Толевас®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ТОЛЕВАС®

(TOLEVAS)

Состав

действующее вещество: atorvastatin;

1 таблетка содержит аторвастатину в виде аторвастатину кальция тригидрату 10 мг или 20 мг, или 40 мг, или 80 мг;

вспомогательные вещества: кальцию карбонат, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрию кроскармелоза, полисорбат 80, гидроксипропилцеллюлоза, магнию стеарат, пленочное покрытие: Opadry AMB OY - B - 28920: спирт поливиниловий, титану диоксид(Е 171), тальк, лецитин(Е 322), ксантановая камедь(Е 415).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: продовгувати таблетки, покрытые оболочкой, белого цвета.

Фармакотерапевтична группа.

Препараты, которые снижают уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази. Код АТХ C10A A05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Аторвастатин - это селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА редуктази, ключевого фермента, который берет участие в превращении 3-гидрокси-3-метилглютарового коэнзима А на мевалонову кислоту, - предшественник стерола, в том числе ХС. У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею, несемейными формами гиперхолестеринемии, смешанной гиперлипидемией аторвастатин снижает уровень общего холестерина, ЛНЩ(холестерин липопротеидов низкой плотности) и аполипопротеину В. Аторвастатин также снижает уровень ЛДНЩ(холестерин липопротеидов очень низкой плотности) и ТГ(триглицеридов), а также приводит к вариабельному повышению ЛВЩ(холестерин липопротеидов высокой плотности).

Аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеидов в плазме крови путем притеснения ГМГ-КоА редуктази и синтезу холестерина в печенке, также за счет увеличения количества рецепторов к ЛНЩ на мембранах гепатоцитов, что приводит к усилению поглощения и катаболизма ЛНЩ. Аторвастатин снижает образование ЛНЩ и количество частиц ЛНЩ. Аторвастатин вызывает значительное и стойкое повышение активности рецепторов до ЛНЩ в сочетании с благоприятными изменениями качества частиц ЛНЩ. Аторвастатин снижает уровень ЛНЩ у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею, которые обычно не отвечают на лечение гиполипидемичними средствами.

Аторвастатин и некоторые из его метаболитив эффективные при применении людям. В первую очередь аторвастатин влияет на печенку, поскольку синтез холестерина и клиренс ЛНЩ главным образом происходит в печенке. Снижение уровня ЛНЩ больше связано с дозой препарата, чем с системной концентрацией. Индивидуальную дозу препарата необходимо назначать в зависимости от терапевтического эффекта.

Аторвастатин дозозависимый(10-80 мг) снижает уровень общего холестерина(на 30-40 %), ЛНЩ(на 41-61 %), аполипопротеину В(на 34-50 %) и триглицеридов(на 14-33 %) у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в том числе у пациентов из инсулинонезалежним сахарным диабетом.

У пациентов с гипертриглицеридемией применения аторвастатину приводит к снижению уровня общего холестерина, ЛНЩ, ЛДНЩ, аполипопротеину В, ТГ, а также повышает уровень ЛВЩ. У пациентов из дисбеталипопротеинемиею применения аторвастатину приводит к снижению уровня ЛПСЩ(холестерин липопротеидов средней плотности).

У пациентов из гиперлипопротеинемиею, тип IIa и IIb за Фредериксоном, которые были отобраны в ходе 24 контрольных исследований, средний показатель увеличения уровня ЛВЩ сравнительно с начальным во время применения аторвастатину(10-80 мг) независимо от дозы представлял 5,1-8,7 %. Кроме того, анализ собранных данных продемонстрировал значительное снижение соотношения общего холестерина к ЛВЩ и ЛНЩ к ЛВЩ, которые колебались в диапазоне от - 29 % к - 44 % и от - 37 % к - 55 % соответственно.

Применение аторвастатину значительно снижает риск развития ишемической болезни сердца и летальности(на 16 %). Применение аторвастатину значительно снижает риск повторной госпитализации при стенокардии с документально подтвержденной ишемией миокарда(на 26 %). На столько же снижается риск ишемической болезни сердца и летальности в результате применения аторвастатину в диапазоне максимально допустимого уровня ЛНЩ. Кроме этого, в результате применения аторвастатину риск ишемической болезни сердца и летальности так же снижается у пациентов с инфарктом миокарда другого типа, чем Q- инфаркт миокарда, и нестабильной стенокардией, независимо от пола и возраста(< 65 годы и > 65 годы).

Фармакокинетика.

