Триумек™

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ТРІУМЕК™

(TRIUMEQ™)

Состав

действующие вещества: долутегравир, абакавир и ламивудин;

1 таблетка содержит 50 мг долутегравиру(в форме долутегравиру натрия), 600 мг абакавиру(в форме абакавиру сульфата) и 300 мг ламивудину;

вспомогательные вещества: маннит(E 421), целлюлоза микрокристаллическая, повидон K29/32, натрию крохмальгликолят, магнию стеарат, Opadry ІІ purple 85F90057, что содержит: спирт поливиниловий, частично гидролизованный; титану диоксид(Е 171); полиетиленгликоль; тальк; железа оксид черный(Е 172); железа оксид красен(Е 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: пурпуру, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, овальные таблетки, с маркировкой "572 Trı" с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа. Противовирусные средства для системного приложения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения Вич-инфекции, комбинации. Код АТX J05A R13.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Долутегравір подавляет ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной ДНК, который является основным для цикла репликации вируса иммунодефицита человека(ВИЧ).

Абакавір и ламивудин являются мощными селективными ингибиторами ВІЛ- 1 и ВІЛ- 2. Как абакавир, так и ламивудин последовательно метаболизуються внутриклеточными киназами к соответствующим 5 '- трифосфатив(TP), которые являются действующими веществами с расширенным внутриклеточным периодом полураспада, при условии применения 1 раз в сутки(см. "Фармакокинетика"). Ламівудин- TP(аналог цитидину) и карбовир- TP(активная трифосфатна форма абакавиру, аналог гуанозину) являются субстратами и конкурентными ингибиторами обратной транскриптази ВИЧ(ЗТ). Однако их главная антивирусная активность осуществляется через включение монофосфатной формы в звено ДНК вируса, который приводит к обрыву звена. Трифосфати абакавиру и ламивудину демонстрируют значительно меньшую афинность к полимераз ДНК клеток хозяина.

Антивирусное действие in vitro.

Долутегравір, абакавир и ламивудин продемонстрировали притеснение репликации лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ в некотором количестве типов клеток, включая трансформируемые линии T- лимфоцитов, линии, полученные из моноцитов/макрофагов, первичные культуры активированных мононуклеарных клеток периферической крови и моноцитов/макрофагов. Концентрация лекарственного средства, необходимая для притеснения вирусной репликации на 50 % (IC50 - полумаксимальная пригничувальна концентрация), изменяется в соответствии с типом вируса и типа ткани-хозяина.

IC50 для долутегравиру в разных лабораторных штаммах с использованием мононуклеарных клеток периферической крови представляла 0,5 нМ, а с использованием клеток MT - 4 ее диапазон представляет 0,7-2 нМ. Подобные IC50 были замечены для клинических изолятов без любой большой разницы между субтипами; в наборе 24 изолятов ВІЛ- 1 группы A, B, C, D, E, F и G и группы O среднее значение IC50 представляло 0,2 нМ(диапазон 0,02-2,14). Среднее значение IC50 для 3 изолятов ВІЛ- 2 представляло 0,18 нМ(диапазон 0,09-0,61).

Среднее значение IC50 для абакавиру сравнительно с лабораторными штаммами ВІЛ- 1IIIB и ВІЛ- 1HXB2 колебалось в диапазоне от 1,4 до 5,8 мкM. Медиана средних значений IC50 для ламивудину сравнительно с лабораторными штаммами ВІЛ- 1 колебалась в диапазоне от 0,007 до 2,3 мкM. Среднее значение IC50 сравнительно с лабораторными штаммами ВІЛ- 2(LAV2 и EHO) колебалось в диапазоне от 1,57 до 7,5 мкM для абакавиру и от 0,16 до 0,51 мкM - для ламивудину.

Значение IC50 абакавиру сравнительно с подтипами группы M ВІЛ- 1(A - G) колебались в диапазоне между 0,002 до 1,179 мкM сравнительно с группой O - с 0,022 до 1,21 мкM и сравнительно с изолятами ВІЛ- 2 - от 0,024 до 0,49 мкM. Для ламивудину значения IC50 сравнительно с подтипами ВІЛ- 1(A - G) колебались в диапазоне 0,001-0,170 мкM сравнительно с группой O - 0,030-0,160 мкM и сравнительно с изолятами ВІЛ- 2 - от 0,002 до 0,120 мкM у мононуклеарных клеток периферической крови.

Изоляты ВІЛ- 1(CRF01 _ AE, n=3D12; CRF02 _ AG, n=3D12 и подтип C или CRF _ AC, n=3D13) от 37 нелеченых пациентов в Африке и Азии продемонстрировали чувствительность к действию абакавиру(IC50 кратность измерения < 2,5) и ламивудину(IC50 кратность измерения < 3,0), кроме двух изолятов CRF02 _ AG с кратностью измерения 2,9 и 3,4 для абакавиру. Изоляты O группы от пациентов, которые не получали лечения антивирусными препаратами, были проверены на действие ламивудину и показали высокую чувствительность.

Комбинация абакавиру и ламивудину продемонстрировала антивирусную активность в клеточных культурах против изолятов непидтипу B и изолятов ВІЛ- 2 с эквивалентной антивирусной активностью для изолятов подтипа B.

Антивирусное действие в комбинации с другими антивирусными препаратами.

Ни одного антагонистичного эффекта in vitro не было замечено при применении долутегравиру или других антиретровирусных препаратов(испытанные средства: ставудин, абакавир, ефавиренз, невирапин, лопинавир, ампренавир, енфувиртид, маравирок, адефовир и ралтегравир). Кроме этого, рибавирин значимо не повлиял на действие долутегравиру.

Антивирусного действия абакавиру в культуре клеток не было антагонизована при комбинации с нуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази(НІЗТ), а именно такими средствами, как диданозин, емтрицитабин, ламивудин, ставудин, тенофовир, зальцитабин или зидовудин, и ненуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази(ННІЗТ), а именно такими средствами, как невирапин или ингибитор протеазы(ІП) ампренавир.

Ни одного антагонистичного эффекта in vitro не было замечено при применении ламивудину или других антиретровирусных препаратов(испытанные средства: абакавир, диданозин, невирапин, зальцитабин и зидовудин).

Влияние сыворотки человека.

У 100 % человеческой сыворотки среднее смещение кратности действия долутегравиру представляло 75 разы, что привело к корректировке IC90 протеина к количеству 0,064 мкг/мл. Исследование связывания с протеинами плазмы in vitro указывают, что абакавир связывается только в низко-умеренном диапазоне значений(~ 49 %) с протеинами плазмы человека в терапевтических концентрациях. Ламівудин продуцирует линейную фармакокинетику в рамках терапевтического диапазона и демонстрирует низкое связывание с протеинами плазмы(меньше чем 36 %).

Резистентность.

Резистентность in vitro(долутегравир).

Серийный пассаж используется для изучения эволюции резистентности in vitro. В случае применения лабораторного штамма HIVIII в ходе пассажа в течение 112 суток избранные мутации появляются медленно, с заменами в позициях S153Y и F. Эти мутации не были отмечены у пациентов, которые получали долутегравир в клинических исследованиях. С помощью штамма NL432 были отмеченные мутации E92Q(кратность изменения 3) и G193E(кратность изменения 3). Эти мутации были отмечены у пациентов с предварительно существующей резистентностью к ралтегравиру, и которые получили долутегравир(приведено в перечне как вторичные мутации для долутегравиру).

В дальнейших экспериментах с выбором с использованием клинических изолятов подтипа B мутации R263K были отмечены во всех пяти изолятах(через 20 недели и потому). У изолятов подтипа C(n=3D2) и A/G(n=3D2) замена интегразы R263K была отмечена в одном изоляте и G118R - в двух изолятах. О наличии R263K сообщалось у двух отдельных пациентов с подтипом B и подтипом C, которые получали антиретровирусные средства и не получали ингибиторы интегразы, но без влияния на чувствительность долутегравиру in vitro. G118R снижает чувствительность к долутегравиру к сайт-специфичным мутациям(кратность изменения 10), но не была выявлена у пациентов, которые получали долутегравир в программе фазы III.

