Тромбонет®-Фармак

Инструкция по применению

ТРОМБОНЕТ®-ФАРМАК

(TROMBONET-FARMAK)

Состав

действующее вещество: клопидогрелю бисульфат(клопидогрелю гидросульфат);

1 таблетка содержит клопидогрелю бисульфату(клопидогрелю гидросульфат) 97,875 мг в перечислении на клопидогрель - 75 мг;

вспомогательные вещества: маннит(Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низькозамищена, масло гидрогенизированное рицины, полиетиленгликоль, Opadry II 85F 240069 Pink(спирт поливиниловий, титану диоксид(Е 171), тальк, железа оксид красен(Е 172), железа оксид желт(Е 172), полиетиленгликоль).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой темно-розового цвета.

Фармакотерапевтична группа. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина.

Код АТХ B01A C04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Клопідогрель селективно подавляет связывание аденозиндифосфата(АДФ) с рецептором на поверхности тромбоцита и дальнейшую активацию комплекса GPIIb/IIIa под действием АДФ и таким образом подавляет агрегацию тромбоцитов. Для образования активной ингибиции агрегации тромбоцитов необходимая биотрансформация клопидогрелю. Клопідогрель также подавляет агрегацию тромбоцитов, индуктируемую другими агонистами, путем блокирования повышения активности тромбоцитов высвобожденным АДФ. Клопідогрель необоротный модифицирует АДФ-рецептори тромбоцитов. Следовательно, тромбоциты, которые вступили во взаимодействие из клопидогрелем, изменяются до конца их жизненного цикла. Нормальная функция тромбоцитов возобновляется со скоростью, которая отвечает скорости обновления тромбоцитов.

Фармакодинамічні эффекты. С первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг препарата оказывается существенное замедление АДФ-індукованої агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями. При стабильном состоянии средний уровень притеснения агрегации под действием суточной дозы 75 мг представляет от 40 % до 60 %. Агрегация тромбоцитов и длительность кровотечения возвращаются до начального уровня в среднем через 5 дни после прекращения лечения.

Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность клопидогрелю оценивали в пяти двойных слепых исследованиях, в которых участвовало свыше 88000 пациентов, : исследование CAPRIE - сравнение клопидогрелю из АСК, и исследование CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE - A, где сравнивали клопидогрель и плацебо, оба в комбинации из АСК и другой стандартной терапией.

Инфаркт миокарда(ІМ), инсульт, что случились недавно, или установленное заболевание периферических артерий. В исследование CAPRIE было включено больные на атеротромбоз, проявлением которого был недавний инфаркт миокарда(<35 дни тому), недавний ишемический инсульт(от 7 дней до 6 месяцев тому) или установленное заболевание периферических артерий(ЗПА). Пациенты были рандомизированы для получения клопидогрелю по 75 мг/сутки или АСК 325 мг/сутки, после чего они находились под наблюдением от 1 до 3 лет. В подгруппе инфаркта миокарда большинство пациентов получали АСК в первые несколько дней после развития инфаркта миокарда.

Клопідогрель сравнительно с АСК достоверно снижал частоту развития новых ишемических событий(комбинированная конечная точка, которая состояла из инфаркта миокарда, ишемического инсульта и летального следствия). Анализ общей летальности как вторичную конечную точку не выявил значительных отличий между терапией клопидогрелем(5,8 %) и АСК(6 %).

Анализ подгрупп за соответствующими заболеваниями(инфаркт миокарда, ишемический инсульт и ЗПА) показал, что наибольший эффект наблюдался у пациентов из ЗПА, особенно в тех, кто перенес инфаркт миокарда, меньший эффект(что достоверно не отличался от эффекта АСК) имели пациенты с инсультом. У пациентов, включенных в исследования, которые недавно перенесли инфаркт миокарда, влияние клопидогрелю по численным показателям было меньшим, но при этом он статистически достоверно не отличался от влияния АСК. Кроме того, анализ подгрупп больных разного возраста свидетельствует, что благоприятный эффект клопидогрелю у пациентов в возрасте от 75 лет был ниже, чем у пациентов £75 годы.

Поскольку мощность исследования CAPRIE не была достаточной, чтобы оценить эффективность для отдельных подгрупп, остается непонятным, на самом ли деле существуют отличия в относительном снижении риска для больных с разными заболеваниями, или разница была случайной.

Острый коронарный синдром. У исследования CURE были включенные пациенты с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q), в которых за последние 24 часы наблюдалось нападение боли в груди или симптомы ишемии. У пациентов были изменения на ЭКГ, которые свидетельствуют о новой ишемии, или повышении активности сердечных ферментов или тропонину I или T минимум вдвое сравнительно с высшим пределом нормы. Больные были рандомизированы для получения клопидогрелю(погрузочная доза - 300 мг, потом - 75 мг/сутки) или плацебо, оба в комбинации из АСК(75 − 325 мг 1 раз в сутки) и другой стандартной терапией. Длительность лечения была до 1 года. В исследовании CURE 6,6 % пациенты получали также сопутствующую терапию антагонистом гликопротеинових рецепторов GPIIb/IIIa. Больше чем 90 % пациенты получали гепарини. Такая сопутствующая терапия статистически достоверно не влияла на относительную частоту возникновения кровотечений при лечении клопидогрелем и плацебо. Количество пациентов, которые достигли первичной конечной точки [сердечно-сосудистая смерть(ССС), инфаркт миокарда(ІМ) или инсульт], представляла 9,3 % в группе клопидогрелю и 11,4 % - в группе плацебо. Относительное снижение риска представляло 20 % для группы клопидогрелю(17 % - при консервативном лечении, 29 % - если пациентам проводили чрескожную транслюминальну коронарную ангиопластику из или без установления стента и 10 % - если им проводили аортокоронарне шунтирование). Предупреждение развития новых сердечно-сосудистых событий(первичная конечная точка) происходило с относительным снижением риска, которое представляло 22 %, 32 %, 4 %, 6 % и 14 % в периоды 0 − 1, 1 − 3, 3 − 6, 6 − 9 и 9 − 12 месяцы исследование соответственно. То есть через больше чем 3 месяцы лечение благоприятный эффект, который наблюдался в группе клопидогрель + АСК, больше не рос, а риск кровоизлияний оставался(см. раздел "Особенности применения").

Применение клопидогрелю во время исследования CURE снижало потребность в применении тромболитической терапии и ингибиторов гликопротеинових рецепторов GPIIb/IIIa.

Количество пациентов, которые достигли комбинированной первичной конечной точки(ССС, ІМ, инсульт или рефрактерная ишемия), представляли 16,5 % в группе клопидогрелю и 18,8 % в плацебо-группе. Относительное снижение риска представляло 14 % в группе клопидогрелю. Такой эффект был по большей части предопределен статистически значимым снижением частоты возникновения ІМ(4,6 % в группе клопидогрелю и 5,8 % в группе плацебо). Изменения частоты повторных госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии не наблюдалось.

Результаты, полученные в группах пациентов с разными характеристиками(например, нестабильная стенокардия или ІМ без патологического зубца Q, уровень риска от низкого к высокому, диабет, необходимость реваскуляризации, век, пол), совпадали с результатами первичного анализа. В частности, дополнительный анализ пациентов(17 % от всей группы пациентов CURE), которым был установлен стент(PCI - CURE), показал, что при лечении клопидогрелем, сравнительно с плацебо, наблюдается значимое относительное снижение риска(ВЗР) (26,2 %), который свидетельствует в пользу клопидогрелю в предупреждении развития первичной конечной точки(ССС, ІМ, инсульт), а также значимое ВЗР(23,9 %) для второй комбинированной первичной конечной точки(ССС, ІМ, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогрелю в этой подгруппе пациентов не вызывает никаких особенных замечаний. Таким образом, результаты дополнительного анализа группы пациентов совпадают с результатами всего исследования.

Благоприятный эффект клопидогрелю был продемонстрирован независимо от получения неотложного и долговременного лечения другими сердечно-сосудистыми средствами(такими как гепарин/низкомолекулярный гепарин, ингибиторы гликопротеинових рецепторов GPIIb/IIIa, липидознижувальни препараты, блокаторы беты и ингибиторы АПФ). Эффективность клопидогрелю не зависела от дозы АСК(75 − 325 мг 1 раз в сутки).

У пациентов с острым ІМ с подъемом сегмента ST оценивали безопасность и эффективность клопидогрелю в двух рандомизированных, плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях CLARITY и COMMIT.

У исследования CLARITY были включенные пациенты, в которых в течение последних 12 часы состоялся ІМ с подъемом сегмента ST и была запланированная терапия тромболитическими средствами. Пациенты получали клопидогрель(300 мг погрузочной дозы, потом - по 75 мг/сутки) или плацебо, оба - в комбинации из АСК(погрузочная доза - 150 − 325 мг, после чего - по 75 − 162 мг/сутки), фибринолитическим агентом и в случае необходимости - с гепарином. Дальнейшее наблюдение за пациентами длилось 30 дни. Первичной конечной точкой была окклюзия связанной с инфарктом артерии, выявленная на ангиограмме перед выпиской из клиники, летальное следствие или рецидив ІМ перед проведением коронарной ангиографии. Для пациентов, которым не проводилась ангиография, первичной конечной точкой было летальное следствие или рецидив инфаркта миокарда до 8 суток или к выписке из клиники. В группе пациентов было 19,7 % женщины, 29,2 % пациенты ≥ 65 годы. В целом 99,7 % пациенты получали фибринолитики(фибриноспецифични − 68,7 %, фибринонеспецифични − 31,1 %), 89,5 % - гепарин, 78,7 % - блокаторы беты, 54,7 % - ингибиторы АПФ и 63 % - статини.

Первичной конечной точки достигли 15 % пациенты из группы, которая получала клопидогрель, и 21,7 % из группы, которая получала плацебо. Таким образом, абсолютное снижение представляло 6,7 % и с преимуществом 36 % в пользу клопидогрелю, в основном в связи с уменьшением случаев развитию окклюзии артерии, связанной с инфарктом. Такое преимущество наблюдалось во всех предварительно определенных подгруппах пациентов, распределенных по возрасту, статью, локализацией инфаркта и видом получаемой терапии фибринолитиками или гепаринами.

Двофакторний дизайн исследования COMМІT включал пациентов, в которых в течение последних 24 часов наблюдалось возникновения симптомов, которые позволяют заподозрить ІМ, что подтверждается отклонениями от нормы показателей ЭКГ(например, подъем или депрессия сегмента ST, или блокада левой ножки пучка Гіса). Пациенты получали клопидогрель(75 мг/сутки) или плацебо в комбинации из АСК(162 мг/сутки) в течение 28 дней или к выписке из больницы. Комбинированными первичными конечными точками было летальное следствие по любой причине и первый рецидив инфаркта миокарда, инсульт или летальное следствие. В группе пациентов было 27,8 % женщины, 58,4 % пациенты ≥ 60 годы(26 % ≥ 70 годы) и 54,5 % пациенты, которые получали фибринолитики.

