Атерокард

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

АТЕРОКАРД

(ATEROCARD)

Состав

действующее вещество: clopidogrel;

1 таблетка содержит клопидогрелю 75 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; крахмал прежелатинизований; повидон; полиетиленгликоль 6000; магнию стеарат;

оболочка: смесь для пленочного покрытия Opadry II Pink(алюминиевые лаки волшебный красный(Е 129) и индигокармин(Е 132); гипромелоза(гидроксипропилметилцелюлоза); лактоза, моногидрат; триацетин; полиетиленгликоль; титану диоксид(Е 171)).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.

Фармакотерапевтична группа. Антитромботические средства. Антиагреганты. Код АТХ В01А С04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Клопідогрель селективно подавляет связывание аденозиндифосфата(АДФ) с рецептором на поверхности тромбоциту и следующую активацию комплекса GPIIb/IIIa под действием АДФ и таким образом подавляет агрегацию тромбоцитов. Клопідогрель также подавляет агрегацию тромбоцитов, индуктируемую другими агонистами, путем блокирования повышения активности тромбоцитов высвобожденным АДФ, необратимо модифицирует АДФ-рецептори тромбоцитов. Тромбоциты, которые вошли во взаимодействие из клопидогрелем, изменяются до конца их жизненного цикла. Нормальная функция тромбоцитов возобновляется со скоростью, которая отвечает скорости обновления тромбоцитов.

С первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг препарата оказывается существенное замедление АДФ-індукованої агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями. При стабильном состоянии средний уровень притеснения агрегации под действием суточной дозы 75 мг представляет от 40 % до 60 %. Агрегация тромбоцитов и длительность кровотечения возвращаются до начального уровня в среднем через 5 дни после прекращения лечения.

Фармакокинетика.

После применения внутренне дозы 75 мг быстро всасывается из ЖКТ.

Средние пиковые концентрации в плазме крови неизмененного клопидогрелю(около 2,2-2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг перорально) достигались приблизительно через 45 минуты после применения. Абсорбция представляет не менее 50 %, как показывает экскреция метаболитив клопидогрелю с мочой. Клопідогрель и основной(неактивный) метаболит, что циркулирует в крови, in vitro оборотно связываются с белками плазмы крови человека(98 % и 94 % соответственно).

Эта связь остается насыщаемым in vitro в пределах широкого диапазона концентраций.

Клопідогрель экстенсивно метаболизуеться в печенке. In vitro и in vivo существует два основных пути его метаболизма : один происходит с участием эстераз и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты(какое складывает 85 % от всех метаболитив, что циркулируют в плазме крови), а к другому привлеченные ферменты системы цитохрома Р450.

Сначала клопидогрель превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрель. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогрелю образуется тиолове производное - активный метаболит. In vitro этот метаболический путь опосредствован ферментами CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный метаболит клопидогрелю, который был выделен in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем же препятствуя агрегации тромбоцитов.

Через 120 часы после применения внутрь, приблизительно 50 % примененной дозы выделяется с мочой и 46 % - с калом. После перорального применения однократной дозы период полувыведения клопидогрелю представляет около 6 часов. Период полувыведения основного(неактивного) метаболита, что циркулирует в крови, складывает 8 часы после однократного и многократного применения препарата.

Фармакогенетика. Несколько полиморфных ферментов CYP450 превращают клопидогрель в активный метаболит, активируя его. CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрелю. Фармакокинетика активного метаболита и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов, отличаются в зависимости от генотипа CYP2C19. Алель CYP2C19*1 отвечает полностью функционирующему метаболизму, тогда как алели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 отвечают ослабленному метаболизму. Даны алели является ответственными за 85 % алелей, что ослаблюють функцию в белых и 99 % у азиатов. К другим алелей, ассоциируемых с ослабленным метаболизмом, принадлежат CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8, однако в население они встречаются значительно реже.

Клинические характеристики

Показание

Профилактика проявлений атеротромбозу у взрослых:

· у больных, которые перенесли инфаркт миокарда(начало лечения - через несколько дней, но не позже чем через 35 дни после возникновения), ишемический инсульт(начало лечения - через 7 дни, но не позже чем через 6 месяцы после возникновения) или в которых диагностированные заболевания периферических артерий(поражение артерий и атеротромбоз сосудов нижних конечностей);

· у больных с острым коронарным синдромом:

̶ с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой(АСК);

̶ с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с ацетилсалициловой кислотой(у больных, которые получают стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия).