Абсорбция

Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приема и достигает максимальной концентрации в плазме через 1-2 часы. Уровень поглощения и концентрация аторвастатину в плазме крови зависит от дозы аторвастатину. Биодоступность аторвастатину в форме таблеток сравнительно с раствором представляет 95 % и 99 % соответственно. Абсолютная биодоступность аторвастатину представляет приблизительно 14 %, а системная доступность ингибуючеи активности по отношению к ГМГ-КоА редуктази - приблизительно 30 %. Низкая системная биодоступность предопределена пресистемним клиренсом в слизистой оболочке желудочного тракта и биотрансформацией во время первичного прохождения через печенку. Прием еды уменьшает скорость и степень поглощения препарата приблизительно на 25 % и 9 % соответственно, что подтверждается уровнем максимальной концентрации и AUC, снижения уровня ЛНЩ не зависит от времени применения. Концентрация аторвастатину в плазме крови после приема препарата вечером ниже, чем после приема утром(превышает максимальную концентрацию и уровень AUC приблизительно на 30 %). Невзирая на это, снижение уровня ЛНЩ не зависит от времени приема препарата.

Распределение

Средний объем распределения аторвастатину представляет приблизительно 381 л. Связывание с белками плазмы крови представляет ≥ 98 %. Если значение соотношения эритроциты/плазма крови представляет приблизительно 0,25, это указывает на низкий уровень прникнення препарата в эритроциты.

Метаболизм

Аторвастатин в значительной степени метаболизуеться, образовывая при этом орто- и парагидроксилевани производные и разные продукты b- окисающего. In vitro орто- и парагидроксилевани метаболити проявляют ингибуючу активность относительно ГМГ-КоА редуктази, эквивалентную действию аторвастатину. Інгібуючий эффект препарата относительно ГМГ-КоА редуктази приблизительно на 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитив. Исследование in vitro подтверждают важность биотрансформации аторвастатину под воздействием цитохрома Р450 3А4. Одновременный прием аторвастатину и эритромицину, ингибитора цитохрому Р450 3А4, приводит к повышению концентрации аторвастатину в плазме крови. Исследование in vitro также подтверждают тот факт, что аторвастатин является слабым ингибитором цитохрома Р450 3А4. При одновременном применении аторвастатину и терфенадину, который в основном метаболизуеться системой цитохрома Р450 3А4, концентрация последнего в плазме крови почти не изменяется. Таким образом, маловероятно, что применение цитохрома может значительно изменить фармакокинетику других субстратов цитохрома Р450 3А4. У животных ортогидроксилеваний метаболит испытывает дальнейшей глюкуронизации.

Выделение

Аторвастатин и его метаболити главным образом выводятся с желчью после печеночной та/або внепеченочной биотрансформации, однако не испытывают желудочно-печеночную рециркуляцию. Средний период полувыведения аторвастатину у людей представляет приблизительно 14 часы. Інгібуюча активность относительно ГМГ-КоА редуктази хранится в течение 20-30 часов вследствие присутствия активных метаболитив. После перорального приема менее 2 % аторвастатину определяется в моче.

Популяции больных

Люди пожилого возраста

Концентрация аторвастатину в плазме крови у здоровых пациентов пожилого возраста(возрастом ≥ 65 годы) выше, чем в младших(приблизительно на 40 % от максимальной концентрации и на 30 % от уровня AUC). Во время исследования ACCESS изучали эффективность применения препарата у здоровых пациентов пожилого возраста для достижения NCEP цели лечения. В исследовании участвовали 1087 пациенты в возрасте до 65 лет, 815 пациенты в возрасте от 65 лет и 185 пациенты в возрасте от 75 лет. Эффективность и безопасность у пациентов пожилого возраста не отличалась от таких в общей популяции.

Деть

Сведения о фармакокинетике аторвастатину у детей отсутствуют.

Пол

Концентрация аторвастатину в плазме крови у женщин отличается от такой у мужчин(максимальная концентрация выше приблизительно на 20 %, а AUC ниже на 10 %). Однако, эти расхождения не имеют клинического значения, а гиполипидемичний эффект препарата у мужчин и женщин почти одинаков.

Почечная недостаточность

Способ применения и дозы не влияют на концентрацию аторвастатину в плазме крови и на его гиполипидемичну действую. Таким образом, нет необходимости корректировать дозу препарата.

Гемодиализ

Исследования аторвастатину не проводили у пациентов с заболеваниями почек в терминальной стадии. Принимая во внимание то, что препарат активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не может значительно увеличивать клиренс аторвастатину.

