Ксеплион®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

КСЕПЛІОН®

(XEPLION®)

Состав

действующее вещество: paliperidone palmitate;

1 мл суспензии содержит палиперидону пальмитату в количестве, что отвечает 100 мг палиперидону;

вспомогательные вещества: полисорбат 20; полиетиленгликоль 4000; кислота лимонная, моногидрат; динатрию гидрофосфат безводен; натрию дигидрофосфату моногидрат; натрию гидроксид; вода для инъекций.

Врачебная форма. Суспензия для инъекций пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства: белого или почти белого цвета суспензия, свободная от посторонних включений.

Фармакотерапевтична группа. Антипсихотические средства. Код АТХ N05A X13.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Паліперидон является селективным блокирующим агентом моноаминовых эффектов, фармакологические свойства которого отличаются от свойств традиционных нейролептиков. Паліперидон сильно связывается из серотониновими 5 - HT2 - и дофаминовими D2- рецепторами. Паліперидон также блокирует альфа 1-адренергические и меньшей мерой альфа 2-адренергические и гистамину Н1-рецептори. Фармакологическая активность(+) - и(-) -енантиомерив палиперидону количественно и качественно одинаковая.

Паліперидон не связывается с холинергичними рецепторами. Невзирая на то, что палиперидон есть сильным D2- антагонистом, который ослабляет позитивные симптомы шизофрении, он вызывает меньшую каталепсию и снижает проворные функции меньшей мерой, чем традиционные нейролептики. Подавляющий центральный антагонизм к серотонину может уменьшать тенденцию палиперидону к причинению экстрапирамидных симптомов.

Фармакокинетика.

Всасывание и распределение.

Паліперидону пальмитат является неактивным сложным эфиром палиперидону и пальмитиновой кислоты. Через низкую растворимость в воде палиперидону пальмитат после внутримышечного введения медленно растворяется, потом гидролизует к палиперидону и всасывается в системное кровообращение. После одноразового внутримышечного введения концентрация палиперидону в плазме крови(Тmax) медленно увеличивается, достигая максимума через 13 дни. Высвобождение вещества оказывается уже в 1-й день и хранится по меньшей мере в течение 4 месяцев.

После одноразового введения 25-150 мг в дельтообразную мышцу Сmax в среднем на 28 % больше, чем после введения в ягодичную мышцу. Две начальных инъекции в дельтообразную мышцу(150 мг в 1-й день и 100 мг на 8-й день) помогают быстро достичь терапевтической концентрации вещества. Характеристики высвобождения активного компонента и схема дозирования палиперидону пальмитата обеспечивают длительное поддержание терапевтической концентрации. При дозах палиперидону пальмитата 25-150 мг общий уровень системного влияния палиперидону изменялся пропорционально дозе, а Сmax при дозах больше 50 мг увеличивалась менее чем пропорционально дозе. Среднее отношение максимальной и равновесной концентраций палиперидону после введения 100 мг палиперидону пальмитата в ягодичную мышцу равнялось 1,8, а после введения в дельтообразную мышцу - 2,2. Медиана периода полувыведения палиперидону после введения палиперидону пальмитата в дозах 25-150 мг колебалась в пределах 25-49 дней.

Абсолютная биодоступность Ксепліону® представляет 100 %.

После введения палиперидону пальмитата его(-) -енантиомер частично превращается в(+) -енантиомер и отношение ППК(+) - и(-) -енантиомерив представляет приблизительно 1,6-1,8.

Рацемический палиперидон связывается с белками плазмы крови на 74 %.

Метаболизм и выведение.

За неделю после одноразового перорального приема 1 мг 14С-міченого палиперидону с немедленным высвобождением активного компонента с мочой в неизмененном виде выводится 59 % введенной дозы; это указывает на отсутствие существенного метаболизма препарата в печенке. Приблизительно 80 % введенной радиоактивности оказывалось в моче и 11 % - в калении. Известны 4 пути метаболизма препарата in vivo, но ни один из них не обусловливает метаболизма больше чем 6,5 % введенной дозы: деалкилирование, гидроксилирование, дегидрогенизация, отщепление бензизоксазольной группы. Хотя исследование in vitro дают возможность допустить определенную роль CYP2D6 и CYP3A4 в метаболизме палиперидону, данных о существенной роли этих изоферментов в метаболизме палиперидону in vivo нет. Популяционный фармакокинетичний анализ не выявил заметного расхождения клиренса палиперидону после перорального приема препарата у пациентов с активным и слабым метаболизмом субстратов CYP2D6. Исследование с использованием микросом печенки человека in vitro показали, что палиперидон существенно не тормозит метаболизма лекарств изоферментами цитохрома Р450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP3A5.

В ходе исследований in vitro палиперидон обнаруживал свойства субстрата P- гликопротеина, а в высоких концентрациях - свойстве слабого ингибитора P- гликопротеина. Соответствующих данных in vivo нет, и клиническая значимость этих данных неизвестна.

Инъекции палиперидону пальмитата пролонгированного действия сравнительно с пероральным применением палиперидону пролонгированного действия.

Ксепліон® разработан для обеспечения пролонгированного действия палиперидону в течение месяца, тогда как пероральный палиперидон пролонгированного действия в таблетках необходимо принимать каждого дня. Режим инициации лечения Ксепліоном® (150 мг/100 мг в дельтообразную мышцу в день 1/ день 8) необходим для быстрого достижения состояния равновесных концентраций палиперидону в начале лечения без применения пероральных форм.