Первичные мутации для ралтегравиру/елвитегравиру(Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) не влияют на чувствительность долутегравиру in vitro в виде отдельных мутаций. Если мутации перечислены как вторичные, какие связанные с ингибитором интегразы(для ралтегравиру/елвитегравиру), добавляются к первичным мутациям(за исключением Q148) в экспериментах с сайт-специфичными мутациями, чувствительность долутегравиру остается на уровне дикого типа или приближается к нему. В случае вирусов мутации Q148 увеличения кратности измерения долутегравиру рассматривается как количество увеличения вторичных мутаций. Влияние мутаций на основе Q148(H/R/K) также согласовалось с экспериментами пассажа in vitro с сайт-специфичными мутантами. В серийном пассаже с сайт-специфичными мутантами на основе штамма NL432 при N155H или E92Q дальнейшего выбора резистентности не наблюдалось(кратность изменения без изменений на уровне 1). В противовес этому, начальный пассаж мутантов с мутацией Q148H(кратность изменения 1) и разница в количестве ралтегравирасоцийованих вторичных мутаций привели к накоплению со значительным увеличением кратности измерения к значению > 10.

Клинически значимое значение среза фенотипу(кратность изменения сравнительно с вирусом дикого типа) не определено; генотипическая резистентность была признана как лучший прогностический фактор для получения результатов.

705 изоляты, резистентные к ралтегравиру, от пациентов, которые получили ралтегравир, были проанализированы на чувствительность к долутегравиру. Долутегравір имеет < 10 кратность измерения сравнительно с 94 % из 705 клинических изолятов.

Резистентность in vivo(долутегравир).

У пациентов, которые раньше не получали лечения и получили долутегравир + 2 нуклеозидних ингибиторы обратной транскриптази(НІЗТ) в фазе IIb и фазе III, не наблюдалось ни одного развития резистентности к классу интегразы или к классу НІЗТ(n=3D876, период дальнейшего наблюдения 48-96 недели).

В не-респондентив на предыдущее лечение, которые невзирая на это не получали класс интегразы(исследование SAILING), заместители ингибитора интегразы наблюдались у 4/354 пациентов(период дальнейшего наблюдения 48 недели), которые получили долутегравир, предоставленный в комбинации с выбранным исследователем фоновым терапевтическим режимом(ФР). Из этих четырех два пациента показали уникальную замену интегразы R263K, с максимальной кратностью изменения 1,93, один пациент продемонстрировал замену полиморфной интегразы V151V/I с максимальной кратностью изменения 0,92 и один пациент имел предварительно существующие мутации интегралы; считается, что последний почувствовал действие интегразы или был инфицирован вирусом, резистентным к интегралы, через передачу этого вируса. Мутация R263K была также выбрана in vitro(см. выше).

Резистентность in vitro и in vivo(абакавир и ламивудин).

Абакавіррезистентні изоляты ВІЛ- 1 in vitro и in vivo связаны со специфическими генотипическими изменениями в регионе кодона ЗТ(кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F). В ходе селекции абакавиру in vitro мутация M184V состоялась впервые и привела к приблизительно 2-кратному увеличению IC50 ниже клинического среза абакавиру при 4,5 кратности изменения. Продолжение пассажа при увеличении концентрации препарата привело к выбору для двойных мутантов ЗТ 65R/184V и 74V/184V или тройного мутанта ЗТ 74V/115Y/184V. Две мутации отвечали за 7-8-кратное увеличение чувствительности абакавиру, и возникала необходимость в комбинации трех мутаций, которые отвечали за больше чем 8-кратное изменение чувствительности.

Резистентность ВІЛ- 1 к ламивудину включает развитие изменений аминокислоты M184I или M184V, близких к активному участку ревертази вируса. Этот вариант возникает как in vitro, так и в ВІЛ- 1 инфицированного пациента, который получил лечение ламивудинвмисной антиретровирусной терапией. Мутанты M184V демонстрируют достаточно сниженную чувствительность к ламивудину и сниженную репликативную способность вируса in vitro. M184V связывается с 2-кратным увеличением резистентности к абакавиру, но не отвечает за клиническую резистентность к абакавиру.

Изоляты, резистентные к абакавиру, могут также демонстрировать сниженную чувствительность к ламивудину. Комбинация абакавир/ламивудин продемонстрировала сниженную чувствительность к вирусам с заменами K65R из или без замены M184V/I и к вирусам из L74V плюс замена M184V/I.

Перекрестная резистентность между долутегравиром или абакавиром, или ламивудином и антиретровирусными средствами других классов, например, с ингибиторами протеазы или ненуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази, является маловероятной.

Влияние на электрокардиограмму.

При применении дозы долутегравиру, которая превышала терапевтическую дозу приблизительно в 3 разы, никаких влияний на корректируемый интервал QT не наблюдалось. Подобные исследования из абакавиром или ламивудином не проводились.

Фармакокинетика.

Таблетка Тріумеку продемонстрировала биоэквивалентность к таблетке долутегравиру в качестве монодозы и таблетки с фиксированной дозой абакавир/ламивудин(ABC/3TC FDC), что назначается отдельно. Это было продемонстрировано в 2-постороннем перекрестном исследовании биоэквивалентности Тріумеку в одной дозе(натощак) сравнительно с таблеткой долутегравиру 1 x 50 мг плюс 1 таблетка x 600 мг абакавиру/300 мг ламивудину(натощак) у здоровых добровольцев(n=3D66). Влияние еды с высоким содержанием жиров на Тріумек, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, был изучен в подгруппе пациентов в этом исследовании(n=3D12). Значение Cmax и AUC долутегравиру в плазме в результате применения Тріумеку с едой с высоким содержанием жиров было соответственно на 37 % и 48 % выше, чем после применения Тріумеку натощак. Это не считается клинически значимым результатом(см. "Всасывание"). Влияние еды на содержимое абакавиру и ламивудину в плазме крови после применения Тріумеку с едой с высоким уровнем жиров был очень подобным ранее полученных результатов влияния еды с применением ABC/3TC FDC. Эти результаты указывают на то, что Тріумек можно применять независимо от употребления еды.

Фармакокінетичні свойства долутегравиру, ламивудину и абакавиру описаны ниже.

Всасывание.

Долутегравір, абакавир и ламивудин быстро всасываются после перорального приложения. Абсолютная биодоступность долутегравиру не была установлена. Абсолютная биодоступность перорального абакавиру и ламивудину у взрослых представляет около 83 % и 80-85 % соответственно. Среднее время достижения максимальной концентрации в сыворотке(tmax) представляет 2-3 часы(после дозы для врачебной формы в виде таблетки), 1,5 часы и 1,0 час для долутегравиру, абакавиру и ламивудину соответственно.

Влияние долутегравиру было обычно похожо у здоровых добровольцев и ВІЛ-1-інфікованих пациентов. У ВІЛ-1-інфікованих взрослых пациентов после применения долутегравиру в дозе 50 мг 1 раз в сутки равновесные фармакокинетични параметры(среднее геометрическое [% CV]) на основе фармакокинетичного анализа популяции представляли: AUC(0-24) - 53,6(27) мкг·год/мл, Cmax - 3,67(20) мкг/мл и Cmin - 1,11(46) мкг/мл. После разовой дозы 600 мг абакавиру среднее(CV) Cmax представляет 4,26 мкг/мл(28 %) и среднее(CV) AUC¥ представляет 11,95 мкг·год/мл(21 %). После перорального применения ламивудину в дозе 300 мг раз в сутки в течение 7 суток среднее(CV) равновесное Cmax представляет 2,04 мкг/мл(26 %) и среднее(CV) AUC24 представляет 8,87 мкг·год/мл(21 %).

Значение Cmax и AUC долутегравиру в плазме крови в результате применения Тріумеку с едой с высоким содержанием жиров были соответственно на 37 % и 48 % выше, чем после применения Тріумеку натощак. Для абакавиру наблюдалось снижение Cmax на 23 %, а значение AUC оставалось без изменений. Влияние ламивудину было похожо как при применении с едой, так и при приеме натощак. Эти результаты указывают на то, что Тріумек можно применять независимо от приема еды.

Распределение.

Видимый объем распределения долутегравиру(после перорального приложения в виде суспензии, Vd/F) рассчитан на 12,5 л. Внутривенные исследования из абакавиром и ламивудином продемонстрировали средний видимый объем распределения как 0,8 и 1,3 л/кг соответственно.

