Хартил® - Ам

Инструкция по применению

ХАРТИЛ®-АМ

( HARTIL®-АМ)

Состав

действующие вещества: рамиприл; амлодипин;

1 капсула содержит 2,5 мг рамиприлу и 2,5 мг амлодипину(что отвечает 3,475 мг амлодипину бесилату); или 5 мг рамиприлу и 5 мг амлодипину(что отвечает 6,95 мг амлодипину бесилату); или 5 мг рамиприлу и 10 мг амлодипину(что отвечает 13,9 мг амлодипину бесилату); или 10 мг рамиприлу и 5 мг амлодипину(что отвечает 6,95 мг амлодипину бесилату); или 10 мг рамиприлу и 10 мг амлодипину(что отвечает 13,9 мг амлодипину бесилату);

вспомогательные вещества: кросповидон, гипромелоза, целлюлоза микрокристаллическая, глицерол дибегенат;

состав капсулы(крышка и основа);

капсулы по 2,5 мг/2,5 мг: железа оксид красен(Е 172), титану диоксид(Е 171), желатин;

капсулы по 5 мг/5 мг: бриллиантовый голубой FCF+FD и С синей 1(Е 133), алюра красный AC+ FD и C красный 40(Е 129), титану диоксид(Е 171), желатин;

капсулы по 5 мг/10 мг: железа оксид красен(Е 172), титану диоксид(Е 171), азорубин, кармоизин

( Е 122), индигокармин(Е 132), желатин;

капсулы по 10 мг/5 мг: железа оксид красен(Е 172), титану диоксид(Е 171), бриллиантовый голубой FCF+FD и С синей 1(Е 133), алюра красный AC+FD и C красный 40(Е 129), желатин;

капсулы по 10 мг/10 мг: азорубин, кармоизин(Е 122), индигокармин(Е 132), титану диоксид(Е 172), желатин.

Врачебная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 2,5 мг/2,5 мг:

твердые желатиновые капсулы без маркировки, самозакриваючи, с непрозрачным, светло-розового цвета корпусом и непрозрачной светло-розового цвета крышечкой, заполненные смесью гранул и порошка, которая не содержит механических примесей, белого или почти белого цвета, без или почти без запаха;

капсулы по 5 мг/5 мг:

твердые желатиновые капсулы без маркировки, самозакриваючи, с непрозрачным, светлобордового цвета корпусом и непрозрачной светлобордового цвета крышечкой, заполненные смесью гранул и порошка, которая не содержит механических примесей, белого или почти белого цвета, без или почти без запаха;

капсулы по 5 мг/10 мг: твердые желатиновые капсулы без маркировки, самозакриваючи, с непрозрачным, светло-розового цвета корпусом и непрозрачной темно-бордового цвета крышечкой, заполненные смесью гранул и порошка, которая не содержит механических примесей, белого или почти белого цвета, без или почти без запаха;

капсулы по 10 мг/5 мг:

твердые желатиновые капсулы без маркировки, самозакриваючи, с непрозрачным, светло-розового цвета корпусом и непрозрачной светлобордового цвета крышечкой, заполненные смесью гранул

но порошку, которая не содержит механических примесей, белого или почти белого цвета, без или почти без запаха;

капсулы по 10 мг/10 мг:

твердые желатиновые капсулы без маркировки, самозакриваючи, с непрозрачным, темно-бордового цвета корпусом и непрозрачной темно-бордового цвета крышечкой, заполненные смесью гранул и порошка, которая не содержит механических примесей, белого или почти белого цвета, без или почти без запаха.

Фармакотерапевтична группа. Ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых канальцив.

Код АТХ C09BB07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия рамиприлу.

Раміприлат, активный метаболит рамиприлу, подавляет энзим дипептидил-карбоксипептидазу(синонимы: ангиотензинпревращающий фермент, кининаза II). В плазме крови и тканях этот энзим катализирует превращение ангиотензина И в активную вазоконстрикторну субстанцию ангиотензин ІІ, а также распад активного вазодилататора брадикинина. Уменьшения образования ангиотензину ІІ и притеснение распада брадикинина приводят к вазодилатации.

Поскольку ангиотензин ІІ также стимулирует высвобождение альдостерону, рамиприлат способствует уменьшению секреции альдостерону. Средний показатель ответа на монотерапию ингибиторами АПФ был более низким у чернокожих пациентов(африканцев) с артериальной гипертензией(как правило, с низким уровнем ренину), чем у билошкирих пациентов.

Фармакодинамічна действие.

Применение рамиприлу вызывает выраженное снижение периферического сопротивления артерий. В целом, существенных изменений почечного плазмотоку и скорости клубочковой фильтрации не наблюдалось. Применение рамиприлу пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению уровня артериального давления в горизонтальном и вертикальном положениях, без компенсаторного повышения частоты сердечных сокращений. В большинстве пациентов начало антигипертензивного действия одноразовой дозы рамиприлу наступает через 1-2 часы после перорального применения препарата. Максимальный эффект после одноразового приема обычно достигается через 3-6 часы после перорального приложения. Антигипертензивный эффект хранится в течение 24 часов.

Максимальный антигипертензивный эффект при длительном лечении рамиприлом в целом становится очевидным через 3-4 недели. Показано, что антигипертензивный эффект при длительной терапии удерживается в течение 2 лет.

Внезапное прекращение приема рамиприлу не приводит к быстрому и чрезмерному рикошетному повышению артериального давления.

