Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ФЛУКОНАЗОЛ

(FLUCONAZOL)

Состав

действующее вещество: флуконазол;

100 мл раствора содержат 200 мг флуконазолу;

вспомогательные вещества: натрию хлорид, динатрию едетат, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтична группа. Противогрибковые средства для системного приложения. Производные триазолу. Код АТХ J02A C01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Флуконазол - представитель нового класса триазольних противогрибковых средств, мощный селективный ингибитор синтеза стерола в клетках грибов.

Показанная активность флуконазолу при оппортунистичных микозах, в том числе вызванных Саndida spp., включая генерализуемый кандидоз у животных с подавленным иммунитетом; Сryptococcus neoformans; включая внутричерепные инфекции; Місrоsporum spp. и Тychophyton spp.

Исследована также активность флуконазолу на моделях эндемических микозов у животных, в частности при инфекциях, вызванных Blastomyces dermatitides, Соссіdioides іттіtis(включая внутричерепные инфекции) и Ніstoplasma capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.

Известные случаи суперинфекции, вызванной видами Саndida, другими, чем C. albicans, которые имеют естественную нечувствительность к флуконазолу(например, Саndida krusei). Такие случаи нуждаются альтернативной антимикотичной терапии.

Флуконазол является высокоспецифическим к цитохрому Р450 зависимых фунгальних ферментов. Флуконазол в дозе 50 мг на день в течение 28 дней не влияет на концентрацию тестостерону в плазме крови в мужчин и концентрацию стероидных гормонов у женщин детородного возраста.

Флуконазол в суточной дозе от 200 до 400 мг не делает значительного клинического эффекта на уровень эндогенных стероидов или на стимулируемую АКТГ ответ у здоровых мужчин-добровольцев. Перекрестные опыты с антипирином указывают на отсутствие влияния флуконазолу в дозе 50 мг при одноразовом или многократном приложении его на метаболизм.

Фармакокинетика.

Концентрация препарата в плазме крови является пропорциональной к дозе. Равновесная 90 % концентрация достигается на 4-5 время лечения препаратом при многократном приложении 1 раз в сутки.

Введение первого дня ударной дозы, которая вдвое превышает обычную суточную дозу, позволяет достичь равновесной 90 % концентрации уже на второй день. Фактический объем распределения препарата приближается к общему объему воды в организме.

Степень связывания флуконазолу с белками крови не превышает 11-12 %.

Флуконазол достигает высокой проникающей способности во всех исследуемых жидкостных средах организма. Уровни препарата в слюне и мокротинни такие же, как и концентрации его в плазме крови. У больных грибковым менингитом уровень флуконазолу в спинномозговой жидкости достигает 80 % его концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазолу в коже, выше сывороточных показателей, достигаются в роговом слое, слое эпидермис-дерма и в потовых железах. Флуконазол накапливается в роговом слое кожи. При применении препарата в дозе 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазолу после 12 дней представляла 73 мкг/г и через 7 дни после прекращения лечения концентрация представляла 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазолу в роговом слое на 7-й день представляла 23,4 мкг/г и через 7 дни после второй дозы − 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазолу в ногтях после 4-х месяцев применения 150 мг 1 раз в неделю была 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г − в больных ногтях; флуконазол определялся в пробах ногтей через 6 месяцы после окончания лечения.

Препарат выводится в основном почками, причем приблизительно 80 % введенной дозы оказывается в моче в неизмененном виде.

Период полувыведения из плазмы крови представляет 30 часы при пероральном приложении в дозе 150 мг одноразово. Это позволяет вводить флуконазол одноразово при влагалищном кандидозе и применять 1 раз в сутки или 1 раз в неделю при других заболеваниях.

Фармакокінетичні параметры флуконазолу у детей

Таблица 2.

Фармакокінетичні параметры флуконазолу при внутривенном приложении у детей.

Примечание: * − данные, полученные в последний день введения препарата.

Преждевременно рожденным детям(срок гестации − приблизительно 28 недели) флуконазол вводили внутривенно в дозе 6 мг/кг каждые третьи сутки максимум 5 сутки, пока новорожденные оставались в отделении интенсивной терапии. Средний период полувыведения препарата достигал 74(44-185) часов на 1-й день, с уменьшением до 53(30-131) часов на 7-й день и до 47(27-68) часов - на 13-й.

АUС представляла 271(интервал 173-385) на 1-й день, росла к среднему показателю 490(интервал 292-734) на 7-й день и снижалась к среднему показателю 360(интервал 167-566) на 13-й день.

Объем распределения(мл/кг) представлял 1183(интервал 1070-1470) на 1-й день, который рос со временем до среднего показателя 1184(интервал 510-2130) на 7-й день и до 1328(интервал 1040-1680) − на 13-й день.