Профилактика атеротромботичних и тромбоэмболических событий при фибрилляции передсердь. Клопідогрель в комбинации из АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией передсердь, которые имеют по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий, в которых существуют противопоказания к лечению антагонистами витамина К(АВК) и которые имеют низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботичних и тромбоэмболических событий, в том числе инсульту. См. также раздел "Фармакологические свойства".

Противопоказание

Гиперчувствительность к клопидогрелю или к любому из компонентов препарата, тяжелое нарушение функций печенки, острое кровотечение(пептическая язва, внутричерепное кровоизлияние).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Оральные антикоагулянты. Не рекомендуется одновременное приложение из клопидогрелем, поскольку существует риск повышения интенсивности кровотечения.

Ингибиторы гликопротеина ІІb/IIIа. Атерокард следует с осторожностью назначать пациентам с повышенным риском кровотечения через травму, хирургическое вмешательство или другие патологические состояния, при которых одновременно применяют ингибиторы гликопротеина ІІb/IIIа.

Ацетилсалициловая кислота(АСК). АСК не изменяет ингибиторну действую клопидогрелю на АДФ-індуковану агрегацию тромбоцитов, но клопидогрель усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуктируемую коллагеном. Однако одновременное приложение 500 мг АСК 2 разы на сутки в течение 1 дня не вызывало значимого увеличения времени кровотечения, продленного в результате применения клопидогрелю. Поскольку возможное взаимодействие между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов нуждается осторожности. Невзирая на это, клопидогрель и АСК применялись вместе до 1 года.

Гепарин. По данным исследования, клопидогрель не нуждался корректировки дозы гепарина и не изменял действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибуючу действую клопидогрелю на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможное взаимодействие между клопидогрелем и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное приложение нуждается осторожности.

Тромболитические средства. Безопасность одновременного применения клопидогрелю, фибриноспецифичних или фибринонеспецифичних тромболитических агентов и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимого кровотечения была аналогичной той, которая наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина из АСК.

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП). Одновременное применение клопидогрелю и напроксену может увеличивать количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако пока что нет данных относительно взаимодействия препарата с другими НПЗП и доныне не выяснено или растет риск кровотечений при применении со всеми НПЗП. Поэтому необходимая осторожность при одновременном применении НПЗП, в частности ингибиторов ЦОГ- 2, из клопидогрелем.

Комбинация с другими лекарственными средствами.

Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применения препаратов, которые снижают активность этого фермента, может привести к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогрелю в плазме крови, а также к снижению клинической эффективности. Следует избегать одновременного применения препаратов, которые подавляют активность CYP2C19.

К препаратам, которые подавляют активность CYP2C19, принадлежат омепразол, езомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.

Ингибиторы протонного насоса. Хотя доказательства свидетельствуют о том, что степень притеснения активности CYP2C19 под действием разных препаратов, которые принадлежат к классу ингибиторов протонного насоса, не являются одинаковыми, существуют данные, которые указывают на возможность взаимодействия практически со всеми препаратами этого класса. Поэтому следует избегать одновременного применения ингибиторов протонного насоса, за исключением случаев, когда это является абсолютно необходимым. Нет доказательств того, что другие препараты, которые уменьшают продукцию кислоты в желудке, такие как, например, Н2-блокатори(за исключением циметидину, который является ингибитором CYP2C9) или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрелю.

В результате исследований не было выявлено клинически значимого взаимодействия при применении клопидогрелю одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами. Кроме того, фармакодинамична активность клопидогрелю осталась практически неизмененной при одновременном приложении с фенобарбиталом и эстрогеном.

Фармакокінетичні свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном приложении из клопидогрелем. Антацидные средства не влияют на уровень абсорбции клопидогрелю.

Данные исследований свидетельствуют о том, что карбоксильные метаболити клопидогрелю могут подавлять активность цитохрома Р450 2С9. Это может потенциально повышать уровни в плазме крови фенитоину, толбутамиду и НПЗП, какие метаболизуються с помощью цитохрома Р450 2С9. Невзирая на это, результаты исследований свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем.