Механизм действия амлодипину

Амлодипін подавляет трансмембранный поток ионов кальция в клетках сердца и гладких мышцах сосудов(медленный блокатор кальциевых канальцив или антагонист ионов кальция).

Механизм антигипертензивного действия предопределен прямым релаксационным влиянием амлодипину на гладкие мышцы сосудов, что способствует снижению системного периферического сосудистого сопротивления.

Точный механизм, с помощью какого амлодипин устраняет стенокардию, до конца не выясненный, но он может иметь такие два действия:

1) амлодипин расширяет периферические артериолы, уменьшая таким образом общее периферическое сопротивление(после нагрузки).

Поскольку он не вызывает рефлекторную тахикардию, потребление миокардом энергии и потребность в кислороде будет уменьшаться;

2) благодаря выше описанному механизму действия амлодипин увеличивает поступление кислорода к миокарду даже в случае спазма коронарных артерий(стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).

Фармакодинамічні свойства

У больных артериальной гипертензией разовая доза амлодипину обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления в течение 24 часов в положении, как лежа, так и стоя. Благодаря медленному

начала действия амлодипин не вызывает острой артериальной гипотензии.

У больных стенокардией применения амлодипину 1 раз в сутки продлевает общее время возможной физической нагрузки, задерживает начало нападения стенокардии и продлевает время до существенного притеснения сегмента ST, снижает частоту нападений стенокардии и уменьшает потребность в таблетках глицерилтринитрату.

Амлодипін не проявляет неблагоприятного влияния на обмен веществ и липиды плазмы крови, потому он пригоден для лечения больных бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Фармакокинетика.

Раміприл

Абсорбция

После перорального приема рамиприл быстро абсорбируется из пищеварительного тракта: максимальная концентрация рамиприлу в плазме крови достигается в течение 1 часа. Учитывая выведение рамиприлу с мочой, степень абсорбции представляет по крайней мере 56 %, и на него существенно не влияет наличие еды в пищеварительном тракте. Биодоступность активного метаболиту рамиприлату после перорального приема рамиприлу в дозе 2,5 мг и 5 мг представляет 45 %.

Максимальная концентрация в плазме крови рамиприлату, единственного активного метаболиту рамиприлу, достигается через 2-4 часы после приема рамиприлу. Равновесная концентрация рамиприлату в плазме крови в условиях применения обычных доз(1 раз в сутки) достигается на 4 день лечения.

Распределение

Связывание рамиприлу с белками крови представляет приблизительно 73 %, а рамиприлату - 56 %.

Метаболизм

Раміприл почти полностью метаболизуеться к рамиприлату, дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты и глюкуронидив рамиприлу и рамиприлату.

Выведение

Экскреция метаболитив осуществляется преимущественно почками.

Снижение концентрации рамиприлату в плазме крови происходит за несколько фаз. Благодаря мощному насичувальному связыванию из АПФ и медленной диссоциации из энзиму рамиприлат характеризуется пролонгированной терминальной фазой элиминации при очень низких концентрациях в плазме крови.

После приема многократных доз рамиприлу эффективный период полувыведения рамиприлату представляет 13-17 часы после приема дозы 5-10 мг и более длинный после приема низших доз 1,25-2,5 мг. Разница предопределена насичувальной способностью энзиму связываться из рамиприлатом.

После приема одноразовой пероральной дозы рамиприл и его метаболит не оказывались в грудном молоке. Однако эффект многократных доз неизвестен.

Пациенты с нарушением функции почек.

Почечная экскреция рамиприлату снижена у пациентов с нарушенной функцией почек, а почечный клиренс рамиприлату пропорционально связан с клиренсом креатинина. Это приводит к повышению плазменных концентраций рамиприлату, которые снижаются медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушением функции печенки.

У пациентов с нарушением функции печенки метаболизм рамиприлу к рамиприлату замедлен, что предопределенно сниженной активностью печеночных эстераз, а уровни рамиприлу в плазме крови у этих пациентов повышены. Однако максимальная концентрация рамиприлату у этих пациентов не отличались от такой у лиц с нормальной функцией печенки.

Амлодипін

Абсорбция

Потом|потом| приему внутренне амлодипин почти полностью всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 6-12 часы после приема. Прием еды не влияет на биодоступность препарата. Абсолютная биодоступность представляет 64-80 %.

Распределение

Объем|объем| распределения представляет 21 л/кг массы тела. Равновесная концентрация в плазме крови(5-15 нг/мл) достигается в течение 7-8 дней применения препарата. В исследованиях іn vitro было выявлено, что 93-98 % циркулирующего в крови амлодипину| связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм и выведение

Амлодипін активно метаболизуеться в печенке(почти 90 %) к неактивным производным пиридина.

10 % исходного соединения и 60 % неактивных метаболитив выводится с мочой, 20-25 % - с фекалиями.

Снижение концентрации в плазме крови имеет двофазовий характер. Конечный период полувыведения из плазмы крови представляет около 35-50 часов с учетом приема препарата 1 раз в сутки.