Долутегравір имеет высокую степень связывания(> 99 %) с протеинами плазмы человеческой крови на основе данных in vitro. Связывание долутегравиру с протеинами плазмы не зависит от концентрации долутегравиру. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом, в крови и плазме колеблются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная фракция долутегравиру в плазме увеличивается при низких уровнях альбумина в сыворотке(< 35 г/л), который наблюдается у пациентов с умеренными расстройствами печенки. Исследование связывания с протеинами плазмы in vitro указывают, что абакавир связывается только в низко-умеренном диапазоне значений(~ 49 %) с протеинами плазмы человека в терапевтических концентрациях. Ламівудин продуцирует линейную фармакокинетику в рамках терапевтического диапазона и демонстрирует низкое связывание с протеинами плазмы in vitro(< 36 %).

Долутегравір, абакавир и ламивудин присутствующие в спинномозговой жидкости(СМР).

В 13 пациентов, которые раньше не получали лечения, которые находились на стабильном режиме долутегравиру в комбинации из абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравиру в СМР в среднем представляла 18 нг/мл(сравнительно с несвязанной концентрацией в плазме, и выше IC50). Исследования из абакавиром демонстрируют, что соотношение AUC в спинномозговой жидкости и плазме представляет 30-44 %. Помеченные значения пиковых концентраций были в 9 разы выше, чем IC50 абакавиру 0,08 мкг/мл или 0,26 мкМ при применении абакавиру в дозировании 600 мг дважды на сутки. Среднее соотношение между концентрациями ламивудину в спинномозговой жидкости и в сыворотке через 2-4 часы после перорального приложения представляло приблизительно 12 %. Уровень проникновения ламивудину в ЦНС и его связь с клинической эффективностью неизвестен.

Долутегравір присутствующий в половой системе мужчин и женщин. Значение AUC во влагалищной жидкости, ткани шейки матки и влагалищной ткани представляло 6-10 % от соответствующего показателя в плазме в равновесном состоянии. Значение AUC представляло 7 % в сперме и 17 % на слизистой прямой кишки от соответствующего показателя в плазме в равновесном состоянии.

Биотрансформация.

Долутегравір преимущественно метаболизуеться через UGT1A1, меньшей мерой через CYP3A(9,7 % всей примененной дозы в исследовании баланса массы человека). Долутегравір является предоминантним циркулирующим компонентом в плазме; выведение почками неизмененного действующего вещества является низким(< 1 % дозы). 53 % общей пероральной дозы выводится в виде неизмененного вещества с калом. Неизвестно, частично или полностью это происходит через действующее вещество, которое не всосалось, или через выведение желчными путями конъюгату глюкуронидату, который может дальше распадаться для формирования исходной смеси в просвещении кишечнику. 23 % общей пероральной дозы выводится с мочой в виде или глюкурониду долутегравиру(18,9 % общей дозы), или N- дезалкилуючего метаболиту(3,6 % общей дозы), или метаболиту, сформированного окислением на бензилкарбиноли(3,0 % общей дозы).

Абакавір преимущественно метаболизуеться в печенке, приблизительно 2 % полученной дозы выводится почками в виде неизмененного компонента. Первичные пути метаболизма у человека обеспечены алкогольдегидрогеназой и глюкуронидизациею, в результате чего образуются 5 '- карбоксилова кислота и 5 '- глюкуронид, что представляют около 66 % полученной дозы. Эти метаболити выводятся с мочой.

Большая часть ламивудину выводится неизмененной и только незначительная часть поддается метаболизму. Ламівудин выводится преимущественно почками в неизмененном виде. Вероятность метаболических взаимодействий других субстанций из ламивудином является низкой через невысокую скорость метаболизма в печенке(5-10 %).

Взаимодействие с лекарственными средствами.

In vitro долутегравир не показал прямого или слабого притеснения(IC50 > 50 мкM) ферментов цитохрома P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферази UGT1A1 или UGT2B7, или переносчиков P - gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2 - K, MRP2, или MRP4. In vitro долутегравир не индуктирует ферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основе этих данных не ожидается влиянию долутегравиру на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами основных ферментов или переносчиков(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

In vitro долутегравир не был субстратом OATP1B1, OATP1B3 или OCT1 человека.

Выведение.

Период полувыведения долутегравиру представляет около 14 часов. Общий клиренс(CL/F) представляет приблизительно 1 л/год у ВИЧ-инфицированных пациентов на основе фармакокинетичного анализа популяции.

Средний период полувыведения абакавиру представляет 1,5 часы. Средний геометрический конечный период полувыведения внутриклеточного действующего вещества карбовиртрифосфату(TP) в равновесной концентрации представляет 20,6 часы. После многих пероральных доз абакавиру(300 мг дважды на сутки) статистически значимого накопления абакавиру не замечено. Элиминация абакавиру происходит путем метаболизма в печенке с дальнейшим выведением метаболитив преимущественно с мочой. Метаболіти и неизменен абакавир в моче равняются около 83 % полученных дозы абакавиру. Остальные выводятся с калом.

Ожидаемый период полувыведения ламивудину представляет от 5 до 7 часов. Для пациентов, которые получают ламивудин в дозе 300 мг 1 раз в сутки, конечный период полувыведения ламивудину- TP представлял от 16 до 19 часов. Средний системный клиренс ламивудину представляет приблизительно 0,32 л/год/кг, преимущественно через почечный клиренс(> 70 %) благодаря системе транспорта органических катионов. Исследования при участии пациентов с почечной недостаточностью демонстрируют, что при почечных расстройствах снижается выведение ламивудину. Для пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/хв нужное снижение дозы(см. раздел "Способ применения и дозы").

Связь фармакокинетики/фармакодинамики.

В рандомизированном исследовании с ранжировкой доз у ВІЛ-1-інфікованих пациентов, которые получили долутегравир в виде монотерапии(ING111521), продемонстрировано быстрое и дозозависимое антивирусное действие со средним снижением РНК ВІЛ- 1 в 2,5 log10 на 11-й день для дозы 50 мг. Антивирусный ответ поддерживался от 3 до 4 суток после последней дозы в группе применения 50 мг.

Внутриклеточная фармакокинетика.

Среднее геометрическое конечного периода внутриклеточного полураспада карбовиру- TP в равновесном состоянии представляет 20,6 часы, сравнительно со средним геометрическим периоду полураспада абакавиру в плазме 2,6 часы. Конечный период внутриклеточного полураспада ламивудину- TP был продлен до 16-19 суток, сравнительно с периодом полураспада ламивудину в плазме 5-7 часы, что свидетельствует об обоснованности дозирования 1 раз в сутки для абакавиру и ламивудину.

Особенные группы пациентов.

Печеночная недостаточность

Данные фармакокинетики были получены для долутегравиру, абакавиру и ламивудину отдельно.

Долутегравір преимущественно метаболизуеться и выводится через печенку. Одна доза 50 мг долутегравиру была предоставлена 8 пациентам с умеренной печеночной недостаточностью(класс B за шкалой Чайлда-П'ю) и 8 подобранным здоровым контрольным добровольцам. В то время, как общая концентрация в плазме была похожей, наблюдалось 1,5-2-кратное увеличение экспозиции долутегравиру у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью, сравнительно со здоровыми добровольцами. Ни одна корректировка дозы не считается необходимым для пациентов с печеночной недостаточностью от легкого к умеренной степени. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику долутегравиру не изучалось.

Абакавір метаболизуеться преимущественно в печенке. Фармакокинетика абакавиру изучалась у пациентов с легкой печеночной недостаточностью(5-6 баллы за шкалой Чайлда-П'ю), которые получали одноразовую дозу 600 мг. Результат продемонстрировал среднее увеличение AUC абакавиру в 1,89 раза [1,32; 2,70] и периоду полувыведения абакавиру в 1,58 [1,22; 2,04] раза. Рекомендовать снижение дозы пациентам с легкой печеночной недостаточностью не является возможным через значительную вариабельнисть влияния разных экспозиций абакавиру.

Даны, полученные у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, демонстрируют, что фармакокинетика ламивудину статистически значимое не влияет на нарушение функции печенки.

На основе данных, полученных для абакавиру, Тріумек не рекомендуется для пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность

Данные фармакокинетики были получены для долутегравиру, абакавиру и ламивудину отдельно.