Не отмечено клинически значимого взаимодействия препарата с диуретиками, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, блокаторами кальциевых каналов, средствами, которые расширяют коронарные сосуды, антацидами, антидиабетическими(включая инсулин), гипохолестеринемичними, противоэпилептическими средствами, антагонистами GPIIb/IIIa, при гормонозамисний терапии.

Особенности применения.

Кровотечение и гематологические расстройства. Через риск развития кровотечения и гематологических косвенных действий следует немедленно провести развернутый анализ крови та/або другие соответствующие тесты, если во время применения препарата наблюдаются симптомы, которые свидетельствуют о возможности кровотечения(см. раздел "Побочные реакции"). Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрель следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения в результате травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также в случае применения пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа или нестероидных противовоспалительных препаратов, включая ингибиторы ЦОГ- 2. Необходимо внимательно следить за проявлениями у больных симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения та/або потом инвазийних процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогрелю с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усилить интенсивность кровотечений(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

В случае планового хирургического вмешательства, которое временно не нуждается применения антитромбоцитарных средств, лечения клопидогрелем следует прекратить за 7 дни до операции. Пациенты должны сообщать врачу(в том числе стоматолога) о том, что они применяют клопидогрель, перед назначением им любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопідогрель продлевает длительность кровотечения, потому его следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения(особенно желудочно-кишечной и внутриглазной).

Пациентов следует предупредить, что во время лечения клопидогрелем(отдельно или в комбинации из АСК) кровотечение может останавливаться позже, чем обычно, и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного(по месту или длительности) кровотечения.

Тромботична тромбоцитопеническая пурпура(ТТП). Очень редко наблюдались случаи тромботичной тромбоцитопенической пурпури(ТТП) после применения клопидогрелю, иногда даже после него кратковременного приложения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатичной гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП является потенциально опасным состоянием, которое может приводить к летальному следствию, и потому нуждается немедленного лечения, в том числе и проведения плазмафереза.

Приобретенная гемофилия. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогрелю. В случаях подтвержденного изолированного увеличения АЧТЧ(активированного частичного тромбопластинового времени), которое сопровождается или не сопровождается кровотечением, вопрос о диагностировании приобретенной гемофилии должен быть рассмотрен. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под надзором врача и получать лечение; применение клопидогрелю следует прекратить.

Недавно перенесен ишемический инсульт. Через недостаточность данных не рекомендуется назначать клопидогрель в первые 7 дни после острого ишемического инсульта.

Цитохром Р450 2 С19(CYP2C19). Фармакогенетика: у пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболиту клопидогрелю в плазме крови и менее выражен антитромбоцитарный эффект. Сейчас существуют тесты, которые дают возможность выявить генотип CYP2C19 у пациента.

Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применения препаратов, которые снижают активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к уменьшению концентрации активного метаболиту клопидогрелю в плазме крови. Однако клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому мерой пресечения является исключение одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"; перечень ингибиторов CYP2C19 приведен в разделе "Фармакокинетика").

Перекрестная реактивность между тиенопиридинив. Следует проверить наличие в анамнезе пациента гиперчувствительности к другим тиенопиридинив(таких как тиклопидин, прасугрель), потому что приходили сообщения о перекрестной аллергии между тиенопиридинив(см. раздел "Побочные реакции"). Применение тиенопиридинив может привести к возникновению аллергических реакций от легкого к тяжелой степени тяжести, таких как высыпание, отек Квінке, или гематологических реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, которые в прошлом имели в анамнезе аллергические реакции та/або гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития той же или другой реакции на другой тиенопиридин. Рекомендуется мониторинг на перекрестную реактивность.

Нарушение функций почек. Терапевтический опыт применения клопидогрелю пациентам с почечной недостаточностью ограничен, потому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Нарушение функций печенки. Опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печенки средней тяжести и вероятностью возникновения геморрагического диатеза ограничен, потому таким больным клопидогрель следует назначать с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Вспомогательные вещества. Атерокард содержит лактозу. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Применение в период беременности или кормления груддю

Из-за отсутствия клинических данных применения клопидогрелю в период беременности препарат нежелательно назначать беременным женщинам(как предостерегающее мероприятие). Опыты на животных не выявили негативного влияния клопидогрелю на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие.