Фармакокінетичні параметры флуконазолу у людей пожилого возраста

Одновременное назначение диуретиков значимое не влияет на показатели AUC или Cmax, кроме того, клиренс креатинина(74 мл/хв), процент возобновленного препарата в неизмененном виде в мочи(0 − 24 часы, 22 %) и оценки почечного клиренса флуконазолу(0,124 мл/хв/кг) для пациентов литнеговику были обычно ниже, чем аналогичные показатели у младших здоровых добровольцев. Поэтому отличие накопления флуконазолу у пациентов литнеговику связано со сниженными показателями почечной функции у данной возрастной группы.

Клинические характеристики

Показание

Лечение таких заболеваний у взрослых:

- криптококовий менингит;

- кокцидiоїдоз;

- инвазивные кандидозы;

- кандидозы слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода, кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;

- хронический атрофический кандидоз(кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности местной терапии.

Профилактика таких заболеваний у взрослых:

- рецидив криптококового менингита у пациентов с высоким риском его развития;

- рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов с ВИЧ с высоким риском его развития;

- профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией(например, пациентов с злокачественными заболеваниями крови, которые получают химиотерапию, или пациентов при трансплантации гемопоетичних стволовых клеток).

Флуконазол можно применять детям от роду для лечения кандидозов слизистых оболочек(кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода), инвазивных кандидозов, криптококового менингита и для профилактики кандидозных инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом. Можно применять как пидтримуючу терапию для предупреждения рецидива криптококового менингита у детей с высоким риском его развития.

Терапию препаратом можно начинать к получению результатов культуральных и другим лабораторным исследованиям; по получении результатов антибактериальную терапию следует откорректировать соответствующим образом.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к флуконазолу и к вспомогательным веществам или к другим азольних веществ, подобных за химической структурой.

Одновременное назначение флуконазолу и терфенадину противопоказано больным, которые лечатся Флуконазолом в дозе 400 мг на сутки и больше.

Пациентам, которым вводится Флуконазол, противопоказанное назначение лекарственных средств, что подовжуть интервал QT и метаболизуються с помощью фермента CYP3A4(например цизаприду, астемизолу, пимозиду, хинидину и эритромицину).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Противопоказанное совместимое применение флуконазолу и нижеозначенных лекарственных средств.

Цизаприд.

При одновременном применении Флуконазолу и цизаприду описаны одиночные случаи нежелательных реакций со стороны сердца, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа "пируэт". Одновременное назначение 200 мг Флуконазолу 1 раз в сутки и 20 мг цизаприду 4 разы на сутки приводило к значительному росту концентрации цизаприду в плазме крови и удлинения интервала QT.

Пациентам, которые получают Флуконазол, назначение цизаприду противопоказано(см. раздел "Противопоказания).

Терфенадин.

В связи со случаями тяжелых аритмичных нарушений при одновременном применении Флуконазолу и терфенадину были проведенные исследования относительно взаимодействия этих препаратов.

В исследовании при применении Флуконазолу в дозе 200 мг на сутки не наблюдали удлинения интервала QT. При применении доз 400 и 800 мг было показано, что Флуконазол в дозе 400 мг на сутки и больше значительно повышает концентрации терфенадину в плазме крови.

Одновременное назначение Флуконазолу в дозах 400 мг на сутки и больше из терфенадином противопоказано(см. раздел "противопоказания").

Лечение Флуконазолом в дозах менее 400 мг на сутки в сочетании с терфенадином необходимо проводить под пристальным контролем.

Астемізол.

Совместимое применение флуконазолу и астемизолу может уменьшить клиренс астемизолу. Вызвано этим повышение концентрации астемизолу в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях - к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт". Одновременное применение флуконазолу и астемизолу противопоказано.

Пимозид и хинидин : совместимое применение флуконазолу и пимозиду или хинидину может приводить к притеснению метаболизма пимозиду или хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Повышение концентрации пимозиду или хинидина в плазме крови может вызывать удлинение интервала QT и в редких случаях - приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт". Одновременное применение флуконазолу и пимозиду или хинидину противопоказанное.

Эритромицин: одновременное применение эритромицина и флуконазолу потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности(удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа "пируэт") и, как следствие, к внезапному сердечному летальному следствию. Применение комбинации данных лекарственных средств противопоказано.

Не рекомендуется одновременное применение флуконазолу и нижеозначенных лекарственных средств.

Галофантрин: флуконазол может повлечь повышение концентрации галофантрину в плазме крови за счет притеснения CYP3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности(удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа "пируэт") и, как следствие, к внезапному сердечному летальному следствию. Следует избегать применения комбинации данных лекарственных средств.

