечение впервые и больные, которые уже лечились ингибиторами протеаз)

Для лечения взрослых пациентов суспензию следует принимать без еды и натощак. См. таблицу 2 относительно рекомендаций дозирования у взрослых.

Деть, в возрасте от 6 лет

Препарат в форме супензии оральной рекомендуется для более точного дозирования при применении препарата детям, когда доза рассчитывается на основе массы тела ребенка.

Для лечения детей суспензию следует принимать вместе с едой для предотвращения изменения вкуса и помощи и соблюдению режима применения. При блюет, который случился в промежуток времени не больше 30 минут после применения суспензии, принятия суспензии следует повторить. См. таблицу 2 относительно рекомендаций дозирования у взрослых. Нет рекомендаций относительно доз при применении детям, с массой тела менее 25 кг.

Таблица 2.

Рекомендованные дозы* для взрослых и детей.

* Максимальные дозы не превышают рекомендованные дозы для лечения взрослых пациентов. Дозы таблеток, рекомендованные для взрослых в режиме Телзір из ритонавиром 2 разы на сутки, можно применять для лечения детей, если их масса тела представляет не менее 39 кг и они могут глотать целые таблетки. Ритонавір, капсулы, в дозе 100 мг можно применять для лечения детей вместе с пероральным раствором Телзіру, если масса тела ребенка представляет по крайней мере 33 кг, и она способна проглотить целую капсулу.

Пациенты пожилого возраста(возрастом больше 65 лет)

Фармакокинетика Телзіру у этой группы пациентов не изучалась(см. подразделение "Фармакокинетика"), потому рекомендаций относительно дозирования препарата этой возрастной группе нет.

Нарушение функций почек

Нет потребности в корректировке дозы пациентам с нарушением функций почек.

Нарушение функций печенки

Для лечения взрослых пациентов с легкой степенью нарушения функции печенки(индекс Чайлда-П'ю 5-6) рекомендованная доза составляет 700 мг фосампренавиру 2 разы на сутки в комбинации из 100 мг ритонавиру один раз на сутки.

Для лечения взрослых пациентов со средней степенью нарушения функции печенки(индекс Чайлда-П'ю 7-9) рекомендованная доза составляет 450 мг фосампренавиру 2 разы на сутки в комбинации из 100 мг ритонавиру один раз на сутки. Эти откорректированные дозы получены путем экстраполяции и не изучались в клинических исследованиях(см. подразделение "Фармакокинетика"). Такие дозы фосампренавиру невозможно получить, применяя таблетированную врачебную форму, потому пациентам необходимо назначать фосампренавир в форме пероральной суспензии.

Взрослым пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печенки(индекс Чайлда-П'ю 10-15) фосампренавир следует применять с осторожностью и назначать сниженную дозу фосампренавиру - 300 мг 2 разы на сутки - в комбинации из ритонавиром 100 мг один раз на сутки. Такую дозу фосампренавиру невозможно получить, применяя таблетированную врачебную форму, потому пациентам необходимо назначать фосампренавир в форме суспензии оральной.

В целом, даже при условии корректировки доз препаратов для взрослых пациентов с нарушением функции печенки, у некоторых больных возможное снижение или повышение ожидаемой плазменной концентрации ампренавиру та/або ритонавиру, что связано с высокой межиндивидуальной вариабельнистю(см. раздел "Фармакокинетика"). Поэтому перед началом и периодически во время лечения следует проводить соответствующее лабораторное определение функциональных печеночных тестов(см. раздел "Особенности применения").

Рекомендации относительно дозирования препарата для лечения детей и подростков с печеночной недостаточностью отсутствуют, поскольку исследования в этой возрастной группе пациентов не проводились.

Деть.

Препараты на основе фосампренавиру не применяют для лечения детей в возрасте до 6 лет. Безопасность и эффективность применения фосампренавиру в комбинации из ритонавиром в этой возрастной категории не установлены.

Передозировка

Антидот Телзіру неизвестен. Неизвестно, или может быть ампренавир удален из организма с помощью перитонеального диализа или гемодиализа(см. раздел "Особенности применения"). В случае передозировки пациентам следует находиться под тщательным медицинским надзором для выявления признаков токсичности(см. раздел "Побочные реакции") и проведения стандартной пидтримуючеи терапии при необходимости.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности.