Печеночная недостаточность

У больных с алкогольным циррозом печенки концентрация аторвастатину в плазме крови значительно увеличена(максимальная концентрация - приблизительно в 16 разы, значения AUC - в 11 разы).

Клинические характеристики

Показание

Предотвращение сердечно-сосудистым заболеванием

Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, тютюнопалиння, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВЩ или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, Толевас показан для:

- уменьшение риску возникновения инфаркта миокарда;

- уменьшение риску возникновения инсульта;

- уменьшение риску проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

Для пациентов с сахарным диабетом ІІ-го типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, тютюнопалиння или артериальная гипертензия, препарат показан для:

- уменьшение риску возникновения инфаркта миокарда;

- уменьшение риску возникновения инсульта.

Для пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца Толевас показан для:

- уменьшение риску возникновения нелетального инфаркта миокарда;

- уменьшение риску возникновения летального и нелетального инсульта;

- уменьшение риску проведения процедур реваскуляризации;

- уменьшение риску госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;

- уменьшение риску возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия

- Как дополнение к диете, чтобы уменьшить повышенные уровни общего холестерина, холестерина ЛПНЩ, аполипопротеину В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВЩ у пациентов с первичной гиперхолестеринемиею(гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемиею(типы IIa и IIb за классификацией Фредріксона).

- Как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке(тип IV за классификацией Фредріксона).

- Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемиею(тип III за классификацией Фредріксона), в случаях, когда соблюдение диеты является недостаточно эффективным.

- Для уменьшения общего холестерина и холестерина ЛПНЩ у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею как дополнение к другим гиполипидемичних методов лечения(например аферез ЛПНЩ), или если такие методы лечения недоступны.

- Как дополнение к диете для уменьшения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНЩ и аполипопротеину В у мальчиков и девушек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов такие:

a) холестерин ЛПНЩ остается ≥ 190 мг/дл или

б) холестерин ЛПНЩ ≥ 160 мг/дл и:

· в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или

· два или больше других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний

присутствующие у пациента детского возраста.

Противопоказание

Активное заболевание печенки, которое может включать стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.

Гиперчувствительность к любому из компонентов этого лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Риск развития миопатии во время лечения статинами повышается в случае одновременного применения производных фиброевой кислоты, липидомодификацийних доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP 3A4(например кларитромицину, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазолу) (см. разделы "Особенности применения" и "Фармакологические свойства").

Мощные ингибиторы CYP 3A4. Аторвастатин метаболизуеться цитохромом P450 3A4. Одновременное применение аторвастатину с мощными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению концентраций аторвастатину в плазме крови. Степень взаимодействия и усиления действия зависят от переменчивости влияния на CYP 3A4. Следует по возможности избегать одновременного приложения с мощными ингибиторами CYP3A4(например с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавиром, атазанавиром, индинавиром, дарунавиром). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов из аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатину. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента(см. таблицу 1).

Умеренные ингибиторы CYP3A4(например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флюконазол) могут повышать концентрацию аторвастатину в плазме крови. Одновременное применение эритромицина и статинив сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследование взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния амиодарону или верапамилу на аторвастатин не проводили. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP3A4, а следовательно, одновременное назначение этих препаратов из аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатину. Таким образом, при одновременном применении аторвастатину и этих умеренных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатину. Также рекомендовано проводить клинический мониторинг состояния пациента. После начала лечения ингибитором или после коррекции его дозы рекомендовано проводить клинический мониторинг состояния пациента.

Грейпфрутовый сок. Содержит один или больше компоненты, что ингибують CYP 3A4 и могут повышать концентрации аторвастатину в плазме крови, особенно при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока(больше 1,2 литра на сутки).

Кларитроміцин. Значение AUC аторвастатину значительно повышалось при одновременном применении аторвастатину в дозе 80 мг и кларитромицину(500 мг дважды на сутки) в сравнении с применением только аторвастатину(см. раздел "Фармакологические свойства"). Следовательно, пациентам, которые принимают кларитромицин, следует с осторожностью применять аторвастатин в дозе выше 20 мг(см. разделы "Особенности применения" и "Способ применения и дозы").

Комбинация ингибиторов протеаз. Значение AUC аторвастатину значительно повышалось при одновременном применении аторвастатину с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С телапревиром в сравнении с применением только аторвастатину. Поэтому для пациентов, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C телапревир, следует избегать одновременного приложения из аторвастатином. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой необходимой дозе. Для пациентов, которые принимают ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, доза аторвастатину не должна превышать 20 мг и применять их с осторожностью(см. разделы "Особенности применения" и "Способ применения и дозы"). При применении пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, доза аторвастатину не должна превышать 40 мг, а также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов.