Неизвестно, или екскретуеться клопидогрель в грудное молоко. В исследованиях на животных было показано, что он екскретуеться в грудное молоко, потому во время лечения препаратом кормления груддю следует прекратить.

Фертильность. Во время исследований на лабораторных животных не было выявлено негативного влияния клопидогрелю на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат не влияет или имеет незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. В случаях, если во время лечения препаратом наблюдается головокружение, следует воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Взрослые и больные пожилого возраста. Атерокард назначать по 75 мг 1 раз в сутки, независимо от приема еды.

Для больных с острым коронарным синдромом(ГКС) без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечения клопидогрелем начинать с одноразовой погрузочной дозы 300 мг, а потом продолжать дозой 75 мг 1 раз в сутки(с ацетилсалициловой кислотой(АСК) в дозе 75-325 мг на сутки). Поскольку применение высших доз АСК повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная длительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяцы лечения.

Больным с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрель назначать по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с одноразовой погрузочной дозы 300 мг в комбинации из АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение больных в возрасте от 75 лет начинать без погрузочной дозы клопидогрелю. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать по крайней мере 4 недели. Польза от лечения комбинацией клопидогрелю из АСК длительностью свыше 4 недель при данном заболевании не изучалась.

Пациентам с фибрилляцией передсердь клопидогрель применять в однократной суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начать и продолжать применение АСК(в дозе 75-100 мг на сутки) (см. раздел "Фармакологические свойства").

В случае пропуска приема дозы :

- если из момента, когда нужно было принимать дежурную дозу, миновало менее 12 часов, пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу уже принимать в обычное время;

- если миновало больше 12 часов, пациент должен принять дежурную дозу в привычное время и не удваивать дозу с целью компенсирования пропущенной дозы.

Дети и подростки. Клопідогрель не следует применять детям, поскольку нет данных относительно эффективности препарата(см. раздел "Фармакодинамика").

Нарушение функций почек. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с нарушением функций почек ограничен(см. раздел "Особенности применения").

Нарушение функций печенки. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печенки средней тяжести и вероятностью возникновения геморрагического диатеза ограничен(см. раздел "Особенности применения").

Деть. Безопасность и эффективность применения препарата в детском возрасте не установлены.

Передозировка.

Симптомы: продленное время кровотечения со следующими осложнениями.

Лечение: cимптоматичне. При необходимости быстрой коррекции продленного времени кровотечения эффект препарата может быть устранен переливанием тромбоцитарной массы. Антидот фармакологической активности клопидогрелю неизвестен.

Побочные реакции.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : тромбоцитопения, лейкоцитопения, эозинофилия; нейтропения, включая тяжелую нейтропению; тромботична тромбоцитопеническая пурпура(ТТП) (см. раздел "Особенности применения"); апластична анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы: сывороточная болезнь, анафилактоидни реакции; перекрестная гиперчувствительность между тиенопиридинив(таких как тиклопидин, прасугрель) (см. раздел "Особенности применения").

Со стороны нервной системы: внутричерепные кровотечения(в некоторых случаях - с летальным следствием), головная боль, парестезия, головокружение; изменение вкусового восприятия.

Со стороны органов зрения : кровотечение в участок глаза(конъюнктивная, окулярная, ретинальна).

Со стороны органов слуха и равновесия : головокружение.

Со стороны сосудистой системы: гематома; тяжелое кровоизлияние, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные кровотечения, диарея, абдоминальная боль, диспепсия; язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, блюет, тошнота, запор, метеоризм; ретроперитонеальное кровоизлияние; желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным следствием, панкреатит, колит(в частности язвенный или лимфоцитарный), стоматит.

Со стороны гепатобилиарной системы: острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функций печенки.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : подкожное кровоизлияние; высыпание, зуд, внутрикожные кровоизлияния(пурпура); буллезный дерматит(токсичный эпидермальный некролиз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна эритема), ангионевротический отек, эритематозное высыпание, крапивница, медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозное высыпание с эозинофилией и системными проявлениями(DRESS синдром), экзема, приплюснутый лишай.

Со стороны костно-мышечной системы, соединительной и костной ткани: костно-мышечные кровоизлияния(гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящей системы : гематурия; гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови.

Психиатрические нарушения: галлюцинации, спутывание сознания.

