Телдипин

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Телдіпін

(Teldipin®)

Состав

действующие вещества: телмисартан, амлодипин;

1 таблетка содержит 40 мг телмисартану и 5 мг амлодипину(в виде амлодипину бесилату) или 40 мг телмисартану и 10 мг амлодипину(в виде амлодипину бесилату), или 80 мг телмисартану и 5 мг амлодипину(в виде амлодипину бесилату), или 80 мг телмисартану и 10 мг амлодипину(в виде амлодипину бесилату);

вспомогательные вещества: меглюмин, натрию гидроксид, повидон К30, лактозы моногидрат, сорбит(Е 420), железа оксид желт(Е 172), магнию стеарат, натрию стеарилфумарат, маннит(E 421), кремнию диоксид коллоидный безводен, кислота стеариновая.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Телдіпін, таблетки по 40 мг/5 мг: овальные, слегка двояковыпуклые, двухслойные таблетки, с одной стороны коричневато-желтого цвета, мрамору, с другой стороны - от белого к почти белому цвету с гравировкой K3;

Телдіпін, таблетки по 40 мг/10 мг: овальные, слегка двояковыпуклые, двухслойные таблетки, с одной стороны коричневато-желтого цвета, мрамору, с другой стороны - от белого к почти белому цвету с гравировкой K2;

Телдіпін, таблетки по 80 мг/5 мг: овальные, слегка двояковыпуклые, двухслойные таблетки, с одной стороны коричневато-желтого цвета, мрамору, с другой стороны - от белого к почти белому цвету;

Телдіпін, таблетки по 80 мг/10 мг: овальные, слегка двояковыпуклые, двухслойные таблетки, с одной стороны коричневато-желтого цвета, мрамору, с другой стороны - от белого к почти белому цвету с гравировкой K1.

Фармакотерапевтична группа. Блокаторы рецепторов ангиотензину- II, комбинации. Телмісартан и амлодипин. Код АТХ C09D B04.

Фармакологические свойства. Фармакодинамика. Телмісартан.

Механизм действия.

Телмісартан - специфический и эффективный антагонист рецепторов ангиотензина II(тип АТ1). Телмісартан с очень высоким родством замищуе ангиотензин II в местах его связывания на рецепторах субтипу АТ1, которые отвечают за активность ангиотензина II. Телмісартан не обнаруживает никакого частичного агонистического влияния на АТ1-рецептор. Телмісартан селективно связывает АТ1-рецептор. Связывание является долговременным. Телмісартан не обнаруживает родства с другими рецепторами, включая АТ2 и другие, менее изученные АО-рецепторы. Функциональная роль этих рецепторов неизвестна, как неизвестный эффект их возможного "сверхстимулирования" ангиотензином II, уровень которого повышается под воздействием телмисартану. Телмісартан снижает уровни альдостерону в плазме крови. Телмісартан не ингибуе ренин в плазме крови человека, не блокирует ионные каналы. Телмісартан не ингибуе ангиотензинпревращающий энзим(кининаза II), энзим, который также разрушает брадикинин. Поэтому не следует ожидать потенцирования побочных эффектов, опосредствованных брадикинином.

У человека телмисартан в дозе 80 мг почти полностью ингибуе повышение артериального давления, вызванного ангиотензином II. Блокирующий эффект хранится в течение 24 часов и остается ощутимым до 48 часов.

Клиническая эффективность и безопасность

Лечение эссенциальной гипертензии

После первой дозы телмисартану антигипертензивная активность постепенно проявляется в течение 3 часов. Максимальное снижение артериального давления достигается через 4-8 недели от начала лечения и поддерживается при долговременной терапии.

Антигипертензивный эффект удерживается постоянно в течение 24 часов после приема препарата, включая последние 4 часы перед следующим приемом, что подтверждено при амбулаторном мониторинге артериального давления. Это было подтверждено соотношением показателей снижения артериального давления перед приемом следующей дозы и максимального снижения артериального давления, которое представляет больше чем 80 % после приема 40 и 80 мг телмисартану в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований. Существует очевидная взаимосвязь дозы и времени до возобновления начального систолического давления крови. Аналогичные данные относительно диастоличного давления крови являются противоречивыми.

У больных артериальной гипертензией телмисартан снижает как систолический, так и диастоличний давление без влияния на частоту пульса. Влияние диуретического и натрийуретичного эффекту препарата на его гипотензивное действие на сегодня не определен. Антигипертензивная эффективность телмисартану сравнима с эффективностью препаратов, которые принадлежат к другим классам антигипертонических лекарственных средств(продемонстрировано клиническими исследованиями сравнения телмисартану из амлодипином, атенололом, еналаприлом, гидрохлоротиазидом и лизиноприлом).

При внезапном прекращении лечения телмисартаном артериальное давление постепенно в течение нескольких дней возвращается к параметрам, которые наблюдались к лечению, без синдрома отмены.

Во время клинических исследований, в которых сравнивали два антигипертензивных препарата, частота появления сухого кашля была значительно ниже у пациентов, которые принимали телмисартан, чем у пациентов, которые получали ингибиторы АПФ.