Ітраконазол. Значение AUC аторвастатину значительно повышалось при одновременном применении аторвастатину в дозе 40 мг и итраконазолу в дозе 200 мг. Следовательно, у пациентов, которые принимают итраконазол, следует быть осторожными, если доза аторвастатину превышает 20 мг(см. разделы "Особенности применения" и "Способ применения и дозы").

Циклоспорин. Аторвастатин и его метаболити являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1(например циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатину. Значение AUC аторвастатину значительно повышалось при одновременном применении аторвастатину в дозе 10 мг и циклоспорину в дозе 5,2 мг/кг/сутки в сравнении с применением только аторвастатину. Следует избегать одновременного применения аторвастатину и циклоспорину(см. раздел "Особенности применения").

Медицинские рекомендации относительно применения лекарственных препаратов, которые взаимодействуют, подытожены в таблице 1(см. также разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения", "Фармакологические свойства").

Таблица 1.

Взаимодействия лекарственных средств, связанные с повышенным риском миопатии/рабдомиолизу

* Применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе.

Гемфіброзил. В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолизу при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази из гемфиброзилом следует избегать совместимого применения аторвастатину из гемфиброзилом(см. раздел "Особенности применения").

Другие фибрати. Поскольку известно, что риск развития миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази повышается при одновременном приеме других фибратив, аторвастатин следует применять с осторожностью при совместимом использовании с другими фибратами(см. раздел "Особенности применения).

Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении препарата в комбинации с ниацином, а следовательно, при таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы аторвастатину(см. раздел "Особенности применения").

Рифампін или другие индукторы цитохрома P450 3A4. Одновременное применение препарата с индукторами цитохрома P450 3A4(например ефавиренз, рифампин) может приводить к неустойчивому уменьшению концентрации аторвастатину в плазме крови. Через механизм двойного взаимодействия рифампину рекомендуется одновременное применение аторвастатину из рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение препарата после введения рифампину связано со значительным снижением концентраций аторвастатину в плазме крови.

Дилтіазему гидрохлорид

Одновременный прием аторвастатину(40 мг) и дилтиазему(240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатину в плазме крови.

Циметидин

В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатину и циметидину не выявлено.

Антациды

Одновременный пероральный прием аторвастатину и суспензии антацидного препарата, который содержит магний и алюминию гидроксид, сопровождается снижением концентрации аторвастатину в плазме крови приблизительно на 35 %. При этом гиполипидемична действие аторвастатину не изменялось.

Колестипол

Концентрация аторвастатину в плазме крови была ниже(приблизительно на 25 %) при одновременном приеме аторвастатину и колестиполу. При этом гиполипидемична действие комбинации аторвастатину и колестиполу превышало эффект, который дает прием каждого из этих препаратов отдельно.

Азитроміцин

Одновременное назначение аторвастатину(10 мг 1 раз в сутки) и азитромицину(500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатину в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков

Ингибиторы транспортных белков(например циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатину(см. таблицу 1). Влияние притеснения накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатину в клетках печенки неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендовано снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатину(см. таблицу 1).

Езетиміб

Применения езетимибу как монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолизу. Таким образом, при одновременном применении езетимибу и аторвастатину риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендовано проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидова кислота

Исследований взаимодействия аторвастатину и фузидовой кислоты не проводили. Как и в случае с другими статинами, в постмаркетинговом периоде при одновременном приеме аторвастатину и фузидовой кислоты наблюдались явления со стороны мышечной системы(в том числе рабдомиолиз). Механизм этого взаимодействия остается неизвестным. Пациенты нуждаются пристального надзора, может нуждаться временная приостановка лечения аторвастатином.

Дигоксин. При одновременном применении многократных доз аторвастатину и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются приблизительно на 20 %. Следует должным образом контролировать состояние пациентов, которые принимают дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатину с пероральными контрацептивами повышало значение AUC для норетистерону и етинилестрадиолу. Эти повышения следует принимать во внимание при выборе перорального контрацептива для женщины, которая принимает аторвастатин.

Варфарин. Аторвастатин не делал клинически значимого действия на протромбиновий время при применении у пациентов, которые проходили долговременное лечение варфарином.