Лишь незначительная часть действующего вещества долутегравиру метаболизуеться почками. Исследование фармакокинетики долутегравиру было проведено у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина(CLcr) < 30 мл/хв). Ни одной клинически значимой разницы в фармакокинетике между пациентами с тяжелой почечной недостаточностью(CLcr < 30 мл/хв) и соответствующих здоровых добровольцев отмечено не было. Долутегравір не исследовался у пациентов, которые находились на диализе, поскольку разница во влиянии не ожидалась.

Абакавір преимущественно метаболизуеться в печенке, приблизительно 2 % абакавиру выводится неизмененным с мочой. Фармакокинетика абакавиру у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности является подобной такой у пациентов с нормальной функцией почек.

Исследования ламивудину демонстрируют, что концентрации в плазме крови(AUC) увеличиваются у пациентов с нарушением функции почек через сниженный клиренс.

На основе данных относительно ламивудину, Тріумек не рекомендуется для применения пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин.

Пациенты пожилого возраста

По результатам популяционного анализа пациентов, инфицированных ВІЛ- 1, не выявлено клинически значимого влияния возраста на фармакокинетику долутегравиру.

Фармакокінетичні даны долутегравиру, абакавиру и ламивудину относительно пациентов возрастом > 65 годы ограничены.

Деть

Продемонстрировано, что фармакокинетика 50 мг долутегравиру в 10 ВІЛ- 1 инфицированного подростка(в возрасте от 12 до 17 лет), предварительно леченого антиретровирусными препаратами, была сопоставимой за уровнем экспозиции с такой у взрослых, которые получали долутегравир в дозе 50 мг 1 раз в сутки.

Даны относительно подростков, которые получали суточную дозу 600 мг абакавиру и 300 мг ламивудину доныне ограничены. Фармакокінетичні показатели сопоставимы с параметрами, которые регистрировались у взрослых пациентов.

Полиморфизм ферментов, которые метаболизують лекарственное средство

Не существует доказательств клинически значимого влияния полиморфизма энзимов, которые метаболизують лекарственные средства, на фамакокинетику долутегравиру. В метаанализе с использованием фармагеномних моделей, отобранных в клинических исследованиях при участии здоровых добровольцев с генотипами UGT1A1(n=3D7), наблюдались 32 % снижения клиренса долутегравиру и 46 % увеличения AUC сравнительно с соответствующими показателями у пациентов с генотипами, связанными с нормальным метаболизмом через UGT1A1(n=3D41).

Пол

Популяционный анализ фармакокинетики с использованием возведенных фармакокинетичних данных исследований фазы IIb и фазы III при участии взрослых пациентов не выявил никакого клинически значимого влияния пола на применение долутегравиру. Не существует доказательств необходимости корректировки дозы долутегравиру, абакавиру или ламивудину на основе влияния пола на фармакокинетични параметры.

Расовая принадлежность

Популяционный анализ фармакокинетики с использованием возведенных фармакокинетичних данных из исследований фазы IIb и фазы III при участии взрослых пациентов не выявил ни одного клинически значимого влияния расовой принадлежности на экспозицию долутегравиру. Фармакокинетика одноразовой дозы долутегравиру у японцев является сопоставимой с фармакокинетикой у граждан США. Не существует доказательств в пользу необходимости коррекции дозы долутегравиру, абакавиру или ламивудину на основе влияния расовой принадлежности на фармакокинетични параметры.

Коінфекція вируса гепатита B или C

Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что коинфекция вируса гепатита C не имеет клинически значимого влияния на экспозицию долутегравиру. Фармакокінетичні даны относительно пациентов из коинфекциею вируса гепатита B является ограниченными(см. раздел "Особенности применения").

Клинические характеристики

Показание

Лечение взрослых и детей в возрасте от 12 лет, с массой тела от 40 кг, инфицированных вирусом иммунодефицита человека(ВИЧ) (см. разделы "Особенности применения" и "Фармакологические свойства").

Перед началом терапии средствами, которые содержат абакавир, необходимо провести проверку всех ВИЧ-инфицированных пациентов на наличие HLA - B*5701 алели независимо от расовой принадлежности(см. раздел "Особенности применения"). Абакавір не следует назначать пациентам, которые являются носителями HLA, - B*5701 алели.

Противопоказание

Гиперчувствительность к долутегравиру, абакавиру, ламивудину или к любому вспомогательному веществу препарата.

Одновременное приложение из дофетилидом(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Тріумек содержит долутегравир, абакавир и ламивудин, потому любые отдельные взаимодействия для этих компонентов касаются также Тріумеку. Никаких клинически значимых медикаментозных взаимодействий между долутегравиром, абакавиром и ламивудином не ожидается.

Влияние других веществ на фармакокинетику долутегравиру, абакавиру и ламивудину.

Долутегравір выводится преимущественно путем метаболизма UGT1A1. Долутегравір также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP. Одновременное применение Тріумеку с другими средствами, которые подавляют UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, та/або Pgp может увеличить концентрацию долутегравиру в плазме крови. Лекарственные средства, которые активируют эти ферменты или переносчики, могут уменьшить концентрацию долутегравиру в плазме крови и снизить терапевтический эффект долутегравиру(см. таблицу 1).

Всасывание долутегравиру снижается под действием некоторых антацидных агентов(см. таблицу 1).

Абакавір метаболизуеться ферментами УДФ-глюкуронілтрансферазою(UGT) и алкогольдегидрогеназой; одновременное применение индукторов или ингибиторов фермента УДФ-глюкуронілтрансферази или компонентов, которые выводятся через алкогольдегидрогеназу, может изменить экспозицию абакавиру.

Ламівудин выводится почками. Активная почечная секреция ламивудину в мочу происходит через переносчик органических катионов(OCT2) и переносчики, которые елиминують лекарственные средства и токсины(MATE1 и MATE2 - K). Одновременное применение ламивудину с ингибиторами OCT и MATE может увеличить экспозицию ламивудину. Долутегравір является ингибитором OCT2 и MATE1, однако, исходя из результатов перекрестного исследования, концентрации ламивудину были подобны при сопутствующем применении долутегравиру или без него, что указывало на то, что долутегравир не влияет на экспозицию ламивудину in vivo.

Абакавір и ламивудин не значимое метаболизуються ферментами CYP.

В исследованиях in vitro абакавир не является субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2 - K, MRP2 или MRP4. Потому не ожидают, что лекарственные средства, которые модулируют указанные выше переносчики, могут влиять на уровень абакавиру в плазме крови.

Невзирая на то, что абакавир и ламивудин также являются субстратами BCRP и Pgp в исследованиях in vitro, клинические исследования указывают на отсутствие существенных изменений фармакокинетики абакавиру при его одновременном приложении из лопинавиром/ритонавиром(ингибиторы BCRP и Pgp) и маловероятно, что ингибиторы этих переносчиков способны изменять фармакокинетику ламивудину, учитывая его высокую биодоступность. В исследованиях in vitro ламивудин является субстратом Mate1, MATE2 - K и OCT2. При применении триметоприму(ингибитору указанных выше переносчиков препаратов) было отмечено увеличение концентрации ламивудину в плазме крови, однако это взаимодействие не считается клинически значимым, потому корректировка дозы ламивудину не рекомендуется. Ламівудин является субстратом переносчика печеночного поглощения OCT1. Благодаря незначительной роли печенки в выведении ламивудину, врачебное взаимодействие через ингибицию OCT1 вряд ли является клинически значимым.

Влияние долутегравиру, абакавиру и ламивудину на фармакокинетику других веществ.

In vivo долутегравир не влияет на действие мидазоламу, что является тестером CYP3A4. На основе данных in vitro та/або in vivo не ожидают влияния долутегравиру на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами любого главного фермента или переносчика, такого как CYP3A4, CYP2C9 и P - gp(см. "Фармакокинетика").

In vitro долутегравир подавлял почечные переносчики OCT2 и MATE1. In vivo у пациентов наблюдалось 10-14 % снижение клиренса креатинина(секреторная фракция зависит от переносчика OCT2 и MATE1). In vivo долутегравир способен увеличить концентрации в плазме лекарственных средств, выведение которых зависит от OCT2 или MATE1(например, дофетилиду, метформину) (см. таблицу 1 и раздел "Противопоказания").

