Трипликсам® 5 Мг/1,25 Мг/5 Мг

Инструкция по применению

ТРИПЛІКСАМ® 2,5 мг/0,625 мг/5 мг(TRIPLIXAM® 2,5 mg/0,625 mg/5 mg)

ТРИПЛІКСАМ® 5 мг/1,25 мг/5 мг(TRIPLIXAM® 5 mg/1,25 mg/5 mg)

ТРИПЛІКСАМ® 5 мг/1,25 мг/10 мг(TRIPLIXAM® 5 mg/1,25 mg/10 mg)

ТРИПЛІКСАМ® 10 мг/2,5 мг/5 мг(TRIPLIXAM® 10 mg/2,5 mg/5 mg)

ТРИПЛІКСАМ® 10 мг/2,5 мг/10 мг(TRIPLIXAM® 10 mg/2,5 mg/10 mg)

Состав

ТРИПЛІКСАМ® 2,5 мг/0,625 мг/5 мг

действующие вещества: 1 таблетка содержит периндоприлу аргинину 2,5 мг(что отвечает 1,6975 мг периндоприлу), индапамиду 0,625 мг и амлодипину бесилату 6,935 мг(что отвечает 5 мг амлодипину);

ТРИПЛІКСАМ® 5 мг/1,25 мг/5 мг

действующие вещества: 1 таблетка содержит периндоприлу аргинину 5 мг(что отвечает 3,395 мг периндоприлу), индапамиду 1,25 мг и амлодипину бесилату 6,935 мг(что отвечает 5 мг амлодипину);

ТРИПЛІКСАМ® 5 мг/1,25 мг/10 мг

действующие вещества: 1 таблетка содержит периндоприлу аргинину 5 мг(что отвечает 3,395 мг периндоприлу), индапамиду 1,25 мг и амлодипину бесилату 13,870 мг(что отвечает 10 мг амлодипину);

ТРИПЛІКСАМ® 10 мг/2,5 мг/5 мг

действующие вещества: 1 таблетка содержит периндоприлу аргинину 10 мг(что отвечает 6,790 мг периндоприлу), индапамиду 2,5 мг и амлодипину бесилату 6,935 мг(что отвечает 5 мг амлодипину);

ТРИПЛІКСАМ® 10 мг/2,5 мг/10 мг

действующие вещества: 1 таблетка содержит периндоприлу аргинину 10 мг(что отвечает 6,790 мг периндоприлу), индапамиду 2,5 мг и амлодипину бесилату 13,870 мг(что отвечает 10 мг амлодипину);

допомiжнi вещества: таблетка: смесь кальция карбоната и крахмала, целлюлоза микрокристаллическая, натрию кроскармелоза, магнию стеарат, кремнию диоксид коллоидный безводен, крахмал прежелатинизований; пленочная оболочка: глицерин, гипромелоза, макрогол 6000, магнию стеарат, титану дiоксид(E 171).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтична группа. Ингибиторы АПФ, другие комбинации. Периндоприл, амлодипин и индапамид. Код АТХ С09В Х01.

Клинические характеристики.

Показание

Трипліксам® показан для лечения артериальной гипертензии пациентам, которым необходимо лечение периндоприлом, индапамидом и амлодипином в дозах, имеющихся в фиксированной комбинации.

Противопоказание

· Применение пациентам, которые находятся на гемодиализе;

· применение пациентам с нелеченой декомпенсированной сердечной недостаточностью;

· почечная недостаточность тяжелой степени(клиренс креатинина ниже 30 мл/хв);

· почечная недостаточность умеренной степени(клиренс креатинина ниже 60 мл/хв) при приеме препарата Трипліксам®, что содержит комбинацию действующих веществ в дозах 10 мг/2,5 мг/5 мг или 10 мг/2,5 мг/10 мг;

· повышенная чувствительность к действующим веществам, других сульфонамидних препаратов, производных дигидропиридина, любого другого ингибитора АПФ или к любым вспомогательным веществам, отмеченным в разделе "Состав";

· беременные или женщины, которые планируют забеременеть(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю");

· период кормления груддю(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю");

· ангионевротический отек(отек Квінке) в анамнезе, связанный с предыдущим лечением ингибиторами АПФ;

· урожденный или идиопатический ангионевротический отек;

· печеночная энцефалопатия;

· тяжелое нарушение функции печенки;

· гипокалиемия;

· тяжелая артериальная гипотензия;

· шок, включая кардиогенный шок;

· обструкция выхода из левого желудочка(например стеноз аорты тяжелой степени);

· сердечная недостаточность с нестабильной гемодинамикой после острого инфаркта миокарда;

· одновременное приложение с препаратами, которые содержат действующее вещество алискирен, пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью(скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/хв/1,73 м2) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Способ применения и дозы

Для перорального приложения.

1 таблетка препарата Трипліксам® на сутки одноразово, желательно утром перед едой.

Применение фиксированной комбинации не предусмотрено для начальной терапии.

При необходимости, дозу фиксированной комбинации Трипліксам® можно изменить или может быть рекомендованный индивидуальный подбор доз отдельно за каждым компонентом.

Особенные группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"). При почечной недостаточности тяжелой степени(клиренс креатинина ниже 30 мл/хв) лечения препаратом противопоказанное. Пациентам с почечной недостаточностью умеренной степени(клиренс креатинина - 30-60 мл/хв) назначения препарата Трипліксам® в дозах 10 мг/2,5 мг/5 мг и 10 мг/2,5 мг/10 мг противопоказанное. Обычное медицинское наблюдение должно включать частый контроль уровня креатинина и калия крови.

Пациенты пожилого возраста(см. раздел "Особенности применения"). Следует учитывать, что выведение периндоприлату у пациентов пожилого возраста снижается(см. раздел "Фармакокинетика"). Назначение препарата Трипліксам® пациентам пожилого возраста возможно с учетом функции почек(см. раздел "Противопоказания").

Пациенты с нарушением функции печенки(см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения" и "Фармакокинетика"). Пациентам с тяжелым нарушением функции печенки лечения препаратом Трипліксам® противопоказанное. Трипліксам® следует назначать с осторожностью пациентам с легким и умеренным нарушением функции печенки в связи с отсутствием рекомендаций относительно дозирования амлодипину.

Побочные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями, которые наблюдались во время применения периндоприлу, индапамиду и амлодипину отдельно, есть: головокружение, головная боль, парестезии, вертиго, сонливость, нарушение зрения, звон в ушах, пальпитация, приливы, артериальная гипотензия(но связанные с ней симптомы), кашель, одышка, расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта(боль в животе, запор, диарея, зипсуття вкуса(дисгевзия), диспепсия, тошнота, блюет), зуд, кожные высыпания, макулопапулезни высыпания, спазмы мышц, астения, отек щиколоток, отек и усталость.

Во время лечения периндоприлом, индапамидом или амлодипином наблюдались нижеозначенные побочные реакции, которые за частотой распределены таким образом, : очень часто(≥ 1/10); часто(≥ 1/100, < 1/10); нечасто(> 1/1000, < 1/100); редко(> 1/10000, < 1/1000); очень редко(< 1/10000); частота неизвестна(не может быть определена по имеющейся информации).

Инфекции и инвазия. Ринит: периндоприл - очень редко, амлодипин - нечасто.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем. Агранулоцитоз: периндоприл и индапамид - очень редко; апластична анемия: индапамид - очень редко; панцитопения: периндоприл - очень редко; лейкопения: периндоприл, индапамид, амлодипин - очень редко; нейтропения: периндоприл - очень редко; гемолитическая анемия: периндоприл, индапамид - очень редко; тромбоцитопения: периндоприл, индапамид, амлодипин - очень редко; эозинофилия: периндоприл - нечасто*.

Со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности : амлодипин - очень редко, индапамид - нечасто.

Со стороны метаболизма и обмена веществ. Гиперкалиемия, которая исчезает потом отмены препарата, : периндоприл - нечасто*; гипергликемия: амлодипин - очень редко; гиперкальциемия: индапамид - очень редко; гипогликемия: периндоприл - нечасто*; снижение уровня калия с гипокалиемией, в частности серьезной у пациентов высокого риска, : индапамид - частота неизвестная; гипонатриемия: периндоприл - нечасто*, индапамид - частота неизвестная.