Совместимое применение флуконазолу и нижеозначенных лекарственных средств требует осторожность и корректировки дозы.

Влияние других лекарственных средств на флуконазол.

Исследования взаимодействия продемонстрировали, что одновременное употребление еды, циметидин, антациды или дальнейшее облучение всего тела для пересадки костного мозга, не имеет клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазолу при его пероральном приложении.

Рифампіцин.

Одновременное назначение Флуконазолу и рифампицину привело к уменьшению АUС на 25 % и длительности периода полувыведения флуконазолу на 20 %.

У больных, которые получают одновременно рифампицин и Флуконазол, необходимо рассмотреть целесообразность увеличения дозы последнего.

Влияние флуконазолу на другие лекарственные средства.

Флуконазол является мощным ингибитором изоферменту 2C9 цитохрома P450(CYP) и умеренным ингибитором CYP3A4. Также флуконазол является ингибитором CYP2С19. Кроме наблюдаемых/ документально подтвержденных взаимодействий, которые описаны ниже, при одновременном приложении из флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, что метаболизуються CYP2C9 и CYP3A4. Потому применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью; при этом необходимо тщательным образом наблюдать по состоянию пациентов. Пригнічувальна действие флуконазолу на ферменты хранится в течение 4-5 суток после его приложения в связи с его длительным периодом полувыведения.

Альфентаніл: во время одновременного применения альфентанилу в дозе 20 мкг/кг и флуконазолу в дозе 400 мг здоровым добровольцам наблюдалось двукратное увеличение AUC10, возможно, через ингибування CYP3A4. Может быть необходимым корректировки дозы альфентанилу.

Амітриптилін, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилину и нортриптилину. Рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилину та/або S- амитриптилину в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. В случае необходимости следует откорректировать дозу амитриптилину/нортриптилину.

Амфотерицин В: одновременное применение флуконазолу и амфотерицину В инфицированным мышам с нормальным иммунитетом и инфицированным мышам со сниженным иммунитетом привело к таким результатам: небольшой адитивний противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции A. fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.

Антикоагулянты.

У здоровых мужчин-добровольцев, которые применяли варфарин, флуконазол увеличивал протромбиновий время на 12 %.

В пострегистрационных исследованиях были сообщения о кровотечениях(образование гематом, носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения, гематурию и мелену), связанных с увеличением протромбинового времени у пациентов, которые получали Флуконазол одновременно с варфарином. При одновременном применении флуконазолу и варфарину наблюдалось двукратное повышение протромбинового времени, вероятно, в результате притеснения метаболизма варфарину через CYP2С9. Может быть необходимой коррекция дозы варфарину. Нужен пристальный контроль за протромбиновим порою у больных, которые применяют кумариновые антикоагулянты.

Бензодіазепіни короткого действия, например мидазолам, триазолам.

При назначении мидазоламу внутренне применение Флуконазолу приводит к значительному повышению концентрации первого и к возникновению нежелательных психомоторных реакций.

Этот эффект мидазоламу более выражен при приеме флуконазолу в капсулах, сравнительно с флуконазолом, что вводился внутривенно.

Одновременное применение флуконазолу в дозе 200 мг и мидазоламу в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и периоду полувыведения в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазолу в дозе 200 мг/сутки и 0,25 мг триазоламу перорально приводило к повышению AUC и периоду полувыведения в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазолу и триазоламу наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триазоламу.

Если пациенту, который получает лечение Флуконазолом, необходимо назначить бензодиазепин, дозу последнего следует уменьшить, а за пациентом установить пристальное наблюдение.

Карбамазепин: флуконазол подавляет метаболизм карбамазепину и вызывает повышение уровня карбамазепину в сыворотке крови на 30 %. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепину. Может быть необходимым корректировки дозы карбамазепину в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.

Блокаторы кальциевых каналов : некоторые антагонисты кальция(нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизуються ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендованный тщательный мониторинг относительно развития побочных реакций.

Целекоксиб: при одновременном применении флуконазолу(200 мг на сутки) и целекоксибу(200 мг) Cmax и AUC целекоксибу повышались на 68 % и 134 % соответственно. При одновременном применении целекоксибу и флуконазолу может быть необходимым уменьшения дозы целекоксибу вдвое.

Циклофосфамід: одновременное применение циклофосфамиду и флуконазолу приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, принимая во внимание риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил: сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом в результате возможного взаимодействия фентанила и флуконазолу. К тому же, в исследовании с участием 12 здоровые добровольцы было продемонстрировано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к притеснению дыхания, потому следует тщательным образом контролировать состояние пациента. Может быть необходимой коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази : совместимое применение флуконазолу и ингибиторов
ГМГ- КoA- редуктази, что метаболизуються CYP3A4(аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ- КoA- редуктази, что метаболизуються CYP2C9(флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолизу. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательным образом наблюдать за пациентом относительно возникновения симптомов миопатии и рабдомиолизу и проводить мониторинг уровня креатинкинази. В случае значительного повышения уровня креатинкиази, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применения ингибиторов ГМГ- КoA- редуктази следует прекратить.