Колхицин. При одновременном применении аторвастатину с колхицином сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолизу, потому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Особенности применения

Скелетные мышцы

Приходили редкие сообщения о случаях рабдомиолизу с острой почечной недостаточностью в результате миоглобинурии при применении аторвастатину и других лекарственных препаратов этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек может быть фактором риска для развития рабдомиолизу. Такие пациенты нуждаются более тщательного мониторинга для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие препараты группы статинив, иногда вызывает миопатию, которая определяется как боли в мышцах или слабость мышц в сочетании с повышением показателей креатинфосфокинази(КФК) в свыше 10 раз выше верхнего предела нормы. Одновременное применение высших доз аторвастатину с определенными лекарственными препаратами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP3A4(например кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ), повышает риск миопатии/рабдомиолизу.

Приходили редко сообщения о случаях иммунологически опосредствованной некротизирующей миопатии(ІОНМ) - аутоимунной миопатии, связанной с применением статинив. ІОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкинази в сыворотке крови, которые хранятся, невзирая на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия обнаруживает некротизирующую миопатию без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается позитивная динамика.

Возможность развития миопатии следует рассматривать у любого пациента с диффузными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц та/або значительным повышением КФК. Пациентам следует порекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры или если признаки и симптомы заболевания мышц хранятся после прекращения приема аторвастатину. Лечение препаратом следует прекратить в случае значительного повышения уровня КФК, диагностирования или подозрения на миопатию.

Риск миопатии во время лечения препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицину, ингибитору протеазы вируса гепатита С телапревиру, комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ, в том числе саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, типранавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир и фосампренавир + ритонавир, а также ниацина или антимикотиков группы азола. Врачи, которые рассматривают возможность комбинированной терапии аторвастатину и производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицину, комбинаций саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавиру, фосампренавир + ритонавир, антимикотиков группы азола или липидомодификуючих доз ниацина, должны тщательным образом взвесить потенциальные преимущества и риски, а также тщательным образом мониторити состояние пациентов относительно любых признаков или симптомов боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в течение начальных месяцев терапии и в течение любого из периодов титрования дозы в направлении увеличения любого из препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и пидтримуючих доз аторвастатину при одновременном приеме с вышеупомянутыми лекарственными препаратами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). В таких ситуациях может рассматриваться возможность периодического определения КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжелой миопатии.

Сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолизу, при одновременном применении аторвастатину с колхицином, потому аторвастатин с колхицином следует назначать пациентам с осторожностью(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Терапию аторвастатином следует временно или полностью прекратить у любого пациента с острым серьезным состоянием, которое указывает на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности в результате рабдомиолизу(например тяжелая острая инфекция, гипотензия, хирургическая операция, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства, а также неконтролируемые судороги).

Нарушение функции печенки

Перед тем как начинать терапию аторвастатином, рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печенки и сдавать анализы повторно в случае клинической потребности. Приходили редко пострегистрационные сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, которые принимали препараты группы статинив, в том числе аторвастатин. В случае серьезного поражения печенки с клиническими симптомами та/або гипербилирубинемией или желтухой во время применения аторвастатину следует немедленно прекратить лечение. Если не определенно альтернативной этиологии, не следует повторно начинать лечения препаратом.

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, которые употребляют значительные количества алкоголя та/або имеют в анамнезе заболевание печенки. Аторвастатин противопоказанный при активном заболевании печенки или стойком повышении уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии(см. раздел "Противопоказания").

Эндокринная функция

Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ‑КоА-редуктази, в том числе и аторвастатину.

Статини препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию надпочечных та/або гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы и не повреждает резерв надпочечников. Влияние статинив на оплодотворяющую способность спермы не исследовалось у достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет, да и вообще ли влияет на систему "половые залози-гіпофіз-гіпоталамус" у женщин в передменопаузальний период. Следует быть осторожным при одновременном применении препарата группы статинив с лекарственными препаратами, которые могут снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Печеночная недостаточность

Аторвастатин противопоказанный пациентам с активным заболеванием печенки, включая стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии(см. разделы "Противопоказания" и "Фармакологические свойства").

К началу лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к развитию рабдомиолизу. К началу лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолизу, следует определять уровень КК при:

-порушенни функции почек;

-гипофункции щитовидной железы;

-спадкових расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе;

-перенесених в прошлом случаях токсичного влияния статинив или фибратив на мышцы;

-перенесених в прошлом заболеваниях печенки та/або при употреблении больших количеств алкоголя.

Для пациентов пожилого возраста(свыше 70 лет) необходимость проведения отмеченных мероприятий следует оценивать с учетом наличия других факторов склонности к развитию рабдомиолизу.

Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности, в случае взаимодействия и применения особенным популяциям пациентов, в том числе пациентам с наследственными болезнями.

В таких случаях рекомендовано оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КК значительно повышен(превышает ВМН больше чем в 5 разы), лечения начинать не следует.

Измерение уровня креатинкинази

Уровень креатинкинази не следует определять после интенсивных физических нагрузок или в случае наличия любых возможных альтернативных причин повышения уровня КК, поскольку это может усложнить расшифровывание результатов. Если на начальном уровне наблюдается значительное повышение КК(превышение ВМН больше чем в 5 разы), то через 5-7 дни необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения

Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у этого пациента. Если уровень КК значительно повышен(превышает ВМН больше чем в 5 разы), лечение следует прекратить.

Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КК не достигает пятикратного превышения ВМН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.

После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимальной возможной дозы препарата и тщательного надзора по состоянию пациента.

Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КК(превышение ВМН больше чем в 10 разы) или в случае установления диагноза рабдомиолизу(или подозрения на развитие рабдомиолизу).

Одновременное приложение с другими лекарственными препаратами

Риск развития рабдомиолизу повышается при одновременном применении аторвастатину с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатину в плазме крови. В качестве примеров таких препаратов могут выступать мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков : циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном приложении из гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, эритромицином, ниацином и езетимибом также растет риск возникновения миопатий. Если возможно, следует применять другие лекарственные препараты(что не взаимодействуют из аторвастатином) вместо вышеупомянутых.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и упомянутыми препаратами, следует тщательным образом взвесить пользу и риски от одновременного лечения. Если пациенты принимают лекарственные препараты, которые повышают концентрацию аторвастатину в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатину к минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатину. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.

Не рекомендуется одновременно назначать аторвастатин и фузидову кислоту, потому стоит рассмотреть возможность временной отмены аторвастатину на период лечения фузидовой кислотой.

Интерстициальная болезнь легких

Во время лечения некоторыми статинами(особенно во время длительного лечения) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких. К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия(утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае возникновения подозрения на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами.

Наполнители

В состав препарата Толевас® входит лактоза. Этот препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением мальабсорбции глюкозы-галактозы. Терапия липидомодификуючими препаратами должна быть одним из составных компонентов комплексной терапии для пациентов со значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов через гиперхолестеринемию. Медикаментозная терапия рекомендуется как дополнение к диете, когда результату от соблюдения диеты, которая ограничивает потребление насыщенных жиров и холестерина, а также от применения других немедикаментозных мероприятий было недостаточно. Пациентам с ишемической болезнью сердца или несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца прием препарата Толевас® можно начать одновременно с соблюдением диеты.

Ограничение применения

Аторвастатин не исследовали при условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеина является повышение уровня хиломикрона(типы I и V за классификацией Фредріксона).

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Толевас® противопоказанный беременным женщинам и женщинам, которые могут забеременеть. Статини могут наносить вред плода при применении беременным женщинам. Аторвастатин можно применять женщинам репродуктивного возраста, только если очень маловероятно, что такие пациентки забеременеют и они были проинформированы о потенциальных факторах риска. Если женщина забеременела в период лечения препаратом Толевас®, следует немедленно прекратить прием препарата и повторно проконсультировать пациентку относительно потенциальных факторов риска для плода и отсутствию известной клинической пользы от продолжения приема препарата в период беременности.

При нормальном протекании беременности ровные сывороточного холестерина и триглицеридов повышаются. Прием гиполипидемичних лекарственных средств в период беременности не будет иметь полезного эффекта, поскольку холестерин и его производные необходимы для нормального развития плода. Атеросклероз - это хронический процесс, а, следовательно, перерыв в приеме гиполипидемичних препаратов в период беременности не должен иметь значительного влияния на результаты долгосрочного лечения первичной гиперхолестеринемии.

Дослідженьзастосування аторвастатину в период беременности не проводили.