Общий клиренс представляет 7 мл/хв/кг массы тела(для пациентов с массой тела 60 кг - 25 л/год). В больных пожилого возраста - 19 л/часами

Применение лицам пожилого возраста

Время, необходимое для достижения максимальной концентрации амлодипину в плазме крови, одинаково как у пациентов пожилого возраста, так и у пациентов младшего возраста. У людей пожилого возраста наблюдается тенденция к снижению клиренса амлодипину, что приводит к увеличению площади под кривой "концентрация/время"(AUC) и периоду полувыведения. Было зарегистрировано увеличение AUC и периоду полувыведения препарата у больных с застойной сердечной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции почек

Амлодипін интенсивно метаболизуеться в неактивные метаболити. 10 % от начального соединения выводится в неизмененном виде с мочой. Изменения концентрации амлодипину в плазме крови не связанные со степенью нарушения функции почек. Этих пациентов можно лечить с помощью обычной дозы амлодипину. Амлодипін не поддается диализу.

Пациенты с нарушением функции печенки.

Период полувыведения амлодипину продлевается у пациентов с нарушениями функции печенки.

Клинические характеристики

Показание

Для лечения артериальной гипертензии у пациентов, артериальное давление которых должным образом контролируется отдельными препаратами, которые назначают одновременно в той же дозе, что и в комбинации, но в виде отдельных таблеток.

Противопоказание.

Противопоказания, связанные с применением рамиприлу, :

- ангионевротический отек(наследственный, идиопатический или в результате предыдущего применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ) в анамнезе;

- одновременное применение препарата с препаратами, которые содержат алискирен, противопоказанное пациентам с сахарным диабетом или с нарушением функции почек(скорость клубочковой фильтрации(ШКФ) < 60 мл/хв/1,73 м2) (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакодинамика");

- одновременное приложение из сакубитрилом/валсартаном противопоказано через пидвищенний риск развития ангионевротического отека;

- экстракорпоральное лечение, которое приводит к контакту крови с негативно заряженными поверхностями;

- выражен двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии единственной почки;

- артериальная гипотензия или гемодинамически нестабильные состояния;

- повышенная чувствительность к действующему веществу;

- применение противопоказано беременным и женщинам, которые планируют забеременеть(см. раздел "Применения в период беременности и кормления груддю").

Противопоказания, связанные с применением амлодипину, :

- повышенная чувствительность к действующему веществу;

- выражена артериальная гипотензия;

- шок(включая кардиогенный шок);

- сужение исходного отдела левого желудочка(например, выражен|выраженный, изложенный| стеноз устя аорты);

- гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Противопоказания, связанные с применением рамиприлу/амлодипину, :

- повышенная чувствительность к действующим веществам, производному дигидропиридину, ингибиторам АПФ(ангиотензинперетворюючий фермент) или к любому вспомогательному веществу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Раміприл

Противопоказанные комбинации.

Экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с негативно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с определенными мембранами с высокой гидравлической проницаемостью(например, полиакрилонитриловими), а также аферез липопротеина низкой плотности из декстран сульфатом, через повышенный риск тяжелых анафилактоидних реакций. Если нужно такое лечение, следует рассмотреть вопрос об использовании другого типа диализной мембраны или другого класса антигипертензивных средств.

Одновременное применение ингибиторов АПФ из сакубитрилом/валсартаном противопоказанное через повышенный риск развития ангионевротического отека(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"). Лечение препаратом следует начинать лишь через 36 часы после приема последней дозы сакубитрилу/валсартану. Лечение сакубитрилом/валсартаном следует начинать лишь через 36 часы после приема последней дозы рамиприл.

Применять с осторожностью

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС). Данные клинических исследований продемонстрировали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС) путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирену ассоциируется с повышенной частотой возникновения таких нежелательных явлений как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек(в том числе развитие острой почечной недостаточности) сравнительно с применением лишь одного средства, которое влияет на РААС(см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения" и "Фармакодинамика").

Ингибиторы mTOR или вилдаглиптин. Наблюдалось повышение частоты развития ангионевротического отека у пациентов, которые одновременно принимают ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR(например, темисиролимус, еверолимус, сиролимус) или вилдаглиптин. Осторожно следует применять в начале терапии.

Соли калия, гепарин, калийзберигаючи диуретики и другие активные вещества, которые увеличивают уровень калия в плазме крови(включая антагонисты ангиотензина ІІ, триметоприм, такролимус, циклоспорин), : может возникнуть гиперкалиемия, потому необходим тщательный мониторинг уровня калия в плазме крови.

Триметоприм и комбинации фиксированных доз из сульфаметоксазолом(ко-тримоксазол) :

У пациентов, которые принимали ингибиторы АПФ и триметоприм, и комбинации фиксированных доз из сульфаметоксазолом(ко-тримоксазолом), наблюдалась повышенная частота развития гиперкалиемии.

Антигипертензивные препараты(например, диуретики) и другие средства, которые могут снижать артериальное давление(например, нитраты, трициклични антидепрессанты, анестетики, этанол, баклофен, альфузосин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин), : возможное усиление риска артериальной гипотензии.

Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества(например, изопротеренол, добутамин, допамин, эпинефрин), которые могут уменьшать антигипертензивный эффект рамиприлу, : рекомендуется контроль артериального давления.

Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут изменять количество клеток крови, : повышенная вероятность гематологических реакций.

Соле лития : ингибиторы АПФ могут уменьшать экскрецию лития, и потому может повышаться его токсичность. Рекомендуется контроль уровня лития в крови.

Антидиабетические средства, включая инсулин: возможны гипогликемические реакции. Рекомендуется контроль уровня глюкозы в крови.