Предупреждение сердечно-сосудистых заболеваний

В исследовании ONTARGET(текущего международного исследования применения телмисартану самостоятельно и в комбинации из рамиприлом) сравнивали влияние телмисартану, рамиприлу и комбинации телмисартан-рамиприл на результаты лечения сердечно-сосудистых заболеваний в 25620 пациентов в возрасте от 55 лет, с ишемической болезнью сердца, инсультом, транзиторной ишемической атакой, заболеванием периферических артерий в анамнезе или диабетом ІІ типа, что сопровождается поражениями органов-мишеней(например ретинопатией, гипертрофией левого желудочка, макро- или микроальбуминуриею). Эти пациенты принадлежали к группе риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Пациентов рандомизировали в одну из таких трех групп лечения : телмисартан 80 мг(n =3D 8542), рамиприл 10 мг(n =3D 8576), комбинация телмисартану 80 мг и рамиприлу 10 мг(n =3D8502). Средняя длительность наблюдения представляла 4,5 года.

Эффект телмисартану был аналогичен к эффекту рамиприлу относительно снижения первичной комбинированной конечной точки относительно сердечной смерти, инфаркту миокарда без летального следствия, инсульту без летального следствия или госпитализации по поводу застойной сердечной недостаточности. Частота первичной конечной точки была подобной в группе телмисартану(16,7 %) и рамиприлу(16,5 %). Соотношение рисков для телмисартану сравнительно с рамиприлом представляло 1,01(97,5 % CI 0,93-1,10, p(отсутствие преимуществ) =3D 0,0019 при предельном значении 1,13). Показатель летальности по всем причинам представлял 11,6 % и 11,8 % соответственно для пациентов, которые получали телмисартан и рамиприл.

Телмісартан показал одинаковую из рамиприлом эффективность относительно предварительно определенной вторичной конечной точки(летального следствия, вызванного сердечно-сосудистым заболеванием, инфаркту миокарда без летального следствия и инсульта без летального следствия) [0,99(97,5 % CI 0,90 - 1,08), p(отсутствие преимуществ) =3D 0,0004], первичной конечной точки в референтном исследовании HOPE(The HeartOutcomes Prevention Evaluation Study), которое изучало эффект рамиприлу сравнительно с плацебо.

В ходе исследования TRANSCEND пациенты с непереносимостью АПФ- I были рандомизированы в группу телмисартану 80 мг(n=3D2954) или плацебо(n=3D2972), причем другие критерии включения были такими же, как и в исследовании ONTARGET. Оба препарата применяли дополнительно к стандартному лечению.

Средняя длительность наблюдения представляла 4 годы и 8 месяцы. Не было выявлено ни одной значимой разницы в частоте первичной комбинированной конечной точки(сердечная смерть, инфаркт миокарда без летального следствия, инсульт без летального следствия или госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности) [15,7 % для телмисартану и 17 % в группе плацебо, с относительным риском 0,92(95 % CI 0,81 - 1,05, p =3D 0,22)]. Существуют доказательства преимущества телмисартану сравнительно с плацебо относительно предварительно определенной вторичной комбинированной конечной точки(сердечная смерть, инфаркт миокарда без летального следствия и инсульт без летального следствия [0,87(95 % CI 0,76 - 1,00, p =3D 0,048)]). Отсутствующие доказательства преимущества по показателю летальности от сердечно-сосудистых заболеваний(относительный риск 1,03, 95 % CI 0,85 - 1,24).

О кашле и ангионевротическом отеке менее часто сообщали пациенты, которые принимали телмисартан, чем пациенты, которые принимали рамиприл, хотя об артериальной гипотензии более часто сообщали при приеме телмисартану.

Сочетание телмисартану и рамиприлу не обеспечило лучшего эффекта сравнительно с рамиприлом или телмисартаном, которые применяли отдельно. При комбинации препаратов летальность от сердечно-сосудистых заболеваний и летальность по всем причинам были выше в количественном отражении. Кроме того, зафиксирована значительно высшая частота возникновения гиперкалиемии, почечной недостаточности, артериальной гипотензии и головокружений в группе комбинированного лечения. Принимая во внимание это, для этой популяции применения комбинации телмисартану и рамиприлу не рекомендуется.

В ходе исследования "Превентивное лечение с целью эффективного предотвращения повторного инсульта"(PRoFESS) у пациентов в возрасте от 50 лет, которые недавно перенесли инсульт, чаще развитие сепсиса отмечали при применении телмисартану сравнительно с плацебо, 0,70 % и 0,49 % соответственно [RR 1,43(доверительный интервал 95 % 1,00-2,06)]; частота сепсиса с летальным следствием была выше у пациентов, которые принимали телмисартан(0,33 %), сравнительно с пациентами, которые принимали плацебо(0,16 %) [RR 2,07(95 % доверительный интервал 1,14-3,76)].

Установленный повышенный уровень частоты проявлений сепсиса на фоне приема телмисартану может иметь случайный характер или зависеть от до сих пор не установленного механизма.

В двух больших рандомизированных контролируемых исследованиях(ONTARGET и VA NEPHRON - D(исследование лечения диабетической нефропатии у пациентов пожилого возраста)) изучали применение комбинации ингибиторов АПФ с блокаторами рецепторов ангиотензина II.

Исследование ONTARGET проведено при участии пациентов с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями или с сахарным диабетом ІІ типа с признаками повреждения органов-мишеней. Исследование VA NEPHRON - D проведено с участием пациентов с сахарным диабетом ІІ типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не выявили мощного позитивного влияния на почки та/або сердечно-сосудистую систему и уменьшение летальности, однако наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острой почечной недостаточности та/або гипотензии в сравнении с монотерапией.

Учитывая подобные фармакодинамични свойства эти результаты также применяют и к другим ингибиторам АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.

Таким образом, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Исследование ALTITUDE(применение алискирену пациентам с сахарным диабетом ІІ типа с использованием конечных точек заболеваний почек и сердечно-сосудистой системы) устанавливало пользу добавления алискирену к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа и хроническими заболеваниями почек или сердечно-сосудистыми заболеваниями или с наличием обоих заболеваний. Исследование было досрочно прекращено в связи с повышенным риском развития нежелательных последствий.