В целом, концентрация палиперидону в плазме крови в период нагрузки Ксепліоном® находилась в том же диапазоне, что и после приема перорального палиперидону с пролонгированным высвобождением активного компонента в дозах 6-12 мг. Использованная схема нагрузки Ксепліоном® обеспечивает поддержание концентрации в этом диапазоне даже в конце междозового интервала(дни 8 и 36). Через отличия в характере изменения медианы концентрации палиперидону в плазме крови при применении двух препаратов следует проявлять осторожность при прямом сравнении их фармакокинетики.

Особенные категории пациентов.

Нарушение функции печенки.

Паліперидон не поддается существенному метаболизму в печенке. Хотя применение Ксепліону® больным с нарушением функции печенки не изучалось, при слабом или умеренно выраженном нарушении функции печенки коррекция дозы не нужна. Во время исследования применения перорального палиперидону у больных с нарушением функции печенки средней тяжести(класс В за Чайлдом - Пью) концентрация свободного палиперидону в плазме крови была такой же, как у здоровых добровольцев. Применение палиперидону больным с тяжелым нарушением функции печенки не изучалось.

Нарушение функции почек.

Было исследовано распределение палиперидону после одноразового приема таблетки перорального палиперидону 3 мг с пролонгированным высвобождением активного компонента больными с разной степенью нарушения функций почек. С уменьшением клиренсу креатинина выведения палиперидону ослаблялось. Общий клиренс палиперидону в среднем уменьшался на 32 % при слабом нарушении функции почек(ClCr 50-80 мл/хв), на 64 % при умеренном нарушении(ClCr 30-50 мл/хв) и на 71 % при тяжелом нарушении(ClCr 10-30 мл/хв), в результате чего средний уровень системного влияния(AUCinf) увеличился сравнительно с таким у здоровых добровольцев соответственно в 1,5, 2,6 и 4,8 раза. Учитывая ограниченное количество пациентов с легким нарушением функции печенки и фармакокинетичне моделирования, рекомендуется снижение дозы таким пациентам(см. раздел "Способ применения и дозы").

Пациенты пожилого возраста.

Популяционный фармакокинетичний анализ не продемонстрировал зависимость фармакокинетичних параметров от возраста.

Индекс массы тела/ масса тела.

Фармакокінетичні исследования палиперидону пальмитата продемонстрировали несколько более низкие
( 10-20 %) концентрации палиперидону в плазме крови пациентов с чрезмерной массой тела или ожирением сравнительно с пациентами с нормальной массой тела(см. раздел "Способ применения и дозы").

Расовая принадлежность.

Популяционный фармакокинетичний анализ исследований перорального палиперидону после применения Ксепліону® не продемонстрировал зависимость фармакокинетичних параметров от расовой принадлежности.

Пол.

Клинически важной разницы между женщинами и мужчинами не наблюдалось.

Привычка жечь.

На основе данных in vitro с применением печеночных ферментов человека, палиперидон не является субстратом CYP1A2; поэтому курение не должно влиять на фармакокинетику палиперидону. Влияние курения на фармакокинетику палиперидону при применении Ксепліону® не изучалось. Популяционный фармакокинетичний анализ на основе данных перорального палиперидону продемонстрировал несколько низшие концентрации у пациентов, которые имеют привычку жечь. Данная разница не имеет клинического значения.

Клинические характеристики

Показание

Підтримуюча терапия симптомов шизофрении у взрослых, состояние которых стабилизировано палиперидоном или рисперидоном.

В отдельных случаях взрослым пациентам с шизофренией, которые раньше эффективно лечились палиперидоном или рисперидоном, Ксепліон® можно применять без предыдущей стабилизации пероральными препаратами данной группы, если психотические симптомы больного варьируют от легкого к умеренной степени и если показано лечение инъекционными врачебными формами пролонгированного действия.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата, или к рисперидону.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Рекомендуется с осторожностью назначать палиперидону пальмитат одновременно с препаратами, которые продлевают интервал QT, такими как антиаритмичные средства ІА класса(например хинидин, дизопирамид) и ІІІ класса(например амиодарон, соталол), с некоторыми антигистаминными, антипсихотическими и противомалярийными(например мефлохин) средствами. Этот перечень информативен и может быть неполным.

Способность Ксепліону® влиять на другие препараты.

Не ожидается, что палиперидон будет проявлять клинически важную фармакокинетичну взаимодействую с препаратами, что метаболизуються изоферментами системы цитохрома Р450.

Учитывая первичное действие палиперидону на ЦНС(см. раздел "Побочные реакции"), следует с осторожностью применять Ксепліон® в комбинации с другими веществами, которые влияют на ЦНС, например из анксиолитиками, большинством нейролептиков, снотворными средствами, опиатами или алкоголем.

Паліперидон может ослаблять эффект леводопи и других агонистов дофамина. Если такая комбинация необходима, в частности в терминальной стадии болезни Паркинсона, то следует назначить самую низкую эффективную дозу препарата.

Поскольку палиперидону пальмитат может вызывать ортостатическую гипотензию(см. раздел "Особенности применения"), возможно адитивне усиление этого эффекта при применении палиперидону пальмитата вместе с другими препаратами, которые имеют такой же эффект, например с другими антипсихотиками, трицикличними антидепрессантами.

Следует с осторожностью применять Ксепліон® в комбинации с препаратами, которые снижают судорожный порог(такими как фенотиазини или бутирофенони, трициклични антидепрессанты или ингибиторы обратного увлечения серотонину, трамадол, мефлохин и тому подобное).

Комбинированное применение палиперидону для перорального применения пролонгированного действия(12 мг один раз на сутки) и вальпроату натрия(от 500 мг до 2000 мг один раз на сутки) не влияет на фармакокинетику вальпроату натрия.

Нет клинических сведений о взаимодействии Ксепліону® и препаратов лития, однако фармакокинетична взаимодействие не ожидается.

Способность других препаратов влиять на Ксепліон®.