Нестероидные противовоспалительные средства и ацетилсалициловая кислота : возможное снижение антигипертензивного эффекта рамиприлу. Поэтому совместимое применение ингибиторов АПФ и нестероидных противовоспалительных средств может привести к повышению риска ухудшения функции почек и увеличения уровня калия в крови.

Ингибиторы неприлизину(НЭП) : Сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ(таких как рамиприл) и ингибиторов НЭП(таких как рацекадотрил).

Амлодипін

Амлодипін безопасный при совместимом приложении с тиазидними диуретиками

β-адреноблокаторами, нитратами длительного действия, нитроглицерином, который применялся сублингвально, нестероидными противовоспалительными препаратами, антибиотиками и пероральными гипогликемическими средствами.

Влияние других лекарственных средств на амлодипин

- Ингибиторы CYP3A4 : при совместимом применении амлодипину с ингибитором CYP3A4

эритромицином, у молодых пациентов и дилтиаземом у пациентов пожилого возраста концентрации амлодипину в плазме крови увеличивались приблизительно на 22 % и 50 % соответственно. Однако клиническая значимость этих показателей не выяснена. Неможно исключать тот факт, что сильные ингибиторы CYP3A4(например кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут повышать плазменные концентрации амлодипину больше, чем дилтиазем. Амлодипін следует применять с осторожностью вместе с ингибиторами CYP3A4. Однако о косвенных действиях, связанных с таким взаимодействием, не сообщали.

- Індуктри CYP3A4 : даны относительно влияния индукторов CYP3A4 на амлодипин отсутствуют. Одновременное применение индукторов CYP3A4(рифампицину, препаратов зверобоя) может привести к снижению концентраций амлодипину в плазме крови. Следует с осторожностью применять амлодипин вместе с индукторами CYP3A4.

Клинические исследования взаимодействия показали, циметидин, алюминий/магний(антацид) и силденафил не влияли на фармакокинетику амлодипину.

Такролімус
При одновременном введении препарата из амлодипином существует риск увеличения концентрации такролимусу в крови.

Для того, чтобы избежать токсичности такролимусу, назначение амлодипину у пациента, которому лечат такролимус, требует мониторинга уровней такролимусу у крови и дозирования приема такролимусу при необходимости.
Ингибиторы mTOR(млекопитающие мишени рапамицину)
Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и велолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипін является слабым ингибитором CYP3A. При одновременном применении ингибиторов mTOR амлодипин может увеличивать экспозицию ингибиторов mTOR.

Дантролен(инфузии)

У животных наблюдались желудочковые фибрилляции с летальным следствием и сердечно-сосудистый коллапс, что ассоциировались с гиперкалиемией, после применения верапамилу и дантролену внутривенно. Через риск развития гиперкалиемии рекомендовано избегать применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, склонным к злокачественной гипертермии пациентам и при лечении злокачественной гипертермии.

Влияние амлодипину на другие лекарственные средства

Амлодипін может усиливать эффект других антигипертензивных препаратов.

Клинические исследования взаимодействия не показали влияния амлодипину на фармакокинетику аторвастатину, дигоксину, этанолу, варфарину или циклоспорину. Амлодипін не влияет на лабораторные показатели.

Циклоспорин

Никакие исследования взаимодействия с лекарственными средствами не проводились с циклоспорином и амлодипином у здоровых добровольцев или других популяций, за исключением пациентов после трансплантации почки, где наблюдалось увеличение переменной остаточной концентрации циклоспорина(в среднем 0-40%). Следует учитывать необходимость мониторинга уровня циклоспорина у пациентов с трансплантатом почки, которые получают амлодипин; при необходимости следует рассмотреть возможность уменьшения дозы циклоспорину.

Симвастатин. Одновременное многократное применение амлодипину в дозе 10 мг и симвастатину в дозе 80 мг вызывало рост экспозиции симвастатину на 77 % в сравнении с применением симвастатину отдельно. У пациентов, которые принимают амлодипин, доза симвастатину должна быть ограничена до 20 мг на сутки.

Особенности применения.

Раміприл.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС). Существуют доказательные данные в пользу того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирену повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек(в том числе развитию острой почечной недостаточности). В связи с этим двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирену не рекомендуется(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакодинамика").

Если терапия в виде такой двойной блокады расценивается как абсолютно необходима, ее следует применять лишь под надзором специалиста и при условии частого контроля функции почек, содержимого электролитов и уровня артериального давления.

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

Особенные категории пациентов.

Беременность. Лечение ингибиторами АПФ в период беременности противопоказано. При диагностировании беременности следует немедленно прекратить прием ингибиторов АПФ и при необходимости начать лечение

альтернативными лекарственными средствами(см. разделы "Противопоказания" и "Применения в период беременности или кормления груддю").

Пациенты с высоким риском развития артериальной гипотензии.

Пациенты со значительным повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. У пациентов со значительным повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы существует риск внезапного значительного снижения артериального давления и ухудшения функции почек в результате притеснения АПФ, особенно если ингибитор АПФ или сопутствующий диуретик назначают впервые или впервые повышают дозу. Существенного повышения активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которое нуждается медицинского надзора, в том числе постоянного контроля артериального давления, можно ожидать, например, у пациентов:

- с тяжелой артериальной гипертензией;

- с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью;

- с гемодинамически значимым препятствием для притоку или оттока крови из левого желудочка(например со стенозом аортального или митрального клапана);

- с односторонним стенозом почечной артерии при наличии второй функционирующей почки;

- в которых существует или может развиться недостаток жидкости или электролитов(включая тех, которые получают диуретики);

- с циррозом печенки та/або асцитом;

- которым выполняют обширные хирургические вмешательства или во время анестезии с применением препаратов, которые вызывают артериальную гипотензию.