Иммуносупрессоры(например циклоспорин, еверолимус, сиролимус и такролимус).

Циклоспорин.

Флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазолу в дозе 200 мг/сутки и циклоспорину в дозе 2,7 мг/кг/сутки наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии уменьшения дозы циклоспорину в зависимости от его концентрации.

Еверолімус: хотя исследований in vitro и in vivo не проводили, флуконазол может повышать концентрацию еверолимусу в сыворотке крови через притеснение CYP3А4.

Сиролімус: флуконазол повышает концентрацию сиролимусу в плазме крови, вероятно, путем притеснения метаболизма сиролимусу ферментом CYP3A4 и P- гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при условии корректировки дозы сиролимусу в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.

Такролімус.

Приходили сообщения о взаимодействии Флуконазолу и такролимусу, в результате которой происходило повышение концентрации такролимусу в сыворотке крови до 5 раз при его пероральном приложении через притеснение метаболизма такролимусу ферментом CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимусу не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики. При одновременном назначении Флуконазолу и такролимусу описанные случаи повышения нефротоксичности. Дозу такролимусу для перорального приложения следует снижать в зависимости от концентрации такролимусу.

Следует тщательным образом присматривать за больными, которые получают такролимус и Флуконазол одновременно.

Лозартан: флуконазол подавляет метаболизм лозартану к его активному метаболиту
( E - 3174), что предопределяет большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II во время применения лозартану. Рекомендовано осуществлять постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.

Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и флуконазолу может быть необходимым корректировки дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты: при одновременном приложении из флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофену повышались на 23 % и 81 % соответственно сравнительно с соответствующими показателями при применении только флурбипрофену. Аналогично при одновременном применении флуконазолу с рацемическим ибупрофеном(400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S -(+) -ибупрофену повышались на 15 % и 82 % соответственно сравнительно с соответствующими показателями при применении только рацемического ибупрофену.

Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПЗП, что метаболизуються CYP2C9(например напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендовано периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсичных проявлений, связанных из НПЗП. Может понадобиться корректировка дозы НПЗП.

Фенитоин.

Флуконазол подавляет метаболизм фенитоину в печенке.

Одновременное назначение Флуконазолу и фенитоину может сопровождаться повышением концентрации фенитоину до клинически значимой степени.

Если необходимо совместимое применение двух препаратов, нужен мониторинг уровня фенитоину и подбор его дозы для обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.

Преднизолон: сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печенки на фоне применения преднизону развилась острая недостаточность коры надпочечников, которая возникла после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазолу, вероятно, повлекло усиление активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизону. Следует тщательным образом следить за пациентами, которые в течение длительного времени одновременно применяют флуконазол и преднизон, с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после прекращения применения флуконазолу.

Рифабутин.

Сообщалось о взаимодействии Флуконазолу и рифабутину, результатом которой было повышение сывороточных уровней последнего.

При одновременном назначении Флуконазолу и рифабутину описанные случаи увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств следует принимать во внимание симптомы токсичного действия рифабутину. Следует пристально наблюдать за больными, которые получают рифабутин и Флуконазол одновременно.

Саквінавір: флуконазол повышает AUC и Cmax саквинавиру приблизительно на 50 % и 55 % соответственно через притеснение метаболизма саквинавиру в печенке ферментом CYP3A4 и через ингибування P- гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовались, потому они могут быть выраженнее. Может быть необходимым корректировки дозы саквинавиру.

Производные сульфонилсечевини.

Флуконазол при одновременном приеме продлевал период полувыведения пероральных препаратов сульфонилсечевини(хлорпропамиду, глибенкламиду, глипизиду и толбутамиду) у здоровых добровольцев.

Флуконазол и пероральные сульфонилсечевинни препараты можно назначать совместимо больным сахарным диабетом, но при этом надо считаться с возможным развитием гипогликемии. Рекомендуется проводить частый контроль сахара в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилсечевини при одновременном приложении из флуконазолом.

Теофиллин.

Прием Флуконазолу по 200 мг в течение 14 дней привел к снижению средней скорости клиренса теофиллина из плазмы крови на 18 %.

При лечении Флуконазолом больных, которые применяют теофиллин в высоких дозах, или больных с повышенным риском токсичного действия теофиллина, необходимо наблюдать за симптомами передозировку теофиллина; при их появлении терапию нужно изменить должным образом.