Летальные последствия в связи с сердечно-сосудистой недостаточностью и инсультом чаще наблюдались в группе алискирену, чем в группе плацебо, как и побочные реакции, в т.о. и серьезные, связанные с заболеваниями(гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушение функции почек).

Амлодипін.

Амлодипін является ингибитором потока ионов кальция, который принадлежит к группе дигидропиридина(блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция) и блокирует трансмембранный поток ионов кальция к клеткам гладких мышц миокарда и сосудов.

Механизм антигипертензивного действия амлодипину предопределен прямым релаксирующим действием на гладкую мускулатуру сосудов. Точный механизм, с помощью какого амлодипин уменьшает проявления стенокардии, полностью не определенный, но амлодипин уменьшает общую ишемию нагрузки благодаря таким действиям:

- Амлодипін расширяет периферические артериолы и таким образом снижает общее периферическое сопротивление(постнагрузка). Поскольку частота сердечных сокращений не изменяется, снижение нагрузки на сердце уменьшает потребление энергии миокардом и его потребность в кислороде.

- Амлодипін также частично способствует расширению главных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизованих зонах миокарда. Такая дилатация увеличивает поступление кислорода к миокарду у больных вазоспастической стенокардией(стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипину один раз на сутки обеспечивает клинически выраженное снижение артериального давления в течение 24 часов как в положении, лежа, так и в положении, стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острую гипотензию.

У пациентов со стенокардией прием амлодипину один раз на день увеличивает общее время физической нагрузки, время до возникновения нападения стенокардии и увеличивает время до возникновения депрессии сегмента ST на 1 мм, снижает частоту нападений стенокардии и уменьшает потребность в применении нитроглицерина.

С приемом амлодипину не связаны никакие негативные метаболические проявления или изменения уровня липидов в плазме крови, потому его можно применять пациентам с астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Пациенты с ишемической болезнью сердца(ІХС)

Эффективность амлодипину в предотвращении клинических событий у пациентов с ишемической болезнью сердца(ІХС) была оценена в независимом мультицентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 1997 пациенты - CAMELOT(сравнение амлодипину и еналаприлу относительно ограничения случаев тромбоза). В течение 2 лет 663 пациенты принимали амлодипин в дозе 5-10 мг, 673 пациенты принимали еналаприл в дозе 10-20 мг и 655 пациенты принимали плацебо в дополнение к стандартной терапии статинами, β-блокаторами, диуретиками и аспирином. Основные результаты из эффективности приведены в таблице 1. Результаты свидетельствуют о том, что лечение амлодипином было связано с меньшим количеством случаев госпитализации по поводу стенокардии и операций реваскуляризации у пациентов из ІХС.

Таблица 1

Показатели эффективности в исследовании CAMELOT

Применение пациентам с сердечной недостаточностью

Исследование гемодинамики и клинические исследования с контролем нагрузки при участии пациентов с сердечной недостаточностью, функциональный класс II - IV за NYHA, показали, что амлодипин не приводил к клиническому ухудшению по показателям переносимости физических нагрузок, фракции выбросов левого желудочка и клинической симптоматике.

Целью плацебоконтролеваного исследования PRAISE было оценить влияние амлодипину на пациентов с сердечной недостаточностью функционального класса III - IV за NYHA, которые принимали дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ. Исследование показало, что применение амлодипину не привело к повышению риска летальности или заболеваемости/летальности, связанных с сердечной недостаточностью.

PRAISE - 2 - долговременное плацебоконтролеване исследование. Цель исследования - оценить влияние амлодипину на пациентов с сердечной недостаточностью, функциональный класс III - IV за NYHA, без клинических симптомов или объективных данных, которые подтверждают или лежат в основе ишемической болезни. Пациенты, которые участвовали в исследовании, длительное время принимали ингибиторы АПФ, препараты дигиталиса и диуретики. Исследование показало, что амлодипин не имеет влияния на общую кардиоваскулярную летальность. В рамках исследования прием амлодипину ассоциировался с увеличением количества сообщений об отеке легких.

Исследование(ALLHAT) - относительно оценки разных типов лечения для предупреждения сердечных приступов

Рандомизировано двойное слепое исследование из изучения заболеваемости/летальности ALLHAT(антигипертензивное и гиполипидемичне лечение для профилактики сердечных приступов) проводилось для сравнения современных терапевтических средств : амлодипину в дозе 2,5-10 мг/сутки(блокатор кальциевых каналов) или лизиноприлу в дозе 10-40 мг/сутки(ингибитор АПФ) как терапии первой линии и тиазидного диуретика хлорталидону в дозе 12,5-25 мг/сутки при участии пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертензией.

В исследовании участвовало 33357 пациенты с артериальной гипертензией в возрасте от 55 лет, которые наблюдались в среднем в течение 4,9 года. Пациенты имели хотя бы один дополнительный кардиоваскулярный фактор риска, в том числе: предыдущий инфаркт миокарда или инсульт > 6 месяцы к включению в исследование или подтверждение другого атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания(в целом 51,5 %), диабет ІІ типа(36,1 %), дислипидемию ЛВЩ(липопротеиды высокой плотности) < 35 мг/дл(11,6 %), гипертрофия левого желудочка, которая была установлена на электрокардиограмме или во время эхокардиографии(20,9 %), курения(21,9 %).