Со стороны психики. Спутывание сознания : периндоприл - очень редко, амлодипин - редко; бессонница: амлодипин - нечасто; изменения настроения(включая тревогу) : амлодипин - нечасто, периндоприл - нечасто; депрессия: амлодипин - нечасто; нарушение сна : периндоприл - нечасто.

Со стороны нервной системы. Головокружение: периндоприл и амлодипин - часто; головная боль: периндоприл и амлодипин - часто, индапамид - редко; парестезия: периндоприл - часто, индапамид - редко, амлодипин - нечасто; вертиго: периндоприл - часто, индапамид - редко; спутывание сознания : периндоприл - очень редко; гипертония: амлодипин - очень редко; периферическая нейропатия: амлодипин - очень редко; гипестезия: амлодипин - нечасто; зипсуття вкуса(дисгевзия) : периндоприл - часто, амлодипин - нечасто; тремор: амлодипин - нечасто; обморок: периндоприл - нечасто*, индапамид - частота неизвестная, амлодипин - нечасто; сонливость: периндоприл - нечасто*, амлодипин - часто, экстрапирамидные расстройства(экстрапирамидный синдром) : амлодипин - частота неизвестная; инсульт, возможно в результате чрезмерного снижения артериального давления у пациентов высокого риска : периндоприл - очень редко.

Со стороны органов зрения. Нарушение зрения : периндоприл - часто, индапамид - частота неизвестная, амлодипин - нечасто; двоение: амлодипин - нечасто; миопия: индапамид - частота неизвестная; размытое зрение: индапамид - частота неизвестная.

Со стороны органов слуха и лабиринта уха. Звон в ушах: периндоприл - часто, амлодипин - нечасто.

Со стороны сердца. Стенокардия: периндоприл - очень редко; аритмия(в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия и фибрилляция передсердь) : периндоприл, индапамид, амлодипин - очень редко; инфаркт миокарда может возникать в результате чрезмерного снижения артериального давления у пациентов высокого риска : периндоприл и амлодипин - очень редко; пальпитация: периндоприл - нечасто*, амлодипин - часто; пароксизмальная желудочковая тахикардия типа "пируэт"(torsade de pointes), которая может быть летальной: индапамид - частота неизвестная; тахикардия: периндоприл - нечасто*.

Со стороны сосудистой системы. Приливы: амлодипин - часто; гипотензия(но связанные с ней симптомы) : периндоприл - часто, индапамид - очень редко, амлодипин - нечасто; васкулит: периндоприл - нечасто*, амлодипин - очень редко.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель: периндоприл - часто, амлодипин - очень редко; одышка: периндоприл - часто, амлодипин - нечасто; бронхоспазм: периндоприл - нечасто; еозинофильна пневмония: периндоприл - очень редко.

Со стороны пищеварительной системы. Боль в абдоминальной области живота : периндоприл и амлодипин - часто; запор: периндоприл - часто, индапамид - редко, амлодипин - нечасто; диарея: периндоприл - часто, амлодипин - нечасто; диспепсия: периндоприл - часто, амлодипин - нечасто; тошнота: периндоприл и амлодипин - часто, индапамид - редко; блюет: периндоприл - часто, индапамид и амлодипин - нечасто; сухость в рту: периндоприл и амлодипин - нечасто, индапамид - редко; изменение ритма дефекации : амлодипин - нечасто; гиперплазия десен : амлодипин - очень редко; панкреатит: периндоприл, индапамид и амлодипин - очень редко; гастрит: амлодипин - очень редко.

Со стороны гепатобилиарной системы. Гепатит: периндоприл и амлодипин - очень редко, индапамид - частота неизвестная; желтуха: амлодипин - очень редко; нарушение функции печенки : индапамид - очень редко; при наличии печеночной недостаточности возможное возникновение печеночной энцефалопатии : индапамид - частота неизвестная.

Со стороны кожи и подкожной ткани. Отек Квінке: амлодипин - очень редко; зуд: периндоприл - часто, амлодипин - нечасто; сыпь: периндоприл - часто, амлодипин - нечасто; макулопапулезни высыпание: индапамид - часто; крапивница: периндоприл - нечасто, индапамид и амлодипин - очень редко; ангионевротический отек: периндоприл - нечасто, индапамид и амлодипин - очень редко; аллопеция: амлодипин - нечасто; пурпура: индапамид и амлодипин - нечасто; обесцвечение кожи : амлодипин - нечасто; гипергидроз: периндоприл и амлодипин - нечасто; екзантема: амлодипин - нечасто; мультиформна эритема: периндоприл и амлодипин - очень редко; синдром Стівенса - Джонсона : индапамид и амлодипин - очень редко; ексфолиативний дерматит: амлодипин - очень редко; токсичный эпидермальный некролиз: индапамид - очень редко; реакцияи фотосенсибилизации: периндоприл - нечасто*, индапамид - частота неизвестная, амлодипин - очень редко; возможное усиление проявления имеющегося системного красного вовчака : индапамид - частота неизвестная; пемфигоид: периндоприл - нечасто*.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Спазмы в мышцах: периндоприл - часто, амлодипин - нечасто; отек щиколоток : амлодипин - часто; артралгия: периндоприл - нечасто*, амлодипин - нечасто; миалгия: периндоприл - нечасто*, амлодипин - нечасто; боль в спине: амлодипин - нечасто.

Со стороны почек и системы мочеотделения. Нарушение мочеиспускания, никтурия, частое мочеиспускание : амлодипин - нечасто; острая почечная недостаточность: периндоприл - очень редко; почечная недостаточность: периндоприл - нечасто, индапамид - очень редко.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Эректильная дисфункция: периндоприл и амлодипин - нечасто; гинекомастия: амлодипин - нечасто.

Общие расстройства. Астения: периндоприл - часто, амлодипин - нечасто; повышенная утомляемость: индапамид - редко, амлодипин - часто; отеки: амлодипин - часто; боль в грудной клетке: периндоприл - нечасто*, амлодипин - нечасто; боль: амлодипин - нечасто; недомогание: периндоприл - нечасто*, амлодипин - нечасто; периферические отеки: периндоприл - нечасто*; гипертермия: периндоприл - нечасто*.

Исследование. Увеличение/уменьшения массы тела : амлодипин - нечасто; повышение уровня билирубина в крови: периндоприл - редко; повышение уровня печеночных ферментов : периндоприл - редко, индапамид - частота неизвестная, амлодипин - очень редко; повышение уровня креатинина в крови: периндоприл - нечасто*; повышение уровня мочевины в крови: периндоприл - нечасто*; снижение уровня гемоглобина и гематокрита : периндоприл - очень редко; удлинение интервала QT на электрокардиограмме: индапамид - частота неизвестная; повышение уровня глюкозы крови : индапамид - частота неизвестная; повышение уровня мочевой кислоты в крови: индапамид - частота неизвестная.

Повреждение, отравление и осложнение приема. Падение: периндоприл - нечасто*.

* Частота была рассчитана по данным клинических исследований для побочных реакций, которые были выявлены на основе спонтанных сообщений.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важно. Это позволит продолжать мониторинг соотношения польза/риск. Медицинским работникам была предоставлена просьба о сообщении подозреваемых побочных реакций через национальную систему сообщений.

Передозировка

Даны относительно передозировки препарата Трипліксам® отсутствуют.

Для комбинации периндоприл/индапамид самой частой нежелательной реакцией в случае передозировки является артериальная гипотензия, которая иногда может сопровождаться тошнотой, блюет, судорогами, головокружением, сонливостью, спутыванием сознания, олигурией, которая может прогрессировать к анурии(в результате гиповолемии). Могут возникать нарушения водно-электролитного баланса(снижение уровня калия и натрия в плазме крови).

Мероприятия первой помощи включают быстрое выведение препарата из организма: промывание желудка та/або назначение активированного угля, а потом возобновление водно-электролитного баланса в условиях стационара, пока эти показатели не вернутся в пределе нормы.

В случае возникновения значительной гипотензии пациенту следует предоставить горизонтального положения с низким изголовьем. При необходимости вводят изотонический раствор внутривенно или используют любой другой способ возобновления объема крови.

Периндоприлат, активная форма периндоприлу, может быть удален из организма с помощью гемодиализа(см. раздел "Фармакокинетика").

Даны относительно сознательной передозировки амлодипину является ограниченными.