Период кормления груддю

Неизвестно, или проникает аторвастатин в грудное молоко, однако известно, что небольшое количество другого лекарственного препарата этого класса проникает в грудное молоко. Поскольку статини потенциально способны повлечь серьезные нежелательные реакции у младенцев, которые находятся на грудном кормлении, женщинам, которые нуждаются лечения препаратом Толевас®, не следует кормить груддю своих младенцев(см. раздел "Противопоказания").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Осуществляет очень незначительное влияние на скорость реакции во время управления автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Гиперлипидемия(гетерозиготная семейная и несемейная) и смешана дислипидемия(тип IIa и IIb за классификацией Фредріксона)

Рекомендованная начальная доза препарата представляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, которые нуждаются значительного снижения уровня холестерина ЛПНЩ(больше чем на 45 %), терапия может быть начата из дозирования 40 мг 1 раз в сутки. Дозовый диапазон препарата находится в пределах от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать разовой дозой в любые часы и независимо от приема еды. Начальная и пидтримуючи дозы препарата должны быть подобраны индивидуально, в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения та/або после титрования дозы препарата следует проанализировать уровни липидов в течение периода от 2 до 4 недель и соответствующим образом откорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста(возрастом 10-17 годы)

Рекомендованная начальная доза препарата представляет 10 мг/сутки; максимальная рекомендованная доза - 20 мг/сутки(дозы препарата, которые превышают 20 мг, в этой группе пациентов не исследовались). Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с рекомендованной целью лечения. Корректировку дозы следует проводить с интервалом 4 недели или больше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Доза препарата для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею представляет от 10 до 80 мг на сутки. Толевас следует использовать в качестве дополнения к другим гиполипидемичних методов лечения(например, аферез ЛПНЩ), или если гиполипидемични методы лечения недоступны.

Одновременная гиполипидемична терапия

Толевас можно использовать с секвестрантом желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази(статинив) и фибратив следует в целом использовать с осторожностью(см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Дозирование для пациентов с нарушением функции почек

Заболевание почек не влияет ни на концентрации в плазме крови, ни на снижение уровня холестерина ЛПНЩ при применении препарата; следовательно, корректировка дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек ненужное(см. разделы "Особенности применения", "Фармакокинетика").

Дозирования для пациентов, которые принимают циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определенные ингибиторы протеаз

Следует избегать лечения препаратом для пациентов, которые принимают циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ(типранавир + ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита C(телапревир). Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, которые принимают лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой необходимой дозе. Для пациентов, которые принимают кларитромицин, итраконазол или у пациентов с ВИЧ, которые принимают в комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу препарата следует ограничить дозой в 20 мг, а также рекомендуется проводить надлежащие клинические обследования для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы препарата Толевас. У пациентов, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, лечения препаратом следует ограничить дозой до 40 мг, а также рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы препарата(см. раздел "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Деть.

Безопасность и эффективность аторвастатину для пациентов возрастом 10-17 годы с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею была исследована в контролируемом клиническом исследовании длительностью 6 месяцы у мальчиков-подростков и девушек после начала менструаций. Пациенты, которые получали лечение аторвастатином, имели в целом подобный профиль нежелательных реакций к пациентам, которые получали плацебо. Инфекционные заболевания были теми нежелательными явлениями, которые чаще всего наблюдались в обеих группах независимо от оценки причинно-следственной связи. В этой группе пациентов не исследовались дозы препарата больше 20 мг. В этом узком контролируемом исследовании не было выявлено значимого влияния препарата на рост или половое дозревание ребят или на длительность менструального цикла у девушек(см. разделы "Побочные реакции", "Способ применения и дозы"). Девушек-подростков следует проконсультировать относительно приемлемых методов контрацепции в течение периода лечения аторвастатином(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю" и "Применения в отдельных группах пациентов").

Препарат не исследовали на пациентах препубертатного возраста.

Передозировка

Специфического лечения передозировки препаратом Толевас® нет.

В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости применять пидтримуючи мероприятия. Через высокую степень связывания препарата с белками плазмы не следует ожидать значительного усиления клиренса препарата Толевас® с помощью гемодиализа.

Побочные реакции

К нежелательным реакциям, о которых сообщалось принадлежат, :

общие нарушения: ощущение недомогания, пирексия;

со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечный дискомфорт, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз;

со стороны скелетно-мышечной системы: мышечно-скелетная боль, повышенная утомляемость мышц, боль в шеи, отекания суставов, тендинопатия(иногда усложнена разрывом сухожилия);

со стороны метаболизма и питания : повышение трансаминаз, отклонения от нормы функциональных проб печенки, повышения уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности креатинфосфокинази, гипергликемия;

со стороны нервной системы: кошмарные сновидения;

со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение;

со стороны кожи и ее придатков : крапивница;

со стороны органов зрения : нечеткость зрения, нарушения зрения;

со стороны органов слуха и равновесия : шум в ушах;

со стороны мочеполовой системы: лейкоцитоурия;

со стороны репродуктивной системы и молочных желез : гинекомастия.

К побочным реакциям, о которых сообщалось, принадлежат:

Нарушение функции нервной системы : головная боль; головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия; периферические нейропатии.