Алкалоиды барвинка : хотя соответствующих исследований не проводили, флуконазол, вероятно, через ингибування CYP3A4, может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови(например винкристину и винбластину), которая приводит к развитию нейротоксичных эффектов.

Вітамін А : сообщалось, что у пациента, который одновременно применял трансретиноеву кислоту(кислотная форма витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны ЦНС(центральной нервной системы) в форме псевдотумору головного мозга, который исчез потом отмены флуконазолу. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол(ингибитор CYP2С9 и CYP3А4) : одновременное применение вориконазолу перорально(по 400 мг каждые 12 часы в течение 1 дня, потом по 200 мг каждые 12 часы в течение 2,5 дней) и флуконазолу перорально(400 мг в первый день, потом по 200 мг каждые 24 часы в течение 4 дней) 8 здоровым добровольцам мужского пола привело к повышению Сmax и AUCτ вориконазолу в среднем до 57 % (90 % ДІ: 20 %, 107 %) и 79 % (90 % ДІ: 40 %, 128 %) соответственно. Не известно, или приводит снижение дозы та/або частоты применения вориконазолу или флуконазолу к устранению такого эффекта. При применении вориконазолу потом флуконазолу следует проводить наблюдение относительно развития побочных эффектов, ассоциируемых из вориконазолом.

Зидовудин.

Кинетические исследования показали повышение уровней зидовудину, которые были связаны со снижением превращения последнего на его основной метаболит. За больными, которые применяют такую комбинацию, необходимо наблюдать с целью выявление косвенного действия зидовудину. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудину.

Азитроміцин.

Одновременное разовое пероральное применение азитромицину в дозе 1200 мг внутренне и Флуконазолу в дозе 800 мг внутренне не привело ни к каким значимым фармакокинетичних взаимодействий между Флуконазолом и азитромицином. Нет значимого влияния на фармакокинетику при взаимодействии Флуконазолу и азитромицину.

Пероральные контрацептивы.

При приеме 50 мг Флуконазолу не было замечено никакого существенного влияния на уровне гормонов, тогда как при приеме 200 мг/сутки наблюдалось увеличение площади под кривой "концентрация-время"(АUС) етинилестрадиолу на 40 % и левоноргестролу на 24 %.

В исследовании при приеме Флуконазолу в дозе 300 мг один раз на неделю АUС етинилестрадиолу и норэтиндрону была больше соответственно на 24 % и на 13 %. Маловероятно, что многократный прием Флуконазолу в приведенных дозах имел негативное влияние на эффективность комбинированных оральных контрацептивов.

Гідрохлоротіазид.

При исследовании кинетики взаимодействия у здоровых добровольцев, которые применяли флуконазол, многократное применение гидрохлоротиазиду приводило к повышению концентрации флуконазолу в плазме крови на 40 %. Влияние на этот показатель не нуждается изменения в дозировании флуконазолу у пациентов, которые применяют диуретики, но врачи не должны забывать о возможном взаимодействии.

Исследования относительно взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводили, потому взаимодействие является потенциально возможным.

Особенности применения

Дерматофітія. В соответствии с результатами исследования флуконазолу для лечения дерматофитии у детей, флуконазол не превышает гризеофульвин за эффективностью и общий показатель эффективности представляет менее 20 %. Потому флуконазол не следует применять для лечения дерматофитии.

Криптококоз. Доказательств эффективности флуконазолу для лечения криптококозу других локализаций(например легочного криптококозу и криптококозу кожи) недостаточно, потому рекомендаций относительно дозового режима для лечения таких заболеваний нет.

Глубокие эндемические микозы. Доказательств эффективности флуконазолу для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидiоїдомiкоз, гистоплазмоз и кожано-лимфатический споротрихоз, недостаточно, потому рекомендаций относительно дозового режима для лечения таких заболеваний нет.

Почечная система. Пациентам с нарушением функций почек препарат следует применять с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Гепатобіліарна система. Пациентам с нарушением функций печенки препарат следует применять с осторожностью. В одиночных случаях применения Флуконазолу сопровождалось токсичными поражениями печенки, в том числе с летальными последствиями.

В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазолу, не было отмечено ее явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола или возраста пациента.

Гепатотоксическое действие флуконазолу, как правило, было оборотным, признаки ее исчезали после прекращения терапии. Необходимо наблюдать за больными, в которых во время лечения флуконазолом нарушаются показатели функции печенки, с целью выявления признаков более тяжелого поражения печенки. При появлении клинических признаков поражения печенки, которые могут быть связаны с применением флуконазолу, препарат необходимо отменить.

Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном влиянии на печенку(выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, блюет и желтуха). В таком случае применения флуконазолу следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.

Дерматологические реакции. Очень редко встречались ексфолиативни кожные реакции, такие как синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз. Больные СПИДОМ более склонны к тяжелым кожным реакциям.