Согласно имеющимся данным можно допустить, что прием очень больших доз приведет к чрезмерной периферической вазодилатации и рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной, вероятно, длительную системную гипотезию и шок с летальным следствием.

Клинически выраженная гипотензия, вызванная передозировкой амлодипину, нуждается в активной кардиоваскулярной помощи, в частности частого контроля функции сердца и респираторной функции, поднятия конечностей, а также мониторинга объема циркулирующей крови и мочеотделения.

Назначение вазоконстриктора может быть полезным для возобновления тонуса сосудов и артериального давления, если отсутствующие противопоказания. Внутривенное введение кальция глюконату может помочь устранению последствий блокады кальциевых каналов.

В некоторых случаях промывание желудка является целесообразным. Исследование при участии здоровых волонтеров продемонстрировало, что в результате применения активированного угля через 2 часы после приема 10 мг амлодипину снижается скорость абсорбции амлодипину в организме. Поскольку амлодипин имеет высокий уровень связывания с белками крови, гемодиализ признан неэффективным.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность. Трипліксам® противопоказанный во время беременности(см. раздел "Противопоказания").

Периндоприл. Применение ингибиторов АПФ противопоказано во время беременности. Эпидемиологические данные относительно риска возникновения тератогенного эффекта в результате приема ингибиторов АПФ под время И триместру беременности неокончательные, потому незначительного повышения риска нельзя исключать. Лекарственное средство не должно применяться беременными или женщинами, которые планируют забеременеть. Если во время лечения этим лекарственным средством подтверждается беременность, его приложение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению у беременных.

Известно, что прием ингибиторов АПФ во время ІІ и ІІІ триместров беременности приводит к фетотоксичности и неонатальной токсичности.

Если женщина принимала ингибиторы АПФ из ІІ триместру беременности, ребенку рекомендовано провести ультразвуковое исследование функции почек и костей черепу.

Деть, матери которых во время беременности принимали ингибиторы АПФ, должны быть тщательным образом обследованы на наличие гипотензии(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Індапамід. Даны относительно применения индапамиду во время беременности ограничены(менее 300 случаев). При длительном применении тиазидного диуретика во время ІІІ триместру беременности вероятное снижение объема циркулирующей крови и плацентного для маточки кровенаполнения, которое может повлечь фетоплацентарную ишемию и задержку развития плода. Кроме того, изредка в новорожденных наблюдались гипогликемия и тромбоцитопения. Исследования на животных не выявили прямого или непрямого токсичного влияния на репродуктивность.

Амлодипін. Безопасность применения амлодипину для беременных женщин не установлена.

В исследованиях на животных токсичное влияние на репродуктивность выявлено во время введения высоких доз.

Кормление груддю. Трипліксам® противопоказанный во время кормления груддю.

Периндоприл. Применение периндоприлу в период кормления груддю не рекомендовано в связи с отсутствием данных. В частности, в период кормления груддю новорожденного или недоношенного младенца следует назначить лечение с подтвержденным профилем безопасности.

Індапамід. Имеющейся информации относительно проникновения индапамиду/метаболитив в грудное молоко недостаточно. Риск для новорожденных/младенцев не может быть исключенным.

Індапамід принадлежит к тиазидоподибних диуретикам, применение которых во время кормления груддю ассоциировалось с уменьшением и притеснением лактации. Также могут развиться гиперчувствительность к производному сульфонамиду, гипокалиемия.

Амлодипін. Данных относительно того, или проникает амлодипин в грудное молоко, нет.

Фертильность. Периндоприл и индапамид. Исследования из репродуктивной токсичности не выявили влияния на фертильность животных женского и мужского пола. Влиянию на фертильность человека не ожидается.

Амлодипін. Сообщалось об оборотных биохимических изменениях в головке сперматозоида у некоторых пациентов, которые лечились блокаторами кальциевых каналов. Клинических данных относительно потенциального влияния амлодипину на фертильность недостаточно. Известно, что при проведении исследования на животных было выявлено косвенное действие препарата на фертильность самцов.

Деть

Даны относительно безопасности и эффективности назначения препарата Трипліксам® детям отсутствуют, потому его не применяют в этой возрастной группе.

Особенности применения

Все указаны низшее предостережение, для каждого компонента препарата, касаются также фиксированной комбинации Трипліксам®.

Литий. Одновременное применение лития и комбинации периндоприлу/индапамиду обычно не рекомендуется(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС). Существуют данные, что одновременный прием ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина ІІ или алискирену повышает риск возникновения гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек(включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада РААС путем одновременного приема ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина ІІ или алискирену не рекомендованная(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Если лечение с одновременным применением двух блокаторов РААС считается абсолютно необходимым, оно может происходить только под надзором специалиста и при условии частого тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ не должны применяться одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

Калійзберігаючі препараты, пищевые добавки, которые содержат калий, или заменители соли с калием.

Одновременное применение периндоприлу с калийзберигаючими препаратами или пищевыми добавками, которые содержат калий, не рекомендуется(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Нейтропенія/агранулоцитоз/тромбоцитопенія/анемія. Среди пациентов, которые принимали ингибиторы АПФ, были зарегистрированы случаи нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других факторов риска нейтропения возникает редко. Периндоприл следует назначать очень осторожно пациентам с коллагенозами, во время терапии иммуносупрессорами, аллопуринолом, прокаинамидом или при сочетании этих факторов, особенно если есть нарушение функции почек. У кое-кого из таких пациентов отмечалось развитие серьезных инфекционных заболеваний, в нескольких случаях резистентных к интенсивной антибиотикотерапии. В случае назначения периндоприлу таким пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Также они должны извещать о любом проявлении инфекционного заболевания(боль в горле, лихорадка) (см. раздел "Побочные реакции").

Гиперчувствительность/ангионевротический отек. Во время применения ингибиторов АПФ, в том числе периндоприлу, сообщалось о редких случаях возникновения ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели та/або гортани. Это может случиться когда-либо во время лечения.

В таких случаях необходимо срочно прекратить прием периндоприлу и установить необходимый надзор по состоянию пациента к полному исчезновению симптомов. В случае распространения отека лишь в зоне лица и губ состояние пациента обычно улучшается без терапии, а для послабления симптомов может быть полезным назначение антигистаминных препаратов.

Ангионевротический отек, который сопровождается отеком гортани, может привести к летальным последствиям. В случаях, когда отек распространяется на язык, голосовую щель или гортань с вероятностью возникновения обструкции дыхательных путей, срочно необходима неотложная терапия, которая может включать подкожное введение раствора эпинефрина 1, : 1000(0,3-0,5 мл) та/або обеспечение проходности дыхательных путей.

Сообщалось, что у лиц негроидной расы ингибиторы АПФ чаще вызывают возникновение ангионевротического отека сравнительно с пациентами других рас.

Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе, который не был связан с применением ингибиторов АПФ, имеют повышенный риск его возникновения во время приема ингибиторов АПФ(см. раздел "Противопоказания").

У пациентов во время лечения ингибиторами АПФ попадались редкие случаи возникновения интестинальной ангиоедеми. У таких пациентов появлялась абдоминальная боль(с тошнотой и блюет или без них); в некоторых случаях предыдущего ангионевротического отека лица не наблюдалось, а уровень С- 1 эстеразы был в норме. Диагноз интестинальной ангиоедеми было установлено во время компьютерной томографии, ультразвукового исследования или хирургического вмешательства. Потом отмены ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. При проведении дифференциальной диагностики абдоминальной боли, которая возникает у пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, необходимо учитывать вероятность возникновения интестинальной ангиоедеми.

Анафілактоїдні реакции во время десенсибилизувальной терапии. Сообщалось об одиночных случаях возникновения длительных анафилактоидних реакций, которые угрожали жизни, у пациентов во время приема ингибиторов АПФ в ходе десенсибилизувального лечения препаратами, которые содержат яд пчел, ос. Ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью пациентам с аллергией после проведения десенсибилизации и избегать их назначения в ходе иммунотерапии средствами, которые содержат ядовитые вещества животного происхождения.

Однако у пациентов, которые нуждаются назначения как ингибиторов АПФ, так и десенсибилизувальной терапии, таких реакций можно избежать благодаря временному прекращению применения ингибитора АПФ по меньшей мере за 24 часы до проведения десенсибилизации.