In vitro долутегравир подавлял накопление транспортных органических анионов в почках OAT1 и OAT3. Из-за отсутствия влияния на фармакокинетику in vivo субстрата транспортных органических анионов тенофовиру притеснения OAT1 in vivo маловероятное. Притеснение OAT3 in vivo не изучалось. Долутегравір способен увеличивать концентрацю лекарственных средств в плазме крови, секреция которых зависит от OAT3.

Абакавір и ламивудин не подавляют и не индуктируют ферменты CYP(такие как CYP3A4, CYP2C9 или CYP2D6) и демонстрируют отсутствие ингибування или слабую ингибицию OATP1B3, BCRP, Pgp или MATE2 - K. Даны іn vitro указывают на то, что притеснение Pgp и BCRP абакавиром нельзя исключать на уровне кишечнику. Ламівудин демонстрирует отсутствие ингибування или слабую ингибицию переносчиков лекарственных средств MATE1 или OCT3, и абакавир демонстрирует минимальное притеснение OCT1 и OCT2. Таким образом, не ожидается, что абакавир и ламивудин способны изменять концентрацию в плазме крови лекарственных средств, которые являются субстратами этих ферментов или переносчиков. In vitro ламивудин подавляет OCT1 и OCT2.

Невзирая на то, что абакавир является ингибитором MATE1, а ламивудин является ингибитором OCT1 и OCT2 in vitro, они имеют низкий потенциал влияния на концентрацию субстратов этих переносчиков в плазме крови, при терапевтических уровнях экспозиций(абакавир - до 600 мг, ламивудин - 300 мг)

Имеются и ожидаемые взаимодействия с избранными антиретровирусными и неантиретровирусными лекарственными средствами содержатся в таблице 1(повышение обозначено как "↑", снижение - как "↓", без изменений - как "↔", площадь под кривой концентрация-время - как "AUC", пек концентрации как "Cmax"). Таблица не может считаться исчерпывающей, но является репрезентативной относительно классов, которые изучаются.

Таблица 1

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Деть.

Исследования взаимодействия проводились только при участии взрослых пациентов.

Особенности применения

Передача ВИЧ.

Несмотря на то, что эффективное применение антиретровирусной терапии значительно уменьшило риск передаче вирусов половым путем, окончательные риски нельзя исключить. Меры относительно предотвращения передачи вируса нужно принимать с учетом национального регуляторного законодательства.

Реакции гиперчувствительности(см. раздел "Побочные реакции").

Применение абакавиру и долутегравиру связано с риском развития реакций гиперчувствительности(см. раздел "Побочные реакции"), которые характеризуются общими симптомами, такими как лихорадка та/або высыпание, с другими симптомами, которые свидетельствуют о полиорганном поражении. Клиническим путем невозможно определить или вызывают абакавир и долутегравир в составе Тріумеку реакции гиперчувствительности. Реакции гиперчувствительности чаще наблюдались в результате применения абакавиру, некоторые из них угрожали для жизни пациента и иногда имели летальное следствие, если пациентам не предоставлялась надлежащая помощь. Риск развития реакций гиперчувствительности высок у пациентов, которые имели позитивные результаты исследования на наличие алели HLA, - B*5701. Однако у пациентов, которые не были носителями этой алели, реакции гиперчувствительности на абакавир наблюдались, но с низкой частотой.

Таким образом, необходимо придерживаться таких правил:

- Статус HLA - B*5701 необходимо всегда документировать к началу терапии.

- Терапию Тріумеком не следует назначать пациентам с позитивным статусом HLA - B*5701 или негативным статусом HLA - B*5701 с подозрением на реакции гиперчувствительности на абакавир в предыдущей терапевтической схеме с применением абакавиру.

- Лечение Тріумеком необходимо прекратить немедленно, даже при условии отсутствия алели HLA - B*5701, в случае подозрения на реакцию гиперчувствительности. Задержка с немедленным прекращением терапии Тріумеком после начала реакции гиперчувствительности может привести к прогрессу реакции и угрозе жизни пациента. Рекомендуется мониторинг клинического статуса, включая аминотрансферази печенки и билирубин.

- После прекращения лечения Тріумеком по причинам подозреваемой реакции гиперчувствительности, лечения Тріумеком или любым другим лекарственным средством, которое содержит абакавир или долутегравир, никогда нельзя возобновлять.

- Повторная терапия средствами, которые содержат абакавир, после подозреваемой реакции гиперчувствительности может привести к возобновлению симптомов в течение нескольких часов. Такие рецидивы обычно тяжелее, чем при предыдущем лечении, и могут включать приступы угрожающей для жизни артериальной гипотензии и летальные случаи.

- Во избежание повторного лечения абакавиром и долутегравиром, пациенты, в которых подозревались реакции гиперчувствительности, должны получить инструкции относительно утилизации остатков таблеток Тріумеку.

- Пациентов нужно проинформировать о необходимости ознакомления с инструкцией и "Предупредительной картой", которую следует достать из упаковки препарата и постоянно держать при себе.

Клиническая картина реакций гиперчувствительности.

О реакциях гиперчувствительности сообщалось в < 1 % пациента, который получал лечение долутегравиром в клинических исследованиях, и эти реакции характеризовались высыпаниями, системными отклонениями и иногда дисфункцией органов, включая тяжелые гепатобилиарни реакции.

Реакции гиперчувствительности в результате применения абакавиру получили соответствующую оценку в клинических исследованиях и в ходе писляреестрацийного наблюдения. Симптомы, которые обычно появляются в первые шесть недель(медиана времени к возникновению 11 сутки) от начала лечения абакавиром, также могут возникать в любое время в ходе лечения.

Почти все реакции гиперчувствительности, которые возникают в результате применения абакавиру, включают лихорадку та/або высыпание. Другие признаки и симптомы, которые наблюдались как составляющая реакции гиперчувствительности в результате применения абакавиру, детально описанные в разделе "Побочные реакции", включая респираторные и желудочно-кишечные симптомы. Важно понимать, что такие симптомы могут привести к ошибочной интерпретации реакций гиперчувствительности как проявлению респираторного заболевания(пневмония, бронхит, фарингит) или гастроэнтерита. Симптомы, связанные с реакциями гиперчувствительности, могут ухудшаться с продолжением лечения и могут угрожать для жизни пациента. Эти симптомы, как правило, исчезают после прекращения применения абакавиру.

В редких случаях пациенты, которые прекратили принимать абакавир по другим причинам, чем симптомам гиперчувствительности, также чувствовали угрожающие для жизни реакции в течение нескольких часов после продолжения лечения абакавиром(см. раздел "Побочные реакции"). Возобновление приема абакавиру у таких пациентов должно происходить при условии возможности предоставления неотложной медицинской помощи.

Лактоацидоз.

При применении аналогов нуклеозидив наблюдался лактоацидоз, что обычно ассоциировал с гепатомегалией и стеатозом печенки. Ранние симптомы(симптоматическая гиперлактатемия) включают доброкачественные симптомы со стороны пищеварительной системы(тошнота, блюет и боль в животе), общую слабость, потерю аппетита, уменьшения массы тела, респираторные симптомы(ускоренное та/або глубокое дыхание) или неврологические симптомы(включая проворную слабость).

Лактоацидоз характеризуется высокой смертностью и может быть связан с панкреатитом, печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью.

Лактоацидоз, как правило, возникает после нескольких месяцев лечения.

Лечение аналогами нуклеозидив необходимо прекратить в условиях симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидозу, прогрессивной гепатомегалии или уровней аминотрансферази, что быстро повышаются.

Необходимо с осторожностью назначать аналоги нуклеозидив любому пациенту(в частности женщинам с избыточной массой тела) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска развития заболевания печенки и стеатозу печенки(включая некоторые медицинские средства и алкоголь). Пациенты, коинфиковани вирусом гепатита C, которые получили лечение альфа-интерфероном и рибавирином, могут иметь определенный риск.

Пациенты группы повышенного риска нуждаются тщательного мониторинга.

Масса тела и параметры метаболизма.

Масса тела, уровни липидов сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться в течение антиретровирусной терапии. Факторами влияния на указанные уровни могут быть также контроль болезни и изменение стиля жизни. Относительно увеличения уровня липидов в некоторых случаях есть пидтверждення относительно влияния лечения, в то время как увеличение массы тела не имеет такого пидтверждення. Мониторинг уровней липидов сыворотки крови и глюкозы крови проводится в соответствии с утвержденными протоколами лечения ВИЧ. Лечение нарушений липидов следует проводить по клиническим показателям.