Как правило, рекомендуется провести коррекцию дегидратации, гиповолемии или недостатка электролитов к началу лечения(однако у пациентов с сердечной недостаточностью такие корегуючи мероприятия следует тщательным образом взвесить с точки зрения риска возникновения перегрузки объемом).

Транзиторная или персистувальна сердечная недостаточность после инфаркта миокарда.

Пациенты, в которых существует риск возникновения сердечной или церебральной ишемии в случае острой артериальной гипотензии. В начальной фазе лечения нужен особенный медицинский надзор.

Пациенты пожилого возраста. См. раздел "Способ применения и дозы".

Хирургическое вмешательство. Если это возможно, то лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, такими как рамиприл, следует прекратить за 1 день до проведения хирургического вмешательства.

Контроль функции почек. Функцию почек нужно оценивать к и во время проведения лечения и корегувати дозу, особенно в первые недели лечения. Особенно тщательный контроль нужен за пациентами с нарушением функции почек(см. раздел "Способ применения и дозы"). Существует риск ухудшения почечной функции, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после пересадки почки.

Ангионевротический отек. У пациентов, которые получали ингибиторы АПФ, включая рамиприл, наблюдался ангионевротический отек(см. раздел "Побочные реакции"). В случае развития ангионевротического отека прием препарата Хартил®-АМ следует прекратить. Нужно немедленно начать неотложную терапию. Пациент должен находиться под медицинским надзором в течение по меньшей мере 12-24 часов и может быть выписан после полного исчезновения симптомов.

У пациентов, которые получали ингибиторы АПФ, включая рамиприл, наблюдался ангионевротический отек кишечнику(см. раздел "Побочные реакции"). Эти пациенты жаловались на боль в животе(с тошнотой/блюет или без них).

Анафилактические реакции во время десенсибилизации. При применении ингибиторов АПФ вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидних реакций на яд насекомых и другие аллергены увеличивается. Перед проведением десенсибилизации следует временно прекратить прием рамиприлу.

Гиперкалиемия. У некоторых пациентов, которые получали ингибиторы АПФ, включая рамиприл, наблюдалось возникновение гиперкалиемии. К группе риска возникновения гиперкалиемии принадлежат пациенты с почечной недостаточностью, пациенты в возрасте от 70 лет, пациенты с неконтролируемым

сахарным диабетом, пациенты, которые принимают соли калия, калийзберигаючи диуретики, а также другие активные вещества, которые повышают содержимое калия в плазме крови, или пациенты с такими состояниями как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз. Если совместимое применение вышеупомянутых препаратов считается целесообразным, то рекомендуется регулярно контролировать уровень калия в плазме крови(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Гіпонатріємія

У некоторых пациентов, которые принимали рамиприл, наблюдался синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона(СНАДГ) со следующим развитием гипонатриемии. Рекомендуется регулярно контролировать сывороточные уровни натрия у лиц пожилого возраста и у других пациентов, которые имеют риск развития гипонатриемии.

Нейтропения/агранулоцитоз. Случаи нейтропении/агранулоцитоза, а также тромбоцитопении и анемии наблюдали редко. Также сообщали о притеснении функции костного мозга. С целью выявления возможной лейкопении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов в крови. Более частый контроль желательно осуществлять в начале лечения и за пациентами с нарушенной функцией почек, сопутствующим коллагенозом(например системной красной волчанкой или склеродермией) или теми, кто принимает другие лекарственные средства, которые могут повлечь изменения картины крови(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Побочные реакции").

Этнические отличия. Ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, гипотензивное действие рамиприлу может быть менее выраженным у пациентов негроидной расы в сравнении с представителями других рас. Это может быть зобумовлено тем, что у чернокожих пациентов с артериальной гипертензией чаще наблюдается артериальная гипертензия с низкой активностью ренину.

Кашель. При применении ингибиторов АПФ сообщали о возникновении кашля. Характерным является то, что кашель непродуктивен, длителен и исчезает после прекращения терапии. При дифференциальной диагностике кашля следует помнить о возможности возникновения кашля, вызванного ингибиторами АПФ.

Амлодипін.

Безопасность и эффективность применения амлодипину для купирования гипертонического криза не была установлена.

Пациенты с сердечной недостаточностью.

Пациенты с сердечной недостаточностью требуют особенного подхода. В долговременном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью(класс III и IV за классификацией NYHA) частота случаев отека легких была более высока в группе, которая лечилась амлодипином, чем в группе плацебо, но это не было связано с ухудшением сердечной недостаточности.

Применение пациентам с нарушением функции печенки.

У больных с нарушением функции печенки период полувыведения амлодипину увеличивается, однако рекомендации относительно дозирования препарата пока что не разработаны. По этой причине применять амлодипин таким пациентам следует с осторожностью.

Применение пациентам пожилого возраста.

Для пациентов пожилого возраста увеличения дозы следует проводить с осторожностью.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Этой категории пациентов следует применять обычные дозы препарата. Изменения концентрации амлодипину в плазме крови не коррелируют со степенью нарушений функций почек. Амлодипін не удаляется путем диализа.

Амлодипін не влияет на результаты лабораторных исследований.