Исследование in vitro показывают возможность минимального участия CYP2D6 и CYP3A4 в метаболизме палиперидону, на сегодня нет данных о том, что эти ферменты могут играть существенную роль в его метаболизме. Одновременное применение перорального палиперидону из пароксетином, мощным ингибитором CYP2D6, не мало клинически значимого влияния на фармакокинетику палиперидону.

Одновременный прием перорального палиперидону пролонгированного действия(1 раз в день) и карбамазепину(200 мг 2 разы на день) приводил к снижению средней Сmax и AUC палиперидону приблизительно на 37 %. Это снижение в значительной степени обусловлено увеличением почечного клиренса палиперидону на 35 %, вероятно, за счет активации почечного P- гликопротеина карбамазепином. Очень небольшое уменьшение количеству препарата, екскретованого почками в неизмененном виде, дает возможность допустить, что карбамазепин лишь слабо влияет через CYP на метаболизм или биодоступность палиперидону. В начале применения карбамазепину дозу палиперидону пальмитата следует пересмотреть и в случае необходимости увеличить. Напротив, при отмене карбамазепину дозу палиперидону пальмитата следует пересмотреть и в случае необходимости уменьшить.

Одновременное применение палиперидону пролонгированного действия для перорального приложения(таблетки по 12 мг) из натрия вальпроатом пролонгированного действия(две таблетки по 500 мг 1 раз в сутки) привело к увеличению Сmax и AUC палиперидону приблизительно на 50 %, вероятно, в результате повышения пероральной абсорбции. Поскольку палиперидон не влияет на системный клиренс, не следует ожидать клинически значимого взаимодействия между вальпроатом натрия пролонгированного действия и Ксепліоном® для внутримышечных инъекций. Такой вид взаимодействия не изучался для Ксепліону®.

Одновременное применение Ксепліону® и рисперидону или перорального палиперидону.

Поскольку палиперидон есть основным активным метаболитом рисперидону, следует проявлять осторожность при одновременном применении рисперидону или перорального палиперидону из Ксепліоном® в течение длительного времени. Даны относительно безопасности одновременного применения Ксепліону® с другими антипсихотическими препаратами ограничены.

Одновременное применение Ксепліону® из психостимуляторами.

Одновременное применение психостимуляторив(например метилфенидату) из палиперидоном может привести к появлению экстрапирамидных симптомов при изменении одного или обоих средств для лечения(см. раздел "Особенности применения").

Особенности применения.

Применение пациентам в острой фазе или в тяжелом психическом состоянии.

Ксепліон® не следует назначать нестабилизированным пациентам в острой фазе или в тяжелом психическом состоянии, когда нужен быстрый контроль симптомов.

Интервал QT.

Как и в случае применения других нейролептиков, следует проявлять осторожность при назначении палиперидону пальмитата пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или удлинением интервала QT в семейном анамнезе, а также при одновременном приложении с другими лекарственными средствами, которые могут продлевать интервал QT.

Злокачественный нейролептический синдром.

При применении палиперидону зарегистрировано развитие злокачественного нейролептического синдрома(ЗНС), который характеризуется гипертермией, мышечной ригидностью, нестабильностью вегетативной нервной системы, нарушением сознания и повышением уровня креатинфосфокинази сыворотки крови. Кроме того, могут наблюдаться миоглобинурия(рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. При появлении симптомов, которые дают возможность допустить ЗНС, прием палиперидону следует упразднить.

Поздняя дискинезия/ экстрапирамидные симптомы.

Применение антагонистов дофаминових рецепторов сопровождается развитием поздней дискинезии, которая характеризуется ритмичными непроизвольными движениями, в основном языка та/або лицевых мышц. При появлении симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть возможность отмены всех нейролептиков, включая палиперидону пальмитат.

Пациентам, которые получают и психостимулятори(например метилфенидат), и палиперидон одновременно, следует быть осторожными, поскольку есть риск появления экстрапирамидных симптомов при корректировке дозы какого-то из лекарственных средств. Рекомендуется постепенная отмена применения психостимуляторив(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз.

При применении Ксепліону® сообщалось о случаях возникновения лейкопении, нейтропении и агранулоцитоза. Об агранулоцитозе сообщалось очень редко(˂ 1/10000 пациенты) в постмаркетинговый период. В течение первых нескольких месяцев лечения следует контролировать состояние пациентов с клинически важным снижением количества лейкоцитов или лейкопенией/нейтропенией, вызванной лекарственными средствами, в анамнезе, и при первых симптомах клинически важного снижения количества лейкоцитов следует рассмотреть прерывание лечения Ксепліоном® в случае отсутствия других причинных факторов. Пациентов с клинически важной нейтропенией следует тщательным образом осматривать относительно повышения температуры тела или других симптомов инфекции и быстро принимать соответствующие меры при возникновении таких симптомов. Пациенты с тяжелой нейтропенией(абсолютное количество нейтрофильных лейкоцитов ˂ 1×109/л) должны прервать лечение Ксепліоном® к возобновлению необходимого количества лейкоцитов.

Реакции гиперчувствительности.

Во время постмаркетингового периода редко сообщалось о случаях анафилактических реакций у пациентов, которые к этому хорошо переносили пероральный рисперидон или пероральный палиперидон(см. разделы "Показания" и "Побочные реакции").

При возникновении реакций гиперчувствительности лечения Ксепліоном® следует прекратить, обеспечить проведение клинически целесообразных общих пидтримуючих мероприятий и надзор по состоянию пациента к исчезновению симптомов(см. разделы "Противопоказания" и "Побочные реакции").

Гипергликемия и сахарный диабет.