Респираторные, торакальни и медиастинальные нарушения: носовое кровотечение; кровотечения респираторного пути(кровохарканья, легочные кровотечения), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, еозинофильна пневмония.

Общие нарушения: лихорадка.

Лабораторные исследования: удлинение времени кровотечения, снижения количества нейтрофилов и тромбоцитов.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблетки в блистере; по 1, 3, 4 или 7 блистеры в пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. АО "КИЕВСКИЙ ВИТАМИННЫЙ ЗАВОД".

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

04073, Украина, г. Киев, ул. Копилівська, 38.

Web- сайт: www.vitamin.com.ua.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

АТЕРОКАРД

(ATEROCARD)

Состав

действующее вещество: clopidogrel;

1 таблетка содержит клопидогреля 75 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; крахмал прежелатинизированный; повидон; полиэтиленгликоль 6000; магния стеарат;

оболочка: смесь для пленочного покрытия Opadry II Pink(алюминиевые лаки очаровательный красный(Е 129) и индигокармин(Е 132); гипромеллоза(гидроксипропилметилцеллюлоза); лактоза, моногидрат; триацетин; полиэтиленгликоль; титана диоксид(Е 171)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства. Антиагреганты.

Код АТХ В01А С04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Клопидогрель селективно угнетает связывание аденозиндифосфата(АДФ) с рецептором на поверхности тромбоцита и последующую активацию комплекса GPIIb/IIIa под воздействием АДФ и таким образом угнетает агрегацию тромбоцитов. Клопидогрель также угнетает агрегацию тромбоцитов, индуцированную вторыми агонистами, путем блокирования повышения активности тромбоцитов освобожденным АДФ, необратимо модифицирует АДФ- рецепторы тромбоцитов. Тромбоциты, вошедшие во взаимодействие с клопидогрелем, изменяются к конца их жизненного цикла. Нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, отвечающей скорости обновления тромбоцитов.

С первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг препарата обнаруживается существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями. При стабильном состоянии средний уровень угнетения агрегации под действием суточной дозы 75 мг составляет вот 40 % до 60 %. Агрегация тромбоцитов и длительность кровотечения возвращаются к начальному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Фармакокинетика.

После приема внутрь в дозе 75 мг быстро всасывается из ЖКТ.

Средние пиковые концентрации в плазме крови неизмененного клопидогреля(около 2,2-2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг перорально) достигались приблизительно через 45 минут после приема. Абсорбция составляет не менее 50 %, как показывает экскреция метаболитов клопидогреля с мочей. Клопидогрель и основной(неактивный) метаболит, циркулирующий в крови, in vitro обратимо связываются с белками плазмы крови человека(98 % и 94 % соответственно). Эта связь остается насыщенной in vitro в пределах широкого диапазона концентраций.

Клопидогрель экстенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo существует два основных пути эго метаболизма : один происходит с участием эстераз и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты(которое составляет 85 % вот всех метаболитов, циркулирующих в плазме крови), а в другой вовлечены ферменты системы цитохрома Р450. Сначала клопидогрель превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрель. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогреля образуется тиоловое производное - активный метаболит. In vitro этот метаболический путь опосредован ферментами CYP3А4, CYP2C19, CYP1А2 и CYP2В6. Активный метаболит клопидогреля, который был выделен in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, препятствуя агрегации тромбоцитов.

Через 120 часов после приема внутрь, приблизительно 50 % вот принятой дозы выделяется с мочей и 46 % - с калом. После перорального приема однократной дозы период полувыведения клопидогреля составляет около 6 часов. Период полувыведения основного(неактивного) метаболита, циркулирующего в крови, составляет 8 часов после однократного и многократного приема препарата.

Фармакогенетика. Несколько полиморфных ферментов CYP450 преобразуют клопидогрель в активный метаболит, активируя эго. CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. Фармакокинетика активного метаболита и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов, отличаются в зависимости вот генотипа CYP2C19. Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, в то время как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соответствуют ослабленному метаболизму. Данные аллели отвечают за 85 % аллелей, ослабляющих функцию в белых и 99 % в азиатов. К вторым аллелям, ассоциированным с ослабленным метаболизмом, принадлежат CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8, но в населения они встречаются гораздо реже.

Клинические характеристики.