Первичная конечная точка исследования была комбинированной и состояла из летальных осложнений ІХС или нелетального инфаркта миокарда. Статистически достоверной разницы в показателях первичной конечной точки между терапией на основе амлодипину и терапией на основе хлорталидону не выявлено: относительный риск 0,98 95 % СИ(0,90-1,07) р=3D0,65. Среди вторичных конечных точек: частота возникновения сердечной недостаточности(составляющая комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки) была достоверно выше в группе, которая принимала амлодипин, сравнительно с группой, которая принимала хлорталидон(10,2 % против 7,7 %, относительный риск 1,38, 95 % СИ [1,25-1,52] p<0,001). Однако не было отмечено достоверной разницы в летальности по любым причинам между терапией на основе амлодипину и терапией на основе хлорталидону(относительный риск 0,96, 95 % СИ [0,89-1,02] р=3D0,20).

Фармакокинетика.

Телміcартан.

Всасывание.

Телмісартан быстро абсорбируется, но количество препарата, который абсорбируется, неодинаково. Средняя абсолютная биодоступность телмисартану представляет приблизительно 50 %. При применении телмисартану с едой уменьшается площадь под кривой "концентрация/время"(AUC) для телмисартану от приблизительно 6 % (доза 40 мг) до приблизительно 19 % (доза 160 мг). Через 3 часы после приема концентрация в плазме крови становится такой же, как и при применении телмисартану натощак.

Линейность/нелинейность.

Считается, что незначительное снижение AUC не снижает терапевтическую эффективность препарата. Нет ни одной линейной взаимосвязи между дозами и уровнями в плазме крови. Максимальная концентрация в плазме крови(Cmax) и меньшей мерой AUC увеличиваются непропорционально при дозах выше 40 мг.

Распределение.

Телмісартан в значительной степени связывается с белками плазмы крови(свыше 99,5 %), главным образом из альбуминами и альфа-1-кислим гликопротеином. Средний объем распределения(Vss) в состоянии равновесия представляет приблизительно 500 л.

Биотрансформация.

Телмісартан метаболизуеться путем конъюгации в глюкуронид исходного соединения, который не имеет фармакологической активности.

Выведение.

Телмісартан характеризуется биекспоненциальной фармакокинетичной кривой с терминальным периодом полувыведения свыше 20 часов. Максимальная концентрация в плазме крови(Cmax) и меньшей мерой АUС растет непропорционально к дозе. При применении телмисартану в рекомендованных дозах клинически значимой кумуляции не выявлено. Концентрация в плазме крови более высока у женщин, чем у мужчин, без соответствующего влияния на эффективность.

После перорального и внутривенного введения телмисартан почти полностью выводится с калом, главным образом в неизмененном виде. Кумулятивная экскреция с мочой представляет менее 1 % принятой дозы. Общий клиренс из плазмы крови(Cltot) высок(приблизительно 1000 мл/хв) сравнительно с током крови через печенку(приблизительно 1500 мл/хв).

Особенные категории пациентов.

Пол.

Наблюдалась разница в плазменных концентрациях в зависимости от пола, причем Cmax и AUC соответственно в 3 и 2 разы более высокие у женщин сравнительно с мужчинами.

Пациенты пожилого возраста.

Фармакокинетика телміcартану не отличается у пациентов пожилого возраста и пациентов в возрасте до 65 лет.

Пациенты с нарушениями функций почек.

У пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек наблюдалось удваивание концентраций телмисартану в плазме. Однако у пациентов с почечной недостаточностью, которые подлежали диализу, наблюдались низшие концентрации в плазме крови. Телмісартан активно связывается с протеинами плазмы крови у пациентов с почечной недостаточностью и не выводится при диализе. Период полувыведения не изменяется у пациентов с нарушением функции почек.

Пациенты с нарушениями функции печенки.

Фармакокінетичні исследования у пациентов с нарушениями печенки выявили рост абсолютной биодоступности почти на 100 %. Период полувыведения у этих пациентов не изменяется.

Амлодипін

Всасывание, распределение, связывание с белками плазмы.

После перорального применения терапевтических доз амлодипин хорошо абсорбируется с максимальными уровнями в крови через 6-12 часы после приема. Абсолютная биодоступность представляет 64-80 %.

Объем распределения амлодипину представляет приблизительно 21 л/кг. Исследования іn vitro продемонстрировали, что приблизительно 97,5 % амлодипину, что циркулирует в общем кровообращении, связывается с белками плазмы крови.

Прием еды не влияет на биодоступность амлодипину.

Биотрансформация/выведения.

Терминальный период полувыведения амлодипину из плазмы крови представляет приблизительно 30-50 часы, что отвечает дозированию 1 раз в сутки. Амлодипін экстенсивно метаболизуеться в печенке к неактивным метаболитив. 10 % первичного амлодипину и 60 % метаболитив амлодипину выводятся с мочой.

Особенные категории пациентов.

Пациенты с нарушениями функции печенки.

Клинические данные относительно приема амлодипину пациентами с нарушением функции печенки ограничены. У пациентов с печеночной недостаточностью наблюдается сниженный клиренс амлодипину, что приводит к удлинению периода полувыведения и увеличения значения AUC приблизительно на 40-60%.

Пациенты пожилого возраста.

Время достижения максимальных концентраций амлодипину в плазме крови одинаково у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипину имеет тенденцию к снижению, которое приводит в итоге к увеличению AUC и периоду полувыведения. Увеличения значения AUC и удлинение периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью были на уровне ожидаемых для пациентов возрастной группы, которая исследовалась.

Клинические характеристики

Показание.