Если у больного с поверхностной грибковой инфекцией появляются высыпания, которые можно связать с флуконазолом, препарат следует отменить.

За больными с инвазивными/системными грибковыми инфекциями при появлении высыпаний необходимо пристально наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных поражений или мультиформной эритемы.

Сердечно-сосудистая система. Крайне редко были выявленные случаи удлинения QT- интервала и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт" у пациентов, которые применяют флуконазол. Такие случаи касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, такими как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного обмена и одновременное применение других лекарственных средств, которые влияют на интервал QТ.

Флуконазол следует назначать с осторожностью пациентам с данными потенциально проаритмичними состояниями. Одновременное приложение вместе с лекарственными средствами, которые пролонгируют интервал QTс и метаболизуються с помощью фермента CYP3А4 цитохрома Р450, противопоказанное.

Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента CYP3А4 и пролонгирует интервал QTс при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрину и флуконазолу не рекомендуется.

Гиперчувствительность. В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций.

Цитохром Р450. Флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP3А4. Также флуконазол является ингибитором фермента CYP2C19. Следует наблюдать по состоянию пациентов, которые одновременно применяют флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, что метаболизуються с участием CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Терфенадин. Следует тщательным образом наблюдать за пациентами, которые получают одновременно флуконазол в дозе менее 400 мг на сутки вместе с терфенадином в связи со случаями тяжелых аритмичных нарушений.

В одиночных случаях сообщалось о возникновении анафилаксии в результате применения флуконазолу.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит 0,9 % раствор натрия хлорида. Каждая доза препарата 200 мг(флакон по 100 мл) содержит 15 мМоль ионов натрия. Следует быть осторожным при применении пациентам, которые применяют натрий-контролевану диету.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Существующие данные о разовом или повторном применении флуконазолу в обычных дозах
(< 200 мг/сутки) нескольким сотням беременных женщин в течение I триместру беременности, не продемонстрировали нежелательных эффектов на плод. Сообщалось о многочисленных врожденных патологиях в новорожденных(включая брадифрению, дисплазию ушной раковины, чрезмерное увеличение переднего темечка, искривления бедра, плечелоктевой синостоз), матери которых принимали высокие дозы флуконазолу(400-800 мг/сутки) в течение по крайней мере трех или больше месяцев для лечения кокцидiоїдозу. Связь между применением флуконазолу и этими случаями не определена.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Не следует применять обычные дозы флуконазолу и короткодлительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Не следует применять высокие дозы флуконазолу та/або длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения инфекций, которые потенциально угрожают жизни.

Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает низшей концентрации чем в плазме крови. Кормление груддю можно продолжать после разового применения обычной дозы флуконазолу, что представляет 200 мг или меньше.

Кормить груддю не рекомендуется при многократном применении флуконазолу или при применении высоких доз флуконазолу.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Исследований влияния препарата на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами не проводили.

Пациентов следует проинформировать о возможности развития головокружения или судорог во время применения препарата. При развитии таких симптомов не рекомендуется руководить автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Суточная доза флуконазолу зависит от природы и тяжести фунгальной инфекции. Лечение инфекций, которые нуждаются многократного приема препарата, должно длиться к достижению клинико-лабораторного эффекта. Недостаточный срок лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса.

Флуконазол застосовати перорально или внутривенно путем инфузии со скоростью не больше 10 мл/мин. Способ применения препарата зависит от клинического состояния пациента.

При переводе из внутривенного на пероральный прием или наоборот нет необходимости изменять суточную дозу.

Терапию можно быть начать к получению результатов культурального или других лабораторных исследований, а при их получении добавляются и антимикробные препараты.

Совместимость

Флуконазол для внутривенного введения совместимый с такими растворами:

- раствор Рінгера;

- раствор Хартмана;

- раствор калия хлорида в глюкозе;

- 4,2 % и 5 % раствор натрия бикарбоната;

- 3,5 % раствор аминозину;

- 0,9 % раствор натрия хлорида;

- диалафлекс(6,36 % раствор для интраперитонеального диализа).

Флуконазол можно вводить в инфузионную систему вместе с одним из отмеченных выше растворов. Хотя случаи неспецифической несовместимости препарата с другими средствами не описаны, смешивать его с другими препаратами перед инфузией не рекомендуется.

Раствор для внутривенных инфузий предназначен лишь для разового приложения. Разведение следует осуществлять в асептических условиях. Раствор необходимо проверить на наличие посторонних частиц и изменение расцветки. Раствор следует использовать лишь тогда, когда он прозрачен и не содержит посторонних частиц. Неиспользованные остатки препарата необходимо уничтожить.