Показания

Профилактика проявлен атеротромбоза во взрослых:

· в больных, перенесших инфаркт миокарда(начало лечения - через несколько дней, но не позже чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт(начало лечения - через 7 дней, но не позже чем через 6 месяцев после возникновения) или в которых диагностированы заболевания периферических артерий(поражение артерий и атеротромбоз сосудов нижних конечностей);

· в больных с острым коронарным синдромом:

̶ с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе в пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой(АСК);

- с острым инфарктом миокарда, с подъемом сегмента ST в комбинации с ацетилсалициловой кислотой(в больных, которые получают стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия).

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий. Клопидогрель в комбинации с АСК назначат взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, которые имеют по меньшей мере один фактор черточка возникновения сосудистых событий, в которых существуют противопоказания к лечению антагонистами витамина К(АВК) и которые имеют низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, в том числе инсульта. См. также раздел "Фармакологические свойства".

Противопоказания

Гиперчувствительность к клопидогрелю или дорогому из компонентов препарата, тяжелое нарушение функций печени, острое кровотечение(пептическая язва, внутричерепное кровоизлияние).

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Оральные антикоагулянты. Не рекомендуется одновременное применение с клопидогрелем, поскольку существует риск повышения интенсивности кровотечения.

Ингибиторы гликопротеина ІІb/IIIа. Атерокард следует с осторожностью назначат пациентам с повышенным риском кровотечения из-за травмы, хирургического вмешательства или вторых патологических состояний, при которых одновременно применяют ингибиторы гликопротеина ІІb/IIIа.

Ацетилсалициловая кислота(АСК). АСК не изменяет ингибиторное действие клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрель усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг АСК 2 раза в сутки в течение 1 дня не вызывало значительного увеличения времени кровотечения, удлиненного вследствие применения клопидогреля. Поскольку возможно взаимодействие между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой с повышением черточка кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности. Несмотря на это, клопидогрель и АСК принимались вместе до 1 года.

Гепарин. По данным исследования, клопидогрель не требовал корректировки дозы гепарина и не изменял действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующее действие клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно взаимодействие между клопидогрелем и гепарином с повышением черточка кровотечения, одновременное применение требует осторожности.

Тромболитические средства. Безопасность одновременного применения клопидогреля, фибриноспецифических или фибринонеспецифических тромболитических агентов и гепарина была исследована в больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимого кровотечения была аналогичной тот, которая наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина с АСК.

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПВП). Одновременное применение клопидогреля и напроксена может увеличивать количество скрытых желудочно- кишечных кровотечений. Однако пока нет данных о взаимодействии препарата со вторыми НПВП и к сим пор не установлено повышается ли риск кровотечений при применении со всеми НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, в частности ингибиторов ЦОГ- 2, с клопидогрелем.

Комбинация со вторыми лекарственными средствами.

Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, может привести к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме крови, а также к снижению клинической эффективности. Следует избегать одновременного применения препаратов, которые угнетают активность CYP2C19.

К препаратам, угнетающим активность CYP2C19, относятся омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.

Ингибиторы протонного насоса. Хотя доказательства свидетельствуют о том, что степень угнетения активности CYP2C19 под действием разных препаратов, принадлежащих к классу ингибиторов протонного насоса, не одинаковая, существуют данные, указывающие на возможность взаимодействия практически со всеми препаратами этого класса. Поэтому следует избегать одновременного применения ингибиторов протонного насоса, за исключением случаев, когда это абсолютно необходимо. Нэт доказательств того, что другие препараты, уменьшающие выработку кислоты в желудке, как, например, Н2-блокаторы(за исключением циметидина, являющегося ингибитором CYP2C9) или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогреля.

В результате исследований не было обнаружено клинически значимого взаимодействия при применении клопидогреля одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогреля оставалась практически неизменной при одновременном применении с фенобарбиталом и эстрогеном.

Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном применении с клопидогрелем. Антацидные средства не влияют на уровень абсорбции клопидогреля.

Данные исследований свидетельствуют о том, что карбоксильные метаболиты клопидогреля могут угнетать активность цитохрома Р450 2С9. Это может потенциально повышать уровни в плазме крови фенитоина, толбутамида и НПВП, которые метаболизируются с помощью цитохрома Р450 2С9. Несмотря на это, результаты исследований свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем.