Анафілактоїдні реакции во время плазмафереза липопротеидов низкой плотности(ЛНЩ). Изредка у пациентов, которые принимали ингибиторы АПФ во время проведения плазмафереза ЛНЩ с использованием декстрансульфату, наблюдалось возникновение опасных для жизни анафилактоидних реакций. Развития последних можно избежать, если перед проведением каждого плазмафереза временно прекращать лечение ингибитором АПФ.

Пациенты, которые находятся на гемодиализе. Сообщалось о случаях возникновения анафилактоидних реакций у пациентов, которые принимали ингибиторы АПФ в бытность на гемодиализе с использованием высокопроточных полиакриловых мембран(например AN 69®). Таким пациентам следует применять другой тип диализных мембран или назначать другой класс антигипертензивных препаратов.

Печеночная энцефалопатия. У пациентов с нарушением функции печенки применения тиазидних и тиазидоподибних диуретиков может повлечь возникновение печеночной энцефалопатии. В таком случае применения диуретиков следует немедленно прекратить.

Фотосенсибилизация. Сообщалось о случаях реакций фотосенсибилизации у пациентов, которые принимали тиазидни и тиазидоподибни диуретики(см. раздел "Побочные реакции"). В случае возникновения таких реакций лечения диуретиками рекомендовано прекратить. При необходимости возобновления приема диуретиков следует защитить уязвимые участки от солнца или источников искусственного ультрафиолета.

Функция почек. Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени(клиренс креатинина < 30 мл/хв) лечения препаратом противопоказанное. Пациентам с почечной недостаточностью умеренной степени(клиренс креатинина < 60 мл/хв) противопоказанная терапия препаратом Трипліксам®, что содержит комбинацию периндоприлу/индапамиду в дозах 10 мг/2,5 мг(то есть Трипліксам® 10 мг/2,5 мг/5 мг и 10 мг/2,5 мг/10 мг). Если у больного артериальной гипертензией без имеющихся признаков нарушения функции почек возникли лабораторные признаки почечной недостаточности, прием препарата необходимо прекратить; возможное возобновление лечения меньшей дозой или одной из составляющих препарата. Таким пациентам необходимо проводить частый контроль калия и креатинина : через 2 недели от начала лечения и впоследствии каждые два месяца в период терапевтической стабилизации. Случаи возникновения почечной недостаточности наблюдались преимущественно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или нарушением функции почек, включая стеноз почечной артерии.

Эту комбинацию не рекомендуется применять пациентам с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки.

Риск артериальной гипотензии та/або почечной недостаточности(в случаях сердечной недостаточности, дефицита воды и электролитов и тому подобное) : значительная стимуляция ренин-ангиотензин-альдостероновой системы наблюдалась во время четко выраженного дефицита воды и электролитов(суровая безсолева диета или длительное лечение диуретиками) у пациентов с низким артериальным давлением, в случаях стеноза почечных артерий, застойной сердечной недостаточности или у пациентов с циррозом печенки с отеками и асцитом.

Блокирование этой системы ингибитором АПФ, особенно во время первого приема и в течение первых двух недель лечения, может повлечь резкое снижение артериального давления та/або повышение уровня креатинина в плазме крови, которая подтверждает наличие функциональной почечной недостаточности. Иногда это может иметь острое начало и появиться когда-либо. В таких случаях лечения следует начинать с низшей дозы с постепенным ее повышением. У пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями значительное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульта.

Тіазидні и тиазидоподибни диуретики демонстрируют наибольшую эффективность, если нет нарушений функции почек или нарушения является незначительными(уровень креатинина приблизительно ниже 25 мг/л, то есть 220 μмоль/л у взрослых).

У пациентов преклонных лет уровень креатинина плазмы крови должен отвечать возраста, весу и полу. Гиповолемия, вызванная потерей воды и натрия в результате приема диуретиков в начале лечения, приводит к снижению гломерулярной фильтрации. Вследствие этого может наблюдаться повышение уровня мочевины и креатинина в крови. Такая транзиторная функциональная почечная недостаточность не имеет последствий у пациентов с нормальной функцией почек, но может усилить имеющуюся почечную недостаточность.

Пациентам с почечной недостаточностью можно применять амлодипин в обычных дозах. Колебания концентрации амлодипину в плазме крови не зависят от степени почечной недостаточности.

Исследование применения фиксированной комбинации Трипліксам® пациентам с нарушением функции почек не проводились. Для пациентов с почечной недостаточностью дозирования фиксированной комбинации Трипліксам® должен отвечать отдельно подобранным дозам монокомпонентов.

Гипотензия, дефицит воды и электролитов. Существует риск внезапного снижения артериального давления у пациентов с дефицитом натрия(в частности у пациентов со стенозом почечных артерий). Поэтому необходимо систематически проверять наличие симптомов дефицита воды и электролитов, которые могут возникнуть при блюет или диарее. У таких пациентов необходимо регулярно контролировать уровень электролитов в плазме крови.

При возникновении выраженной гипотензии может нуждаться внутривенное введение изотонического раствора хлорида натрия. Транзиторная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего приема препарата. После возобновления объема циркулирующей крови(ОЦК) и нормализации артериального давления лечения может быть начато с низшей дозы или одним из компонентов препарата.

Лечение любым диуретиком может повлечь снижение уровня натрия плазмы крови, что, вероятно, приведет к серьезным последствиям. Сначала снижение концентрации натрия может быть безсимтомним, потому следует регулярно проводить лабораторный мониторинг этого показателя. Более частый контроль необходим для пациентов преклонных лет и пациентов с циррозом печенки(см. разделы "Побочные реакции" и "Передозировки").

Уровень калия. Лечение комбинацией индапамиду из периндоприлом и амлодипином не исключает вероятность возникновения гипокалиемии, в частности у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью. Как и при применении любого антигипертензивного препарата вместе с диуретиком, следует регулярно проводить мониторинг уровня калия плазмы крови.

У некоторых пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, в том числе периндоприлу, отмечалось повышение концентрации калия в плазме крови. К факторам риска возникновения гиперкалиемии принадлежат почечная недостаточность, ухудшение функции почек, век свыше 70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные состояния, такие как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз и одновременное применение калийзберигаючих диуретиков(например, спиронолактону, еплеренону, триамтерену или амилориду), пищевых добавок, которые содержат калий, или заменителей соли с калием; прийома других препаратов, которые вызывают повышение концентрации калия в плазме крови(например гепарин). Применение пищевых добавок, которые содержат калий, калийзберигаючих диуретиков или заменителей соли с калием, особенно пациентам с нарушением функции почек, также может привести к значительному повышению уровня калия в плазме. Гиперкалиемия может повлечь возникновение серьезных, иногда летальных, аритмий. Если одновременный прием периндоприлу и любого из вышеупомянутых веществ считается целесообразным, их следует применять с осторожностью, часто контролируя уровень калия в сыворотке крови(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Снижение уровня калия плазмы и гипокалиемия является основным риском при применении тиазидних и тиазидоподибних диуретиков. У пациентов с высоким риском(пациенты преклонных лет та/або те, что недостаточно питаются, пациенты, которые принимают много медикаментов, пациенты с циррозом печенки, которая сопровождается отеками и асцитом, пациенты с ишемической болезнью сердца и пациенты с сердечной недостаточностью) необходимо предотвратить возникновение гипокалиемии(< 3,4 ммоль/л). В случае возникновения гипокалиемии повышаются кардиотоксичность сердечных гликозидов и риск возникновения нарушений ритма. Пациенты, которые имеют продленный интервал QT врожденного или ятрогенного генеза, также принадлежат к группе риска. Гипокалиемия, как и брадикардия, могут содействовать развитию тяжелых нарушений сердечного ритма, в том числе пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт", которая может быть летальной.

Во всех этих случаях необходим более частый контроль уровня калия в плазме крови. Первое определение этого показателя следует сделать в течение первой недели лечения.

В случае снижения уровня калия в сыворотке крови необходима его коррекция.

Уровень кальция. Тіазидні и тиазидоподибни диуретики могут уменьшать экскрецию кальция с мочой и приводить к незначительному и временному повышению уровня кальция в плазме. Настоящая гиперкальциемия может быть следствием предварительно недиагностированного гиперпаратиреоидизму. Лечение следует прекратить к обследованию функции паратиреоидных желез(см. раздел "Побочные реакции").