Препарат Телдіпін показан как заместительная терапия для лечения пациентов с артериальной гипертензией, которые уже лечились телмисартаном и амлодипином, что назначались одновременно в той же дозе, как и в комбинации.

Противопоказание.

- Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов препарата.

- Беременность или планирование беременности(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

- Билиарные обструктивные нарушения.

- Тяжелые нарушения функции печенки.

- Тяжелая артериальная гипотензия.

- Шок(в том числе кардиогенный).

- Обструкция исходного тракта левого желудочка(например, через тяжелый аортальный стеноз).

- Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

- Одновременное применение препарата Телдіпін с лекарственными средствами, которые содержат алискирен, противопоказанное больным сахарным диабетом или пациентам с почечной недостаточностью(ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2) (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", "Фармакодинамика").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Во время клинических исследований не наблюдалось никаких взаимодействий двух компонентов этой фиксированной комбинации.

Взаимодействия, присущие для комбинации.

Не проводились никакие исследования относительно взаимодействия с другими препаратами.

Следует взять к сведению при сопутствующем приложении.

Другие антигипертензивные лекарственные средства. Эффект снижения артериального давления при применении препарата Телдіпін может быть усилен сопутствующим применением других антигипертензивных лекарственных средств.

Лекарственные средства с потенциалом снижения артериального давления. На основе фармакологических свойств можно ожидать, что некоторые лекарственные препараты могут усилить гипотензивные эффекты всех антигипертензивных препаратов, включая Телдіпін, например баклофен, амифостин. Более того, ортостатическая гипотензия может усилиться через употребление алкоголя, прием барбитуратов, наркотиков или антидепрессантов.

Кортикостероиды(системное приложение). Снижение антигипертензивного эффекта.

Взаимодействия, связанные с телмисартаном.

Сопутствующее приложение не рекомендуется.

Калійзберігаючі диуретики или калиевые добавки. Такие антагонисты рецепторов ангиотензина ІІ, как телмисартан, ослабляют вызванную диуретиками потерю калия. Калійзберігаючі диуретики, например спиронолактон, еплеренон, триамтерен или амилорид, калиевые добавки или заменители соли, которые содержат калий, могут повлечь значительный рост концентрации калия в сыворотке крови. Если сопутствующее приложение показано через документально подтвержденную гипокалиемию, их необходимо принимать с осторожностью, часто контролируя уровень калия в сыворотке крови.

Литий. Известные случаи оборотного роста концентрации лития в сыворотке и повышения токсичности во время сопутствующего приема лития с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и антагонистами рецепторов ангиотензина ІІ, включая телмисартан. Если назначение этой комбинации считается необходимым, во время сопутствующего приложения следует внимательно контролировать уровень лития в сыворотке крови.

Другие антигипертензивные средства, которые влияют на ренин-ангиотензин-альдостеронову систему(РААС). Клинические данные показали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС) с помощью комбинации ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирену связана с высшей частотой таких побочных эффектов, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение почечной функции(вплоть до острой почечной недостаточности) в сравнении с применением одного РААС-діючого агента(см. разделы "Особенности применения", "Противопоказания" и "Фармакологические свойства").

Сопутствующее приложение требует осторожность.

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП). НПЗП(то есть ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторы ЦОГ- 2 и неселективные НПЗП) могут снижать антигипертензивное действие антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ.

У некоторых пациентов с ухудшением функции почек(например, пациенты с обезвоживанием организма или пациенты пожилого возраста с ухудшением функции почек) комбинированный прием антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ и средств, которые тормозят циклооксигеназу, может привести к дальнейшему ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность, которая обычно является оборотной. Поэтому эту комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно людям пожилого возраста. Пациентам следует обеспечить надлежащую гидратацию; кроме того, после начала комбинированной терапии, а также периодически в дальнейшем необходимо проверять функцию почек.

Раміприл. В ходе одного исследования сообщалось о том, что комбинированный прием телмисартану и рамиприлу привел к увеличению в 2,5 раза AUC0 - 24 и Cmax рамиприлу и рамиприлату. Клиническая значимость этого наблюдения неизвестна.

Следует взять к сведению при сопутствующем приложении.

Дигоксин. При одновременном применении телмисартану с дигоксином отмечали повышение средних значений пиковой(49 %) и минимальной(20 %) концентрации дигоксина в плазме крови. В начале применения, во время корегування дозы и при отмене терапии телмисартаном необходимо контролировать уровни дигоксина, чтобы поддерживать их в терапевтических пределах.

Взаимодействия, связанные с амлодипином.

Сопутствующее приложение требует осторожность.

Ингибиторы CYP3A4.

При сопутствующем применении ингибитора CYP3A4 эритромицина молодым пациентам и дилтиазему пациентам пожилого возраста концентрация амлодипину в плазме увеличилась соответственно на 22 % и 50 %. Однако клиническая значимость этого наблюдения не определена. Нельзя исключить, что мощные ингибиторы CYP3A4(а именно кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут увеличивать концентрацию амлодипину в плазме в большей степени, чем дилтиазем. Амлодипін следует применять с осторожностью вместе с ингибиторами CYP3A4. Однако не сообщалось ни о каких побочных явлениях, присущих такому взаимодействию.

Индукторы CYP3A4. При одновременном приложении с известными индукторами CYP3A4 концентрация амлодипину в плазме крови может изменяться. Поэтому следует контролировать артериальное давление и регулировать дозу как при, так и после одновременного применения препаратов, в частности, с мощными индукторами CYP3A4(такими как рифампицин, препараты, которые содержат зверобоя обычный).