Клопідогрель статистически достоверно снижал относительный риск развития летального следствия по любой причине на 7 % и относительный риск комбинации рецидива инфаркта, инсульта или летального следствия на 9 %, при этом относительное и абсолютное снижение представляло 0,5 % и 0,9 % соответственно. Такой эффект наблюдался у пациентов разного возраста и полы независимо от приема фибринолитикив и наблюдался в течение первых 24 часов.

Фибрилляция передсердь. В исследование ACTIVE - W и ACTIVE- А, которые были отдельными исследованиями в пределах программы ACTIVE, были включены пациенты с фибрилляцией передсердь(ФП), которые имели по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых нарушений. Основываясь на критериях включения в исследование, врачи привлекали пациентов к исследованию ACTIVE - W, если они были кандидатами на получение терапии антагонистами витамина К(АВК) (например варфарином). В исследование ACTIVE- А были включены пациенты, которые не могли получать АВК-терапію через противопоказание или нежелание получать это лечение.

Исследование ACTIVE - W продемонстрировало, что антикоагулянтная терапия антагонистами витамина К была эффективнее, чем лечение клопидогрелем и АСК.

Исследование ACTIVE- А было многоцентровым рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием, в котором сравнивали клопидогрель 75 мг на сутки + АСК из плацебо + АСК. Рекомендованная доза АСК представляла от 75 до 100 мг на сутки. Пациенты получали лечение на протяжении периода до 5 лет.

Пациенты, рандомизированные в программу ACTIVE, имели документально подтвержденную ФП, то есть постоянную форму ФП или по меньшей мере 2 эпизоды пароксизмальной ФП на протяжении последних 6 месяцы, и по крайней мере один из таких факторов риска : возраст от 75 лет или век от 55 до 74 лет та/або сахарный диабет, который нуждается медикаментозного лечения, или документально подтвержденный перенесен ІМ, или документально подтвержденную ишемическую болезнь сердца; предыдущее лечение по поводу системной артериальной гипертензии; раньше перенесенный инсульт, транзиторная ишемическая атака(ТІА), системная эмболия без поражения структур ЦНС; дисфункция левого желудочка с показателем фракции выбросов левого желудочка <45 % или документально подтвержденное заболевание периферических сосудов. Средний балл за шкалой CHADS2 представлял 2(в пределах 0 − 6).

К основным критериям исключения пациентов из исследования принадлежали документально подтвержденная язвенная болезнь на протяжении последних 6 месяцы; внутримозговое кровотечение в анамнезе, серьезная тромбоцитопения(количество тромбоцитов <50×109/л); потребность в применении клопидогрелю или пероральных антикоагулянтов(ПАК) или непереносимость любой из этих двух веществ.

73 % пациентов, включенных в исследование ACTIVE- А, не могли получать АВК в связи с выводами врача, из-за невозможности проведения мониторинга международного нормализованного отношения(МНВ), в результате склонности к падению или травме председателя или наличию специфического фактора риска возникновения кровотечения; относительно 26 % пациентов решение врача основывалось на нежелании пациента получать АВК.

41,8 % пациентов представляли женщины. Средний возраст равнялся 71 год, 41,6 % пациенты были в возрасте от 75 лет. В целом 23 % больных получали антиаритмичные средства, 52,1 % − блокаторы беты, 54,6 % − ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и 25,4 % − статини.

Количество пациентов, которые достигли первичной конечной точки(время до первого возникновения инсульта, ІМ, системной эмболии без поражения структур ЦНС или летального следствия), представляли 22,1 % в группе пациентов, которые получали клопидогрель + АСК, и 24,4 % в группе плацебо + АСК(относительное снижение риска на 11,1 %), в первую очередь через значительное снижение частоты развития инсультов. Инсульты возникли в 7,8 % пациентов, которые получали клопидогрель + АСК, и в 10,8 % пациентов, которые получали плацебо + АСК(относительное снижение риска на 28,4 %).

Деть. В исследовании с повышением доз, которые проводили с участием новорожденных или младенцев в возрасте до 24 месяцев с риском возникновения тромбоза(PICOLO), клопидогрель применяли в последовательных дозах 0,01, 0,1 и 0,2 мг/кг новорожденным и младенцам и в дозе 0,15 мг/кг только новорожденным. При дозе 0,2 мг/кг средний показатель ингибування агрегации тромбоцитов представлял 49,3 % (5 мкМ АДФ-індукованої агрегации тромбоцитов), что было сравнимым с таким у взрослых, которые получали клопидогрель в дозе 75 мг/на сутки.

В рандомизированном двойном слепом исследовании с участием параллельных групп(CLARINET) детей(новорожденных и младенцев) с врожденным пороком сердца цианотичного типа, которым проводили паллиативную операцию из создания системно-легочного артериального шунта, были рандомизированы для получения клопидогрелю 0,2 мг/кг или плацебо с одновременным проведением сопутствующей базовой терапии к моменту проведения второго этапа операции. Среднее время между проведением паллиативной операции из создания шунта и первым введением исследуемого препарата представляло 20 дни. Приблизительно 88 % пациенты одновременно получали АСК(от 1 до 23 мг/кг/на сутки). Достоверных отличий между группами относительно достижения первичной комбинированной конечной точки, которая состояла из летальных случаев, тромбозу шунта или проведения хирургического вмешательства на сердце до 120 дня жизни после возникновения события, вызванного тромбозом, не наблюдалось и представляло 19,1 % в группе клопидогрелю и 20,5 % в группе плацебо(см. раздел "Способ применения и дозы"). Самой частой побочной реакцией как в группе клопидогрелю, так и в группе плацебо было развитие кровотечения, однако достоверных отличий между группами относительно частоты ее возникновения выявлено не было. Во время дальнейшего долгосрочного периода наблюдения за побочными явлениями 26 пациенты, в которых шунт оставался на момент достижения 1-летнего возраста, получали клопидогрель к достижению 18-месячного возраста. Во время этого периода наблюдения профиль безопасности препарата не изменялся.

В исследованиях CLARINET и PICOLO использовали возобновленный раствор клопидогрелю. В исследовании относительной биодоступности у взрослых возобновленный раствор клопидогрелю продемонстрировал аналогичную степень и немного высшую скорость абсорбции основного циркулирующего(неактивного) метаболиту в сравнении с зарегистрированной таблетированной формой препарата.

Фармакокинетика.

Всасывание. После перорального приема одноразовой и многократных доз 75 мг на время клопидогрель быстро всасывается. Средняя пиковая концентрация неизмененного клопидогрелю в плазме(около 2,2 − 2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг перорально) достигалась приблизительно через 45 минуты после приема. Абсорбция представляет не менее 50 % учитывая экскрецию метаболитив клопидогрелю с мочой.

Распределение. Клопідогрель и основной(неактивный) метаболит, что циркулирует в крови, in vitro оборотно связываются с белками плазмы человека(98 % и 94 % соответственно). Эта связь остается ненасыщаемым in vitro в пределах широкого диапазона концентраций.

Метаболизм. Клопідогрель экстенсивно метаболизуеться в печенке. In vitro и in vivo существует два основных пути его метаболизма : один − с участием эстераз, которое приводит к гидролизу с образованием неактивной производной карбоновой кислоты(какая представляет 85 % всех метаболитив, что циркулируют в плазме), а другой - из привлечения ферментов системы цитохрома P450. Сначала клопидогрель превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрель. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогрелю образуется тиолова производная - активный метаболит. Этот активный метаболит образуется преимущественно с помощью фермента CYP2C19, при участии нескольких других ферментов системы CYP, таких как CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный метаболит клопидогрелю(тиолова производная), который был выделен in vitro, быстро и необоротный связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем же препятствуя агрегации тромбоцитов.

Выведение. Через 120 часы после приема внутренне меченого 14C-клопидогрелю у человека приблизительно 50 % дозы выводилось с мочой и близко 46 % с калом. После перорального приема разовой дозы 75 мг период полувыведения клопидогрелю представляет около 6 часов. Период полувыведения основного(неактивного) метаболиту, что циркулирует в крови, представляет 8 часы после однократного и многократного применения препарата.

Фармакогенетика. CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболиту, так и промежуточного метаболиту 2-оксо-клопидогрелю. Фармакокинетика активного метаболиту клопидогрелю и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются в зависимости от генотипа CYP2C19.

Алель CYP2C19*1 отвечает полностью функционирующему метаболизму, тогда как алели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 отвечают нефункционирующему метаболизму. Алелі CYP2C19*2 и CYP2C19*3 складывают большинство алелив у пациентов европеоидной(85 %) и монголоидной(99 %) рас со сниженным метаболизмом. Другие алели, ассоциируемые с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, встречаются значительно реже. К ним принадлежат CYP2C19*4, *5, *6, *7, и *8. Пациент со сниженным метаболизмом имеет две нефункциональные алели, как отмечено выше. Согласно опубликованным данным, генотипы CYP2C19, которые отвечают сниженному метаболизму, встречаются у 2 % представителей народов Кавказа, 4 % пациентов негроидной расы и 14 % пациенты китайской национальности. Сейчас существуют тесты, которые дают возможность определить генотип CYP2C19.

В перекрестном исследовании с участием 40 здоровые добровольцы, по 10 в каждой из четырех групп, которые отвечают определенному типу метаболизма CYP2C19(сверхбыстрый, интенсивный, промежуточный и сниженный), оценивали фармакокинетику и антитромбоцитарные эффекты при применении дозы 300 мг с дальнейшим приемом дозы 75 мг на сутки, а также дозы 600 мг с дальнейшим приемом дозы 150 мг на сутки. Каждый из этих видов лечения применяли в целом на протяжении 5 дней(до достижения стабильного состояния). Не было выявлено существенных отличий в показателях концентрации активного метаболиту в крови и средних показателях притеснения агрегации тромбоцитов(ПАТ) между лицами со сверхбыстрым, интенсивным и промежуточным метаболизмом. У лиц со сниженным метаболизмом концентрация активного метаболиту в крови уменьшилась на 63 − 71 % сравнительно с лицами с интенсивным метаболизмом. После применения режима дозирования 300 мг/75 мг антитромбоцитарные эффекты у лиц со сниженным метаболизмом были менее выраженными, при этом средний показатель ПАТ(5 мкМ АДФ) представлял 24 % (24 часы) и 37 % (день 5) сравнительно с ПАТ 39 % (24 часы) и 58 % (день 5) у лиц с интенсивным метаболизмом и 37 % (24 часы) и 60 % (день 5) у лиц с промежуточным метаболизмом. Когда лицам со сниженным метаболизмом применяли режим дозирования 600 мг/150 мг, концентрация активного метаболиту у крови была выше, чем при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. Кроме того, показатели ПАТ представляли 32 % (24 часы) и 61 % (день 5), которые были выше, чем у лиц со сниженным метаболизмом, которые получали дозы 300 мг/75 мг, и подобными показателям, полученным в других группах, выделенных в зависимости от типа метаболизма CYP2C19, при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. По результатам исследований клинических эффектов надлежащий режим дозирования для этой группы пациентов не был определен.