Реноваскулярна гипертензия. Лечением реноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Однако для пациентов с реноваскулярной гипертензией, которые ожидают операции, или если такая операция невозможна, могут быть полезными ингибиторы АПФ.

Если Трипліксам® назначен пациентам с диагностированным стенозом почечной артерии или подозрением на него, терапию необходимо начинать в условиях стационара из низких доз и контролируя уровень калия. У некоторых пациентов наблюдалось развитие функциональной почечной недостаточности, которая была оборотной потом отмены лечения.

Кашель. Сообщалось о возникновении сухого кашля на фоне лечения ингибиторами АПФ. Этот кашель является длительным и прекращается потом отмены препарата. При возникновении этого симптома следует принимать во внимание ятрогенную этиологию кашля. Если терапия ингибитором АПФ является желательной, может рассматриваться вопрос относительно продолжения терапии.

Атеросклероз. Риск возникновения гипотензии есть у всех пациентов, но с особенной осторожностью следует назначать периндоприл пациентам с ишемической болезнью сердца или с недостаточностью церебрального кровообращения. В таких случаях лечения следует начинать с низкой дозы.

Гипертонический криз. Безопасность и эффективность применения амлодипину пациентам в состоянии гипертонического криза не изучались.

Сердечная недостаточность/ сердечная недостаточность тяжелой степени. Пациентам с сердечной недостаточностью амлодипин следует назначать с осторожностью. В долговременном плацебо-контролируемом исследовании при участии пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени(ІІІ, IV класс за функциональной классификацией Нью-йоркской ассоциации кардиологов хронической сердечной недостаточности - NYHA) частота случаев развития ангионевротического отека легких при применении амлодипину была выше в сравнении с плацебо. Антагонисты кальция, включая амлодипин, необходимо назначать с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, потому что они повышают риск возникновения кардиоваскулярных событий и летального следствия.

У пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени(IV степень) лечения необходимо начинать под надзором врача из сниженной начальной дозы. Лечение β-блокаторами у пациентов с артериальной гипертензией и коронарной недостаточностью не следует прекращать: ингибитор АПФ добавляют к β-блокатора.

Стеноз аортального или митрального клапанов/ гипертрофическая кардиомиопатия. Необходимо с осторожностью назначать ингибиторы АПФ пациентам с обструкцией выхода из левого желудочка.

Пациенты с сахарным диабетом. У пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом(через тенденцию к спонтанному повышению уровня калия) лечения следует начинать под медицинским надзором из сниженной начальной дозы.

У больных сахарным диабетом, которые принимают пероральные сахароснижающие средства или получают инсулин, следует тщательным образом контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в течение первого месяца терапии ингибитором АПФ.

У больных сахарным диабетом важно контролировать уровень глюкозы в крови, в частности когда уровень калия снижен.

Расовые особенности. Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, вероятно, менее эффективно снижает артериальное давление у пациентов негроидной расы с гипертензией, чем у пациентов других рас, что, возможно, объясняется низким уровнем ренину в крови этих пациентов.

Хирургическое вмешательство/ анестезия. Ингибиторы АПФ могут вызывать гипотензию при проведении анестезии, особенно во время применения анестетика, который приводит к снижению артериального давления. Поэтому при лечении ингибиторами АПФ длительного действия, такими как периндоприл, препарат рекомендовано по возможности отменить за одни сутки до хирургического вмешательства.

Печеночная недостаточность. Редко прием ингибиторов АПФ связан с синдромом, который начинается с холестатической желтухи и развивается в быстротекущий некроз печенки, иногда с летальным следствием. Механизм возникновения этого синдрома неизвестен. Пациентам, в которых на фоне приема ингибитора АПФ развивается желтуха или происходит значительное повышение уровня печеночных энзимов, следует прекратить прием ингибитора АПФ и провести соответствующее медицинское обследование и лечение(см. раздел "Побочные реакции").

У пациентов с нарушением функции печенки наблюдаются продленный период полувыведения амлодипину и высокое значение AUC; рекомендаций относительно дозирования нет. Лечение амлодипином необходимо начинать с самых низких доз, соблюдая осторожность в начале терапии и во время повышения доз. Пациентам с нарушением функции печенки тяжелой степени могут нуждаться постепенный подбор доз и тщательный мониторинг.

Исследование применения фиксированной комбинации Трипліксам® пациентам с нарушением функции печенки не проводились. Поскольку известно об эффекте отдельных компонентов фиксированной комбинации Трипліксам®, препарат противопоказанный пациентам с нарушением функции печенки тяжелой степени и должен применяться с осторожностью при легких и умеренных нарушениях функции печенки.

Мочевая кислота. У пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты может наблюдаться тенденция к увеличению количества нападений подагры.

Пациенты преклонных лет. Перед началом лечения следует проверить функцию почек и уровень калия. Для снижения риска возникновения внезапной гипотензии, особенно при наличии дефицита воды или электролитов, начальную дозу корректируют в зависимости от ответа артериального давления на лечение. Повышать дозы пациентам преклонных лет следует с осторожностью(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

Исследование относительно влияния препарата Трипліксам® на способность руководить транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами не проводились.

Периндоприл и индапамид не влияют на способность руководить транспортными средствами или работать с механизмами. Но у некоторых пациентов могут возникать индивидуальные реакции, связанные со снижением артериального давления.

Амлодипін может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность руководить транспортными средствами и работать с механизмами. Возможное нарушение реакции в случае возникновения у пациента головокружения, головной боли, слабости, утомляемости или тошноты. Вследствие этого может ухудшиться способность руководить транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами. Рекомендовано быть осторожными.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Данные клинических исследований свидетельствуют, что подвина блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС) путем одновременного приема ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина ІІ или алискирену ассоциируется с высокой частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек(включая острую почечную недостаточность), в сравнении с применением одного препарата, что влияет на РААС(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Лекарственные средства что вызывают гиперкалиемию. Некоторые лекарственные средства или терапевтические классы лекарственных средств могут вызывать возникновение гиперкалиемии, а именно: алискирен, соли калия, калийзберигаючи диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина ІІ, нестероидные противовоспалительные средства(НПЗЗ), гепарини, иммуносупрессоры, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм. Одновременный прием указанных лекарственных средств повышает риск возникновения гиперкалиемии.

Одновременное приложение противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

Аліскірен: у пациентов, больных сахарным диабетом, или пациентами с нарушенной функцией почек риск возникновения гиперкалиемии, ухудшения функции почек и кардиоваскулярной заболеваемости и смертности повышается.

Одновременное приложение не рекомендованное.

Периндоприл/ индапамид. Сообщалось об оборотном увеличении концентрации лития в сыворотке крови и роста его токсичности при одновременном приеме лития и ингибиторов АПФ. Одновременный прием периндоприлу вместе с индапамидом и препаратами лития не рекомендуется. Однако, если доказана необходимость такой комбинации, следует тщательным образом контролировать уровень концентрации лития в сыворотке крови(см. раздел "Особенности применения").

Периндоприл. Аліскірен: у любых других пациентов, как и в больных сахарным диабетом или пациентами с нарушенной функцией почек, риск возникновения гиперкалиемии, ухудшения функции почек и кардиоваскулярной заболеваемости и смертности повышается(см. раздел "Особенности применения").

По данным литературы известно, что у пациентов с установленным атеросклерозом, сердечной недостаточностью или с сахарным диабетом с поражением органов-мишеней одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина сопровождалось повышением частоты возникновения артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшениям функции почек(в том числе острой почечной недостаточности) сравнительно с монотерапией препаратами, которые влияют на ренин-ангиотензин-альдостеронову систему. Двойная блокада(то есть комбинация ингибитора АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина ІІ) может быть применена в индивидуальных случаях с тщательным контролем функции почек, уровня калия и артериального давления(см. раздел "Особенности применения").

Естрамустин: повышение риска возникновения побочных реакций, таких как ангионевротический отек(ангиоедема).