Заболевание печенки.

Безопасность и эффективность Тріумеку не оценивались у пациентов с тяжелыми заболеваниями печенки. Тріумек не рекомендуется применять пациентам с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности(см. раздел "Cпосиб применения и дозы").

Пациенты с нарушениями функции печенки, которые наблюдались еще к началу лечения, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту расстройств нарушений печенки во время применения комбинированной антиретровирусной терапии и подлежат мониторингу согласно стандартной практике. В случае прогресса заболеваний печенки следует рассмотреть вопрос о частичном или полном прекращении лечения.

Пациенты с хроническим гепатитом B или C.

Пациенты с хроническим гепатитом B или C, которые получают комбинированную антиретровирусную терапию, имеют риск тяжелых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печенки. В случае назначения сопутствующей антивирусной терапии против гепатита B или C следует учесть соответствующую инструкцию для медицинского применения этих лекарственных средств.

Тріумек включает ламивудин, который является компонентом лечения гепатита B. Абакавір и долутегравир не делают такого действия. Монотерапия ламивудином обычно не считается достаточным средством лечения гепатита B, поскольку риск развития резистентности к гепатиту B является высоким. При применении Тріумеку пациентам, коинфикованим гепатитом B, следует назначить дополнительную антивирусную терапию. Следует пользоваться соответствующими инструкциями из медицинского приложения.

В случае прекращения применения Тріумеку пациентам, коинфикованим вирусом гепатита B, рекомендуется осуществлять периодический контроль как печеночных проб, так и маркеров репликации вируса гепатита B, поскольку отказ от применения ламивудину может привести к обострению гепатита.

Синдром возобновления иммунного ответа.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на время ввода комбинированной антиретровирусной терапии(CART) может возникнуть зажигательная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистичные возбудители, которая может вызывать серьезные клинические проявления или ухудшения симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев с начала назначения комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализуемые та/або локальные микобактериальни инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci(часто известно под названием PCP). Любые симптомы воспаления необходимо оценить и провести лечение, когда это необходимо. Аутоімунні заболевания(такие как болезнь Грейвса) также наблюдались в условиях возобновления иммунного ответа; однако ожидаемое время до начала заболевания имело большую вариабельнисть, и потому эти явления могут возникать через много месяцев после начала лечения.

Повышение уровней печеночных проб согласуется с синдромом возобновления иммунного ответа, что наблюдался у некоторых пациентов, коинфикованих вирусом гепатита B та/або C к началу лечения долутегравиром. У пациентов, коинфикованих вирусом гепатита B та/або C, рекомендуется осуществлять контроль уровней печеночных проб(см. "Пациенты с хроническим гепатитом B или C" и раздел "Побочные реакции").

Нарушение функций митохондрий

Нуклеозидні и аналоги нуклеотидов могут вызывать нарушение функций митохондрий разной степени, которые особенно выражены при совместимом приложении из ставудином, диданозином и зидовудином. Были сообщения о случаях митохондриальных дисфункций в ВІЛ-негативних младенцев, которые испытали влияние нуклеозидних ингибиторов во внутриутробный та/або постнатальный период, главным образом это касалось режимов лечения, которые включали зидовудин. Главные побочные реакции, о которых были сообщение ‒ это гематологические нарушения(анемия, нейтропения) и метаболические нарушения(гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были транзиторными. Были редкие сообщения о поздних неврологических нарушениях(гипертония, судороги, нарушения поведения). Являются ли такие неврологические нарушения транзиторными или постоянными, на данное время неизвестно. Эти нарушения должны быть учтены относительно каждого ребенка, который испытал влияние нуклеозидних и аналоги нуклеотидов во внутриутробный период, и имеет тяжелые клинические нарушения неизвестной этиологии, особенно неврологические. Эти данные не влияют на современные национальные рекомендации относительно применения антиретровирусных препаратов беременным для предупреждения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Инфаркт миокарда.

Наблюдательные эпидемиологические исследования показали связь между инфарктом миокарда у больных и лечением абакавиром. В основном это были пациенты с антиретровирусной терапией в анамнезе. Данные клинических исследований определили ограниченное количество инфарктов миокарда, исключить незначительное повышение риска нельзя. В целом имеются даны от замеченных когорт и из рандомизированных исследований несколько противоречивые, и не могут ни подтвердить, ни опровергнуть причинно-следственную связь между применением абакавиру и риском развития инфаркта миокарда. На данное время не существует единственного установленного биологического механизма для объяснения потенциального увеличения риска. При назначении Тріумеку меры предосторожностей нужно принять, чтобы минимизировать все факторы риска(такие как курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Остеонекроз.

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной(включая применение кортикостероидов, бисфосфонатив, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, увеличенный индекс массы тела), были сообщения о случаях остеонекроза у пациентов с прогрессирующей Вич-инфекцией та/або в случае длительного применения комбинированной антиретровирусной терапии. Пациенты должны быть предупреждены, что в случае появления у них боли в суставах, ригидности суставов или трудностей при руссе им следует обратиться за консультацией к врачу.

Инфекции, вызванные условно-патогенными организмами.

Пациенты должны осознавать, что Тріумек или другие антиретровирусные препараты не вылечивают Вич-инфекцию и у них могут развиваться инфекции, вызванные условно-патогенными организмами, и другие осложнения Вич-инфекции. Поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим надзором врачей, которые имеют опыт лечения этих заболеваний, которые ассоциируют с ВИЧ.

Резистентность к препарату.

Поскольку рекомендованная для пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы доза долутегравиру представляет 50 мг дважды на сутки, применение препарата Тріумек не рекомендовано пациентам с резистентностью к ингибитору интегразы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Поскольку рекомендованная доза долутегравиру представляет 50 мг дважды на сутки, одновременное применение Тріумеку из етравирином(без бустованих ингибиторов протеазы), ефавирензом, невирапином, рифампицином, типранавиром/ритонавиром, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом и зверобоем не рекомендованное(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Тріумек не следует назначать вместе с поливалентными катионовмисними антацидными средствами. Тріумек рекомендуется к применению за 2 часы до или через 6 часы после применения этих средств(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Тріумек рекомендуется к применению за 2 часы до или через 6 часы после применения препаратов кальция или железосодержащих пищевых добавок(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Долутегравір повышает концентрацию метформину. Врачу следует рассмотреть коррекцию дозы метформину в начале и при завершении совместимого с долутегравиром лечением для поддержания гликемичного контроля(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Метформин выводится почками, потому важно контролировать функцию почек при совместимом лечении из долутегравиром. Комбинация этих лекарственных средств может повысить риск лактоацидозу у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности(стадия 3а, клиренс креатинина [CrCl] 45-59 мл/хв), рекомендуется также особенное внимание. Врачу следует особенно рассмотреть вопрос снижения дозы метформину.

Комбинация ламивудину из кладрибином не рекомендуется(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Тріумек не рекомендуется применять с любыми лекарственными средствами, которые содержат долутегравир, абакавир, ламивудин или емтрицитабин.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Как правило, при выборе антиретровирусных средств для лечения ВИЧ у беременных женщин и дальнейшего снижения риска ВИЧ через вертикальную передачу к новорожденному, необходимо учесть данные, полученные в исследованиях на животных, и клинический опыт применения у беременных женщин.

Теперь отсутствующие даны о применении Тріумеку беременным.

Доказательства применения долутегравиру беременным женщинам отсутствуют или ограничены. Влияние долутегравиру на беременность неизвестно. Согласно информации об умеренном количестве беременных женщин, которые самостоятельно принимали комбинацию абакавиру и ламивудину, мальформацийна токсичность не выявлена(больше чем 400 результаты после применения в первом триместре). В случае применения ламивудину большое количество данных(больше чем 3000 результаты после применения в первом триместре) не указывает на мальформацийну токсичность. Умеренный объем данных(больше чем 600 результаты после применения в первом триместре) также не свидетельствует о мальформацийну токсичности абакавиру.

В исследованиях репродуктивной токсичности на животных долутегравир проникал через плаценту. Опыты на животных не указывают на прямое или непрямое вредное влияние относительно репродуктивной токсичности. Абакавір и ламивудин способны подавлять клеточную репликацию ДНК, а абакавир проявил канцерогенность в исследованиях на животных. Клиническая значимость полученных результатов неизвестна.