Аналогично к результатам, вышеприведенным, в метаанализе 6 исследования с учетом показателей равновесного состояния пациентов, которые получали клопидогрель, было продемонстрировано, что концентрация активного метаболиту в крови уменьшилась на 28 % у лиц с промежуточным метаболизмом и на 72 % у лиц со сниженным метаболизмом; ингибування агрегации тромбоцитов(5 мкМ АДФ) также уменьшилось, при этом разница в показателях ПАТ представляла 5,9 % и 21,4 % соответственно сравнительно с лицами с интенсивным метаболизмом.

Влияние генотипа CYP2C19 на клинические результаты у пациентов, которые получали клопидогрель, в ходе проспективных рандомизированных контролируемых испытаний не изучали. Однако были проведены целый ряд ретроспективных анализов с целью оценки этого эффекта у пациентов, которые получали клопидогрель, для которых существуют результаты генотипування : CURE, CLARITY - ТІМI 28, TRITON - T1MI 38, и ACTIVE - A. Кроме того, существуют результаты нескольких опубликованных когортних исследований.

В ходе анализа TRITON TIMI 38 и 3 когортних исследований(Collet, Sibbing, Giusti) комбинированная группа, которая состояла из лиц с промежуточным и сниженным метаболизмом, имела значительно высшую частоту возникновения сердечно-сосудистых событий(летальное следствие, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стентов, чем лица с интенсивным метаболизмом.

В ходе анализа CHARISMA и одного когортного исследование(Simon) у лиц со сниженным метаболизмом наблюдалась повышенная частота возникновения событий сравнительно с лицами с интенсивным метаболизмом.

В анализах CURE, CLARITY, ACTIVE - A и в одном из когортних исследований(Trenk) частота возникновения сердечно-сосудистых событий достоверно не зависела от особенностей метаболизма.

Ни один из этих анализов не включал достаточного количества пациентов для того, чтобы можно было выявить разницу в клинических результатах у пациентов со сниженным метаболизмом.

Особенные категории пациентов. Фармакокинетику активного метаболиту клопидогрелю не исследовали в нижеозначенных особенных категориях пациентов.

Почечная недостаточность. После регулярного приложения 75 мг клопидогрелю на сутки у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина 5 − 15 мл/на минуту) ингибування АДФ-індукованої агрегации тромбоцитов было менее выраженным(25 %) в сравнении с таким же эффектом у здоровых добровольцев, а время кровотечения было продлено почти так же, как и у здоровых добровольцев, которые получали 75 мг клопидогрелю на сутки. Клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.

Печеночная недостаточность. После регулярного приема 75 мг клопидогрелю на сутки на протяжении 10 дней у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью ингибування АДФ-індукованої агрегации тромбоцитов было таким же, как и у здоровых добровольцев. Среднее удлинение времени кровотечения также было одинаковым в обеих группах.

Расовая принадлежность. Распространенность алелив CYP2C19, которые вызывают промежуточную и слабую метаболическую активность CYP2C19, отличается в зависимости от расовой/этнической принадлежности(см. раздел "Фармакогенетика"). Существуют ограниченные данные относительно пациентов монголоидной расы, которые дают возможность оценить клиническое значение генотипування этого CYP.

Доклинические данные из безопасности. Побочными эффектами, которые чаще всего наблюдались во время доклинических исследований на животных, были изменения со стороны печенки. Они появлялись при введении доз, что почти в 25 разы превышали терапевтическую дозу 75 мг клопидогрелю на сутки у человека, и были следствием действия препарата на ферменты, которые участвуют в печеночном метаболизме. При применении терапевтических доз клопидогрелю у человека ни одного влияния на ферменты, которые участвуют в печеночном метаболизме, не наблюдалось.

При введении высоких доз клопидогрелю животным наблюдалась плохая желудочная переносимость препарата(возникал гастрит, эрозийное поражение желудка та/або блюет).

При введении клопидогрелю мышам на протяжении 78 недель и крысам на протяжении 104 недель в дозах до 77 мг/кг на сутки(что почти в 25 разы превышали терапевтическую дозу 75 мг клопидогрелю на сутки у человека) не получено никаких доказательств канцерогенного действия препарата.

Были проведены целый ряд исследований генотоксичности клопидогрелю в условиях in vitro и in vivo, однако они не выявили ни одной генотоксичной действию препарата.

Клопідогрель не влиял на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, а также не делал тератогенного действия ни у крыс, ни у кролей. При введении самкам крыс в период лактации клопидогрель приводил к незначительной задержке развития потомства. Специальные фармакокинетични исследования из радиоактивно мечеными клопидогрелем доказали, что начальное вещество и ее метаболити проникают в грудное молоко. Следовательно, нельзя исключать как непосредственного влияния препарату на потомство(незначительное токсичное действие), так и опосредствованного влиянию(в результате ухудшения вкусовых качеств молока).

Клинические характеристики

Показание

Вторичная профилактика проявлений атеротромбозу у взрослых:

· больных, которые перенесли инфаркт миокарда(начало лечения − через несколько дней, но не позже чем через 35 дни после возникновения), ишемический инсульт(начало лечения − через 7 дни, но не позже чем через 6 месяцы после возникновения) или в которых диагностированное заболевание периферических артерий(поражение артерий и атеротромбоз сосудов нижних конечностей);

· больных с острым коронарным синдромом:

- с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой(АСК);

- с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой(у больных, которые получают стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия).

Профилактика атеротромботичних и тромбоэмболических событий при фибрилляции передсердь. Клопідогрель в комбинации из АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией передсердь, которые имеют по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий, в которых существуют противопоказания к лечению антагонистами витамина К(АВК) и которые имеют низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботичних и тромбоэмболических событий, в том числе инсульту.

Для получения дополнительной информации см. раздел "Фармакологические свойства".

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата. Тяжелая печеночная недостаточность. Острое кровотечение(например пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лекарственные средства, применение которых сопровождается повышением риска кровотечений. Через потенциальный адитивний эффект существует повышенный риск геморрагических осложнений, потому одновременное применение таких лекарственных средств из клопидогрелем требует осторожность(см. раздел "Особенности применения").

Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение клопидогрелю с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения(см. раздел "Особенности применения"). Хотя применение клопидогрелю в дозе 75 мг на сутки не изменяет фармакокинетичний профиль S- варфарину или международное нормализованное соотношение(МЧС) у пациентов, которые на протяжении длительного времени получают лечение варфарином, одновременное применение клопидогрелю и варфарину увеличивает риск кровотечения через существование независимого влияния на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеинових рецепторов ІІb/IIIа. Клопідогрель следует с осторожностью назначать пациентам, которые получают ингибиторы гликопротеинових рецепторов ІІb/IIIа(см. раздел "Особенности применения").

Ацетилсалициловая кислота(АСК). Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибиторной действия клопидогрелю на АДФ-індуковану агрегацию тромбоцитов, но клопидогрель усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуктируемую коллагеном. Однако одновременное приложение 500 мг АСК 2 разы на сутки в течение одного дня не вызывало значимого увеличения времени кровотечения, продленного в результате приема клопидогрелю. Поскольку возможно фармакодинамична взаимодействие между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов нуждается осторожности(см. раздел "Особенности применения"). Невзирая на это, клопидогрель и АСК совместимо применяли до 1 года(см. раздел "Фармакологические свойства").

Гепарин. По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, клопидогрель не нуждался корегування дозы гепарина и не изменял действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибуючеи действия клопидогрелю на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно фармакодинамична взаимодействие между клопидогрелем и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов нуждается осторожности.

Тромболитические средства. Безопасность одновременного применения клопидогрелю, фибриноспецифичних или фибринонеспецифичних тромболитических агентов и гепаринив была исследована с участием пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота развития клинически значимых кровотечений была аналогичной той, которая наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина из АСК(см. раздел "Побочные реакции").

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП). В ходе клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, одновременное применение клопидогрелю и напроксену увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований относительно взаимодействия препарата с другими НПЗП доныне не выяснено, или растет риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПЗП. Поэтому необходимая осторожность при одновременном применении НПЗП, в частности ингибиторов ЦОГ- 2, из клопидогрелем(см. раздел "Особенности применения").

Селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину(СІЗЗС). Необходимо с осторожностью одновременно применять СІЗЗС из клопидогрелем из-за того, что СІЗЗС влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск возникновения кровотечений.

Одновременное применение других препаратов. Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применения препаратов, которые снижают активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболиту клопидогрелю в плазме. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в порядке меры пресечения следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

К препаратам, которые подавляют активность CYP2C19, принадлежат омепразол, езомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и ефавиренц.

Ингибиторы протонной помпы(ІПП). Омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки при сопутствующем приложении из клопидогрелем или в пределах 12 часов между приемами этих двух препаратов снижал концентрацию активного метаболиту в крови на 45 % (погрузочная доза) и на 40 % (пидтримуюча доза). Это снижение сопровождалось уменьшением притеснения агрегации тромбоцитов на 39 % (погрузочная доза) и на 21 % (пидтримуюча доза). Ожидается, что в аналогичное взаимодействие из клопидогрелем будет вступать и езомепразол.

По результатам обсервацийних и клинических исследований получены противоречивые данные относительно клинических последствий этих фармакокинетичних и фармакодинамичних взаимодействий с точки зрения развития основных кардиоваскулярных событий. В порядке меры пресечения не следует одновременно с клопидогрелем применять омепразол или езомепразол(см. раздел "Особенности применения").

Менее выраженное снижение концентраций метаболиту в крови наблюдалось при применении пантопразолу или лансопразолу.

При одновременном применении пантопразолу в дозе 80 мг 1 раз в сутки концентрации активного метаболиту в плазме уменьшились на 20 % (погрузочная доза) и на 14 % (пидтримуюча доза). Это снижение сопровождалось уменьшением среднего показателя притеснения агрегации тромбоцитов на 15 % и 11 % соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогрелю и пантопразолу.

Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, которые уменьшают выработку кислоты в желудке, такие как, например, Н2-блокатори или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрелю.

Комбинация с другими лекарственными средствами. Были проведены ряд клинических исследований из клопидогрелем и другими препаратами для изучения потенциальных фармакодинамичних и фармакокинетичних взаимодействий. Клинически значимого фармакодинамичной взаимодействия при применении клопидогрелю одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами выявлено не было. Кроме того, фармакодинамична активность клопидогрелю осталась практически неизмененной при одновременном приложении с фенобарбиталом и эстрогеном.