Калійзберігаючі препараты(например, триамтерен, амилорид, и др.), соли калия : возникновение гиперкалиемии(возможно летальной) особенно у пациентов с почечной недостаточностью(адитивний гиперкалиемичний эффект). Отмеченные препараты не рекомендованы для одновременного приложения из периндоприлом(см. раздел "Особенности применения"). Однако если одновременное назначение этих веществ является необходимым, их следует применять с осторожностью и проводить частый контроль калия плазмы крови. Относительно применения спиронолактону при сердечной недостаточности см. "Одновременное приложение, которое нуждается особенного внимания".

Амлодипін. Дантролен(инфузия) : в экспериментальных исследованиях наблюдались фибрилляция желудочков сердца с летальными последствиями и кардиоваскулярный коллапс в сочетании с гиперкалиемией после внутривенного применения верапамилу и дантролену. Учитывая возможность возникновения гиперкалиемии, рекомендовано избегать одновременного назначения антагонистов кальция, таких как амлодипин, пациентам с установленной или подозреваемой злокачественной гипертермией.

Грейпфруты или грейпфрутовый сок : у некоторых пациентов возможное повышение биодоступности амлодипину, в результате чего происходит усиление гипотензивного эффекта.

Одновременное приложение, которое нуждается особенного внимания.

Периндоприл/ индапамид/ амлодипин. Баклофен усиливает антигипертензивный эффект. Необходимо контролировать артериальное давление и функцию почек, при необходимости провести коррекцию дозы.

Периндоприл/ индапамид. Нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП), в том числе большие дозы салицилатов. Когда ингибиторы АПФ назначают одновременно с НПЗП, такими как ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторы циклооксигеназы ЦОГ- 2 и неселективные НПЗП, может возникать послабление анти-гипертензивного эффекта. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПЗП усиливает риск ухудшения функции почек, включая острую почечную недостаточность, и повысить уровень калия в крови, особенно у пациентов с уже установленным нарушением функции почек. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно пациентам преклонных лет. В последних необходимо возобновить водный баланс и рассмотреть целесообразность контроля функции почек после начала комбинированной терапии и при дальнейшем лечении.

Периндоприл. Эпидемиологические исследования допускают, что одновременное применение ингибиторов АПФ и сахароснижающих средств(инсулин, пероральные сахароснижающие средства) может привести к усилению сахароснижающего эффекта с риском развития гипогликемии. Чаще всего этот феномен может возникать в первые недели комбинированного лечения и у пациентов с почечной недостаточностью.

У пациентов, которые принимают диуретики, и особенно в тех, у кого нарушен водно-электролитный обмен, возможно чрезмерное снижение артериального давления после начала лечения ингибитором АПФ. Вероятность развития гипотензивного эффекта снижается благодаря отмене диуретика, повышению объема циркулирующей крови, потреблению соли перед началом терапии периндоприлом, которую следует начинать с низких доз с постепенным повышением. При артериальной гипертензии, когда предварительно назначенный диуретик мог повлечь недостаточность воды/электролитов, его необходимо отменить перед началом лечения ингибитором АПФ(в таких случаях прием диуретика может быть обновлен со временем) или назначить ингибитор АПФ в низкой дозе с постепенным ее повышением. При застойной сердечной недостаточности на фоне приема диуретика прием ингибитора АПФ следует начинать с минимальной дозы, возможно после снижения дозы диуретика. В любом случае необходимо контролировать функцию почек(уровень креатинина) в течение первых недель лечения ингибитором АПФ.

Калійзберігаючі диуретики(еплеренон, спиронолактон). В случае одновременного применения еплеренону или спиронолактону в дозах от 12,5 мг до 50 мг на день с низкими дозами ингибитора АПФ возможно: в случае несоблюдения рекомендаций относительно назначения такой комбинации существует риск возникновения гиперкалиемии(возможно летальной) во время лечения пациентов с сердечной недостаточностью ІІ- ІV классу за NYHA и фракцией выбросов < 40 %, которые раньше лечились ингибитором АПФ и петлевым диуретиком. Перед назначением такой комбинации следует удостовериться в отсутствии гиперкалиемии и почечной недостаточности. Рекомендовано проводить тщательный мониторинг калиемии и креатининемии еженедельно во время первого месяца лечения и ежемесячно в дальнейшем.

Індапамід. Через риск возникновения гипокалиемии индапамид следует назначать с осторожностью в комбинации с препаратами, которые могут повлечь развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт"(torsades de pointes), такими как:

· антиаритмичные препараты класса ІА(квинидин, гидроквинидин, дизопирамид);

· антиаритмичные препараты класса III(амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид, бретилиум);

· некоторые нейролептики(хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамиды(амисульпирид, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофенони(дроперидол, галоперидол), другие нейролептики(пимозид);

· другие препараты, такие как бепридил, сизаприд, дифеманил, эритромицин внутривенно, галофантрин, мизоластин, пентамидин, моксифлоксацин, спарфлоксацин, винкамин внутривенно, метадон, астемизол, терфенадин.

Следует предотвращать снижение калия в плазме крови и, в случае необходимости, его корректировать, контролировать QT- интервал.

Амфотерицин Во внутривенно, глюко- и минералокортикоиды(системного действия), тетракозактид, слабительные препараты(стимулируют перистальтику) повышают риск снижения калия в сыворотке(адитивний эффект). Необходимо контролировать содержимое калия в плазме крови и корректировать его при необходимости, в частности при одновременном приеме с сердечными гликозидами. Рекомендуется применять слабительные препараты, которые не стимулируют перистальтику.

При возникновении гипокалиемии усиливаются токсичные эффекты сердечных гликозидов. Поэтому необходимо проводить мониторинг калия плазмы и Экг-контроль, а также, в случае необходимости, пересмотреть терапию.

Аллопуринол. Одновременное приложение из индапамидом может повысить риск возникновения реакций гиперчувствительности на аллопуринол.

Амлодипін. Даны относительно влияния индукторов CYP3A4 на амлодипин отсутствуют. Одновременное применение индукторов CYP3A4, таких как рифампицин, гиперикум перфоратум, может повлечь снижение концентрации амлодипину в плазме крови. Назначать амлодипин в комбинации с индукторами CYP3A4 следует с осторожностью.

Одновременное применение амлодипину с высокоактивными или умеренными ингибиторами CYP3A4(ингибиторами протеаз, противогрибковыми производными имидазола и триазолу, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамилом или дилтиаземом) может вызывать значительное повышение концентрации амлодипину. Клиническое проявление вышеупомянутых фармакокинетичних изменений может быть выраженнее у пациентов преклонных лет. В таких случаях необходимо проводить клинический мониторинг и коррекцию дозы.

Одновременное приложение, которое нуждается внимания.

Периндоприл/ индапамид/ амлодипин. Іміпраміноподібні(трициклични) антидепрессанты, нейролептики повышают антигипертензивное действие и риск развития ортостатической гипотензии(адитивний эффект).

Применение других антигипертензивных препаратов может повлечь дополнительное снижение артериального давления.

Кортикостероиды, тетракозактид. Послабление антигипертензивного эффекта(через задержку воды и солей кортикостероидами).

Периндоприл. Антигипертензивные средства и вазодилататори: одновременное приложение с нитроглицерином и другими нитратами или с другими вазодилататорами может способствовать дополнительному снижению артериального давления.

Аллопуринол, цитостатики, иммуносупрессивные средства, системные кортикостероиды или прокаинамид: одновременное приложение с ингибиторами АПФ увеличивает риск возникновения лейкопении.

Ингибиторы АПФ могут усиливать гипотензивное действие некоторых препаратов для анестезии.

Диуретики(тиазидни и петлевые) : предыдущее лечение высокими дозами диуретиков может повлечь обезвоживание, которое увеличивает риск гипотензии в начале терапии периндоприлом.

Гліптини(линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вильдаглиптин) : у пациентов, которым назначена комбинация глиптину и ингибитору АПФ, повышается риск возникновения ангиоедеми в силу того, что глиптин снижает активность дипептилпептидази- ІV(ДПП- ІV).

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Одновременное применение ингибиторов АПФ, включая периндоприл, и инъекционных препаратов золота(натрию ауротиомалат) изредка может повлечь реакции, подобные тем, которые возникают при применении нитратов(симптомы: покраснение лица(приливы), тошнота, блюет и гипотензия).

Індапамід. Метформин может повлечь молочнокислый ацидоз в результате развития функциональной почечной недостаточности, связанной с приемом диуретиков, особенно петлевых. Не следует назначать метформин, если уровень креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л(135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л(110 мкмоль/л) у женщин.