Взрослые

Криптококоз.

При криптококовому менингите и криптококових инфекциях других локализаций в первый день назначать 400 мг парентеральный, а потом продолжать лечение, применяя дозы от 200 до 400 мг 1 раз в сутки. Длительность терапии криптококовой инфекции зависит от клинического ответа, но обычно длится по меньшей мере 6 - 8 недели для криптококового менингита. При инфекциях, которые угрожают жизни, суточную дозу можно увеличить до 800 мг.

Підтримуюча терапия для предупреждения рецидива криптококового менингита у пациентов с высоким риском его развития : рекомендованная доза препарата представляет 200 мг/сутки в течение неограниченного времени.

Кокцидiоїдоз. Рекомендованная доза представляет 200-400 мг/сутки. Длительность лечения представляет 11-24 месяцы или дольше в зависимости от состояния пациента. Для лечения некоторых форм инфекции, а особенно для лечения менингита может быть целесообразным применение дозы 800 мг/сутки.

Инвазивные кандидозы.

При кандидемии, дисеминованому кандидозе и других формах инвазивной кандидозной инфекции погрузочная доза представляет 800 мг в первый день, пидтримуюча доза - по 400 мг/сутки парентеральный. Обычно рекомендованная длительность лечения кандидемии представляет 2 недели после первых негативных результатов культуры крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.

Кандидоз слизистых оболочек.

- Кандидоз ротоглотки : погрузочная доза представляет 200-400 мг в первый день, пидтримуюча доза - 100-200 мг/сутки. Длительность лечения представляет 7-21 день(до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом;

- кандидоз пищевода : погрузочная доза представляет 200-400 мг в первый день, пидтримуюча доза - 100-200 мг/сутки. Длительность лечения представляет 14-30 дни(до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом;

- кандидурия: рекомендованная доза представляет 200-400 мг/сутки в течение 7-21 дня. Для пациентов с тяжелым иммунодефицитом длительность лечения можно увеличить;

- хронический атрофический кандидоз: рекомендованная доза представляет 50 мг/сутки в течение 14 дней;

- хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек : рекомендованная доза представляет 50-100 мг/сутки. Длительность лечения представляет до 28 дней, но может быть увеличена в зависимости от тяжести и вида инфекции или снижения иммунитета.

Предупреждение рецидива кандидоза слизистых оболочек у пациентов с ВИЧ, которые имеют высокий риск его развития.

- Кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода : рекомендованная доза представляет 100-200 мг/сутки или 200 мг 3 разы на неделю. Длительность лечения является неограниченной для пациентов с подавленным иммунитетом.

Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией.

В случае наличия высокого риска генерализуемой инфекции(у больных с ожидаемой, выраженной или долговременной нейтропенией) рекомендованная доза представляет 200-400 мг 1 раз в сутки. Флуконазол назначать за несколько дней до ожидаемой нейтропении; после того, как количество нейтрофилов повышается свыше 1000 в 1 мм3, лечение следует продолжать еще в течение 7 суток.

Пациенты пожилого возраста.

Дозу необходимо подбирать в зависимости от состояния функций почек(см. ниже).

Почечная недостаточность.

Флуконазол выводится из организма преимущественно с мочой в неизмененном виде. При разовом приложении корректировать дозу препарата не нужно. Пациентам(включая детей) с нарушением функций почек при необходимости многократного применения препарата в первый день лечения следует применять начальную дозу 50-400 мг в зависимости от показания. После этого суточную дозу(в зависимости от показания) следует рассчитывать в соответствии с нижеследующей таблицей:

Пациенты, которые находятся на регулярном диализе, должны получать 100 % рекомендованной дозы после каждого диализа. В день, когда диализ не проводится, пациент должен получать дозу, откорректированную в зависимости от клиренса креатинина.

Нарушение функции печенки.

Флуконазол следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функций печенки, поскольку информации относительно применения флуконазолу этой категории пациентов недостаточно.

Деть.

Не следует превышать максимальную суточную дозу 400 мг.

Длительность терапии у детей, как и при соответствующих инфекциях у взрослых, зависит от клинического и антимикотичного эффекту.

Флуконазол применять ежедневно 1 раз в сутки.

Дозирование препарата детям с нарушением функций почек приведено выше. Фармакокинетика флуконазолу не исследовалась у детей с почечной недостаточностью(см. ниже информацию относительно применения новорожденным, в которых часто наблюдается первичная незрелость почек).

Деть в возрасте от 12 лет.

В зависимости от массы тела и пубертатного развития врачу следует оценить, какая доза препарата(для взрослых или для детей) является оптимальной для пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей клиренс флуконазолу является выше сравнительно с взрослыми. Применение доз 100, 200 и 400 мг взрослым и доз 3, 6 и 12 мг/кг детям приводит к достижению спивставной системной экспозиции.