В течение лечения палиперидоном сообщалось о случаях гипергликемии, возникновения и ухудшения уже существующего сахарного диабета, включая диабетическую запятую и кетоацидоз. Рекомендуется соответствующий мониторинг согласно рекомендациям относительно применения антипсихотических лекарственных средств. Пациентов, которые получают Ксепліон®, следует обследовать относительно симптомов гипергликемии(таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость), а у пациентов с уже существующим сахарным диабетом следует тщательным образом контролировать уровень глюкозы.

Увеличение массы тела.

При применении Ксепліону® сообщалось о случаях значительного увеличения массы тела. Следует регулярно контролировать массу тела.

Применение у пациентов с пролактин-залежними опухолями.

Исследования культур тканей дают возможность допустить, что патологический рост клеток ткани молочной железы может стимулироваться пролактином. Невзирая на то, что и до сих пор в клинических и эпидемиологических исследованиях не было продемонстрировано четкой связи с применением антипсихотических препаратов, данную группу препаратов пациентам с соответствующим заболеванием в анамнезе следует применять с осторожностью. Паліперидон с осторожностью применяют пациентам с опухолями, которые могут быть пролактинзалежними.

Ортостатическая гипотензия.

Владея альфа-блокуючею активностью, палиперидон у некоторых больных может вызывать ортостатическую гипотензию. Согласно возведенным данным трех плацебо-контролируемых
6-недельных исследований фиксированной дозы перорального палиперидону(таблеток пролонгированного действия по 3 мг, 6 мг, 9 мг и 12 мг), об ортостатической гипотензии сообщалось в 2,5 % пациентов в группе палиперидону сравнительно с 0,8 % группы плацебо. Ксепліон® следует с осторожностью применять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями(такими как сердечная недостаточность, инфаркт или ишемия миокарда, нарушения сердечной проводимости), нарушениями мозгового кровообращения или состояниями, которые приводят к снижению давления(такими как обезвоживание, уменьшение объему крови).

Судороги.

Как и другие нейролептики, Ксепліон® следует с осторожностью применять больным, которые имеют в анамнезе судороги или другие состояния, при которых может снижаться судорожный порог.

Нарушение функции почек.

У пациентов с нарушениями функции почек плазменные концентрации палиперидону повышаются, потому пациентам с легкими нарушениями следует подбирать дозу индивидуально. Пациентам с нарушениями функции почек от среднего к тяжелому степеней(клиренс креатинина <50 мл/хв) Ксепліон® не рекомендованный(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакологические свойства").

Нарушение функции печенки.

Нет данных относительно применения палиперидону пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки(класс С за шкалой Чайлда-П'ю). Таким пациентам палиперидон следует применять с осторожностью.

Пациенты пожилого возраста с деменцией.

Применение палиперидону пальмитата летним больным с деменцией не изучалось. Таким пациентам Ксепліон® следует применять с осторожностью через риск инсульта. Поскольку палиперидон есть активным метаболитом рисперидону, то следует учитывать опыт применения рисперидону, нижеприведенный.

Общая смертность.

Цель-анализ 17 контролируемых клинических исследований с участием пациентов пожилого возраста с деменцией, которые получали другие атипичные нейролептики, в том числе рисперидон, арипипразол, оланзапин и кветиапин, показал повышенную смертность сравнительно с пациентами, которые получали плацебо. Среди больных, которые получали рисперидон и плацебо, смертность представляла соответственно 4 % и 3,1 %.

Цереброваскулярные реакции.

Во время проведения плацебо-контролируемых, рандомизированных клинических исследований применения некоторых атипичных антипсихотикив, включая рисперидон, арипипразол и оланзапин, у летних пациентов с деменцией, наблюдалось трехкратное повышение риска цереброваскулярных неблагоприятных реакций. Механизм повышения риска неизвестен.

Болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви.

Врачи должны учитывать соотношение риск/польза во время применения нейролептиков, включая палиперидону пальмитат, пациентам с болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви, поскольку у обеих этих категорий больных может быть повышенный риск развития злокачественного нейролептического синдрома(ЗНС) и повышенной чувствительности к нейролептикам. Проявления повышенной чувствительности могут включать спутывание сознания, притупления болевой чувствительности, неустойчивость поступи с частыми падениями, а также экстрапирамидные симптомы.

Приапизм.
Сообщалось, что антипсихотические препараты(включая рисперидон), которые имеют свойства альфа-адреноблокаторов, могут повлечь приапизм. Случаи приапизма зарегистрированы в постмаркетинговый период применения перорального палиперидону, который есть активным метаболитом рисперидону. Пациентам следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью, если приапизм не исчезнет в течение 4 часов.

Регуляция температуры тела.

С применением нейролептиков связывают ухудшение способности организма уменьшать внутреннюю температуру тела. Рекомендуется обнаруживать осторожность при назначении палиперидону пальмитата больным, которые могут поддаваться влияниям, которые повышают температуру тела, в частности сильной физической нагрузке, высокой температуре окружающей среды, влияния препаратов с активностью холинолитикив, а также обезвоживанию.

Венозная тромбоэмболия.

На фоне применения антипсихотических средств были зарегистрированные случаи развития венозной тромбоэмболии. Поскольку у пациентов, которые получают антипсихотические препараты, в анамнезе часто оказываются факторы риска развития венозной тромбоэмболии, это следует учитывать к и во время лечения палиперидону пальмитатом и принять соответствующие меры.

Противорвотный эффект.

Доклинические исследования палиперидону выявили противорвотное действие. Этот эффект у человека может маскировать симптомы передозировки некоторых лекарств или такие состояния, как непроходимость кишечнику, синдром Рейє или опухоль мозга.

Введение.
При введении Ксепліону® следует проявлять осторожность для недопущения случайного попадания препарата в кровеносный сосуд.

Интраоперационный синдром атонической радужки(ІСАР).