В случае дегидратации, связанной с применением диуретиков, риск развития острой почечной недостаточности растет, особенно при применении больших доз йодоконтрастних средств. До приема последних необходимо возобновить водный баланс.

Соле кальция : существует риск возникновения гиперкальциемии в связи со снижением элиминации кальция в мочу.

Циклоспорин: существует риск повышения концентрации креатинина без влияния на уровень циркулирующего циклоспорина, даже если нет дефицита воды и натрия.

Амлодипін. В клинических исследованиях относительно взаимодействий доказано, что амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатину, дигоксину, варфарину или циклоспорину.

Применение амлодипину в дозе, кратной 10 мг, в комбинации из 80 мг симвастатину привело к 77 %-го увеличению концентрации симвастатину сравнительно с его приемом как монотерапии. Пациентам, которые принимают амлодипин, следует ограничить дозу симвастатину до 20 мг на сутки.

Фармакологiчнi властивостi

Фармакодинамика. Трипліксам® - это комбинация трех антигипертензивных компонентов, механизм действия которых дополняет друг друга для контроля артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией. Периндоприлу аргинин - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, индапамид - сульфонамiдний диуретик, амлодипин - ингибитор потока ионов кальция, который принадлежит к группе дигидропиридина.

Фармакологическое действие препарата Трипліксам® предопределено свойствами каждого из компонентов отдельно. Кроме того, комбинация периндоприл/индапамид имеет адитивний, синергичный эффект двух антигипертензивных компонентов.

Механизм действия. Периндоприл. Периндоприл - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента(ингибитор АПФ), АПФ превращает ангиотензин И в ангиотензин ІІ(сосудосуживающую субстанцию), дополнительно стимулирует секрецию альдостерону корой надпочечников и распад брадикинина(вазодилататорной субстанции) к неактивным гептапептидив. В результате ингибування АПФ происходит: снижение секреции альдостерону; повышение активности ренину в плазме крови, тогда как альдостерон не оказывает негативного влияния; уменьшение общего периферического сопротивления сосудов благодаря подавляющему влиянию на сосуды мышц и почек, при этом не наблюдается задержки воды и солей или рефлекторной тахикардии, даже в случае длительного лечения.

Периндоприл снижает артериальное давление также у пациентов с нормальным и низким уровнем ренину в плазме крови.

Периндоприл действует через свой активный метаболит периндоприлат. Другие метаболити неактивные.

Периндоприл уменьшает роботу сердца через: вазодилататорну действую на вены(возможно, через изменения в метаболизме простагландинов) - уменьшения преднагрузки на сердце; снижение общего сопротивления периферических сосудов - уменьшение постнагрузки на сердце.

Исследования, проведенные при участии пациентов с сердечной недостаточностью, доказали, что применение периндоприлу приводит к: снижение давления наполнения левого и правого желудочков; снижение общего сопротивления периферических сосудов; увеличение сердечных выбросов и улучшение сердечного индекса; увеличение регионального кровообращения в мышцах.

Кроме того, значительно улучшаются показатели тестов с физической нагрузкой.

Індапамід. Індапамiд есть сульфонамiдним производным с индоловим кольцом, родственный фармакологiчно с тiазидними диуретиками. Індапамiд ингибуе реабсорбцию натрия в кортикальному сегменте почек. Это повышает экскрецию натрия и хлоридов в мочу и, меньшей мерой, экскрецию калия и магния, повышая таким образом диурез. Этот механизм обеспечивает антигипертензивное действие.

Амлодипін. Амлодипін является ингибитором потока ионов кальция, который принадлежит к группе дигидропиридина(блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция) и блокирует трансмембранный поток ионов кальция к клеткам гладких мышц миокарда и сосудов.

Фармакодинамічні эффекты. Периндоприл/индапамид. Комбинация периндоприлу/индапамиду снижает систолический и диастоличний давление у пациентов любого возраста с артериальной гипертензией, что находятся как в положении, лежа, так и стоя. Антигипертензивное действие препарата является дозозависимым. В ходе клинических исследований доказано, что одновременное назначение периндоприлу и индапамиду вызывает антигипертензивное действие синергичного происхождения, которое является результатом отдельных эффектов составляющих препарата.

Периндоприл. Периндоприл эффективно снижает артериальное давление при артериальной гипертензии любой степени : легкой, умеренной и тяжелой. Снижения систолического и диастоличного артериального давления наблюдается как в положении, лежа, так и стоя. Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4-6 часы после приема одноразовой дозы и хранится более суток. Периндоприл имеет высокий уровень окончательного блокирования ингибитора АПФ(приблизительно 80 %) через 24 часы после применения.

У пациентов, которые ответили на лечение, нормализация артериального давления происходит в течение месяца и хранится без возникновения тахифилаксии.

Прекращение терапии не сопровождается эффектом отмены.

Периндоприл имеет сосудорасширяющие свойства, возобновляет эластичность больших артерий, корректирует гистоморфометрични изменения в резистентности артерий и уменьшает гипертрофию левого желудочка. В результате добавления, в случае необходимости, тиазидного диуретика развивается дополнительный синергизм.

Комбинация ингибитора АПФ и тиазидного диуретика снижает риск возникновения гипокалиемии, которая может возникнуть при назначении диуретика в монотерапии.

Індапамід. Антигипертензивное действие индапамиду в монотерапии длится 24 часы. Этот эффект проявляется в дозах, в которых диуретические свойства являются минимальными.

Антигипертензивное действие индапамиду связано с улучшением эластичности артерий и уменьшением резистентности артериол и общего периферического сопротивления сосудов.

Індапамід уменьшает гипертрофию левого желудочка.

При превышении рекомендованной дозы терапевтический эффект тиазидних и тиазидоподибних диуретиков не увеличивается, тогда как количество нежелательных эффектов растет. Если лечение является недостаточно эффективным, повышать дозу не рекомендуется.

Более того, как показано в ходе исследований разной длительности(короткой, средней и длинной) при участии пациентов с артериальной гипертензией, индапамид: не влияет на метаболизм лiпiдiв(триглицеридов, липопротеидов низкой и высокой плотности); не влияет на метаболизм углеводов, даже у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом.

Амлодипін. Механизм антигипертензивного эффекта амлодипину предопределен прямым релаксирующим действием на гладкую мускулатуру сосудов. Точный механизм, с помощью какого амлодипин уменьшает проявления стенокардии, полностью не определенный, но известно, что препарат способствует снижению общей ишемии нагрузки благодаря таким действиям:

· амлодипин расширяет периферические артериолы и таким образом снижает общее периферическое сопротивление(постнагрузка); поскольку частота сердечных сокращений не изменяется, уменьшение нагрузки на сердце уменьшает потребление энергии миокардом и его потребность в кислороде;

· амлодипин частично способствует расширению главных коронарных артерий и артериол как в неизмененных, так и в ишемизованих зонах миокарда; такая дилатация увеличивает поступление кислорода к миокарду у больных вазоспастической стенокардией(стенокардия Принцметала, или вариантная стенокардия).

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипину один раз на сутки обеспечивает клинически выраженное снижение артериального давления в течение 24 часов как в положении, лежа, так и стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острую гипотензию.

С назначением амлодипину не связаны негативные метаболические проявления или изменения уровня липидов в плазме крови, потому его можно применять пациентам с астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Клиническая эффективность и безопасность. Периндоприл/индапамид.

ADVANCE - международное мультицентровое рандомизированное исследование с бі-факторіальним(2×2) дизайном, направленное на определение преимуществ снижения артериального давления фиксированной комбинацией периндоприл/индапамид сравнительно с плацебо на фоне текущей стандартной терапии(двойное слепое сравнение(проспективное рандомизировано открытое исследование с определением слепым методом)) относительно влияния на основные макро- и микрососудистые события у пациентов с диабетом ІІ типа. Первичная конечная точка состояла из основных макроваскулярных(кардиоваскулярная смерть, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт) и микроваскулярных событий(новые случаи или усиления нефропатии, ретинопатии). В исследование было включено 11 140 пациенты с диабетом ІІ типа. Среди них 83 % пациентов имели артериальную гипертензию, 32 % и 10 % пациенты имели в анамнезе микро- и макроваскулярные заболевания соответственно, 27 % имели микроальбуминурию. Сопутствующая терапия включала препараты для снижения АО(75 %), для снижения липидов(35 %, главным образом статини 28 %), аспирин или другие антитромбоцитарные препараты(47 %).