Не отмечено клинически значимого взаимодействия препарата с диуретиками, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, блокаторами кальциевых каналов, средствами, расширяющими коронарные сосуды, антацидами, антидиабетическими(включая инсулин), гипохолестеринемическими, противоэпилептическими средствами, антагонистами GPIIb/IIIa, при гормонозаместительной терапии.

Особенности применения.

Кровотечения и гематологические расстройства. Из-за черточка развития кровотечения и гематологических побочных действий следует немедленно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если во время применения препарата наблюдаются симптомы, свидетельствующие о возможности кровотечения(см. раздел "Побочные реакции"). Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрель следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечений вследствие травмы, хирургического вмешательства или вторых патологических состояний, а также в случае применения пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа или нестероидных противовоспалительных препаратов, включая ингибиторы ЦОГ- 2. Необходимо внимательно следить за проявлениями в больных симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения и/или после инвазионных процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогреля с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усилит интенсивность кровотечений(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

В случае планового хирургического вмешательства, которое временно не требует применения антитромбоцитарных средств, лечение клопидогрелем следует прекратить за 7 дней к операции. Пациенты должны сообщать врачам(в том числе стоматологу) о том, что они принимают клопидогрель, перед назначением им любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопидогрель увеличивает продолжительность кровотечения, поэтому эго следует осторожно применять в пациентов с повышенным риском кровотечения(особенно желудочно-кишечного и внутриглазного).

Пациентов следует предупредить, что во время лечения клопидогрелем(отдельно или в комбинации с АСК) кровотечение может останавливаться позже, чем обычно, и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного(по локализации или длительности) кровотечения.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура(ТТП). Очень редко наблюдались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры(ТТП) после применения клопидогреля, иногда даже после эго кратковременного применения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП является потенциально опасным состоянием, которое может приводит к летальному исходу, и потому требует немедленного лечения, в том числе и проведения плазмафереза.

Приобретенная гемофилия. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогреля. В случаях подтвержденного изолированного увеличения АЧТВ(активированного частичного тромбопластинового времени), которое сопровождается или не сопровождается кровотечением, вопрос о диагностировании приобретенной гемофилии должен быть рассмотрен. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находится под наблюдением врача и получать лечение; применение клопидогреля следует прекратить.

Недавно перенесенный ишемический инсульт. Из-за недостаточности данных не рекомендуется назначат клопидогрель в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.

Цитохром P450 2 C19(CYP2C19). Фармакогенетика: в пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболита клопидогреля в плазме крови и менее выраженный антитромбоцитарный эффект. Сейчас существуют тесты, которые дают возможность определить генотип CYP2C19 в пациента.

Так как клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, наиболее вероятно, приведет к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме крови. Однако клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому мерой предосторожности является исключение одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", противоречат ингибиторов CYP2C19 приведен в разделе "Фармакокинетика").

Перекрестная реактивность среди тиенопиридинов. Следует проверить наличие в анамнезе пациента гиперчувствительности к вторым тиенопиридинам(таким как тиклопидин, прасугрель), так как поступали сообщения о перекрестной аллергии среди тиенопиридинов(см. раздел "Побочные реакции"). Применение тиенопиридинов может привести к возникновению аллергических реакций вот легкой к тяжелой степени тяжести, таких как сыпь, отек Квинке, или гематологических реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, которые в прошлом имели в анамнезе аллергические реакции и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития тот же или другой реакции на другой тиенопиридин. Рекомендуется мониторинг на перекрестную реактивность.

Нарушения функций почек. Терапевтический опыт применения клопидогреля пациентам с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким пациентам препарат следует назначат с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Нарушения функций печени. Опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и вероятностью возникновения геморрагического диатеза ограничен, поэтому таким больным клопидогрель следует назначат с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Вспомогательные вещества. Атерокард содержит лактозу. Пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы - галактозы не должны принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью

Из-за отсутствия клинических данных применения клопидогреля в период беременности препарат нежелательно назначат беременным женщинам(как мэру предосторожности). Опыты на животных не обнаружили отрицательного влияния клопидогреля на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие.

Неизвестно, экскретируется клопидогрель ли в грудное молоко. В исследованиях на животных было показано, что вон экскретируется в грудное молоко, поэтому во время лечения препаратом кормление грудью следует прекратить.