Наблюдались случаи интраоперационного синдрома атонической радужки во время хирургического лечения катаракта у пациентов, которая принимала лекарственные средства с альфа-адренергичной блокирующим действием, такие как Ксепліон® (см. раздел "Побочные реакции").

ІСАР может увеличивать риск возникновения осложнений на глазу под время и после операции. Перед хирургическим вмешательством необходимо сообщить врачу о приеме альфа 1-адреноблокаторив. Потенциальные преимущества прекращения применения препарата перед операцией не выяснены, потому следует взвесить риски прерывания терапии антипсихотическими средствами.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Достаточных данных применения палиперидону во время беременности нет. В ходе исследований на животных никакого тератогенного действия внутримышечного палиперидону пальмитата или перорального палиперидону не выявлено, но наблюдались другие виды репродуктивной токсичности. В новорожденных, матери которых принимали антипсихотики, включая палиперидон, в третьем триместре беременности, вероятное развитие таких побочных реакций, как экстрапирамидные симптомы и симптомы отмены после рождения с разными степенями тяжести и длительностью. Сообщалось о возбуждении, гипертонии, гипотонии, треморе, сонливости, нарушении дыхания или нарушении питания. Учитывая вышесказанное, за младенцами следует тщательным образом присматривать. Ксепліон® можно назначать беременным только в случае неотложной потребности, взвесив пользу и риски.

Кормление груддю.

Паліперидон проникает в грудное молоко в таком количестве, которое может влиять на новорожденного, если мать применяет терапевтические дозы препарата. Не следует применять Ксепліон® в течение периода кормления груддю.

Способность к зачатию.

В доклинических исследованиях соответствующего влияния не наблюдалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Паліперидон может иметь незначительное или умеренное влияние на способность руководить автотранспортом и работать с другими механизмами через возможные побочные реакции со стороны нервной системы и органов зрения, такие как седация, сонливость, потеря сознания, размытость зрения(см. раздел "Побочные реакции"). Поэтому пациентам следует рекомендовать избегать управления автомобилем или другими подвижными механизмами, пока не будет установлена индивидуальная чувствительность к Ксепліону®.

Способ применения и дозы

Рекомендованная начальная доза Ксепліону® представляет 150 мг в первый день лечения и 100 мг через 1 неделю(восьмой день лечение). С целью быстрого достижения терапевтической концентрации обе инъекции следует вводить в дельтообразную мышцу(см. раздел "Фармакокинетика"). Третью дозу следует вводить через месяц после второй начальной дозы. Рекомендованная ежемесячная пидтримуюча доза - 75 мг; в зависимости от индивидуальной переносимости та/або эффективности дозу можно увеличить или уменьшить в диапазоне 25 - 150 мг. Пациентам, которые имеют избыточную массу тела или ожирения, может быть нужное повышение дозы. После второй начальной дозы следующие пидтримуючи инъекции можно вводить в дельтообразную или ягодичную мышцу.

Підтримуючу дозу можно корректировать ежемесячно. Однако при этом следует учитывать длительное высвобождение действующего вещества, поскольку эффект коррекции дозирования может полностью проявиться через несколько месяцев.

Переход из пероральных форм палиперидону пролонгированного действия или рисперидону на Ксепліон®.

Лечение Ксепліоном® следует начинать, как описано выше. В течение пидтримуючего ежемесячного лечения Ксепліоном® пациенты, состояние которых раньше было стабилизировано таблетками палиперидону пролонгированного действия в разных дозах, могут достичь такой же равновесной концентрации палиперидону при применении в виде инъекций. Підтримуючі дозы Ксепліону®, необходимы для достижения такой же равновесной концентрации, приведено в таблице 1.

Таблица 1

Дозы палиперидону в форме таблеток пролонгированного действия и дозы Ксепліону® для достижения такой же равновесной концентрации во время пидтримуючего лечения

Пероральный прием палиперидону или рисперидону можно прекратить в момент начала лечение Ксепліоном®. Некоторым пациентам может быть показано постепенное прекращение применения перорального палиперидону или рисперидону. У некоторых пациентов при переходе из высших доз палиперидону перорально(например 9-12 мг на сутки) на инъекции Ксепліону® в ягодичную мышцу может наблюдаться низшая концентрация палиперидону в плазме крови в течение 6 месяцев после перехода. Поэтому следует рассмотреть возможность введения инъекций в дельтовидную мышцу в течение первых 6 месяцы лечение.

Переход из рисперидону пролонгированного действия на Ксепліон®.

Больным, которые получали рисперидон пролонгированного действия в виде инъекций, следует начинать терапию Ксепліоном® в соответствии со сроком введения следующей инъекции. В дальнейшем Ксепліон® вводить 1 раз в месяц. Начальный режим лечения длительностью одна неделя(дни 1-8), как описано выше, не нужна. Пациенты, раньше стабилизированные разными дозами рисперидону пролонгированного действия, могут достичь такой же эффективности во время пидтримуючего лечения Ксепліоном® ежемесячно при соблюдении дозы по схеме, приведенной в таблице 2.

Таблица 2

Дозы рисперидону пролонгированного действия в виде инъекций и пидтримуючи дозы Ксепліону® необходимы для достижения аналогичной эффективности при введении палиперидону на протяжении пидтримуючего лечения

Прекращение лечения антипсихотическими средствами должно происходить в соответствии с инструкциями для медицинского применения этих лекарственных средств. В случае отмены терапии Ксепліоном® следует учитывать длительный период высвобождения действующего вещества. Также следует периодически оценивать необходимость продолжения применения средств для профилактики экстрапирамидных симптомов.

Пропуск дозы.

Рекомендации относительно избежания пропущенных доз.