Грейпфрут или грейпфрутовый сок. Сопутствующее приложение 240 мл грейпфрутового сока с однократной пероральной дозой 10 мг амлодипину 20 здоровым добровольцам не показало значительного влияния на фармакокинетични свойстве амлодипину. Одновременное применение амлодипину с грейпфрутом или грейпфрутовым соком до сих пор не рекомендуется, поскольку биодоступность может повыситься у некоторых пациентов, что приведет к увеличению антигипертензивного эффекта.

Следует взять к сведению при сопутствующем приложении.

Такролімус. Существует риск повышения уровней такролимусу в крови при одновременном приложении из амлодипином, однако фармакокинетичний механизм такого взаимодействия полностью не установлен. Во избежание токсичности такролимусу, при сопутствующем приложении амлодипину пациентам, которые принимают такролимус, следует проводить регулярный мониторинг уровней такролимусу в крови и в случае необходимости корректировать дозирование.

Циклоспорин. Исследование взаимодействий циклоспорина и амлодипину при применении здоровым добровольцам или в других группах не проводились, за исключением применения пациентам с трансплантированной почкой, в которых наблюдалось переменчивое повышение остаточной концентрации циклоспорина(в среднем на 0-40 %). Для пациентов с трансплантированной почкой, которые применяют амлодипин, следует рассмотреть возможность мониторинга концентраций циклоспорина и в случае необходимости уменьшить дозу циклоспорина.

Симвастатин. Одновременное применение многократных доз амлодипину 10 мг и симвастатину в дозе 80 мг приводило к увеличению экспозиции симвастатину на 77 % в сравнении с применением лишь симвастатину. Для пациентов, которые применяют амлодипин, дозу симвастатину следует ограничить до 20 мг на сутки.

Другие. Амлодипін безопасно применяли с дигоксином, варфарином, аторвастатином, силденафилом, лекарственными средствами для снижения кислотности(алюминию гидроксидом, магнию гидроксидом, симетиконом), циметидином, циклоспорином, антибиотиками и пероральными гипогликемическими лекарственными препаратами. При применении комбинации амлодипину и силденафилу каждый препарат независимо осуществлял свое собственное влияние на снижение артериального давления.

Особенности применения

Беременность. Не следует начинать терапию антагонистами рецепторов ангиотензина ІІ(АРАІІ) во время беременности. Пока длительная терапия с помощью АРАІI считается нужной, пациенты, которые планируют беременность, должны перейти на альтернативное антигипертензивное лечение, если имеет установленный профиль безопасности для применения во время беременности. При подтверждении беременности прием АРАІI следует немедленно прекратить и в случае необходимости начать альтернативную терапию(см. разделы "Противопоказания" и "Применения в период беременности или кормления груддю").

Нарушение функций печенки. Препарат Телдіпін не следует назначать пациентам с холестазом, билиарными обструктивными нарушениями или тяжелой печеночной недостаточностью(см. раздел "Противопоказания"), потому что телміcартан выводится главным образом с желчью. У этих пациентов ожидается снижение клиренса телміcартану в печенке.

У пациентов с нарушением функции печенки период полувыведения амлодипину продлевается и значения AUC увеличиваются: рекомендации относительно дозирования для таких пациентов не установлены. Поэтому пациентам с легкими и умеренными нарушением функции печенки препарат Телдіпін следует принимать с осторожностью.

Почечная гипертензия. Существует повышенный риск тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности, если пациентам с билатеральным стенозом ренальной артерии или стенозом артерии единственной почки применяют препараты, которые влияют на ренин-ангиотензин-альдостеронову систему.

Почечная недостаточность и трансплантация почки. При приеме препарата Телдіпін пациентам с нарушенной функцией почек рекомендуется периодический мониторинг уровней калия и креатинина в сыворотке крови. Опыту безопасного применения препарата Телдіпін пациентам с недавно перенесенной трансплантацией почки нет. Телмісартан и амлодипин не выводятся с помощью диализа.

Внутрисосудистая гиповолемия. Симптоматическая гипотензия, особенно после первой дозы, может возникать у пациентов со сниженным объемом жидкости та/або натрия в результате диуретической терапии, солевых ограничений в диете, диареи или блюет. Перед применением телмисартану такие состояния необходимо корректировать. При появлении артериальной гипотензии во время приема препарата Телдіпін пациенту следует предоставить горизонтального положения и в случае необходимости сделать внутривенную инфузию физраствора. После стабилизации артериального давления лечения можно продолжить.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС).

Существуют доказательства, что сопутствующее применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина ІІ или алискирену повышает риск гипотензии, гиперкалиемии и снижает почечную функцию(вплоть до острой почечной недостаточности). Поэтому двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирену не рекомендуется(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакологические свойства").

Если двойная блокада считается абсолютно необходимой, ее следует проводить только под надзором специалиста и при условии постоянного тщательного мониторинга функции почек, электролитов и артериального давления.

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует назначать одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Другие состояния, которые нуждаются стимуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. У пациентов, сосудистый тонус и функция почек которых зависят главным образом от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(например у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или выраженной болезнью почек, включая стеноз почечной артерии), лечения другими лекарственными средствами, которые влияют на ренин-ангиотензин-альдостеронову систему, например телмисартаном, может быть связано с острой артериальной гипотензией, гиперазотемией, олигурией или изредка с острой почечной недостаточностью(см. раздел "Побочные реакции").

Первичный альдостеронизм. Пациенты с первичным альдостеронизмом в целом не реагируют на антигипертензивные препараты, которые действуют путем блокады ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому применение препарата Телдіпін не рекомендуется.