Фертильность. Во время исследований на лабораторных животных не было выявлено отрицательного влияния клопидогреля на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами

Препарат не влияет или имеет незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе со вторыми механизмами. В случаях, если во время лечения препаратом наблюдается головокружение, следует избегать управления автотранспортом или работы со вторыми механизмами.

Способ применения и дозы

Взрослые и больные пожилого возраста. Атерокард назначат по 75 мг 1 раз в сутки, независимо вот приема пищи.

Для больных с острым коронарным синдромом(ОКС) без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечение клопидогрелем начинать с однократной нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжать дозой 75 мг 1 раз в сутки(с ацетилсалициловой кислотой(АСК) в дозе 75-325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз АСК повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная длительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяца лечения.

Больным с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрель назначат по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение больных вот 75 течение начинать без нагрузочной дозы клопидогреля. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать по крайней мере 4 недели. Польза вот лечения комбинацией клопидогреля с АСК длительностью более 4 недель при данном заболевании не изучалась.

Пациентам с фибрилляцией предсердий клопидогрель применять в однократной суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начать и продолжать применение АСК(в дозе 75-100 мг в сутки) (см. раздел "Фармакологические свойства").

В случае пропуска приема дозы:

- если с момента, когда необходимо было принять очередную дозу, прошло меньше 12 часов, пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу уже принимать в обычное время;

- если прошло больше 12 часов, пациент должен принимать очередную дозу в обычное время и не удваивать дозу с целью компенсирования пропущенной дозы.

Дети и подростки. Клопидогрель не следует применять детям, так как нет данных об эффективности препарата(см. раздел "Фармакодинамика").

Нарушение функций почек. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с нарушением функций почек ограничен(см. раздел "Особенности применения").

Нарушение функций печени. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и вероятностью возникновения геморрагического диатеза ограничен(см. раздел "Особенности применения").

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата в детском возрасте не установлены.

Передозировка.

Симптомы: удлиненное время кровотечения с последующими осложнениями.

Лечение: симптоматическое. При необходимости быстрой коррекции удлиненного времени кровотечения эффект препарата может быть устранен переливанием тромбоцитарной массы. Антидот фармакологической активности клопидогреля неизвестен.

Побочные реакции

Со стороны системы крови и лимфатической системы: тромбоцитопения, лейкоцитопения, эозинофилия; нейтропения, включая тяжелую нейтропению; тромботическая тромбоцитопеническая пурпура(ТТП) (см. раздел "Особенности применения"); апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы: сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции; перекрестная гиперчувствительность среди тиенопиридинов(таких как тиклопидин, прасугрель) (см. раздел "Особенности применения").

Со стороны нервной системы: внутричерепные кровотечения(в некоторых случаях - с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение; изменение вкусового восприятия.

Со стороны органов зрения: кровотечение в участок глаза(конъюнктивальное окулярное, ретинальное).

Со стороны органов слуха и равновесия: головокружение.

Со стороны сосудистой системы: гематома; тяжелое кровоизлияние, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно- кишечные кровотечения, диарея, абдоминальная боль, диспепсия; язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм; ретроперитонеальное кровоизлияние; желудочно- кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, панкреатит, колит(в частности язвенный или лимфоцитарный), стоматит.

Со стороны гепатобилиарной системы: острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функций печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: подкожное кровоизлияние; сыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния(пурпура); буллезный дерматит(токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема), ангионевротический отек, эритематозная сыпь, крапивница, медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями(DRESS синдром), экзема, плоский лишай.

Со стороны костно- мышечной системы, соединительной и костной ткани: костно- мышечные кровоизлияния(гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: гематурия; гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови.

Психиатрические нарушения : галлюцинации, спутанность сознания.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: носовое кровотечение; кровотечения респираторного пути(кровохарканье, легочные кровотечения), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.

Общие нарушения : лихорадка.

Лабораторные исследования : продление времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблетки в блистере; по 1, 3, 4 или 7 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АО "КИЕВСКИЙ ВИТАМИННЫЙ ЗАВОД".

Местонахождение производителя и адресов места осуществления эго деятельности.

04073, Украина, г. Киев, ул. Копыловская, 38.

Web- сайт: www.vitamin.com.ua.