Вторую начальную дозу Ксепліону® рекомендовано вводить через неделю после введения первой дозы. Во избежание пропущенных доз, вторую дозу можно ввести за четверо суток до или после запланированного дня(8-го дня) введения. Третью и следующую инъекции после начального режима лечения следует вводить ежемесячно. С целью избежания пропуска дежурной ежемесячной дозы инъекцию можно сделать на семь дней раньше или позже запланированной даты введения.

Если пропущено время введения второй дозы(8-й день±4 дни), рекомендованное повторное начало терапии зависит от длительности времени, которое прошло со дня первой инъекции.

Пропуск второй начальной дозы(< 4 недель с момента первой инъекции).

Если миновало меньше чем 4 недели с момента введения первой инъекции, то вторую инъекцию в дозе 100 мг нужно ввести как можно быстрее в дельтообразную мышцу. Третью дозу Ксепліону® 75 мг нужно ввести через 5 недели после введения первой инъекции в дельтообразную или ягодичную мышцу(невзирая на дату введения второй инъекции). Дальше вводить Ксепліон® один раз на месяц в дельтообразную или ягодичную мышцу в дозе 25-150 мг в зависимости от индивидуальной переносимости та/або эффективности.

Пропуск второй дозы(4-7 недели с момента первой инъекции).

Если со дня приема первой инъекции миновало от 4 до 7 недель, следует придерживаться нижеозначенного порядка действий.

1. Ввести инъекцию в дозе 100 мг в дельтообразную мышцу как можно быстрее.

2. Следующую инъекцию в дозе 100 мг ввести в дельтообразную мышцу через одну неделю.

3. В дальнейшем рекомендуется ежемесячное введение 25-150 мг в зависимости от индивидуальной переносимости та/або эффективности.

Пропуск второй дозы(> 7 недели с момента первой инъекции).

Если миновало больше чем 7 недели с момента введения первой дозы, лечения следует начать сначала.

Пропуск ежемесячной пидтримуючеи дозы(от 1 месяца до 6 недель).

После начала лечения Ксепліоном® рекомендовано вводить пидтримуючу дозу ежемесячно. Если с момента введения последней пидтримуючеи дозы прошло от 1 месяца до 6 недель, то следующую пидтримуючу дозу следует ввести как можно быстрее. После этого возобновить регулярное ежемесячное введение назначенной дозы Ксепліону®.

Пропуск ежемесячной пидтримуючеи дозы(от 6 недель до 6 месяцев).

Если с момента последней инъекции Ксепліону® миновало больше 6 недель, то лечения возобновляют как указано ниже.

Пациенты, которые принимали пидтримуючу дозу 25-100 мг

1. Ввести дозу препарата, которая равняется предыдущий, в дельтообразную мышцу как можно быстрее.

2. Следующую инъекцию в той же дозе сделать в дельтообразную мышцу через одну неделю(день 8).

3. Возобновить введение препарата ежемесячно в дельтообразную или ягодичную мышцу в дозе от 25 мг до 150 мг в зависимости от индивидуальной переносимости та/або эффективности.

Пациенты, которые принимали пидтримуючу дозу 150 мг

1. Ввести дозу препарата 100 мг в дельтообразную мышцу как можно быстрее.

2. Следующую инъекцию в той же дозе сделать в дельтообразную мышцу через одну неделю(день 8).

3. Возобновить введение препарата ежемесячно в дельтообразную или ягодичную мышцу в дозе от 25 мг до 150 мг в зависимости от индивидуальной переносимости та/або эффективности.

Пропуск ежемесячной пидтримуючеи дозы(> 6 месяцы).

Если миновало больше чем 6 месяцы с момента приема последней дозы, лечения следует начать сначала.

Особенные категории пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

Эффективность и безопасность применения Ксепліону® пациентам возрастом свыше 65 лет не установлены.

В целом, для летних больных с нормальной функцией почек рекомендуется общая схема дозирования палиперидону пальмитата. Однако у пациентов пожилого возраста функция почек может быть сниженной, потому следует рассматривать необходимость коррекции дозы как для пациентов с нарушением функции почек(рекомендации относительно режима дозирования пациентам с почечной недостаточностью отмечены ниже).

Пациенты с нарушениями функции почек.

Применение Ксепліону® больным с нарушением функции почек систематически не изучалось. Больным с легким нарушением функции почек(клиренс креатинина ≥ 50 к < 80 мл/хв) рекомендуется начинать применение палиперидону пальмитата с дозы 100 мг в 1-й день лечения и 75 мг на 8-й день лечения(обе инъекции проводят в дельтообразную мышцу). Рекомендованная ежемесячная пидтримуюча доза - 50 мг в дельтообразную или ягодичную мышцу, хотя в зависимости от индивидуальной переносимости та/або эффективности дозу можно увеличить или уменьшить в диапазоне 25-100 мг.

Ксепліон® не рекомендуется применять больным с умеренным или тяжелым нарушением функции почек(клиренс креатинина <50 мл/хв) (см. раздел "Особенности применения").

Пациенты с нарушением функции печенки.

На основе данных исследований применения перорального палиперидону больным с легким и умеренным нарушениями функции печенки коррекция дозы не нужна. Применение палиперидону больным с тяжелыми нарушениями печенки не изучалось, потому Ксепліон® следует применять таким пациентам с осторожностью(см. раздел "Фармакокинетика").

Способ применения.

Ксепліон® предназначен только для внутримышечного приложения. Ксепліон® нельзя вводить любым другим путем. Препарат вводят медленно, глубоко в дельтообразную или ягодичную мышцу. Инъекции должен проводить исключительно медицинский работник. Содержимое одного шприца следует вводить полностью за один раз, нельзя вводить дозу за несколько инъекций.