Фармакокінетичні свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном приложении из клопидогрелем.

Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогрелю.

Даны, полученные в ходе исследований микросом печенки человека, свидетельствуют о том, что карбоксильные метаболити клопидогрелю могут подавлять активность цитохрома Р450 2С9. Это может потенциально повышать уровни в плазме таких лекарственных средств как фенитоин и толбутамид и НПЗП, какие метаболизуються с помощью цитохрома Р450 2С9. Невзирая на это, результаты исследования CAPRIE свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем.

Лекарственные средства, которые являются субстратами фермента CYP2C8. Было показано, что клопидогрель увеличивает экспозицию репаглиниду у здоровых добровольцев. Исследование in vitro продемонстрировали, что это увеличение экспозиции репаглиниду предопределено ингибуванням ферменту CYP2C8 глюкуронидним метаболитом клопидогрелю. Учитывая риск увеличения концентраций в плазме крови, одновременное применение клопидогрелю и лекарственных средств, которые выводятся из организма преимущественно с помощью метаболизма, опосредствованного ферментом CYP2C8(таких как репаглинид, паклитаксел), нуждается осторожности(см. раздел "Особенности применения").

За исключением информации относительно взаимодействия со специфическими лекарственными средствами, вышеприведенного, исследования относительно взаимодействия клопидогрелю с лекарственными средствами, которые обычно назначают больным на атеротромбоз, не проводили. Однако пациенты, которые участвовали в клинических исследованиях клопидогрелю, применяли одновременно другие препараты, включая диуретики, блокаторы беты, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, средства, которые снижают уровень холестерина, коронарные вазодилататори, антидиабетические средства(включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты GPIIb/IIIa, без признаков клинически значимого косвенного действия.

Особенности применения

Кровотечение и гематологические расстройства. Через риск развития кровотечения и гематологических побочных реакций следует немедленно провести развернутый анализ крови та/або другие соответствующие тесты, если во время применения препарата наблюдаются симптомы, которые свидетельствуют о возможности кровотечения(см. раздел "Побочные реакции"). Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрель следует применять с осторожностью пациентам с повышенным риском кровотечения в результате травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также в случае применения пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа или НПЗП, включая ингибиторы ЦОГ- 2 или селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину(СІЗЗС), или другие лекарственные средства, такие как пентоксифиллин, применение которых сопровождается повышением риска геморрагических явлений(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Необходимо внимательно следить за проявлениями у пациентов симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения та/або потом инвазийних процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогрелю с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усилить интенсивность кровотечений(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

В случае планового хирургического вмешательства, когда антитромбоцитарный эффект является временно нежелательным, лечение клопидогрелем следует прекратить за 7 дни до операции. Пациенты должны сообщать врачу(в т.о. стоматолога) о том, что они принимают клопидогрель, перед назначением им любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопідогрель продлевает длительность кровотечения, потому его следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения(особенно желудочно-кишечной и внутриглазной).

Пациентов следует предупредить, что во время лечения клопидогрелем(отдельно или в комбинации из АСК) кровотечение может останавливаться позже, чем обычно, и что пациенты должны сообщать врачу о каждом случае необычного(по месту или длительности) кровотечения.

Тромботична тромбоцитопеническая пурпура(ТТП). Очень редко наблюдались случаи тромботичной тромбоцитопенической пурпури(ТТП) после применения клопидогрелю, иногда даже после него кратковременного приложения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатичной гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП является потенциально опасным состоянием, которое может приводить к летальному следствию и потому нуждается немедленного лечения, в том числе проведение плазмафереза.

Приобретенная гемофилия. Сообщали о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогрелю. В случае подтвержденного отдельного увеличения АЧТЧ(активированного частичного тромбопластинового времени), которое сопровождается или не сопровождается кровотечением, вопрос о диагностировании приобретенной гемофилии должен быть рассмотрено. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под надзором врача и получать надлежащее лечение; применение клопидогрелю таким пациентам следует прекратить.

Недавно перенесен ишемический инсульт. Через недостаточность данных не рекомендуется назначать клопидогрель в первые 7 сутки после острого ишемического инсульта.

Цитохром Р450 2 С19(CYP2C19). Фармакогенетика: у пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболиту клопидогрелю в плазме и менее выражен антитромбоцитарный эффект при применении рекомендованных доз клопидогрелю.

Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применения препаратов, которые снижают активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к уменьшению концентрации активного метаболиту клопидогрелю в плазме. Однако клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в порядке меры пресечения следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"; перечень ингибиторов CYP2C19 приведен в разделе "Фармакокинетика").

Субстраты фермента CYP2C8. Необходимо соблюдать осторожность пациентам, которые получают одновременно клопидогрель и лекарственные средства, которые являются субстратами фермента CYP2C8(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Перекрестная гиперчувствительность тиенопиридинив. Пациентов следует проверить относительно наличия в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинив(таких как клопидогрель, тиклопидин, прасугрель), потому что приходили сообщения о перекрестной гиперчувствительности тиенопиридинив. Применение тиенопиридинив может привести к возникновению от легких к тяжелым аллергическим реакциям, таких как сыпь, отек Квінке, или гематологических реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, которые имели в анамнезе аллергические реакции та/або гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития той же или другой реакции на другой тиенопиридин. Рекомендуется мониторинг относительно наличия признаков гиперчувствительности у пациентов с известной аллергией на тиенопиридини.

Нарушение функции почек. Терапевтический опыт применения клопидогрелю пациентам с почечной недостаточностью ограничен, потому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Нарушение функции печенки. Опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печенки средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен, потому таким больным клопидогрель следует назначать с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Одна таблетка препарата Тромбонет®-Фармак содержит 3,3 мг масла гидрогенизированного рицины, которое может вызывать расстройство желудка и диарею.

Особенные предостережения относительно удаления остатков и отходов. Любой неиспользованный препарат или отходы нужно уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Из-за отсутствия клинических данных о применении клопидогрелю в период беременности нежелательно назначать препарат беременным женщинам(предостерегающее мероприятие).

Опыты на животных не выявили прямого или опосредствованного негативного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие (см. подразделение "Доклинические данные из безопасности".

Кормление груддю. Неизвестно, или екскретуеться клопидогрель в грудное молоко человека. В исследованиях на животных было показано, что он екскретуеться в грудное молоко, потому во время лечения препаратом Тромбонет®-Фармак кормления груддю следует прекратить.

Фертильность. Во время исследований на лабораторных животных не было выявлено негативного влияния клопидогрелю на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Клопідогрель не влияет или имеет незначительное влияние на скорость реакции при керуванниавтотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Взрослые, в т.о. пациенты пожилого возраста. Тромбонет®-Фармак принимать по 75 мг 1 раз в сутки независимо от приема еды.

У больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечения клопидогрелем начинать с одноразовой погрузочной дозы 300 мг, а потом продолжать дозой 75 мг 1 раз в сутки(с ацетилсалициловой кислотой(АСК) в дозе 75 − 325 мг на сутки). Поскольку применение высших доз АСК повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная длительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяцы лечения.

Больным с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрель принимать по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с одноразовой погрузочной дозы 300 мг в комбинации из АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение больных в возрасте от 75 лет начинать без погрузочной дозы клопидогрелю. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать по крайней мере 4 недели. Польза от применения комбинации клопидогрелю из АСК свыше 4 недель при этом заболевании не изучалась.

Пациентам с фибрилляцией передсердь клопидогрель применять в однократной суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начать и продолжать применение АСК(в дозе 75 − 100 мг на сутки) (см. раздел "Фармакологические свойства").

В случае пропуска дозы :

- если из момента, когда нужно было принимать дежурную дозу, миновало менее 12 часов: пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу уже принимать в привычное время;

- если миновало больше 12 часов, пациент должен принимать следующую дежурную дозу в привычное время и не удваивать дозу с целью компенсирования пропущенной дозы.

Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с почечной недостаточностью ограничен(см. раздел "Особенности применения").

Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печенки средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен(см. раздел "Особенности применения").

Деть.

Клопідогрель не следует применять детям, поскольку не имеет данных относительно эффективности препарата для этой возрастной категории пациентов(см. раздел "Фармакодинамика").

Передозировка

При передозировке клопидогрелю возможное удлинение времени кровотечения с дальнейшими осложнениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение.

Антидот фармакологической активности клопидогрелю неизвестен. При необходимости немедленного корегування продленного времени кровотечения действие клопидогрелю может быть прекращено путем переливания тромбоцитарной массы.

Побочные реакции

Короткое описание профиля безопасности.

Безопасность применения клопидогрелю исследована в больше чем 44000 пациенты, которые участвовали в клинических исследованиях(из них в больше чем 12000 лица курс лечения длился 1 год и дольше). Клинически значимые косвенные действия, которые наблюдались в исследованиях CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE - A, описанные ниже. В исследовании CAPRIE действие клопидогрелю в дозе 75 мг на сутки в целом была сравнимой с действием АСК в дозе 325 мг на сутки независимо от возраста, пола или расы больных.

Кроме данных клинических исследований, учитывали данные о побочных реакциях во время применения препарата в клинической практике.

Кровотечение было самой распространенной побочной реакцией, которая наблюдалась как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговом периоде, во время которых она чаще всего возникала в первый месяц лечения.

В исследовании CAPRIE у пациентов, которые применяли клопидогрель или АСК, общая частота кровотечения представляла 9,3 %. Частота возникновения тяжелых случаев кровотечений была одинаковой для клопидогрелю и АСК.

В исследовании CURE не наблюдалось увеличения частоты возникновения больших кровотечений при применении комбинации клопидогрель + АСК на протяжении 7 дней после проведения операции аортокоронарного шунтирования у пациентов, которые прекратили лечение больше чем за 5 дни до хирургического вмешательства. У пациентов, которые продолжали лечение продолжи 5 дни к операции аортокоронарного шунтирования, частота возникновения этого явления представляла 9,6 % в группе клопидогрель + АСК и 6,3 % в группе плацебо + АСК.

В исследовании CLARITY наблюдалось общее повышение частоты возникновения кровотечений в группе, которая принимала клопидогрель + АСК, сравнительно с группой, которая получала плацебо + АСК. Частота возникновения большого кровотечения была подобной в обеих группах. Эта величина была стойкой в подгруппах пациентов, которые отличались по начальным параметрам и типу фибринолитика или гепаринотерапии.

В исследовании COMMIT общая частота возникновения больших нецеребральных или церебральных кровотечений была низкой и подобной в обеих группах.