Тріумек необходимо применять во время беременности, только если ожидаемая польза преобладает потенциальные риски для плода.

У пациенток, коинфикованих гепатитом B, которые получали лечение ламивудиновмисним препаратом, таким как Тріумек, и впоследствии забеременели, следует учесть возможность рецидива гепатита в случае прекращения приема ламивудину.

Дисфункция митохондрий.

Аналоги нуклеозидив и нуклеотидов продемонстрировали in vitro и in vivo разные ровные поражения митохондрий. Сообщалось о дисфункции митохондрий в ВІЛ-негативних младенцев, которые получали аналоги нуклеозидив in utero та/або после рождения(см. раздел "Особенности применения").

Кормление груддю.

Неизвестно, или выводится долутегравир с грудным молоком человека. Имеющиеся данные токсикологических исследований на животных указывают на экскрецию долутегравиру в молоко. При применении долутегравиру животным, какие лактують, в дозе 50 мг/кг/сутки в течение 10 суток после родов, долутегравир определяли в молоке в концентрациях, которые были выше концентраций долутегравиру в крови.

Абакавір и его метаболити екскретуються в молоко крыс, какие лактують. Абакавір также екскретуеться в грудное молоко человека.

На основе исследований больше чем 200 пар матерей и младенцев, которые проходят лечение по поводу ВИЧ, концентрации абакавиру в сыворотке крови младенцев, которых кормят груддю, что лечатся от Вич-инфекции, являются очень низкими(< 4 % от уровней концентраций в сыворотке крови матерей, которые кормят груддю) и прогрессивно снижаются к уровням, которые не определяются, когда младенец достигает 24 недель от роду. Нет данных относительно безопасности применения абакавиру и ламивудину детям в возрасте до 3 месяцев.

ВИЧ-инфицированным беременным женщинам не рекомендуется кормить груддю младенцев ни при каких обстоятельствах, во избежание передачи ВИЧ.

Репродуктивная функция.

Нет данных о влиянии долутегравиру, абакавиру или ламивудину на репродуктивную функцию мужчин или женщин. Исследования на животных не продемонстрировали влияния долутегравиру, абакавиру или ламивудину на репродуктивную функцию самцов и самок.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациенты должны быть проинформированы о случаях головокружения в ходе применения долутегравиру. Следует учитывать клинический статус пациента и профиль побочных реакций Тріумеку при оценке возможности пациента руководить транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Терапию должен назначать специалист, который имеет опыт лечения Вич-инфекции.

Дозирование.

Взрослые и дети(с массой тела от 40 кг).

Рекомендованная доза Тріумеку для взрослых и детей представляет одну таблетку 1 раз в сутки.

Тріумек не следует назначать взрослым и детям с массой тела менее 40 кг, потому что таблетка содержит фиксированную терапевтическую дозу, которая не может быть уменьшена.

Тріумек является средством в виде таблетки с фиксированной дозой, который не рекомендуется назначать пациентам, которым нужная корректировка дозы. В случае необходимости прекращения приема или корректировки дозы одной из назначенных действующих веществ специалист может применить отдельные препараты долутегравиру, абакавиру или ламивудину. В таком случае врач должен руководствоваться инструкцией для медицинского приложения каждого из этих лекарственных средств.

Пропущенные дозы.

Пропущенную дозу Тріумеку можно принять за 4 часы до установленного времени применения следующей дозы. Если к применению следующей дозы менее 4 часов, пропущенную дозу принимать не следует, надо продолжить обычный режим применения.

Пациенты пожилого возраста.

Даны относительно применения долутегравиру, абакавиру и ламивудину пациентам в возрасте от 65 лет являются ограниченными. Отсутствующие даны относительно того, что пациенты пожилого возраста нуждаются дозирования, отличающегося от дозирования, которое назначается взрослым пациентам младшего возраста(см. раздел "Фармакологические свойства"). Этой возрастной группе рекомендуется специальный присмотр учитывая вековые изменения, такие как снижение почечной функции и изменение гематологических параметров.

Нарушение функции почек.

Тріумек не рекомендованный для применения пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/хв(см. раздел "Фармакологические свойства").

Нарушение функции печенки.

Абакавір метаболизуеться главным образом в печенке. Нет клинических данных относительно пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью, потому применение Тріумеку не рекомендуется, кроме случаев особенной необходимости. Детальный надзор нужен за пациентами с легкой степенью печеночной недостаточности(индекс Чайлда Пью - 5-6), включая мониторинг уровней абакавиру в плазме крови пациентов за необходимостью. (см. разделы "Особенности применения" и "Фармакологические свойства").

Способ применения.

Пероральное приложение.

Тріумек можно принимать независимо от приема еды(см. раздел "Фармакологические свойства").

Деть.

Безопасность и эффективность применения Тріумеку детям в возрасте до 12 лет на данное время не установлены.

Передозировка

Не установлено никаких особенных симптомов или признаков острой передозировки долутегравиру, абакавиру или ламивудину, кроме тех, которые содержатся в перечне побочных реакций.

Дальнейшее лечение должно быть клинически обоснованным или рекомендованным национальным центром из отравлений, где это возможно. Специального антидота для лечения передозировки Тріумеку не существует. В случае передозировки пациенты должны получить соответствующее лечение, если это необходимо, с надлежащим контролем. Поскольку ламивудин может выводиться путем диализа, для лечения передозировки можно использовать длительный гемодиализ, хотя последнее не исследовано. Неизвестно, или может абакавир выводиться путем перитонеального диализа или гемодиализа. Поскольку долутегравир имеет высокую степень связывания с протеинами плазмы, маловероятно, что он будет существенно удаляться во время диализа.

Побочные реакции

Короткий обзор профиля безопасности.

Клинические данные из безопасности Тріумеку являются теперь ограниченными. Побочными реакциями, о которых сообщалось чаще всего и которые возможно или вероятно были связаны с долутегравиром и абакавиром/ламивудином(из клинических исследований IIb - IIIb фаз были собраны данные о 679 пациентах, которые принимали комбинации долутегравиру, абакавиру и ламивудину и не получали антиретровирусные препараты до того), были тошнота(12 %), бессонница(7 %), головокружение(6 %) и головная боль(6 %).

Много побочных реакций(тошнота, блюет, диарея, лихорадка, заторможенность, высыпание), приведенных в таблице 2, возникают часто у пациентов с гиперчувствительностью к абакавиру. Поэтому пациенты с любыми из этих симптомов должны быть тщательным образом обследованы относительно гиперчувствительности к абакавиру(см. раздел "Особенности применения"). Известны очень редкие случаи мультиформной эритемы, синдрома Стівенса-Джонсона или токсичного эпидермального некролиза, когда реакции гиперчувствительности к абакавиру не удавалось исключить. В таких случаях применения лекарственных средств, которые содержат абакавир, должны быть навсегда прекращены.

Самой тяжелой побочной реакцией, которая достоверно могла быть связана с применением долутегравиру и абакавиру/ламивудину, и наблюдалась у отдельных пациентов, была реакция гиперчувствительности, которая включала высыпание и тяжелые поражения печенки(см. раздел "Особенности применения" и подразделение "Описание отдельных побочных реакций" в этом разделе).

Побочные реакции, которые считаются как минимум связанными с лечением компонентами Тріумеку из данных клинических исследований и писляреестрацийного приложения, отмеченные в таблице 2 и классифицированы за органами и системами и за частотой их возникновения. Частота возникновения определяется как: очень часто(³ 1/10), часто(³ 1/100 - < 1/10), нечасто(³ 1/1000 - < 1/100), редко(³ 1/10000 - < 1/1000), очень редко(< 1/10000).

Побочные реакции, которые наблюдались в случае применения комбинации долутегравир + абакавир/ламивудин, при анализе возведенных данных из клинических исследований фаз IIb - IIIb в целом отвечают профилям побочных реакций для отдельных компонентов: долутегравиру, абакавиру и ламивудину.

Разницы у тяжести любых побочных реакций при применении комбинации и отдельных компонентов не было.