С целью быстрого достижения терапевтической концентрации инъекции в первый и восьмой дни лечения нужно вводить в дельтообразную мышцу(см. раздел "Фармакокинетика"). Дальше пидтримуючу ежемесячную дозу можно вводить или в дельтообразный, или в ягодичную мышцу. Следует рассмотреть возможность дежурства мышц(дельтообразного с ягодичным и наоборот) при возникновении боли в месте введения(см. раздел "Побочные реакции"). Следует также дежурить введение препарата с левой и правой стороны.

Введение инъекций в дельтообразную мышцу.

Размер иглы, рекомендованный для введения Ксепліону® в дельтообразную мышцу, определяют за массой тела пациента. Для пациентов с массой тела ≥ 90 кг рекомендовано длинную иглу из набора. Для больных с массой тела < 90 кг рекомендовано короткую иглу из набора. Следует дежурить введение препарата в левый и правый дельтообразный мышцы.

Введение инъекций в ягодичную мышцу.

Для введения Ксепліону® в ягодичную мышцу рекомендована длинная игла из набора. Инъекции следует проводить в верхний внешний квадрант ягодице. Следует дежурить введение препарата в правый и левый ягодичные мышцы.

Указания относительно применения(информация предназначена исключительно для работников медицинских заведений).

Суспензия предназначена только для одноразового введения. Перед применением следует осмотреть ее относительно наличия посторонних включений. Не применять при наличии видимых частиц.

1. Интенсивно стрясти шприц в течение 10 секунд, чтобы его содержимое стало однородной суспензией.

2. Выбрать соответствующую иглу.

Начальную дозу Ксепліону® (150 мг) вводят путем внутримышечной инъекции в дельтообразную мышцу в первый день лечения. Вторую инъекцию начальной дозы Ксепліону® (100 мг) также вводят в дельтообразную мышцу через 1 неделю(восьмой день лечение). Для введения в дельтообразную мышцу больным с массой тела < 90 кг использовать короткую иглу(с голубым корпусом), а больным с массой тела > 90 кг - длинная игла(с серым корпусом).

Больным, которые получали рисперидон пролонгированного действия в виде инъекций, первую инъекцию Ксепліону® (в дозе от 25 мг до 150 мг) можно проводить как в дельтообразную, так и в ягодичную мышцу в день следующей запланированной инъекции.

Введение ежемесячной пидтримуючеи дозы проводить в дельтообразную или ягодичную мышцу. Для введения в ягодичную мышцу следует использовать длинную иглу(с серым корпусом).

1. Держа шприц вертикально, снять из него резиновый колпачок, осторожно вращая по часовой стрелке.

1. Наполовину открыть упаковку безопасной иглы, взять колпачок иглы через упаковку и вставить шприц в люеривский колпачок иглы путем осторожного вращения по часовой стрелке.

5. Снять из иглы колпачок, потянув его вдоль иглы. Не следует вращать колпачок, поскольку это может ослабить соединение иглы с шприцем.

6. Направить шприц с иглой вверх и выдавить из шприца воздух, слегка нажав на поршень.

7. Ввести все содержимое шприца в избранную мышцу(дельтообразный или ягодичный).

Следует избегать введения подкожно или в кровеносный сосуд

8. По завершению инъекции активировать защитный механизм иглы с помощью большого(рис. 8а) или указательного(рис. 8b) пальца или твердой поверхности(рис. 8с). Защитный механизм сработал, если послышалось щелкание. Утилизировать шприц с иглой должным образом.

8a

8b

8с

Деть.

Безопасность и эффективность применения Ксепліону® детям не установлены. Нет доступных данных.

Передозировка

Симптомы.

В целом проявления симптомов передозировки Ксепліоном® отвечают усилению известного фармакологического действия палиперидону, например сонливость и седация, тахикардия, гипотония, удлинение интервала QT, экстрапирамидные симптомы. Желудочковая тахикардия по типу "пируэт" и фибрилляция желудочков наблюдались при передозировке пероральными формами палиперидону. В случае острой передозировки следует учитывать возможность применениями пациентами нескольких препаратов.

Лечение.

При терапии передозировки следует учитывать длительное высвобождение и длинный период полувыведения палиперидону. Специфического антидота к палиперидону не существует. Мероприятия при передозировке палиперидону включают симптоматическую терапию и наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Следует проводить общие пидтримуючи мероприятия, обеспечить и поддерживать проходность дыхательных путей, достаточную вентиляцию и насыщение крови кислородом.

Следует немедленно начать контроль функции сердечно-сосудистой системы, включая постоянный мониторинг ЭКГ, для выявления возможной аритмии. В случае снижения артериального давления и циркуляторного коллапса следует принять соответствующие меры, таких как внутривенное введение растворов та/або симпатомиметиков. При развитии тяжелых экстрапирамидных симптомов применяют холинолитики. Следует тщательным образом контролировать состояние больного к его возобновлению.

Побочные реакции

Профиль безопасности.

Самыми частыми побочными реакциями во время клинических исследований были бессонница, головная боль, тревожность, инфекции верхних дыхательных путей, реакции в месте инъекции, паркинсонизм, увеличение массы тела, акатизия, ажитация, седация/сонливость, тошнота, запор, головокружение, мышечно-скелетная боль, тахикардия, тремор, боль в животе, блюет, диарея, слабость и дистония. Из них акатизия и седация/сонливость оказались дозозависимыми побочными реакциями.

Побочные реакции, которые наблюдались при применении палиперидону, приведены в таблице 3 за системами органов и частотой возникновения в клинических исследованиях палиперидону пальмитата. В подгруппе частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Частота определяется как очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100, < 1/10), нечасто( ≥ 1/1000, < 1/100), редко(≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко(˂ 1/10000) и неизвестно(нельзя установить из доступных данных).