В исследовании ACTIVE- А частота возникновения больших кровотечений была выше в группе, которая получала клопидогрель + АСК, сравнительно с группой, которая получала плацебо + АСК(6,7 % против 4,3 %). В обеих группах большие кровотечения были преимущественно екстракраниального происхождение(5,3 % в группе клопидогрель + АСК, 3,5 % в группе плацебо + АСК), в основном желудочно-кишечные кровотечения(3,5 % против 1,8 %). Наблюдалось увеличение количества внутричерепных кровотечений в группе клопидогрель + АСК сравнительно с группой плацебо + АСК(1,4 % против 0,8 % соответственно). Между этими группами не было выявлено статистически достоверной разницы в частоте возникновения летальных кровотечений(1,1 % в группе клопидогрель + АСК и 0,7 % в группе плацебо + АСК), а также геморрагического инсульта(0,8 % и 0,6 % соответственно).

Список побочных реакций в виде таблицы.

Побочные эффекты, которые наблюдались во время клинических исследований или при применении лекарственного средства в клинической практике, приведены в таблице ниже. Побочные реакции распределены по системе "Орган-класс", частота их возникновения определена таким образом: часто(от > 1/100 к <1/10), нечасто(от > 1/1000 к <1/100), редко(от > 1/10000 к <1/1000), очень редко(< 1/10000), частота неизвестна. Для каждого класса системы органов побочные эффекты отмеченные в порядке снижения их проявлений.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после одобрения лекарственного средства разрешительными органами являются важной процедурой. Это дает возможность осуществлять постоянный мониторинг соотношения "польза/риск" применения этого лекарственного средства. Медицинским работникам просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальные системы сообщений.

Срок пригодности

2 годы.

Не применять препарат после окончания срока пригодности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере. По 1, 3, 6 или 8 блистеры в пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. ПАТ "Фармак".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Фрунзе, 74.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ТРОМБОНЕТ-ФАРМАК

(TROMBONET-FARMAK)

Состав

действующее вещество: клопидогреля бисульфат(клопидогреля гидросульфат);

1 таблетка содержит клопидогреля бисульфата(клопидогреля гидросульфат) 97,875 мг в пересчете на клопидогрель - 75 мг;

вспомогательные вещества: маннит(Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, масло касторовое гидрогенизированное, полиэтиленгликоль, Opadry II 85F 240069 Pink(спирт поливиниловый, титана диоксид(Е 171), тальк, железа оксид красный(Е 172), железа оксид желтый(Е 172), полиэтиленгликоль).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой темно-розового цвета.

Фармакотерапевтичеcкая группа. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина.

Код АТХ B01A C04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Клопидогрель селективно подавляет связывание аденозиндифосфата(АДФ) с рецептором на поверхности тромбоцитов и последующую активацию комплекса GPIIb/IIIa под действием АДФ и таким образом подавляет агрегацию тромбоцитов. Для образования активного ингибирования агрегации тромбоцитов необходима биотрансформация клопидогреля. Клопидогрель также подавляет агрегацию тромбоцитов, индуцированную вторыми агонистами, путем блокирования повышения активности тромбоцитов освобожденным АДФ. Клопидогрель необратимо модифицирует АДФ- рецепторы тромбоцитов. Таким образом, тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелем, изменяются к конца их жизненного цикла. Нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

Фармакодинамические эффекты. С первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг препарата определяется существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями. При стабильном состоянии средний уровень угнетения агрегации под действием суточной дозы 75 мг составляет вот 40 % до 60 %. Агрегация тромбоцитов и продолжительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность клопидогреля оценивали в пяти двойных слепых исследованиях, в которых приняли участие более 88000 пациентов: исследование CAPRIE - сравнение клопидогреля с АСК, и исследования CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE - A, где сравнивали клопидогрель и плацебо, оба в комбинации с АСК и другой стандартной терапией.

Инфаркт миокарда(ИМ), инсульт, произошедшие недавно или установленное заболевание периферических артерий. В исследование CAPRIE были включены больные атеротромбозом, проявлением которого был недавний инфаркт миокарда(<35 дней назад), недавний ишемический инсульт(вот 7 дней до 6 месяцев назад) или установленное заболевание периферических артерий(ЗПА). Пациенты были рандомизированы для получения клопидогреля по 75 мг/сут или АСК 325 мг/сут, после чего они находились под наблюдением вот 1 до 3 течение. В подгруппе инфаркта миокарда большинство пациентов получали АСК в первые несколько дней после развития инфаркта миокарда.

Клопидогрель по сравнению с АСК достоверно снижал частоту развития новых ишемических событий(комбинированная конечная точка, которая состояла из инфаркта миокарда, ишемического инсульта и летального исхода). Анализ общей летальности в качестве вторичной конечной точки не обнаружил значительных различий между терапией клопидогрелем(5,8 %) и АСК(6 %).

Анализ подгрупп по соответствующим заболеваниям(инфаркт миокарда, ишемический инсульт и ЗПА) показал, что наибольший эффект наблюдался в пациентов с ЗПА, особенно в тех, кто перенес инфаркт миокарда, меньший эффект(который достоверно не отличался вот эффекта АСК) имели пациенты с инсультом. В пациентов, включенных в исследование, недавно перенесших инфаркт миокарда, влияние клопидогреля по многочисленным показателям было меньше, но при этом вон статистически достоверно не отличался вот влияния АСК. Кроме того, анализ подгрупп больных разного возраста свидетельствует, что благоприятный эффект клопидогреля в пациентов старше 75 течение был нижет, чем в пациентов £75 течение.

Поскольку мощность исследования CAPRIE не была достаточной, чтобы оценить эффективность для отдельных подгрупп, остается неясным, действительно существуют ли различия в относительном снижении черточка для больных с различными заболеваниями, или разница была случайной.

Острый коронарный синдром. В исследование CURE были включены пациенты с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q), в которых за последние 24 часа наблюдался приступ боли в грудь или симптомы ишемии. В пациентов были изменения на ЭКГ, свидетельствующие о новой ишемии, или повышение активности сердечных ферментов или тропонина I или T минимум вдвое по сравнению с высшим пределом нормы. Больные были рандомизированы для получения клопидогреля(нагрузочная доза - 300 мг, затем - 75 мг/сут) или плацебо, оба в комбинации с АСК(75-325 мг 1 раз в сутки) и другой стандартной терапией. Продолжительность лечения была до 1 года. В исследовании CURE 6,6 % пациентов получали также сопутствующую терапию антагонистом гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa. Более 90 % пациентов получали гепарин. Такая сопутствующая терапия статистически достоверно не влияла на относительную частоту возникновения кровотечений при лечении клопидогрелем и плацебо. Количество пациентов, достигших первичной конечной точки [сердечно-сосудистая смерть(ССС), инфаркт миокарда(ИМ) или инсульт], составляла 9,3 % в группе клопидогреля и 11,4 % - в группе плацебо. Относительное снижение черточка составило 20 % для группы клопидогреля(17 % - при консервативном лечении, 29 % - если пациентам проводили чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику с или без установки стента и 10 % - если им проводили аортокоронарное шунтирование). Предупреждение развития новых сердечно- сосудистых событий(первичная конечная точка) происходило с относительным снижением черточка, которое составило 22 %, 32 %, 4 %, 6 % и 14 % в периоды 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 и 9-12 месяцев исследования соответственно. То есть через более чем 3 месяца лечения благоприятный эффект, наблюдавшийся в группе клопидогрель + АСК, больше не росс, а риск кровоизлияний оставался(см. раздел "Особенности применения").

Применение клопидогреля при исследовании CURE снижало потребность в применении тромболитической терапии и ингибиторов гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa.

Количество пациентов, достигших комбинированной первичной конечной точки(ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия), составляла 16,5 % в группе клопидогреля и 18,8 % в плацебо-группе. Относительное снижение черточка составило 14 % в группе клопидогреля. Такой эффект был в основном обусловлен статистически значимым снижением частоты возникновения ИМ(4,6 % в группе клопидогреля и 5,8 % в группе плацебо). Изменения частоты повторных госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии не наблюдалось.

Результаты, полученные в группах пациентов с различными характеристиками(например, нестабильная стенокардия или ИМ без патологического зубца Q, уровень черточка вот низкого к высокого, диабет, необходимость реваскуляризации, возраст, пол), совпадали с результатами первичного анализа. В частности, дополнительный анализ пациентов(17 % вот всей группы пациентов CURE), которым был установлен стент(PCI - CURE), показал, что при лечении клопидогрелем по сравнению с плацебо, наблюдается значимое относительное снижение черточка(ОСР) (26,2 %), что свидетельствует в пользу клопидогреля в предупреждении развития первичной конечной точки(ССС, ИМ, инсульт), а также значимое ОСР(23,9 %) для второй комбинированной первичной конечной точки(ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогреля в этой подгруппе пациентов не вызывает никаких особых замечаний. Таким образом, результаты дополнительного анализа группы пациентов совпадают с результатами всего исследования.

Благоприятный эффект клопидогреля был продемонстрирован независимо вот получения неотложного и длительного лечения вторыми сердечно- сосудистыми средствами(такими как гепарин/низкомолекулярный гепарин, ингибиторы гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa, липидоснижающие препараты, бета- блокаторы и ингибиторы АПФ). Эффективность клопидогреля не зависела вот дозы АСК(75-325 мг 1 раз в сутки).

В пациентов с острым ИМ с подъемом сегмента ST оценивали безопасность и эффективность клопидогреля в двух рандомизированных плацебо- контролируемых двойных слепых исследованиях CLARITY и COMMIT.

В исследование CLARITY были включены пациенты, в которых в течение последних 12 часов произошел ИМ с подъемом сегмента ST и была запланирована терапия тромболитическими средствами. Пациенты получали клопидогрель(300 мг нагрузочной дозы, затем - по 75 мг/сут) или плацебо, оба - в комбинации с АСК(нагрузочная доза - 150-325 мг, после чего - по 75- 162 мг/сут), фибринолитическим агентом и в случае необходимости - с гепарином. Дальнейшее наблюдение за пациентами продолжалось 30 дней. Первичной конечной точкой была окклюзия связанной с инфактом артерии, обнаруженная на ангиограмме перед выпиской из клиники, летальный исход или рецидив ИМ перед проведением коронарной ангиографии. Для пациентов, которым не проводилась ангиография, первичной конечной точкой был летальный исход или рецидив инфаркта миокарда до 8 суток или к выписки из клиники. В группе пациентов было 19,7 % женщин, 29,2 % пациентов ≥ 65 течение. В общем 99,7 % пациентов получали фибринолитики(фибриноспецифические - 68,7 %, фибринонеспецифические - 31,1 %), 89,5 % - гепарин, 78,7 % - бета- блокаторы, 54,7 % - ингибиторы АПФ и 63 % - статины.