Деть в возрасте от 28 дней до 11 лет.

Кандидозы слизистых оболочек : начальная доза представляет 6 мг/кг/сутки, пидтримуюча доза − 3 мг/кг/сутки. Начальную дозу можно применять в первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации.

Инвазивные кандидозы, криптококовий менингит: доза препарата представляет 6-12 мг/кг/сутки в зависимости от степени тяжести заболевания.

Підтримуюча терапия для предупреждения рецидива криптококового менингита у детей с высоким риском его развития : доза препарата представляет 6 мг/кг/сутки в зависимости от степени тяжести заболевания.

Профилактика кандидозов у пациентов с иммунодефицитом: доза препарата представляет 3-12 мг/кг/сутки в зависимости от выраженности и длительности индуктируемой нейтропении(см. дозы для взрослых).

Деть в возрасте от рождения до 27 дней.

В новорожденных флуконазол выводится из организма медленно. Даны из фармакокинетики, на которых базируются дозы для доношенных новорожденных, отмеченные ниже, приведено в разделе "Фармакокинетика".

- Доношены новорожденные в возрасте от 0 до 14 дней: дозы, аналогичные отмеченным выше для детей в возрасте от 28 дней до 11 лет, следует применять каждые 72 часы. Не следует превышать максимальную дозу, которая представляет 12 мг/кг каждые 72 часы.

- Доношены новорожденные в возрасте от 15 до 27 дней: дозы, аналогичные отмеченным выше для детей в возрасте от 28 дней до 11 лет, следует применять каждые 48 часы. Не следует превышать максимальную дозу, которая представляет 12 мг/кг каждые 48 часы.

Деть.

Препарат можно применять детям от роду.

Передозировка

Проявляется галлюцинациями и параноидальным поведением.

При передозировке необходимо провести симптоматическую пидтримуючу терапию и в случае необходимости промыть желудок.

Флуконазол в значительной степени екскретуеться с мочой; форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа длительностью 3 часы снижает уровень флуконазолу в плазме крови приблизительно на 50 %.

Побочные реакции

Самыми частыми побочными реакциями(> 1/10) является головная боль, боль в брюшной полости, диарея, тошнота, блюет, высыпание, повышение уровня аланинаминотрансферази(АЛТ), аспартатаминотрансферази(АСТ) и щелочной фосфатазы крови.

У некоторых больных, особенно в тех, которые страдали тяжелыми заболеваниями(СПИД или рак), при лечении Флуконазолом наблюдались изменения показателей крови, функций почек и печенки, однако клинические проявления этих изменений и их связь с применением раствора Флуконазолу не были установлены.

Со стороны центральной нервной системы: головная боль, головокружение, судороги, нарушения вкуса, парестезии, тремор.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, нарушение пищеварения, блюет, запор, диспепсия, сухость в рту.

Со стороны печенки/жовчевидильной системы : токсичные поражения печенки, включая одиночные летальные случаи, повышения уровней щелочной фосфатазы, билирубина, аланинаминотрансферази(АЛТ) и аспартатаминотрансферази(АСТ), холестаз, недостаточность печенки, гепатиты, гепатоцеллюлярный некроз, желтуха, гепатоцеллюлярное поражение.

Со стороны кожи и ии придатков : высыпание, аллопеция, ексфолиативни кожные реакции, включая синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз, зуд, медикаментозный дерматит, крапивница, повышенное потовыделение, острый генерализован экзантематозный пустулез, ангионевротический отек, отек лица, ексфолиативний дерматит.

Со стороны кроветворной и лимфатической системы: лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия, включая ангионевротический отек, отек лица и зуд кожи; крапивница.

Метаболические процессы/особенности питания : гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия, снижение аппетита.

Психические нарушения: бессонница, сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа "пируэт".

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : вертиго.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительных тканей : миалгия.

Общие расстройства и реакции в месте введения. повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

Деть. Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов в ходе клинических исследований с участием детей спивставни с такими у взрослых.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Неиспользованное лекарственное средство, которое остается, должно быть уничтожено.

Несовместимость

Особенностей относительно несовместимости препарата не отмечено. При внутривенном введении препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме отмеченных в разделе "Способ применения и дозы".

Упаковка

По 100 мл препарата в контейнерах. По 1 контейнеру в поливинилхлоридной пленке вместе с инструкцией для медицинского приложения в коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Євролайф Хелткеар Пвт. Лтд.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Хашра № 520, Бхагванпур, Руркі, Харідвар, Индия.

Заявитель

Ананта Медікеар Лтд.

Местонахождение заявителя

Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Империал Варф, Таунмед Роад, Фулхам, Лондон, Великая Британия.