Таблица 2

Резюме побочных реакций, связанных с комбинацией долутегравир + абакавир/ламивудин в анализе возведенных данных из клинических испытаний фаз IIb, - IIIb, побочных реакций на абакавир и ламивудин из клинических исследований и во время писляреестрацийного приложения или побочных реакций на долутегравир во время писляреестрацийного приложения, при их приложении с другими антиретровирусными средствами

Описание отдельных побочных реакций.

Реакции гиперчувствительности.

Абакавір и долутегравир связаны с риском развития реакций гиперчувствительности, которые чаще всего наблюдались при применении абакавиру. Реакции гиперчувствительности для каждого из этих препаратов(описаны ниже) имеют некоторые общие черты, такие как лихорадка та/або высыпание с другими симптомами, которые свидетельствуют о привлечении многих органов. Время до начала реакций, связанных с абакавиром и долутегравиром, обычно представлял 10-14 сутки, хотя реакции в результате применения абакавиру могут развиться в любой момент в ходе лечения. Лечение Тріумеком следует немедленно прекратить, если реакции гиперчувствительности нельзя исключить на основе клинических данных. Терапию Тріумеком или другими препаратами, которые содержат абакавир и долутегравир, нельзя возобновлять позже. Для подробной информации из ведения пациентов в случае возникновения подозрения на реакцию гиперчувствительности к Тріумеку см. раздел "Особенности применения".

Гиперчувствительность к долутегравиру

Симптомы включали высыпание, системные изменения и иногда дисфункцию органов, включая тяжелые реакции со стороны печенки.

Гиперчувствительность к абакавиру

Признаки и симптомы этой реакции гиперчувствительности перечислены ниже. Они были идентифицированы в клинических исследованиях или в течение писляреестрацийного приложения. Если о признаках и симптомах гиперчувствительности сообщалось по крайней мере не меньше чем в 10 % пациентов, эти проявления выделены жирным шрифтом.

Почти все пациенты, в которых развиваются реакции гиперчувствительности, имели лихорадку та/або высыпание(обычно макулопапулезне или в виде крапивницы) как часть этого синдрома, однако реакции возникали и без высыпания или лихорадки. Другие ключевые симптомы включают желудочно-кишечные, респираторные или системные симптомы, такие как заторможенность и недомогание(таблица 3).

Таблица 3

Симптомы, связанные с реакциями гиперчувствительности, могут ухудшиться с продолжением лечения, угрожать для жизни пациента и в редких случаях - летальными.

Возобновление приема абакавиру после реакций гиперчувствительности может привести к быстрому возвращению симптомов на протяжении нескольких часов. Такие рецидивы реакций гиперчувствительности обычно тяжелее, чем в начале лечения, и могут включать нападения угрожающей для жизни артериальной гипотензии и летальные случаи. Подобные реакции также возникают нечасто после повторного применения абакавиру у пациентов, которые имели только один из ключевых симптомов гиперчувствительности(см. выше) к прекращению применения абакавиру; и очень редко наблюдались у пациентов, которые опять начали лечение, без предыдущих симптомов гиперчувствительности(то есть пациенты предварительно демонстрировали надлежащую переносимость к абакавиру).

Лактоацидоз

Сообщалось о случаях лактоацидозу, иногда летальные, как правило связанные с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печенки, при применении аналогов нуклеозидив(см. раздел "Особенности применения").

Параметры метаболизма.

Масса тела, уровни липидов сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться в течение антиретровирусной терапии(см. раздел "Особенности применения").

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, в частности у пациентов с общепринятыми факторами риска, ВИЧ-заболеванием на поздней стадии или долговременным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этого явления неизвестна(см. раздел "Особенности применения").

Синдром возобновления иммунного ответа

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на время ввода комбинированной антиретровирусной терапии(CART) может возникнуть зажигательная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистичные инфекции. Аутоімунні заболевания(такие как болезнь Грейвса) также наблюдались в условиях возобновления иммунного ответа; однако время до начала заболевания было вариабельным и эти явления могут возникать через много месяцев после начала лечения(см. раздел "Особенности применения").

Изменения в лабораторных показателях

Увеличения количества креатинина в сыворотке крови обнаруживали в течение первой недели применение долутегравиру, и этот показатель оставался стабильным в течение 96 недель. В исследовании SINGLE среднее отклонение от начального уровня на 12,6 мкмоль/л наблюдалось через 96 недели после лечения. Эти изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отображают изменения в скорости клубочковой фильтрации.

Также сообщалось об асимптоматичном повышении уровней креатининфосфокинази(КФК), преимущественно связанное с физическими нагрузками при применении долутегравиру.

Коінфекція вирусом гепатита B или C

В исследованиях фазы III включали пациентов с гепатитом B та/або C, которые получали долутегравир, при условии, что начальные значения печеночных проб не превышали верхний предел нормы в 5 разы. В целом профиль безопасности у пациентов, коинфикованих вирусом гепатита B та/або C, был подобным тому, который наблюдался у пациентов без конфекции вирусом гепатита В или С, невзирая на то что уровни АСТ и АЛТ были более высоки в подгруппе с коинфекциею вирусом гепатита B та/або C для всех групп лечения.

Деть

Данные клинических исследований о применении Тріумеку детям отсутствуют. При участии детей в возрасте от 12 до 17 лет исследовали отдельные компоненты средства.

Из-за ограниченного количества имеющихся данных относительно применения только долутегравиру в комбинации с другими антиретровирусными средствами для лечения пациентов детского возраста от 12 до 17 лет не были выявлены дополнительные типы побочных реакций, кроме тех, которые наблюдали у взрослых пациентов.

Монопрепараты абакавиру и ламивудину исследовали отдельно и в нуклеозидний комбинации, в сочетании с антиретровирусной терапией для лечения двух групп ВИЧ-инфицированных детей, которые не получали раньше антиретровирусную терапией и которые получали это лечение(даны на основе применения абакавиру и ламивудину младенцам в возрасте до 3 месяцев является ограниченными). Не сообщалось о дополнительных типах побочных реакций, за исключением тех, которые наблюдались у взрослых пациентов.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Держать флакон плотно закрытым. Не вынимать поглотитель влаги из флакону. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 30 таблетки, покрытых пленочной оболочкой, и поглотитель влаги из силикагеля в непрозрачных белых флаконах из полиэтилена высокой плотности с крышечками полипропилена, которые имеют защиту от открытия детьми, с полиэтиленовой защитной пленкой. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Глаксо Веллком С.А., Испания/Glaxo Wellcome S.A., Spain.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Глаксо Веллком С.А., Авеніда де Екстремадура 3, 09400 Аранда де Дуеро, Бургос, Испания/

Glaxo Wellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spain.

ПРЕДУПРЕДИТЕЛЬНАЯ КАРТА(следует иметь эту карту все время при себе)

Тріумек™ (долутегравир(в форме долутегравиру натрия) /абакавир(в форме абакавиру сульфата) /ламивудин)

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

У пациентов, которые лечатся Тріумеком™, могут возникнуть реакции гиперчувствительности(серьезные аллергические реакции), которые могут иметь жизненно опасный характер, если лечение Тріумеком™ будет продолжено. НЕМЕДЛЕННО ОБРАТИТЕСЬ ЗА СОВЕТОМ К ВРАЧУ относительно дальнейшего применения препарата, если

1) у Вас возник сыпь на коже ИЛИ

2) у Вас возник один или больше симптомы не менее ДВЕ нижеприведенных группы

- лихорадка;

- одышка, боль в горле или кашель;

- тошнота, блюет, диарея или боль в животе;

- резкая слабость, утомляемость или плохое общее самочувствие.

Если Вы прекратили лечение Тріумеком™ через реакцию гиперчувствительности, ВАМ НИКОГДА НЕЛЬЗЯ ПОВТОРНО ПРИМЕНЯТЬ Тріумек™ или другой препарат, который содержит абакавир(Зіаген™, Ківекса™, Тризивір™), поскольку при этом в течение нескольких часов у Вас может развиться опасное для жизни снижение артериального давления или наступить летальное следствие.

Если Вы считаете, что у Вас развилась реакция гиперчувствительности к абакавиру, немедленно свяжитесь с Вашим врачом.

Запишите здесь имя и телефон Вашего врача :

Врач: _________________________________ Тел.: _________________________________

Если Ваш врач недоступен, Вам необходимо немедленно найти другую возможность консультации с врачом(например, в приемном отделении ближайшей больницы).