Первичной конечной точки созрели 15 % пациентов из группы, получавшей клопидогрель, и 21,7 % из группы, получавшей плацебо. Таким образом, абсолютное снижение составило 6,7 % и с преимуществом 36 % в пользу клопидогреля, в основном в связи с уменьшением случаев развития окклюзии артерии, связанной с инфарктом. Такое преимущество наблюдалось во всех предварительно определенных подгруппах пациентов, распределенных по возрасту, полу, локализации инфаркта и видом получаемой терапии фибринолитиками или гепарином.

Двухфакторный дизайн исследования COMМIT включал пациентов, в которых в течение последних 24 часов наблюдалось возникновение симптомов, которые позволяют заподозрить ИМ, что подтверждается отклонениями вот нормы показателей ЭКГ(например, подъем или депрессия сегмента ST, или блокада левой ножки пучка Гиса). Пациенты получали клопидогрель(75 мг/сут) или плацебо в сочетании с АСК(162 мг/сут) в течение 28 дней или к выписки из больницы. Комбинированными первичными конечными точками был летальный исход по любой причине и первый рецидив инфаркта миокарда, инсульт или летальный исход. В группе пациентов было 27,8 % женщин, 58,4 % пациентов ≥ 60 течение(26 % ≥ 70 течение) и 54,5 % пациентов, получавших фибринолитики.

Клопидогрель статистически достоверно снижал относительный риск развития летального исхода по какой-либо причине на 7 % и относительный риск комбинации рецидива инфаркта, инсульта или летального исхода на 9 %, при этом относительное и абсолютное снижение составило 0,5 % и 0,9 % соответственно. Такой эффект наблюдался в пациентов разного возраста и пола независимо вот приема фибринолитиков и наблюдался в течение первых 24 часов.

Фибрилляция предсердий. В исследование ACTIVE - W и ACTIVE- А, которые были отдельными исследованиями в рамках программы ACTIVE, были включены пациенты с фибрилляцией предсердий(ФП), которые имели по меньшей мере один фактор черточка возникновения сосудистых нарушений. Основываясь на критериях включения в исследование, врачи привлекали пациентов к исследованию ACTIVE - W, если они были кандидатами на получение терапии антагонистами витамина К(АВК) (например варфарином). В исследование ACTIVE- А были включены пациенты, которые не могли получать АВК-терапию из-за противопоказаний или нежелания получать это лечение.

Исследование ACTIVE - W продемонстрировало, что антикоагулянтная терапия антагонистами витамина К была более эффективной, чем лечение клопидогрелем и АСК.

Исследование ACTIVE- А было многоцентровым рандомизированным двойным слепым плацебо- контролируемым исследованием, в котором сравнивали клопидогрель 75 мг в сутки + АСК с плацебо + АСК. Рекомендуемая доза АСК составляла вот 75 до 100 мг в сутки. Пациенты получали лечение в течение периода до 5 течение.

Пациенты, рандомизированные в программу ACTIVE, имели документально подтвержденную ФП, то есть постоянную форму ФП или по меньшей мере 2 эпизода пароксизмальной ФП в течение последних 6 месяцев, и по крайней мере один из таких факторов черточка: возраст вот 75 течение или возраст вот 55 до 74 течение и/или сахарный диабет, требующий медикаментозного лечения, или документально подтвержденный перенесенный ИМ, или документально подтвержденную ишемическую болезнь сердца; предшествующее лечение по поводу системной артериальной гипертензии; ранее перенесенный инсульт, транзиторная ишемическая атака(ТИА), системная эмболия без поражения структур ЦНС; дисфункция левого желудочка с показателем фракции выброса левого желудочка <45 % или документально подтвержденное заболевание периферических сосудов. Средний балл по шкале CHADS2 составлял 2(в пределах 0-6).

К основным критериям исключения пациентов из исследования принадлежали документально подтвержденная язвенная болезнь в течение последних 6 месяцев; внутримозговое кровотечение в анамнезе, серьезная тромбоцитопения(количество тромбоцитов <50 × 109/л); потребность в применении клопидогреля или пероральных антикоагулянтов(ПАК) или непереносимость какого-либо из этих двух веществ.

73 % пациентов, включенных в исследование ACTIVE- А, не могли получать АВК в связи с выводами врача, из-за невозможности проведения мониторинга международного нормализованного отношения(МНО), вследствие склонности к падению или травмы головы, или наличия специфического фактора черточка возникновения кровотечения; в отношении 26 % пациентов решение врача основывалось на нежелании пациента получать АВК.

41,8 % пациентов составляли женщины. Средний возраст составлял 71 год, 41,6 % пациентов были старше 75 течение. В общем 23 % больных получали антиаритмические средства, 52,1 % - бета- блокаторы, 54,6 % - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и 25,4 % - статины.

Количество пациентов, достигших первичной конечной точки(время к первого возникновения инсульта, ИМ, системной эмболии без поражения структур ЦНС или летального исхода), составила 22,1 % в группе пациентов, получавших клопидогрель + АСК, и 24, 4 % в группе плацебо + АСК(относительное снижение черточка на 11,1 %), прежде всего из-за значительного снижения частоты развития инсультов. Инсульты возникли в 7,8 % пациентов, получавших клопидогрель + АСК, и в 10,8 % пациентов, получавших плацебо + АСК(относительное снижение черточка на 28,4 %).

Дети. В исследовании с повышением доз, проводившееся с участием новорожденных или младенцев в возрасте до 24 месяцев с риском возникновения тромбоза(PICOLO), клопидогрель применяли в последовательных дозах 0,01, 0,1 и 0,2 мг/кг новорожденным и младенцам и в дозе 0,15 мг/кг только новорожденным. При дозе 0,2 мг/кг средний показатель ингибирования агрегации тромбоцитов составил 49,3 % (5 мкМ АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов), что было сопоставимо с таковым во взрослых, получавших копидогрель в дозе 75 мг/сутки.

В рандомизированном двойном слепом исследовании с участием параллельных групп(CLARINET) детей(новорожденных и младенцев) с врожденным пороком сердца цианотичного типа, которым проводили паллиативную операцию по созданию системно-легочного артериального шунта, были рандомизированы для получения клопидогреля 0,2 мг/кг или плацебо с одновременным проведением сопутствующей базовой терапии к момента проведения второго этапа операции. Среднее время между проведением паллиативной операции по созданию шунта и первым введением исследуемого препарата составляло 20 дней. Примерно 88 % пациентов одновременно получали АСК(вот 1 до 23 мг/кг/сутки). Достоверных различий между группами по достижению первичной комбинированной конечной точки, которая состояла из летальных случаев, тромбоза шунта или проведения хирургического вмешательства на сердце до 120 дня жизни после возникновения события, вызванного тромбозом, не наблюдалось и составляло 19,1 % в группе клопидогреля и 20,5 % в группе плацебо(см. раздел "Способ применения и дозы"). Наиболее частой побочной реакцией как в группе клопидогреля, так и в группе плацебо было развитие кровотечения, однако достоверных различий между группами по частоте ее возникновения обнаружено не было. Во время дальнейшего долгосрочного периода наблюдения за побочными явлениями 26 пациентов, в которых шунт оставался на момент достижения 1-летнего возраста, получали клопидогрель к достижения 18-месячного возраста. Во время этого периода наблюдения профиль безопасности препарата не менялся.

В исследованиях CLARINET и PICOLO использовали восстановленный раствор клопидогреля. В исследовании относительной биодоступности во взрослых восстановленный раствор клопидогреля продемонстрировал аналогичную степень и немного более высокую скорость абсорбции основного циркулирующего(неактивного) метаболита по сравнению с зарегистрированной таблетированной формой препарата.

Фармакокинетика.

Всасывание. После перорального приема однократной и многократных доз 75 мг в сутки клопидогрель быстро всасывается. Средняя пиковая концентрация неизмененного клопидогреля в плазме крови(около 2,2-2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг перорально) достигалась примерно через 45 минут после приема. Абсорбция составляет не менее 50 %, учитывая экскрецию метаболитов клопидогреля с мочей.

Распределение. Клопидогрель и основной(неактивный) метаболит, циркулирующий в крови, in vitro обратимо связываются с белками плазмы человека(98 % и 94 % соответственно). Эта связь остается ненасыщаемой in vitro в пределах широкого диапазона концентраций.

Метаболизм. Клопидогрель экстенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo существует два основных пути эго метаболизма : один - с участием эстераз, что приводит к гидролизу с образованием неактивной производной карбоновой кислоты(которая составляет 85 % всех метаболитов, циркулирующих в плазме), а другой - с привлечением ферментов системы цитохрома P450. Сначала клопидогрель превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрель. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогреля образуется тиоловая производная - активный метаболит. Этот активный метаболит образуется преимущественно с помощью фермента CYP2C19, с участием нескольких вторых ферментов системы CYP, таких как CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный метаболит клопидогреля(тиоловая производная), который был выделен in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем самым препятствуя агрегации тромбоцитов.

Выведение. Через 120 часов после приема внутрь меченого 14C-клопидогреля в человека приблизительно 50 % дозы выводилось с мочей и около 46 % с калом. После перорального приема разовой дозы 75 мг период полувыведения клопидогреля составляет около 6 часов. Период полувыведения основного(неактивного) метаболита, циркулирующего в крови, составляет 8 часов после однократного и многократного применения препарата.

Фармакогенетика. CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, различаются в зависимости вот генотипа CYP2C19.

Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соответствуют нефункционирующему метаболизму. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 составляют большинство аллелей в пациентов европеоидной(85 %) и монголоидной(99 %) рас с пониженным метаболизмом. Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, встречаются значительно реже. К им относятся CYP2C19 *4, *5, *6, *7, и *8. Пациент с пониженным метаболизмом имеет две нефункциональные аллели, как указано выше. Согласно опубликованным данным, генотипы CYP2C19, которые соответствуют пониженному метаболизму, встречаются в 2 % представителей народов Кавказа, 4 % пациентов негроидной расы и 14 % пациентов китайской национальности. Сейчас существуют тесты, позволяющие определить генотип CYP2C19.

В перекрестном исследовании с участием 40 здоровых добровольцев, по 10 в каждой из четырех групп, соответствующих определенному типа метаболизма CYP2C19(сверхбыстрый, интенсивный, промежуточный и сниженный), оценивали фармакокинетику и антитромбоцитарные эффекты при применении дозы 300 мг с последующим приемом дозы 75 мг в сутки, а также дозы 600 мг с последующим приемом дозы 150 мг в сутки. Каждый из этих видов лечения применяли в целом в течение 5 дней(к достижения стабильного состояния). Не было выявлено существенных различий в показателях концентрации активного метаболита в крови и средних показателях подавления агрегации тромбоцитов(ПАТ) между лицами со сверхбыстрым, интенсивным и промежуточным метаболизмом. В лиц с пониженным метаболизмом концентрация активного метаболита в крови уменьшилась на 63-71 % по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом.