Не рекомендуется применять амлодипин вместе с грейпфрутом или с грейпфрутовым соком, поскольку у некоторых пациентов биодоступность может быть увеличена, что приведет к усилению гипотензивного эффекта препарата.

Анафилактические реакции во время десенсибилизации

В сочетании с амлодипином:

Другие.

Оболочка капсул препарата по 5 мг/5 мг и капсулы по 10 мг/5 мг содержит алюра красный AC+ FD и C красный 40(Е 129), а оболочка капсул препарата по 5 мг/10 мг и капсулы по 10 мг/10 мг содержит азорубин, кармоизин(Е 122). Эти красители могут повлечь аллергические реакции.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Раміприл

Противопоказано применять беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если беременность установлена во время терапии, прием препарата следует немедленно прекратить и, если необходимо, - изменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению у беременных(см. раздел "Противопоказания").

Эпидемиологические данные относительно риска тератогенности после применения ингибиторов АПФ в I триместре беременности не были убедительными; однако нельзя исключить незначительное повышение риска. Если продолжение терапии ингибитором АПФ считается необходимым, пациенткам, которые планируют беременность, необходимо перейти на альтернативный антигипертензивный препарат, который имеет установленный профиль безопасности для применения в период беременности. Если беременность диагностирована, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и начать альтернативную терапию.

Известно, что применение ингибиторов АПФ в II и III триместрах беременности вызывает у человека фетотоксичнисть(снижение функции почек, олигогидрамнион, задержка осификации черепа) и неонатальную токсичность(почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если ингибитор АПФ применяют в ІІ триместре беременности, рекомендуюеться ультразвуковое исследование функции почек и черепа плода. Новорожденных, матери которых принимали ингибиторы АПФ, следует тщательным образом обследовать на предмет артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. Поскольку нет достаточной информации относительно применения рамиприлу в период кормления груддю, его не рекомендуют применять и предоставляют преимущество альтернативным средствам лечения, особенно в случае новорожденного или преждевременно рожденного малыша.

Амлодипін

Беременность.

Применение в период беременности рекомендуется лишь тогда, когда нет более безопасной альтернативы и когда сама болезнь несет больший риск для матери и плода.

Кормление груддю.

Амлодипін проникает в женское молоко. Часть материнской дозы, которую получает младенец, оценивали в диапазоне 3-7 %, максимально 15 %. Эффект амлодипину на младенца неизвестен.

Решение о продолжении/прекращения кормления груддю или продолжения/прекращения терапии амлодипином должно быть принято с учетом пользы от грудного выкармливания для ребенка и пользы применения амлодипину для матери.

Принимая во внимание вышеприведенную информацию, применять препарат Хартил®-АМ в период беременности или кормления груддю противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Некоторые побочные эффекты(например симптомы снижения артериального давления, такие как головокружение) могут нарушить способность сосредоточиться и реагировать, потому это может повлиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Эти побочные реакции наблюдались в начале лечения или при переходе из других препаратов. После приема первой дозы или при увеличении дозы не рекомендуется руководить автотранспортом или работать с другими механизмами в течение нескольких часов.

Способ применения и дозы.

Хартил®- AM показан пациентам, артериальное давление которых должным образом контролируется отдельно призначуваними монокомпонентными препаратами в тех же дозах, какие рекомендованные для фиксированной комбинации.

Рекомендованная начальная суточная доза - 1 капсула дозирования 2,5 мг/2,5 мг.

Хартил®- AM следует принимать ежедневно 1 раз в сутки в одно и то же время, независимо от приема еды.

Не следует разжевывать или измельчать капсулу.

Фиксированная комбинация не подходит для начальной терапии.

В случае необходимости дозу Хартилу®- AM можно изменить или индивидуально титровать компоненты свободной комбинации.

Суточную дозу можно повысить до максимальной - 10 мг/10 мг(1 капсула Хартил®- AM 10 мг/10 мг 1 раз в сутки).

Взрослые

Пациентам, которые лечатся диуретиками, следует соблюдать осторожность, поскольку у этих пациентов может происходить чрезмерное выведение жидкости и/или хлорида натрия из организма. Функция почек и уровень калия в сыворотке крови должны быть под контролем.

Особенные группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции печенки

Пациентам с нарушением функции печенки лечения рамиприлом следует начинать лишь под пристальным надзором врача.

Максимальная суточная доза должна представлять 2,5 мг рамиприлу.

Дозы препарата для применения пациентам с печеночной недостаточностью от легкого к умеренной степени тяжести не установлены, потому подбор дозы следует проводить с осторожностью и начинать применение из самой низкой дозы.

Пациенты с нарушением функции почек

Оптимальная начальная и поддерживающая доза для больных с почечной недостаточностью должна быть откорректирована индивидуально путем отдельного титрования дозы рамиприлу и амлодипину.

Суточную дозу рамиприлу для пациентов с почечной недостаточностью следует рассчитывать на основе показателей клиренса креатинина :

- если клиренс креатинина представляет ≥ 60 мл/хв, нет необходимости корректировать начальную дозу; максимальная суточная доза представляет 10 мг;

- если клиренс креатинина представляет 30-60 мл/хв, необходимости в коррекции начальной дозы(2,5 мг на сутки) нет, а максимальная суточная доза представляет 5 мг;

- если клиренс креатинина представляет 10-30 мл/хв, начальная суточная доза представляет 1,25 мг на сутки, а максимальная суточная доза - 5 мг;

- для пациентов с артериальной гипертензией, которые находятся на гемодиализе, : при гемодиализе рамиприл выводится незначительной мерой; начальная доза представляет 1,25 мг, а максимальная суточная доза - 5 мг; препарат следует принимать несколько часов после проведения сеанса гемодиализа.

Пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы амлодипину не нужна.

Амлодипін не поддается диализу. Амлодипін следует с особенной осторожностью назначать пациентам, которые находятся на диализе.

Во время лечения Хартилом®- AM следует контролировать функцию почек и уровень калия в сыворотке крови. В случае ухудшения функции нырок применения Хартилу®- AM следует прекратить, а дозы его компонентов необходимо адекватно откорректировать.

Пациенты пожилого возраста.

Начальные дозы рамиприлу должны быть как можно ниже; дальнейшее титрование дозы должно осуществляться более постепенно через вероятность развития побочных реакций. Применение Хартилу®- AM не рекомендуется пациентам в возрасте от 75 лет или очень ослабленным пациентам.

Пациентам пожилого возраста можно назначать обычные дозы амлодипину, однако при повышении дозы следует соблюдать осторожность.

Деть.

Хартил®-АМ не рекомендуется применять детям из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности его приложения этой возрастной категории пациентов.

Передозировка.

Раміприл

Симптомы, вызванные передозировкой ингибиторов АПФ, могут включать чрезмерную периферическую вазодилатацию(с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардию, электролитный

дисбаланс, почечную недостаточность. Состояние пациента следует тщательным образом контролировать. Назначается симптоматическое и поддерживающее лечение. Предложенные мероприятия включают первичную детоксикацию(промывание желудка, назначения сорбентов) и средства для возобновления гемодинамической стабильности, включая назначение агонистов альфа-1-адренергічних рецепторов или ангиотензина ІІ(ангиотензинамиду).

Раміприлат, активный метаболит рамиприлу, плохо выводится из общего кровообращения путем гемодиализа.

Амлодипін

Даны о случаях умышленной передозировки у людей ограничены.

Симптомы. На основе имеющихся данных допускают, что сильная передозировка может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и, возможно, к рефлекторной тахикардии, выраженной и длительной системной артериальной гипотензии, включая кардиогенный шок с летальным следствием, не зарегистрировано.

Лечение. Клинически значимая артериальная гипотензия в результате передозировки амлодипину требует активных мероприятий лечения, включая частый контроль показателей сердечной и дыхательной функции, поднятое положение конечностей и контроль за объемом крови, которая циркулирует, и диурезом. Для возобновления тонуса сосудов и уровня артериального давления может оказаться полезным применение сосудисто-суживающего препарата, если нет противопоказаний для его назначения. С целью устранения последствий блокады кальциевых каналов может оказаться эффективным внутривенное введение глюконату кальция.

В некоторых случаях может оказаться эффективным промывание желудка. У здоровых добровольцев применения активированного угля через 2 часы после приема 10 мг амлодипину снижало скорость абсорбции амлодипину.

Поскольку амлодипин в значительной степени связывается с белками крови, эффективность диализа маловероятна.

Побочные реакции.

Побочные реакции, которые наблюдались во время применения активных компонентов отдельно, отмеченные в соответствии с частотой возникновения: очень распространены(≥1/10), распространенные(от ≥1/100 к <1/10), нераспространенные(от ≥1/1000 к <1/100), редко распространенные(от ≥1/10000 к <1/1000), очень редко распространенные(<1/10000), частота неизвестна(нельзя оценить по имеющимся данным).

Раміприл:

Со стороны системы крови и лимфатической системы : нераспространены - эозинофилия; редко распространены - уменьшение количеству лейкоцитов(включая нейтропению и агранулоцитоз), уменьшения количеству эритроцитов, снижения уровня гемоглобина, уменьшения количеству тромбоцитов; неизвестно - недостаточность костного мозга, панцитопения, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: нераспространены - аллергические реакции; неизвестно - анафилактические и анафилактоидни реакции, повышения уровня антинуклеарных антител.

Метаболические нарушения: распространены - повышение уровня калия в крови; нераспространены - анорексия, снижение аппетита; неизвестно - снижение уровня натрия в крови.

Психические нарушения: нераспространены - депрессивное настроение, тревожность, нервозность, беспокойство, нарушение сна, включая сонливость; редко распространены - спутывание сознания; неизвестно - нарушение внимания.

Со стороны нервной системы: распространены - головная боль, головокружение; нераспространены - вертиго, парестезии, агевзия, дисгевзия; редко распространены - тремор, нарушение равновесия; неизвестно - церебральная ишемия, в том числе ишемический инсульт и преходящее нарушение мозгового кровообращения, нарушения психомоторных функций, ощущения печиння, паросмия.

Со стороны органов зрения : нераспространены - нарушение зрения, включая нечеткость зрения; редко распространены - конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и равновесия : редко распространены - нарушение слуха, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: распространены - артериальная гипотензия, ортостатическое снижение артериального давления, синкопе; нераспространены - ишемия миокарда, включая стенокардию или инфаркт миокарда, тахикардию, аритмию, ощущение сердцебиения, периферические отеки, приливы;

редко распространены - стеноз сосудов, гипоперфузия, васкулит; неизвестно - синдром Рейно.