Таблица 3

а Частота побочных реакций определяется как "неизвестно", поскольку они не были зафиксированы в ходе клинических исследований палиперидону пальмитата. О таких побочных реакциях сообщалось в спонтанных сообщениях в течение постмаркетингового периода и их частоту нельзя установить, или эти побочные реакции наблюдались в ходе клинических исследований рисперидону(любой врачебной формы) или перорального палиперидону.

b См. подразделение "Гіперпролактинемія" ниже.

со См. подразделение "Экстрапирамидные симптомы" ниже.

d Во время плацебо-контролируемых исследований о сахарном диабете сообщалось в 0,32 % пациентов в группе Ксепліону® сравнительно с 0,39 % пациенты в группе плацебо. Общая частота во всех клинических исследованиях палиперидону пальмитата представляла 0,65 %.

e Бессонница включает расстройства засинання, интрасомнични расстройства сна. Судороги включают большое эпилептическое нападение. Отеки включают генерализуемый отек, периферийный отек, точечный отек. Менструальные расстройства включают нерегулярные менструации, задержку менструации, олигоменорею.

Побочные реакции, которые наблюдались при применении рисперидону

Паліперидон есть активным метаболитом рисперидону, потому профили побочных реакций этих веществ являются сравнимыми(включая пероральные и парентеральные врачебные формы).

Описание выборочных побочных реакций

Анафилактические реакции.

Во время постмаркетингового периода редко сообщалось о случаях анафилактических реакций после инъекций Ксепліону® у пациентов, состояние которых предварительно было стабилизировано пероральным рисперидоном или пероральным палиперидоном(см. раздел "Особенности применения").

Реакции в месте инъекции.

Самой частой побочной реакцией, связанной с введением препарата, о которой сообщалось, была боль. Большинство этих реакций были от легкого то умеренной степени тяжести. Во время всех исследований ІІ и ІІІ фазы оценка боли в месте инъекций по визуальной аналоговой шкале продемонстрировала тенденцию к уменьшению частоты возникновения и интенсивности боли со временем. Инъекции в дельтовидную мышцу воспринимались более болезненными, чем инъекции в ягодичную мышцу. Другие реакции в месте инъекции были по большей части легкой степени тяжести и включали уплотнение(часто), зуд(нечасто) и возникновение узелков(редко).

Экстрапирамидные симптомы.

Экстрапирамидные симптомы включают: паркинсонизм(включает гиперсекрецию слюны, мышечно-скелетную скованность, паркинсонизм, слюнотечение, ригидность наподобие "зубчатого колеса", брадикинезию, гипокинезию, маскообразное лицо, напряженность мышц, акинезию, ригидность затылочных мышц, паркинсоничну хода, расстройства глабелярного рефлекса и паркинсоничний тремор спокойствия), акатизия(включает акатизию, беспокойство, гиперкинезию и синдром беспокойных ног), дискинезия(включает дискинезию, посмикування мышц, хореоатетоз, атетоз и миоклонус), дистония(включает дистонию, гипертонию, кривошию, непроизвольные сокращения мышц, мышечные контрактуры, блефароспазм, непроизвольные движения глазных яблок, паралич языка, тики мышц лица, ларингоспазм, миотонию, опистотонус, орофарингеальний спазм, плевротонус, спазм языка и тризм) и тремор. Следует отметить, что включен более широкий перечень симптомов, которые не обязательно могут иметь экстрапирамидное происхождение.

Увеличение массы тела.

В исследовании на 13-й неделе при применении начальной дозы 150 мг увеличения массы тела ≥ 7 % у пациентов было дозозависимым и наблюдалось с частотой 5 % в группе плацебо сравнительно с 6 %, 8 % и 13 % в группе Ксепліону® 25 мг, 100 мг и 150 мг соответственно.

В течение 33-недельного открытого переходного/пидтримуючего периода долговременного исследования предотвращения рецидивов 12 % пациенты, которые получали Ксепліон®, отвечали данному критерию(увеличение массы тела на ≥ 7 % с вдвойне слепой фазы до конечной точки); среднее увеличение массы тела(стандартное отклонение) от открытого начального уровня представляло + 0,7(4,79) кг.

Гіперпролактинемія.

Во время клинических исследований среднее увеличение уровня сывороточного пролактину наблюдалось у пациентов обоего пола, которые получали Ксепліон®. О побочных реакциях, которые могли быть вызваны повышением уровня пролактину(например аменорея, галакторея, менструальные расстройства, гинекомастия), сообщалось в целом у ˂ 1 % пациента.

Побочные реакции, характерные для данного класса лекарственных средств.

Пролонгация интервала QT, вентрикулярные аритмии(фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия), внезапная незъясована смерть, остановка сердца, трепетания-мерцания передсердь могут возникнуть при приеме антипсихотических средств. Сообщалось о случаях венозной тромбоэмболии, включая случаи легочной эмболии и тромбоза глубоких вен, во время применения антипсихотических лекарственных средств(частота неизвестна).

Срок пригодности

2 годы.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Не следует смешивать Ксепліон® с другими лекарственными средствами.

Упаковка

По 0,5 мл или 0,75 мл, или 1,0 мл, или 1,5 мл в предварительно наполненном шприце; по
1 шприцу и 2 иглы для внутримышечных инъекций в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производители

Ответственные за выпуск серии:

Янссен Фармацевтика НВ/Janssen Pharmaceutica NV

Сілаг АГ/Cilag AG

Местонахождения производителей и их адреса места осуществления деятельности

Турнхоутсевег 30, Беерсе, 2340, Бельгия/

Turnhoutseweg 30, Beerse, 2340, Belgium.

Хохштрассе 201, Шаффхаузен 8200, Швейцария/
Hochstrasse 201, 8200 Schaffhausen, Switzerland.