После применения режима дозирования 300 мг/75 мг антитромбоцитарные эффекты в лиц с пониженным метаболизмом были менее выраженными, при этом средний показатель ПАТ(5 мкМ АДФ) составил 24 % (24 часа) и 37 % (день 5) по сравнению с ПАТ 39 % ( 24 часа) и 58 % (день 5) в лиц с интенсивным метаболизмом и 37 % (24 часа) и 60 % (день 5) в лиц с промежуточным метаболизмом. Когда лицам с пониженным метаболизмом применяли режим дозирования 600 мг/150 мг, концентрация активного метаболита в крови была выше, чем при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. Кроме того, показатели ПАТ составили 32 % (24 часа) и 61 % (день 5), которые были выше, чем в лиц с пониженным метаболизмом, получавших дозы 300 мг/75 мг, и подобными показателям, полученным во вторых группах, выделенных в зависимости вот типа метаболизма CYP2C19, при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. По результатам исследований клинических эффектов надлежащий режим дозирования для этой группы пациентов не был определен.

Аналогично результатам, приведенным выше, в метаанализе 6 исследований с учетом показателей равновесного состояния пациентов, получавших клопидогрель, было продемонстрировано, что концентрация активного метаболита в крови уменьшилась на 28 % в лиц с промежуточным метаболизмом и на 72 % в лиц с пониженным метаболизмом; ингибирование агрегации тромбоцитов(5 мкМ АДФ) также уменьшилось, при этом разница в показателях ПАТ составила 5,9 % и 21,4 % соответственно по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом.

Влияние генотипа CYP2C19 на клинические результаты в пациентов, получавших клопидогрель, в ходе проспективных рандомизированных контролируемых исследований не изучалось. Однако был проведен целый ряд ретроспективных анализов с целью оценки этого эффекта в пациентов, получавших клопидогрель, для которых существуют результаты генотипирования: CURE, CLARITY - ТИМI 28, TRITON - T1MI 38, и ACTIVE - A. Кроме того, существуют результаты нескольких опубликованных когортных исследований.

В ходе анализа TRITON TIMI 38 и 3 когортных исследований(Collet, Sibbing, Giusti) комбинированная группа, состоящая из лиц с промежуточным и сниженным метаболизмом, имела значительно более высокую частоту возникновения сердечно- сосудистых событий(летальный исход, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стентов, чем лица с интенсивным метаболизмом.

В ходе анализа CHARISMA и одного когортного исследования(Simon) в лиц с пониженным метаболизмом наблюдалась повышенная частота возникновения событий по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом.

В анализах CURE, CLARITY, ACTIVE - A и в одном из когортных исследований(Trenk) частота возникновения сердечно- сосудистых событий достоверно не зависела вот особенностей метаболизма.

Ни один из этих анализов не включал достаточного количества пациентов для того, чтобы можно было выявить разницу в клинических результатах в пациентов с пониженным метаболизмом.

Особые категории пациентов. Фармакокинетику активного метаболита клопидогреля не исследовали в нижеприведенных особых категориях пациентов.

Почечная недостаточность. После регулярного применения 75 мг клопидогреля в сутки в пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина 5-15 мл/в минуту) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было менее выраженным(25 %) по сравнению с таким же эффектом в здоровых добровольцев, а время кровотечения было продлено свиты так же, как и в здоровых добровольцев, получавших 75 мг клопидогреля в сутки. Клиническая переносимость была хорошей во всех пациентов.

Печеночная недостаточность. После регулярного приема 75 мг клопидогреля в сутки в течение 10 дней в пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было таким же, как и в здоровых добровольцев. Среднее удлинение времени кровотечения также было одинаковым в обеих группах.

Расовая принадлежность. Распространенность аллелей CYP2C19, которые вызывают промежуточную и хвораю метаболическую активность CYP2C19, отличается в зависимости вот расовой/этнической принадлежности(см. раздел "Фармакогенетика"). Существуют ограниченные данные относительно пациентов монголоидной расы, которые позволяют оценить клиническое значение генотипирования этого CYP.

Доклинические данные по безопасности. Побочными эффектами, которые чаще всего наблюдались во время доклинических исследований на животных, были изменения со стороны печени. Они появлялись при введении доз, которые свиты в 25 раз превышали терапевтическую дозу 75 мг клопидогреля в сутки в человека, и были следствием действия препарата на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме. При применении терапевтических доз клопидогреля в человека никакого влияния на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме, не наблюдалось.

При введении высоких доз клопидогреля животным наблюдалась плохая желудочная переносимость препарата(возникал гастрит, эрозивное поражение желудка и/или рвота).

При введении клопидогреля мышам в течение 78 недель и крысам в течение 104 недель в дозах до 77 мг/кг в сутки(что свиты в 25 раз превышали терапевтическую дозу 75 мг клопидогреля в сутки в человека) не получено никаких доказательств канцерогенного действия препарата.

Был проведен целый ряд исследований генотоксичности клопидогреля в условиях in vitro и in vivo, однако они не обнаружили ни одного генотоксического действия препарата.

Клопидогрель не влиял на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, а также не оказывал тератогенного действия ни в крыс, ни в кроликов. При введении самкам крыс в период лактации клопидогрель приводил к незначительной задержке развития потомства. Специальные фармакокинетические исследования с радиоактивно меченым клопидогрелем досказали, что исходное вещество и эго метаболиты проникают в грудное молоко. Следовательно, нельзя исключать как непосредственного влияния препарата на потомство(незначительное токсическое действие), так и опосредованного воздействия(вследствие ухудшения вкусовых качеств молока).

Клинические характеристики

Показания

Вторичная профилактика проявлен атеротромбоза во взрослых:

- больных, перенесших инфаркт миокарда(начало лечения - через несколько дней, но не позднее чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт(начало лечения - через 7 дней, но не позднее чем через 6 месяцев после возникновения) или в которых диагностировано заболевание периферических артерий(поражение артерий и атеротромбоз сосудов нижних конечностей);

- больных с острым коронарным синдромом:

- с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе в пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой(АСК);

- с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой(в больных, получающих стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия).

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий. Клопидогрель в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, которые имеют по меньшей мере один фактор черточка возникновения сосудистых событий, в которых существуют противопоказания к лечению антагонистами витамина К(АВК) и которые имеют низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, в том числе инсульта.

Для получения дополнительной информации см. раздел "Фармакологические свойства".

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к дорогому компоненту препарата. Тяжелая печеночная недостаточность. Острое кровотечение(например пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние).

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лекарственные средства, применение которых сопровождается повышением черточка кровотечений. Вследствие потенциального аддитивного эффекта существует повышенный риск геморрагических осложнений, поэтому одновременное применение таких лекарственных средств с клопидогрелем требует осторожности(см. раздел "Особенности применения").

Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение клопидогреля с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилит интенсивность кровотечения(см. раздел "Особенности применения"). Хотя применение клопидогреля в дозе 75 мг в сутки не изменяет фармакокинетический профиль S- варфарина или международное нормализованное отношение(МНО) в пациентов, которые в течение длительного времени получают лечение варфарином, одновременное применение клопидогреля и варфарина увеличивает риск кровотечения из-за существования независимого влияния на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIа. Клопидогрель следует с осторожностью назначат пациентам, которые получают ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIа(см. раздел "Особенности применения").

Ацетилсалициловая кислота(АСК). Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибиторного действия клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрель усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг АСК 2 раза в сутки в течение однажды не вызывало значимого увеличения времени кровотечения, удлиненного вследствие приема клопидогреля. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой с повышением черточка кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности(см. раздел "Особенности применения"). Несмотря на это, клопидогрель и АСК совместно применяли до 1 года(см. раздел "Фармакологические свойства").

Гепарин. По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, клопидогрель не требовал корректировки дозы гепарина и не изменял действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не меняло ингибирующего действия клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и гепарином с повышением черточка кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Тромболитические средства. Безопасность одновременного применения клопидогреля, фибриноспецифических или фибринонеспецифических тромболитических агентов и гепарина была исследована с участием пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота развития клинически значимых кровотечений была аналогична тот, что наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина с АСК(см. раздел "Побочные реакции").

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПВП). В ходе клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, одновременное применение клопидогреля и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно- кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований по взаимодействию препарата со вторыми НПВП к сим пор не выяснено, возрастает ли риск желудочно- кишечных кровотечений при применении со всеми НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, в частности ингибиторов ЦОГ- 2, с клопидогрелем(см. раздел "Особенности применения").

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина(СИОЗС). Необходимо с осторожностью применять одновременно СИОЗС с клопидогрелем из-за того, что СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск возникновения кровотечений.

Одновременное применение вторых препаратов. Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, скорее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

К препаратам, подавляющим активность CYP2C19, относятся омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и эфавиренц.

Ингибиторы протонной помпы(ИПП). Омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении с клопидогрелем или в пределах 12 часов между приемами этих двух препаратов снижал концентрацию активного метаболита в крови на 45 % (нагрузочная доза) и на 40 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением подавления агрегации тромбоцитов на 39 % (нагрузочная доза) и на 21 % (поддерживающая доза). Ожидается, что в аналогичное взаимодействие с клопидогрелем будет вступать и эзомепразол.

По результатам обсервационных и клинических исследований получены противоречивые данные о клинических последствиях этих фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий с точки зрения развития основных кардиоваскулярных событий. В качестве меры предосторожности не следует одновременно с клопидогрелем применять омепразол или эзомепразол(см. раздел "Особенности применения").

Менее выраженное снижение концентрации метаболита в крови наблюдалось при применении пантопразола или лансопразола.

При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки концентрации активного метаболита в плазме уменьшились на 20 % (нагрузочная доза) и на 14 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением среднего показателя подавления агрегации тромбоцитов на 15 % и 11 % соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогреля и пантопразола.

Нэт доказательств того, что другие лекарственные средства, уменьшающие выработку кислоты в желудке, такие как, например, Н2-блокаторы или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогреля.

Комбинация со вторыми лекарственными средствами. Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелем и вторыми препаратами для изучения потенциальных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий. Клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогреля одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами выявлено не было. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогреля осталась практически неизменной при одновременном применении с фенобарбиталом и эстрогеном.

Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном применении с клопидогрелем.

Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогреля.

Данные, полученные в ходе исследований микросом печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильные метаболиты клопидогреля могут подавят активность цитохрома Р450 2С9. Это может потенциально повышать уровни в плазме таких лекарственных средств как фенитоин и толбутамид и НПВП, которые метаболизируются с помощью цитохрома Р450 2С9. Несмотря на это, результаты исследования CAPRIE свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем.