Со стороны дыхательной системы: распространены - непродуктивный подразнювальний кашель, бронхит, синусит, одышка; нераспространены - бронхоспазм, в том числе обострение астмы, заложенность носа.

Со стороны пищеварительного тракта: распространены - воспаление в пищеварительном тракте, расстройства пищеварения, желудочно-кишечный дискомфорт, диспепсия, диарея, тошнота, блюет; нераспространены - панкреатит (одиночные

случаи с летальным следствием при применении ингибиторов АПФ), повышения уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек тонкого кишечнику, боль в верхней области живота, включая гастрит, запор, сухость в рту; редко распространены - глоссит; неизвестно - афтозный стоматит.

Со стороны гепатобилиарной системы: нераспространены - повышение уровня печеночных ферментов и/или конъюгованого билирубина; редко распространены - холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные повреждения; неизвестно - острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит(в одиночных случаях - с летальным следствием).

Со стороны кожи и подкожных тканей : распространены - высыпание, в частности макулопопулезни;

нераспространены - ангионевротический отек; в исключительных случаях обструкция дыхательных путей в результате ангионевротического отека может иметь летальное следствие; зуд, повышенная потливость; редко распространены - ексфолиативний дерматит, крапивница, онихолиз;

очень редко распространены - реакция фоточувствительности; неизвестно - токсичный эпидермальный некролиз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна эритема, пемфигус, обострение хода псориаза, псориатический дерматит, пемфигоидна или лихеноидна екзантема или енантема, аллопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: распространены - мышечные спазмы, миалгия; нераспространены - артралгия.

Со стороны сечевидильной системы: нераспространены - нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность, усиление диуреза, обострения уже существующей протеинурии, повышения уровня мочевины и креатинина в крови.

Со стороны репродуктивной системы: нераспространены - транзиторная эректильная импотенция, снижение либидо; неизвестно - гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения : распространены - боль в грудной клетке, слабость; нераспространены - пирексия; редко распространены - астения.

Эндокринные расстройства: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона(СНСАГ).

Амлодипін

При применении амлодипину чаще всего сообщали о таких побочных реакциях как: сонливость, головокружение, головная боль, пальпитация, приливы, боль в брюшной полости, тошнота, отеки голеней, отеки и утомляемость.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : очень редко распространены - лейкопения, тромбоцитопения.

Метаболические нарушения: нераспространены - гипергликемия.

Психические нарушения: нераспространены - изменение настроения(включая тревожность), бессонницы, депрессия; редко распространены - спутывание сознания.

Со стороны нервной системы: распространены - головная боль, головокружение, сонливость(особенно в начале лечения); нераспространены - тремор, расстройства вкуса, синкопе, гипестезия, парестезии; очень редко распространены - артериальная гипертензия, периферическая нейропатия; частота неизвестна - экстрапирамидальное расстройство.

Со стороны органов зрения : нераспространены - нарушение зрения(включая диплопию).

Со стороны органов слуха : нераспространены - звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: распространены - ускоренное сердцебиение, приливы;

нераспространены - артериальная гипотензия; очень редко распространены - инфаркт миокарда, аритмия(включая брадикардию, вентрикулярную тахикардию и фибрилляцию передсердь), васкулит.

Со стороны дыхательной системы: нераспространены - одышка, ринит; очень редко распространены - кашель.

Со стороны пищеварительного тракта: часто - боль в животе, диспепсия, нарушение перистальтики кишечнику(включая запор и диарею), тошнота; нечасто - блюет, сухость в рту; очень редко - панкреатит, гастрит, гиперплазия десен, гипертрофический гингивит.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко распространены - желтуха*, гепатит* (в большинстве случаев с холестазом).

Со стороны кожи и подкожных тканей : нераспространены - аллопеция, пурпура, изменение цвета кожи, усиленное потовыделение, зуд, сыпь, екзантема; очень редко распространены - ангионевротический отек, отек Квінке, мультиформна эритема, крапивница, ексфолиативний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона, светочувствительность; неизвестно - токсичный эпидермальный некролиз.

Со стороны скелетно-мышечной системы: распространены - отек голеностопного сустава;

нераспространены - артралгия, миалгия, мышечные спазмы, боль в спине.

Со стороны сечевидильной системы: нераспространены - нарушение мочеиспускания, никтурия, увеличение частоты мочеиспускания.

Со стороны репродуктивной системы: нераспространены - импотенция, гинекомастия.

Общие нарушения и состояния в месте введения : часто - отек, уставший; нечасто -

боль за грудиной, астения, боль недомогания.

Лабораторные показатели: нераспространены - увеличение или уменьшение массы тела;

очень редко распространены - повышение уровня печеночных ферментів*.

* в большинстве случаев с холестазом.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск для применения лекарственного средства. Медицинским работникам просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 оС в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 капсулы в блистере; по 4 блистеры или по 8 блистеры в картонной пачке;

или по 10 капсулы в блистере; по 3 или по 9 блистеры в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

ЗАО Фармацевтический завод ЕГІС.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

1165, г. Будапешт, ул. Бекeньфелді, 118-120, Венгрия.

9900, Венгрия, г. Керменд, ул. Матяш кирай, 65.

1.существительное

1.пошкодження

2.ушкодження

3.шкода

4.аварія

5.нівечення

6.врата

7.дефект

2 глагол

1.пошкоджувати

2.шкодити

3.ушкоджувати

4.завдавати убытков

5.забити

6.підбити

7.травити

8.збавляти