Профиль побочных реакций был одинаковым во всех соответствующих клинических исследованиях при участии взрослых пациентов: тех, что раньше не получали антиретровирусную терапию(APV30002, ESS100732), и тех, что уже принимали ингибиторы протеазы(в дозировании 2 разы на сутки, APV30003). Выводы базируются на данных 864 пациентов, которые получали комбинацию фосампренавиру/ритонавиру в рамках этих трех исследований.

Во время лечения комбинацией фосампренавиру/ритонавиру самыми частыми(в > 5 % взрослые пациенты) побочными реакциями были расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта(тошнота, диарея, боль в животе и блюет) и головная боль. Большинство побочных реакций, связанных с лечением Телзіром/ритонавиром, были легкой или умеренной тяжести, возникали в начале лечения и редко ограничивали лечение. Для многих из этих реакций остается незъясованим, или вызваны они применением комбинации Телзіру/ритонавиру или сопутствующих препаратов для лечения ВИЧ или они являются следствием самой болезни. Также были зафиксированы более серьезные побочные реакции, такие как тяжелые кожные высыпания и повышения уровня печеночных трансаминаз(см. подразделение "Описание отдельных побочных реакций").

Суммарный перечень побочных реакций(в виде таблицы).

Побочные реакции перечислены за системно-органными классами MedDRA и абсолютной частотой возникновения. Частота определяется по такой шкале: очень часто(³ 1/10), часто(от ³ 1/100 к < 1/10), нечасто(от ³ 1/1000 к < 1/100), редко(от ³ 1/10000 к < 1/1000), очень редко(< 1/10000) или частота неизвестна.

Категории частоты для перечисленных ниже реакций основываются на данных клинических исследований и опыта писляреестрацийного применения препаратов.

Большинство перечисленных побочных эффектов были зафиксированы во время проведения трех больших клинических исследований при участии взрослых пациентов, где нежелательные реакции по меньшей мере умеренной степени тяжести(ІІ степени и выше) возникали минимум у 1 % пациента и врачи-исследователи сообщали о них как о явлениях, связанных с применением исследуемых лекарственных средств.

Таблица 2.

В клиническом исследовании при участии пациентов, которые раньше не получали антиретровирусную терапию(APV30002) и получали лечение фосампренавиром/ритонавиром из абакавиром и ламивудином одновременно, часто сообщали о гиперчувствительности на лекарственные средства. Все поставленные в известность случаи были оценены как возможно связаны с абакавиром. В случае гиперчувствительности на лекарственные средства применения абакавиру прекратили и заменили на лечение альтернативным антиретровирусным препаратом. Через эти реакции несколько пациентов были выведены из исследования.

Описание отдельных побочных эффектов.

Высыпание/кожные реакции.

Во время лечения могут возникать эритематозные или макулопапулезни кожные высыпания с наличием или отсутствием зуда. Обычно такие высыпания проходят без лечения и не нуждаются прекращения терапии комбинацией фосампренавиром/ритонавиром.

Редко наблюдаются тяжелые или угрожающие для жизни висипаня, включая синдром Стівенса-Джонсона. В случае появления тяжелых высыпаний или если высыпания легкой или умеренной интенсивности сопровождаются системными проявлениями или симптомами со стороны слизистых оболочек, терапию комбинацией фосампренавиру из ритонавиром следует полностью прекратить(см. раздел "Особенности применения").

Отклонение в показателях лабораторных исследований.

Клинически значимые отклонения в показателях лабораторных исследований(3 или 4 степени), которые потенциально связывали с лечением комбинацией фосампренавиру/ритонавиру и которые наблюдались в 1 % или больше взрослые пациенты, включали увеличение уровней АЛТ(частые), АСТ(частые), сывороточной липазы(частые) и триглицеридов(частые).

Липодистрофия.