Лекарственные средства, которые являются субстратами фермента CYP2C8. Было показано, что клопидогрель увеличивает экспозицию репаглинида в здоровых добровольцев. Исследования in vitro продемонстрировали, что это увеличение экспозиции репаглинида обусловлено ингибированием фермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогреля. Учитывая риск увеличения концентраций в плазме крови, одновременное применение клопидогреля и лекарственных средств, которые выводятся из организма преимущественно с помощью метаболизма, опосредованного ферментом CYP2C8(таких как репаглинид, паклитаксел), требует осторожности(см. раздел "Особенности применения").

За исключением информации о взаимодействии со специфическими лекарственными средствами, приведенной выше, исследования по взаимодействию клопидогреля с лекарственными средствами, которые обычно назначают больным атеротромбозом, не проводили. Однако пациенты, которые принимали участие в клинических исследованиях клопидогреля, применяли одновременно другие препараты, включая диуретики, бета- блокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень холестерина, коронарные вазодилататоры, противодиабетические средства(включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты GPIIb/IIIa, без признаков клинически значимого побочного действия.

Особенности применения

Кровотечение и гематологические расстройства. Из-за черточка развития кровотечения и гематологических побочных реакций следует немедленно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если во время применения препарата наблюдаются симптомы, свидетельствующие о возможности кровотечения(см. раздел "Побочные реакции"). Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрель следует применять с осторожностью пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или вторых патологических состояний, а также в случае применения пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа или НПВП, включая ингибиторы ЦОГ 2 или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина(СИОЗС), или другие лекарственные средства, такие как пентоксифиллин, применение которых сопровождается повышением черточка геморрагических представлен(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Необходимо внимательно следить за проявлениями в пациентов симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогреля с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усилит интенсивность кровотечений(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

В случае планового хирургического вмешательства, когда антитромбоцитарный эффект является временно нежелательным, лечение клопидогрелем следует прекратить за 7 дней к операции. Пациенты должны сообщать врачу(в т.ч. стоматологу) о том, что они принимают клопидогрель, перед назначением им любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопидогрель удлиняет продолжительность кровотечения, поэтому эго следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения(особенно желудочно-кишечного и внутриглазного).

Пациентов следует предупредить, что во время лечения клопидогрелем(отдельно или в комбинации с АСК) кровотечение может останавливаться позже, чем обычно, и пациенты должны сообщать врачу о каждом случае необычного(по месту или длительности) кровотечения.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура(ТТП). Очень редко наблюдались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры(ТТП) после применения клопидогреля, иногда даже после эго кратковременного применения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП является потенциально опасным состоянием, которое может привести к летальному исходу и поэтому требует немедленного лечения, в том числе проведения плазмафереза.

Приобретенная гемофилия. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогреля. В случае подтвержденного отдельного увеличения АЧТВ(активированного частичного тромбопластинового времени), которая сопровождается или не сопровождается кровотечением, вопрос о диагностировании приобретенной гемофилии должен быть рассмотрен. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находится под наблюдением врача и получать необходимое лечение; применение клопидогреля таким пациентам следует прекратить.

Недавно перенесенный ишемический инсульт. Из-за недостаточности данных не рекомендуется назначат клопидогрель в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.

Цитохром Р450 2 С19(CYP2C19). Фармакогенетика: в пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболита клопидогреля в плазме и менее выраженный антитромбоцитарный эффект при применении рекомендованных доз клопидогреля.

Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, скорее всего, приведет к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме. Однако клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", противоречат ингибиторов CYP2C19 приведен в разделе "Фармакокинетика").

Субстраты фермента CYP2C8. Необходимо соблюдать осторожность пациентам, которые получают одновременно клопидогрель и лекарственные средства, являющиеся субстратами фермента CYP2C8(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Перекрестная гиперчувствительность тиенопиридинов. Пациентов следует проверить на наличие в анамнезе гиперчувствительности к вторым тиенопиридинам(таким как клопидогрель, тиклопидин, прасугрель), потому что поступали сообщения о перекрестной гиперчувствительности тиенопиридинов. Применение тиенопиридинов может привести к возникновению вот легких к тяжелых аллергических реакций, таких как сыпь, отек Квинке, или гематологических реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, имевшие в анамнезе аллергические реакции и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития тот же или другой реакции на другой тиенопиридин. Рекомендуется мониторинг относительно наличия признаков гиперчувствительности в пациентов с известной аллергией на тиенопиридины.

Нарушение функции почек. Терапевтический опыт применения клопидогреля в пациентов с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким пациентам препарат следует назначат с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Нарушение функции печени. Опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен, поэтому таким больным клопидогрель следует назначат с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Одна таблетка препарата Тромбонет-Фармак содержит 3,3 мг масла касторового гидрогенизированного, которое может вызвать расстройство желудка и диарею.

Особые предостережения по удалению остатков и отходов. Любой неиспользованный препарат или отходы нужно уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Из-за отсутствия клинических данных о применении клопидогреля в период беременности препарат нежелательно назначат беременным женщинам(меры предосторожности).

Опыты на животных не выявили прямого или опосредованного негативного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие(см. подраздел "Доклинические данные по безопасности").

Кормление грудью. Неизвестно, экскретируется клопидогрель ли в грудное молоко человека. В исследованиях на животных было показано, что вон экскретируется в грудное молоко, поэтому во время лечения препаратом Тромбонет-Фармак кормление грудью следует прекратить.

Фертильность. Во время исследований на лабораторных животных не было выявлено отрицательного влияния клопидогреля на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами.

Клопидогрель не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе со вторыми механизмами.

Способ применения и дозы

Взрослые, в т.ч. пациенты пожилого возраста. Тромбонет-Фармак принимать по 75 мг 1 раз в сутки независимо вот приема пищи.

В больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечение клопидогрелем начинать с однократной нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжать в дозе 75 мг 1 раз в сутки(с ацетилсалициловой кислотой(АСК) в дозе 75-325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз АСК повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяца лечения.

Больным с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрель принимать по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение больных старше 75 течение начинать без нагрузочной дозы клопидогреля. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать по крайней мере 4 недели. Польза вот применения комбинации клопидогреля с АСК более 4 недель при этом заболевании не изучалась.

Пациентам с фибрилляцией предсердий клопидогрель применять в однократной суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начать и продолжать применение АСК(в дозе 75-100 мг в сутки) (см. раздел "Фармакологические свойства").

В случае пропуска дозы:

- если с момента, когда нужно было принимать очередную дозу, прошло меньше 12 часов: пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу уже принимать в обычное время;

- если прошло больше 12 часов, пациент должен принимать следующую очередную дозу в обычное время и не удваивать дозу с целью компенсации пропущенной дозы.

Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с почечной недостаточностью ограничен(см. раздел "Особенности применения").

Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен(см. раздел "Особенности применения").

Дети.

Клопидогрель не следует применять детям, поскольку нет данных об эффективности препарата для этой возрастной категории пациентов(см. раздел "Фармакодинамика").

Передозировка

При передозировке клопидогреля возможно удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение.

Антидот фармакологической активности клопидогреля неизвестен. При необходимости немедленной корректировки удлиненного времени кровотечения действие клопидогреля может быть прекращено путем переливания тромбоцитарной массы.

Побочные реакции

Краткое описание профиля безопасности.

Безопасность применения клопидогреля исследована в более чем 44000 пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях(из них в более чем 12000 человек курс лечения длился 1 год и дольше). Клинически значимые побочные действия, которые наблюдались в исследованиях CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE - A, описаны нижет. В исследовании CAPRIE действие клопидогреля в дозе 75 мг в сутки целом было сопоставимо с действием АСК в дозе 325 мг в сутки независимо вот возраста, пола или расы больных.

Кроме данных клинических исследований, учитывались данные о побочных реакциях при применении препарата в клинической практике.

Кровотечение было наиболее распространенной побочной реакцией, которая наблюдалась как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговом периоде, во время которых оная чаще всего возникала в первый месяц лечения.

В исследовании CAPRIE в пациентов, получавших клопидогрель или АСК, общая частота кровотечения составляла 9,3 %. Частота возникновения тяжелых случаев кровотечений была одинаковой для клопидогреля и АСК.

В исследовании CURE не наблюдалось увеличения частоты возникновения больших кровотечений при применении комбинации клопидогрель + АСК в течение 7 дней после проведения операции аортокоронарного шунтирования в пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней к хирургического вмешательства. В пациентов, продолжавших лечение в течение 5 дней к операции аортокоронарного шунтирования, частота возникновения этого явления составила 9,6 % в группе клопидогрель + АСК и 6,3 % в группе плацебо + АСК.

В исследовании CLARITY наблюдалось общее повышение частоты возникновения кровотечений в группе, принимавшей клопидогрель + АСК, по сравнению с группой, получавшей плацебо + АСК. Частота возникновения большого кровотечения была подобной в обеих группах. Эта величина была устойчивой в подгруппах пациентов, которые отличались по начальным параметрам и типа фибринолитика или гепаринотерапии.

В исследовании COMMIT общая частота возникновения больших нецеребральных или церебральных кровотечений была низкой и подобной в обеих группах.

В исследовании ACTIVE- А частота возникновения крупных кровотечений была выше в группе, получавшей клопидогрель + АСК по сравнению с группой, получавшей плацебо + АСК(6,7 % против 4,3 %). В обеих группах большие кровотечения были преимущественно экстракраниального происхождения(5,3 % в группе клопидогрель + АСК, 3,5 % в группе плацебо + АСК), в основном желудочно- кишечные кровотечения(3,5 % против 1,8 %). Наблюдалось увеличение количества внутричерепных кровотечений в группе клопидогрель + АСК по сравнению с группой плацебо + АСК(1,4 % против 0,8 % соответственно). Между этими группами не было выявлено статистически достоверной разницы в частоте возникновения летальных кровотечений(1,1 % в группе клопидогрель + АСК и 0,7 % в группе плацебо + АСК), а также геморрагического инсульта(0,8 % и 0,6 % соответственно).

Список побочных реакций в виде таблицы.

Побочные эффекты, которые наблюдались во время клинических исследований или при применении лекарственного средства в клинической практике, приведены в таблице нижет. Побочные реакции распределены по системе "Орган-класс", частота их возникновения определена следующим образом: часто(вот >1/100 к <1/10), нечасто(вот > 1/1000 к <1/100), редко(вот > 1/10000 к <1/1000), очень редко(<1/10000), частота неизвестна. Для каждого класса системы органов побочные эффекты указаны в порядке снижения их проявлен.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после одобрения лекарственного средства разрешительными органами является важной процедурой. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения "польза/риск" применения этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальные системы сообщений.

Срок годности

2 года.

Не использовать препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблетки в блистере. По 1, 3, 6 или 8 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель

ПАО "Фармак".

Местонахождение производителя и эго адресов места осуществления деятельности

Украина, 04080, г. Киев, ул. Фрунзе, 74.