Стеноз аорты и митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия. Как и относительно других вазодилататорив, необходима особенная осторожность при лечении пациентов со стенозом аорты и митрального клапана или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда. Нет никаких данных относительно применения препарата Телдіпін при нестабильной стенокардии и под время и в течение одного месяца после инфаркта миокарда.

Сердечная недостаточность. В ходе долговременного плацебо-контролируемого исследования(PRAISE - 2) при участии пациентов с сердечной недостаточностью неишемической этиологии ІІІ и ІV степени за классификацией Нью-йоркской ассоциации сердца(NYHA) применения амлодипину ассоциировалось с повышенным количеством сообщений об отеке легких, невзирая на отсутствие значительной разницы за частотой появления ухудшения сердечной недостаточности в сравнении с применением плацебо.

Диабетические пациенты, которые лечатся инсулином или антидиабетическими лекарственными средствами.

Во время лечения телмисартаном у таких пациентов может развиться гипогликемия. Следует рассмотреть необходимость соответствующего контроля уровня глюкозы в крови у таких пациентов. Может быть нужная коррекция дозирования инсулина или антидиабетических лекарственных средств.

Гиперкалиемия. В течение приема лекарственных средств, которые влияют на ренин-ангиотензин-альдостеронову систему, может возникнуть гиперкалиемия.

У лиц пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью, диабетом, у больных, которые параллельно лечатся другими лекарственными средствами, которые могут повлечь повышение уровня калия, та/або у больных с сопутствующими заболеваниями гиперкалиемия может привести к летальному следствию.

Перед рассмотрением вопроса о сопутствующем применении лекарственных средств, которые подавляют ренин-ангиотензинову систему, необходимо взвесить соотношения пользы и риска.

Основные факторы риска развития гиперкалиемии, на которые необходимо обратить внимание, :

- сахарный диабет, почечная недостаточность, возраст свыше 70 лет;

- комбинированная терапия с одним или несколькими другими препаратами, которые влияют на ренин-ангиотензинову систему, та/або калиевыми добавками. К препаратам или терапевтическим группам лекарственных средств, которые могут спровоцировать гиперкалиемию, принадлежат заменители соли, которые содержат калий, калийзберигаючи диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина ІІ, нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП, включая селективные ингибиторы ЦОГ- 2), гепарин, имуносупресанти(циклоспорин или такролимус) и триметоприм;

- сопутствующие заболевания, особенно дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз, ухудшение функции почек, резкое ухудшение состояния почек(например инфекционные заболевания), клеточный лизис(например острая ишемия конечностей, рабдомиолиз, обширная травма).

Больным группы риска необходим тщательный контроль сывороточной концентрации калия(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Этнические отличия. Как и все другие антагонисты рецепторов ангиотензина ІІ, телмисартан является явно менее эффективным для снижения артериального давления у больных негроидной расы, чем у представителей других рас. Возможно, это объясняется большим распространением низких ренинових состояний у пациентов негроидной расы, которые страдают на артериальную гипертензию.

Другие. Как и при применении любого другого антигипертензивного препарата, значительное снижение артериального давления у больных с ишемической кардиопатией или у пациентов с ишемией миокарда может привести к инфаркту миокарда или инсульта.

Лактоза

Препарат Телдіпін содержит лактозу, потому пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозним нарушением всасывания не должны принимать этот препарат.

Сорбит. Лекарственное средство содержит в своем составе сорбит(Е 420). Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы не следует применять этот препарат.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Прием препарата Телдіпін противопоказан беременным и женщинам, которые планируют забеременеть(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Телмісартан

Нет данных относительно применения телмисартану беременным. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Эпидемиологические доказательства риска тератогенности после применения ингибиторов АПФ под время И триместру беременности не являются однозначными; однако нельзя исключать незначительного повышения риска. Нет никаких контролируемых эпидемиологических данных о риске приема антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ, однако подобные риски могут существовать для этого класса лекарственных средств. Пока длительная терапия с помощью АРАІI считается нужной, пациенты, которые планируют беременность, должны перейти на альтернативное антигипертензивное лечение, которое имеет установленный профиль безопасности для применения во время беременности. При подтверждении беременности прием АРАІI следует немедленно прекратить и в случае необходимости начать альтернативную терапию.

Лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II во время ІІ и ІІІ триместров беременности вызывает фетотоксичнисть у человека(послабление почечной функции, олигогидрамнион, задержка окостенения черепа) и неонатальную токсичность(почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). В случае применения антагонистов рецепторов ангиотензина II из ІІ триместру беременности рекомендуется проводить ультразвуковую проверку функции почек и состояния черепа плода. За младенцами, матери которых принимали антагонисты рецепторов ангиотензина II, следует установить тщательное наблюдение на наличие артериальной гипотензии(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Амлодипін

Безопасность применения амлодипину беременным женщинам не установлена. В исследованиях на животных репродуктивная токсичность наблюдалась при приеме высоких доз препарата.

Кормление груддю.

Принимать препарат Телдіпін в период кормления груддю противопоказано; следует оказать предпочтение альтернативной терапии с применением препаратов из лучшее изученным профилем безопасности, особенно при кормлении новорожденных или недоношенных детей.

Амлодипін способен проникать в грудное молоко. Часть материнской дозы, полученная младенцами, оценивалась с мижквартильним диапазоном 3-7 %, максимально 15 %. Влияние амлодипину на младенцев неизвестно

Фертильность

Телмісартан

Доклинические исследования не выявили влияния телмисартану на фертильность мужчин и женщин.