Комбинированное лечение антиретровирусными препаратами у ВИЧ-инфицированных пациентов вызывало перераспределение жировых отложений(липодистрофию), включая уменьшение периферических и подкожных жировых отложений на лице, увеличения интраабдоминальных и висцеральних отложений, гипертрофию молочных желез и накопление жира в ретроцервикальний участке(горб буйволицы) (см. раздел "Особенности применения").

Нарушение метаболизма.

Комбинированное лечение антиретровирусными препаратами вызывало такие метаболические расстройства, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, резистентность к инсулину, гипергликемия и гиперлактатемия(см. раздел "Особенности применения").

Гипергликемия.

У пациентов, которые получают антиретровирусные ингибиторы протеаз наблюдалось развитие сахарного диабета, гипергликемии или обострения уже существующего диабета(см. раздел "Особенности применения").

Рабдоміоліз.

Во время применения ингибиторов протеазы у пациентов зафиксировано увеличение креатининфосфокинази, миалгия, миозит и очень редко - рабдомиолиз, но более специфическими эти случаи были для комбинированной терапии с нуклеозидними аналогами.

Синдром иммунного возобновления.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии(КАРТ) может возникнуть реакция воспаления на асимптоматичную или резидуальну оппортунистичную инфекцию. Также во время развития иммунного возобновления сообщалось о возникновении аутоимунних нарушений(таких как болезнь Грейвса). Впрочем, их начало является более вариабельным, болезнь может возникать через много месяцев после начала лечения(см. раздел "Особенности применения").

Остеонекроз.

Случаи остеонекроза преимущественно наблюдались у пациентов с общеизвестными факторами риска, прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или долговременным проведением КАРТ. Частота этого явления неизвестна(см. раздел "Особенности применения").

В целом клинически значимыми лабораторными нарушениями(ІІІ или ІV степени), которые потенциально могут возникать при лечении фосампренавиром в комбинации из ритонавиром и о возникновении которых сообщалось в 2 % или больше пациенты, являются увеличения уровня АЛТ, АСТ, сывороточной липазы и триглицеридов.

Деть/другие группы пациентов.

Дети и подростки.

Профиль побочных реакций у детей и подростков базируется на интегрированных данных из безопасности применения препарата, которые были получены во время двух исследований(APV29005, данные 24 недель, и APV20003, даны 168 недели [финальные данные]), где 158 ВІЛ-1-інфікованих субъекты в возрасте от 2 до 18 лет получали фосампренавир из ритонавиром на фоне терапии нуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази. 79 % субъекты получали лечение в течение больше 48 недель.

Общий профиль безопасности в этих 158 дети и подростки был подобным аналогичному профилю у взрослых пациентов. Среди детей чаще наблюдали явление блюющего. Чаще побочные реакции, связанные с применением препарата, возникали во время исследования APV20003(57 %), где субъекты получали фосампренавир/ритонавир 1 раз в сутки, сравнительно с исследованием APV29005(33 %), где пациенты получали фосампренавир/ритонавир 2 разы на сутки.

Во время анализа данных 48-недельных исследований APV29005 и APV20002 не установлено новых проблем из безопасности применения препаратов. Во время этих исследований 54 субъекты в возрасте от 4 недель до <2 годов дважды на сутки получали фосампренавир/ритонавир на фоне терапии нуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази, а 5 субъекты получили лишь одну дозу фосампренавиру в сочетании из ритонавиром или без него.

Больные гемофилией.

У больных гемофилией, которые получали антиретровирусные ингибиторы протеазы, сообщалось о повышении частоты случаев спонтанных кровотечений(см. раздел "Особенности применения").

Срок пригодности. 2 годы.

После первого открытия флакона - 28 дни.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Упаковка. По 225 мл суспензии в флаконе из полиэтилена высокой плотности с крышечкой, которая предупреждает открывание детьми. По 1 флакону с дозирующим шприцем и адаптером для шприца в картонной упаковке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. ГлаксоСмітКляйн Інк., Канада/

GlaxoSmithKline Inс., Canada.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ГлаксоСмітКляйн Інк., 7333 Міссіссога Роад, Міссіссога, Онтарио, L5N 6L4, Канада/

GlaxoSmithKline Inс., 7333 Mississauga Road, Mississauga, Ontario, L5N 6L4, Canada.