Нарушение функции желудочно-кишечного тракта : запор; панкреатит, блюет.

Нарушение функции скелетно-мышечной системы и соединительной ткани : боль в суставах, боль в спине; миопатия, миозит, рабдомиолиз.

Общие нарушения: астения, боль в груди, периферические отеки, повышенная утомляемость.

Нарушение метаболизма и питание : гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Нарушение функции печенки и желчного пузыря : печеночная недостаточность.

Нарушение со стороны кожи и соединительной ткани : кожные высыпания, зуд, аллопеция; ангионевротический отек, буллезный дерматит(в том числе мультиформна эритема), синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз.

Расстройства дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : боль в горле и гортани.

Расстройства системы крови и лимфатической системы : тромбоцитопения.

Расстройства иммунной системы : аллергические реакции; анафилаксия.

Расстройства органов зрения : затуманивание зрения.

Изменения результатов лабораторных анализов : отклонение результатов функциональных проб печенки, повышения активности креатинфосфокинази крови; позитивный результат анализа на содержимое лейкоцитов в моче.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ КоА-редуктази, у пациентов, которые принимали аторвастатин, наблюдали повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выраженными, временными и не нуждались вмешательства или лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови(превышение верхнего предела нормы больше чем в 3 разы) наблюдали в 0,8 % пациентов, которые принимали аторвастатин. Это повышение имело дозозависимый характер и было оборотным у всех пациентов.

Побочные реакции, которые возникли во время клинических исследований, : сахарный диабет, инсульт.

Опыт пострегистрационного применения препарата.

В течение пострегистрационного применения препарата были выявлены нижеозначенные нежелательные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщается на добровольной основе от популяции неизвестного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

К нежелательным реакциям, связанным с лечением препаратом, зарегистрированных после выхода препарата на рынок, независимо от оценки причинно-следственной связи, принадлежат реакции: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезные высыпания(в том числе экссудативная багатоформна эритема, синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, повышенная утомляемость, разрыл сухожилие, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия и панкреатит.

Приходили редко сообщения о случаях иммунологически опосредствованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинив(см. раздел "Особенности применения").

Приходили редко пострегистрационные сообщения о когнитивных расстройствах(потеря памяти, амнезия, нарушение памяти, спутывание сознания), связанных с применением статинив. Эти когнитивные расстройства были зарегистрированы при применении всех статинив. Отчеты в целом не относились к категории серьезных нежелательных реакций и эти проявления были оборотными после прекращения приема статинив, с разным порою к началу проявления симптома(от 1 дня до несколько лет) и исчезновения симптома(медиана длительности представляла 3 недели).

Во время применения некоторых статинив были описаны такие нежелательные явления: расстройство половой функции; исключительные случаи интерстициальной болезни легких, особенно во время долгосрочного лечения.

Во время наблюдений сообщалось о нижеозначенных побочных реакциях.

Нарушение функции кровеносной и лимфатической системы : тромбоцитопения.

Нарушение функции иммунной системы : аллергические реакции, анафилаксия(в том числе анафилактический шок).

Нарушение метаболизма и питание : увеличение массы тела.

Нарушение функции нервной системы : головная боль, гипестезия, дисгевзия.

Расстройства желудочно-кишечного тракта : боль в животе.

Нарушение функции органов слуха и лабиринта : шум в ушах.

Кожа и подкожная ткань : крапивница.

Нарушение функции скелетно-мышечной системы и соединительной ткани : артралгия, боль в спине.

Общие нарушения: боль в груди, периферический отек, недомогание, повышенная утомляемость.

Изменения результатов лабораторных анализов : повышение активности аланин-аминотрансферази, повышения активности креатинфосфокинази крови.

Деть(возрастом 10-17 годы)

Профиль безопасности и переносимости препарата в дозе от 10 мг до 20 мг на сутки был в целом подобным профилю плацебо(см. разделы "Способ применения и дозы", "Деть").

Срок пригодности

2 годы.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

10 мг: по 15 таблетки в блистере; по 2 или 6 блистеры в картонной упаковке.

20 мг или 40 мг : по 10 таблетки в блистере; по 3 или 9 блистеры в картонной упаковке.

80 мг: по 6 таблетки в блистере; по 5 или 15 блистеры в картонной упаковке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

НОБЕЛ ІЛАЧ САНАЇ ВЕ ТІДЖАРЕТ А.Ш.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Квартал Санкаклар, пр. Ескі Акчакоджа, №299, 81100 м. Дюздже, Турция.