Амлодипін

У некоторых пациентов, которые проходили лечение блокаторами кальциевых каналов, наблюдались случаи оборотных биохимических изменений в головках сперматозоидов. Клинических данных по поводу влияния амлодипину на фертильность недостаточно. В одном из исследований на крысах были выявлены нежелательные реакции со стороны фертильности самцов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Телдіпін имеет умеренное влияние на скорость реакции при управлении автомобилем или работе с другими механизмами. Пациентов следует проинформировать, что во время лечения возможны такие побочные реакции, как синкопе, сонливость, головокружение или вертиго(см. раздел "Побочные реакции"). Поэтому следует быть осторожным при управлении автомобилем или работе с другими механизмами. Если пациенты имеют такие побочные реакции, то им следует избегать потенциально опасных работ, таких как управление автомобилем или работа с другими механическими средствами.

Способ применения и дозы

Дозирование

Рекомендованная доза препарата Телдіпін представляет 1 таблетку на сутки.

Фиксированная комбинация не подходит для начальной терапии.

Прежде чем перейти на препарат Телдіпін, пациенты должны достичь ожидаемого терапевтического эффекта во время одновременного приема стабильных доз отдельных монопрепаратов. Дозирования препарата Телдіпін подбирают на основе доз обоих компонентов этой комбинации, которые были достигнуты на момент перехода на комбинированный препарат.

Максимальная рекомендованная доза амлодипину - 10 мг на сутки и максимальная рекомендованная доза телмисартану - 80 мг на сутки. Препарат предназначен для долговременного лечения.

Не рекомендуется применение амлодипину с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, поскольку биодоступность может повыситься у некоторых пациентов, что приведет к увеличению антигипертензивного эффекта(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Особенные категории пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Нет потребности у коррекции дозы для пациентов пожилого возраста. Следует соблюдать осторожность при повышении дозы препарата пациентам пожилого возраста(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Пациенты с нарушениями функций почек. Не нужно корректировать дозу для пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек. Существует ограниченный опыт применения препарата пациентам с тяжелой почечной недостаточностью и пациентам, которые проходят сеансы гемодиализа. Таким пациентам следует применять препарат Телдіпін с осторожностью, поскольку амлодипин и телмисартан не выводятся с помощью диализа.

Пациенты с нарушениями функции печенки. Препарат Телдіпін противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки(см. раздел "Противопоказания"). Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с легким и умеренными нарушениями функции печенки. Доза телмисартану для таких пациентов не должна превышать 40 мг на сутки(см. раздел "Особенности применения").

Способ применения.

Препарат Телдіпін можно принимать независимо от приема еды. Рекомендуется запивать таблетки Телдіпін небольшим количеством жидкости.

Деть. Безопасность и эффективность применения препарата Телдіпін детям(в возрасте до 18 лет) не исследовались. Данные отсутствуют.

Передозировка

Симптомы. Ожидается, что симптомы передозировки будут отвечать усиленным фармакологическим эффектам. Самыми выразительными проявлениями передозировки телмисартаном считают артериальную гипотензию и тахикардию; также сообщали о брадикардии, головокружении, повышении уровня креатинина в сыворотке крови и острой почечной недостаточности.

Передозировка амлодипином может привести к чрезмерному расширению периферических сосудов и, возможно, рефлекторной тахикардии. Сообщали о заметной и, возможно, продленную системную гипотензию, включая шок с летальным следствием.

Лечение. За пациентом следует тщательным образом наблюдать, лечение должно быть симптоматическим и пидтримуючим. Терапевтические мероприятия зависят от времени приема таблетки и тяжести симптомов.

Предложенные мероприятия включают стимуляцию блюющего и/промывание ли желудка. Активированный уголь может быть полезным при передозировке как телмисартаном, так и амлодипином.

Следует постоянно проверять уровень электролитов и креатинина в сыворотке крови. При появлении артериальной гипотензии пациенту следует предоставить горизонтального положения, нижние конечности нужно припидняти, быстро провести корегування объему крови и солевого баланса. Следует проводить пидтримуючу терапию. Внутривенное введение кальция глюконату может быть приемлемым для устранения эффектов блокады кальциевых каналов. Телмісартан и амлодипин не выводятся с помощью гемодиализа.

Побочные реакции

Характеристика профиля безопасности.

Самые частые побочные реакции - головокружение и периферический отек. Редко может возникнуть полная потеря сознания(меньше чем 1 случай на 1000 пациентов).

Побочные реакции, раньше отмеченные для одного из компонентов препарата(телмисартану или амлодипину), могут быть потенциальными побочными реакциями также на препарат Телдіпін, даже если они не наблюдались во время клинических исследований или в течение постмаркетингового периода.

Характеристика побочных реакций.

Побочные реакции отмечены за частотой возникновения : очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 - <1/10), нечасто(≥ 1/1000 - < 1/100), редко(≥1/10000 - < 1/1000), очень редко(<1/10000), неизвестно(нельзя установить из имеющихся данных).

В каждой группе за частотой побочные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.

Таблица 2

1 Эта побочная реакция может быть как случайностью, так и признаком процесса, суть которого теперь неизвестна.

2 Большинство случаев нарушений функции печенки/ печеночные расстройства наблюдались у пациентов японской национальности. Пациенты японской национальности более склонны к этим побочным реакциям.

3 Случаи интерстициальной болезни легких(преимущественно интерстициальная пневмония и еозинофильна пневмония) наблюдались временно при применении телмисартану в период постмаркетинговых наблюдений.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это даст возможность продолжать мониторинг соотношения польза/риск. Медицинским работникам нужно сообщать о подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 оС в оригинальной упаковке для защиты от действия света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере; по 3 или по 9 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место, Словения/ KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/ Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.