Лечение в течение 4,3 года комбинацией периндоприл/индапамид привело к достоверному снижению на 9 % относительного риска показателей первичной конечной точки(95 % СИ [0,828; 0,996], р =3D 0,041). Преимущества лечения периндоприлом/индапамидом в сравнении с группой плацебо были обусловлены: достоверным снижением относительного риска общей смертности на 14 % (95 % СИ [0,75; 0,98], р =3D 0,025); достоверным снижением относительного риска кардиоваскулярной смертности на 18 % (95 % СИ [0,68; 0,98], р =3D 0,027); достоверным снижением относительного риска всех почечных событий на 21 % (95 % СИ [0,74; 0,86], р < 0,001).

В подгруппе пациентов с артериальной гипертензией, которые лечились периндоприлом/индапамидом отмечалось достоверное снижение относительного риска основных макро- и микрососудистых событий на 9 % (95 % СИ [0,82; 1,00], р =3D 0,052) сравнительно с группой плацебо. В подгруппе среди пациентов, которые принимали периндоприл/индапамид, сравнительно с группой плацебо также отмечалось: достоверное снижение относительного риска общей смертности на 16 % (95 % СИ [0,73; 0,97], р =3D 0,019); достоверное снижение относительного риска кардиоваскулярной смертности на 20 % (95 % СИ [0,66; 0,97], р =3D 0,023); достоверное снижение относительного риска всех почечных событий на 20 % (95 % СИ [0,73; 0,87], р < 0,001).

Фармакокинетика. Назначение периндоприлу/индапамиду и амлодипину в фиксированной комбинации не изменяет их фармакокинетичних свойств в сравнении с применением монопрепаратов.

Периндоприл. После перорального приема периндоприл быстро всасывается, максимальная концентрация достигается через 1 час. Период полувыведения периндоприлу из плазмы крови представляет 1 час. Периндоприл принадлежит к пролекарствам. К кровообращению попадает 27 % от принятой дозы периндоприлу в виде активного метаболиту периндоприлату. Кроме активного периндоприлату, периндоприл образует еще 5 неактивных метаболитив. Максимальная концентрация периндоприлату в плазме крови достигается через 3-4 часы.

Поскольку прием еды уменьшает превращение периндоприлу в периндоприлат, а следовательно, уменьшается и его биодоступность, периндоприлу аргинин рекомендуется принимать перорально в одноразовой суточной дозе утром перед едой. Существует линейная взаимосвязь между дозой периндоприлу и его концентрацией в плазме крови.

Объем распределения несвязанного периндоприлату представляет приблизительно 0,2 л/кг. Связывания периндоприлату с белками плазмы складывает 20 %, в основном с ангиотензин-перетворювальним ферментом, и является дозозависимым. Периндоприлат выводится с мочой, период окончательного полувыведения несвязанной фракции представляет приблизительно 17 часы. Состояние равновесия достигается через 4 сутки.

Выведение периндоприлату уменьшается у пациентов преклонных лет и у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью. Для пациентов с почечной недостаточностью следует адаптировать дозу в зависимости от степени нарушения функции почек(клиренсу креатинина).

Диализный клиренс периндоприлату представляет 70 мл/мин.

Фармакокинетика периндоприлу изменяется у больных циррозом печенки : печеночный клиренс основной молекулы снижается вдвое. Однако количество периндоприлату, что образуется, не уменьшается. Следовательно, таким больным не нужно подбирать дозу(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Індапамід. Індапамід быстро и полностью всасывается в пищеварительном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 1 час после перорального приема. Связывание с протеинами плазмы крови - 79 %. Перiод напiввиведення представляет вiд 14 до 24 часов(в среднем - 18 часы). Повторный прием не вызывает кумуляции.

Індапамід выводится главным образом с мочой(70 % дозы) и фекалиями(22 %) в виде неактивных метаболитив. У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетични параметры не изменяются.

Амлодипін. При применении терапевтических доз перорально амлодипин хорошо всасывается и достигает максимальной концентрации в крови через 6-12 часы после приема. Абсолютная биодоступность представляет от 64 до 80 %. Объем распределения представляет приблизительно 21 л/кг. Исследования in vitro продемонстрировали, что около 97,5 % циркулирующего в крови амлодипину связывается с белками плазмы. Прием еды не влияет на биодоступность амлодипину. Период полувыведения амлодипину из плазмы крови представляет приблизительно 35-50 часы, что позволяет назначать препарат один раз на сутки. Амлодипін главным образом метаболизуеться в печенке с образованием неактивных метаболитив, 60 % метаболитив выводится с мочой, а 10 % - в неизмененном виде.

Время достижения максимальной концентрации амлодипину в плазме крови у лиц преклонных лет и младших пациентов является одинаковым. У пациентов пожилого возраста отмечается тенденция к снижению клиренса амлодипину, что приводит к увеличению показателя AUC и периоду полувыведения. Повышение показателя AUC и времени полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью отвечало вековым особенностям исследуемых пациентов.

Существует очень ограниченное количество клинических данных относительно назначения амлодипину пациентам с нарушением функции печенки. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипину снижается, это приводит к удлинению периода полувыведения и повышения показателя AUC приблизительно на 40-60 %.

Фармацевтические характеристики

Основные физико-химические свойства

Трипліксам® 2,5 мг/0,625 мг/5 мг: таблетка белого цвета, вытянутой формы, покрыта пленочной оболочкой, с тиснением с одной стороны и - из другого.

Трипліксам® 5 мг/1,25 мг/5 мг: таблетка белого цвета, вытянутой формы, покрыта пленочной оболочкой, с тиснением с одной стороны и - из другого.

Трипліксам® 5 мг/1,25 мг/10 мг: таблетка белого цвета, вытянутой формы, покрыта пленочной оболочкой, с тиснением с одной стороны и - из другого.

Трипліксам® 10 мг/2,5 мг/5 мг: таблетка белого цвета, вытянутой формы, покрыта пленочной оболочкой, с тиснением с одной стороны и - из другого.

Трипліксам® 10 мг/2,5 мг/10 мг: таблетка белого цвета, вытянутой формы, покрыта пленочной оболочкой, с тиснением с одной стороны и - из другого.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения. Хранить таблетки в плотно закрытом контейнере. Не нуждается особенных температурных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 30 таблетки в контейнере для таблеток; по 1 или по 3 контейнеры для таблеток в коробке из картона.

Категория отпуска. За рецептом.

Заявитель.

ЛЄ ЛАБОРАТУАР СЕРВ'Є, Франция/LES LABORATOIRES SERVIER, France.

Местонахождение

50, рю Уголовно, 92284 Сюрен Cедекс, Франция/50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, France.

Производитель для лекарственных средств ТРИПЛІКСАМ® 5 мг/1,25 мг/5 мг, ТРИПЛІКСАМ® 5 мг/1,25 мг/10 мг, ТРИПЛІКСАМ® 10 мг/2,5 мг/5 мг, ТРИПЛІКСАМ® 10 мг/2,5 мг/10 мг.

Лаборатории Серв'є Індастрі, Франция/Les Laboratoires Servier Іndustrie, France.

Местонахождение.

905 рут где Саранч 45520 Жіді, Франция/905 route de Saran 45520 Gidy, France.

Производитель для лекарственных средств ТРИПЛІКСАМ® 2,5 мг/0,625 мг/5 мг, ТРИПЛІКСАМ® 5 мг/1,25 мг/5 мг, ТРИПЛІКСАМ® 5 мг/1,25 мг/10 мг, ТРИПЛІКСАМ® 10 мг/2,5 мг/5 мг

ТРИПЛІКСАМ® 10 мг/2,5 мг/10 мг.

Серв'є(Ирландия) Індастріс Лтд, Ирландия/Servier(Ireland) Industries Ltd, Ireland.

Местонахождение.

Манілендз, Горей Роуд, Арклоу, Ко. Віклоу, Ирландия/Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Ireland.

В случае возникновения вопросов относительно лекарственного средства просим обращаться к представительству компании "ЛЄ ЛАБОРАТУАР СЕРВ'Є" в Украине за тел.(044) 490 3441, факс(044) 490 3440.